epidemiologia, klasyfikacja i nowoczesne metody leczenia
advertisement
Nowiny Lekarskie 2013, 82, 3, 253–258 MONIKA JEWUSIAK-ROGULSKA, JAROSŁAW KOCIĘCKI EPIDEMIOLOGIA, KLASYFIKACJA I NOWOCZESNE METODY LECZENIA RETINOPATII CUKRZYCOWEJ EPIDEMIOLOGY, CLASSIFICATION AND INNOVATIVE THERAPIES OF DIABETIC RETINOPATHY Katedra i Klinika Okulistyki Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. n. med. Jarosław Kocięcki Streszczenie Retinopatia cukrzycowa stanowi jedno z najcięższych powikłań cukrzycy. Dochodzi w niej do uszkodzenia mikrokrążenia siatkówki, rozwoju retinopatii nieproliferacyjnej, a w miarę progresji zmian do neowaskularyzacji i przejścia w postać proliferacyjną. Przyczynia się to do stopniowego pogorszenia ostrości wzroku, a w konsekwencji nawet do całkowitej utraty widzenia. Cukrzyca i związana z nią retinopatia uważana jest za główną przyczynę ślepoty u osób dorosłych w krajach rozwiniętych, dlatego niezbędne jest ulepszanie istniejących już metod leczniczych i wprowadzanie innowacyjnych terapii, pozwalających na zahamowanie powstania i progresji zmian na dnie oka. Pomimo ciągłego rozwoju leczenia farmakologicznego, fotokoagulacja laserowa wciąż pozostaje standardem postępowania zapobiegającym utracie widzenia. SŁOWA KLUCZOWE: retinopatia cukrzycowa, epidemiologia, klasyfikacja retinopatii cukrzycowej, leczenie systemowe, leczenie doszklistkowe, nowości terapeutyczne. Abstract Diabetic retinopathy is one of the most serious complications in diabetic patients. Retinal microcirculation damage leads to non proliferative retinopathy that can progress to proliferative form with development of retinal neovascularization. This process contributes to vision deterioration that can result in blindness. Diabetic retinopathy is considered the major cause of vision loss among adults in developed countries. Therefore it is essential to optimize existing treatment strategies and to introduce innovative therapies that can slow down progression of diabetic pathologies on ophthalmoscopy. Laser photocoagulation is regarded the standard of care in prevention of vision loss despite constant improvement in pharmacological management. KEY WORDS: diabetic retinopathy, epidemiology, classification of diabetic retinopathy, systemic treatment, intravitreal treatment, innovative therapies. Wstęp Retinopatia cukrzycowa jest jednostką chorobową rozwijającą się w przebiegu cukrzycy, stanowiąc jedno z najcięższych jej powikłań. W przebiegu tego schorzenia dochodzi do uszkodzenia mikrokrążenia siatkówki, co uruchamia całą kaskadę dalszych zaburzeń i zmian na dnie oka. Progresja retinopatii cukrzycowej nieproliferacyjnej w proliferacyjną prowadzi do stopniowego pogorszenia ostrości wzroku, a w konsekwencji nawet do całkowitej utraty widzenia. Cukrzyca i związana z nią retinopatia uważana jest za główną przyczynę ślepoty w krajach rozwiniętych u osób między 20. a 65. rokiem życia [1]. Znajomość klasyfikacji zmian cukrzycowych, a tym samym znajomość obrazu klinicznego zmian zachodzących na dnie oka jest niezwykle istotna nie tylko dla okulisty bezpośrednio zajmującego się tym problemem, ale także dla diabetologa, który prowadzi leczenie ogólne choroby. Celem pracy jest przedstawienie podstawowych zagadnień związanych z rozwojem retinopatii cukrzycowej, których znajomość może okazać się niezbędna dla internisty podejmującego określone decyzje diagnostyczne i terapeutyczne u chorego na cukrzycę. Epidemiologia Rozwój i progresja zmian występujących w retinopatii cukrzycowej związana jest z wieloma czynnikami. W grupie tej możemy wyróżnić: • czas trwania schorzenia oraz wiek w momencie rozpoznania cukrzycy, które uważane są za główne czynniki powstania retinopatii cukrzycowej. Szacuje się, że u prawie 100% chorych z cukrzycą typu 1 i u 60% z typem 2 po 20 latach trwania choroby rozwinie się retinopatia cukrzycowa [2]. Chorzy, u których rozpoznano cukrzycę w młodości są bardziej narażeni na wystąpienie retinopatii i na jej progresję. U chorych z cukrzycą typu 2 retinopatia rozwija się wcześnie – w ciągu 3 lat od wykrycia choroby u 12% osób powstają zmiany na dnie oka. Zwrócono również uwagę na fakt występowania retinopatii prostej na kilka lat przed rozpoznaniem cukrzycy typu 2 u ok. 8% chorych [3] PRACE POGLĄDOWE 254 Monika Jewusiak-Rogulska, Jarosław Kocięcki • wahania poziomu glikemii, które mają negatywny wpływ na stan mikrokrążenia siatkówki i mogą prowadzić do szybkiego postępu choroby. Podwyższone wartości hemoglobiny glikozylowanej mogą świadczyć o progresji zmian na dnie oka • nadciśnienie tętnicze, które u osób chorych na cukrzycę zwiększa ryzyko rozwoju retinopatii i makulopatii kilkukrotnie [4, 5]. Jest to związane z uszkodzeniem śródbłonka naczyń oraz rozwojem mikro- i makroangiopatii • czynniki, które w mniejszym stopniu mogą przyczynić się do powstania retinopatii to: otyłość, hiperlipidemia, niedokrwistość, nefropatia, ciąża, pokwitanie, operacja usunięcia zaćmy • w licznych badaniach wykazano korelację między częstszym występowaniem retinopatii proliferacyjnej zaawansowanej w cukrzycy typu 1 oraz obrzęku plamki w cukrzycy typu 2. Patogeneza U podstaw rozwoju i postępu retinopatii cukrzycowej leży szereg zaburzeń, które uruchamiają kaskadę zmian. Zaliczamy do nich: • czynniki genetyczne – zaobserwowano pewne zależności między różnymi konfiguracjami alleli HLA DR3, DR4 i DQ a występowaniem retinopatii [6] • długo utrzymująca się hiperglikemia aktywuje szlak poliowy, prowadząc do powstania sorbitolu, co zmniejsza stężenie glutationu i NADPH. W dalszym etapie zostaje zaburzony stosunek NADH i NAD wewnątrzkomórkowo, powodując aktywację kinazy białkowej (PKC) oraz zwiększoną syntezę późnych produktów glikozylacji (AGE), które swoim działaniem prowadzą do uaktywnienia lipolizy, procesów zapalnych, makrofagów, czynników wzrostu i wolnych rodników. Z drugiej strony zmniejsza się stężenie antyoksydantów tj.: peroksydazy, dysmutazy ponadtlenkowej, wit. E i C oraz koenzymu Q10. Nadmierna synteza kinazy PKC stymuluje proliferację komórek ściany naczyń oraz zwiększone wydzielanie endoteliny i angiotensyny II, wywołując skurcz naczyń, uszkodzenie śródbłonka i wzrost przepuszczalności kapilar [6] • w wyniku wzrostu syntezy tromboksanu A2, fibrynogenu, czynników krzepnięcia, protrombiny dochodzi do agregacji płytek krwi i utworzenia skrzepu. Również funkcja erytrocytów zostaje zaburzona z uwagi na fakt zwiększenia ich objętości i zdolności odkształcania się, co ułatwia formowanie skrzepliny [6]. Powyższe procesy prowadzą do powstania obszarów braku perfuzji i ischemii. Stymuluje to m.in. produkcję śródbłonkowego naczyniowego czynnika wzrostu (VEGF), rozpoczyna neowaskularyzację i rozwój retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej. PRACE POGLĄDOWE Obraz kliniczny W zależności od stadium choroby obserwuje się następujące zmiany na dnie oka: 1. W retinopatii cukrzycowej prostej występują: • mikrotętniaki (poszerzone drobne naczynia siatkówki powstające w wyniku uwypuklenia się osłabionej ściany włośniczek) • wysięki twarde (utworzone przez gromadzący się w warstwie splotowatej zewnętrznej materiał lipidowy) • krwotoczki (wynaczynienie niewielkiej ilości krwi poza kapilary) • drobne obszary obrzęku, które powiększając się mogą doprowadzić do obrzęku plamki (makulopatii). 2. W retinopatii cukrzycowej przedproliferacyjnej dochodzi dodatkowo do pojawienia się: • ognisk „kłębków waty” (obszary kumulacji i zastoju aksoplazmy włókien nerwowych) • strefy braku przepływu krwi oraz śródsiatkówkowe nieprawidłowości naczyniowe (IRMA – intraretinal microvascular abnormalities; połączenia między żyłami a tętnicami – mostki naczyniowe, poszerzenia i „kiełbaskowate” przewężenia naczyń żylnych). 3. Retinopatia cukrzycowa proliferacyjna związana jest z rozplemem patologicznych naczyń (neowaskularyzacją) w obrębie siatkówki lub/i tarczy nerwu wzrokowego. 4. W retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej zaawansowanej dochodzi do: • krwotoku przedsiatkówkowego i/lub wylewu krwi do ciała szklistego • nowotworzenia naczyń na tęczówce (rubeoza) • trakcyjnego rozwarstwienia i/lub odwarstwienia siatkówki wynikającego z proliferacji szklistkowo-siatkówkowych. Klasyfikacje Istnieje kilka klasyfikacji retinopatii cukrzycowej. Opierają się one głównie na zmianach obserwowanych na dnie oka i stopniu ich nasilenia. Międzynarodowa klasyfikacja WHO [7]: 1. Retinopatia nieproliferacyjna bez makulopatii 2. Retinopatia nieproliferacyjna z makulopatią 3. Retinopatia przedproliferacyjna 4. Retinopatia proliferacyjna początkowa 5. Retinopatia proliferacyjna zaawansowana. Klasyfikacja ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) uwzględnia dynamikę rozwoju choroby [8]: 1. Retinopatia nieproliferacyjna: • łagodna i umiarkowana retinopatia nieproliferacyjna • umiarkowana i zaawansowana retinopatia nieproliferacyjna • zaawansowana retinopatia nieproliferacyjna Epidemiologia, klasyfikacja i nowoczesne metody leczenia retinopatii cukrzycowej • bardzo zaawansowana retinopatia nieproliferacyjna. 2. Retinopatię proliferacyjną (z wyodrębnieniem retinopatii proliferacyjnej wysokiego ryzyka). Klasyfikacja International Clinical Classification for Diabetic Retinopathy [3]: 1. stadium bez retinopatii 2. stadium łagodnej retinopatii nieproliferacyjnej 3. stadium umiarkowanej retinopatii nieproliferacyjnej 4. stadium ciężkiej retinopatii nieproliferacyjnej 5. stadium retinopatii proliferacyjnej. Leczenie W zapobieganiu i spowolnieniu rozwoju retinopatii cukrzycowej mamy do wykorzystania szereg leków systemowych i miejscowych, fotokoagulację laserową, która wciąż pozostaje złotym standardem postępowania oraz zabiegi witreoretinalne utrzymujące użyteczną ostrość wzroku. Przemysł farmaceutyczny w ostatnim czasie prowadzi szereg badań nad nowymi lekami, które mają wspomóc to działanie. Ważną rolę w prewencji retinopatii cukrzycowej odgrywa leczenie systemowe tj.: • regularna kontrola glikemii – zastosowanie intensywnej funkcjonalnej insulinoterapii dało lepszy nadzór nad utrzymaniem właściwego poziomu glukozy we krwi oraz hemoglobiny glikozylowanej u chorych na cukrzycę. Dodatkowo w cukrzycy typu 2 mamy do dyspozycji różne grupy leków doustnych, które nie tylko wpływają na glikemię, ale również spowalniają proces retinopatii. Zaliczamy do nich: – biguanidy (metformina) wpływają korzystnie na profil lipidowy, zmniejszenie BMI, stan mikrokrążenia poprzez neutralizację produktów AGE, obniżenie stężenia czynników adhezyjnych śródbłonka naczyń dla komórek zapalnych – tiazolidinediony (pioglitazon, rosiglitazon) są agonistami receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu γ (PPAR-γ) i prawdopodobnie spowalniają rozwój retinopatii proliferacyjnej – glinidy (repaginid, nateglinid) łączą się z receptorem SUR 1 komórek β wysp trzystkowych i zwiększają wydzielanie insuliny – pochodne sulfonylomocznika istotnie obniżają poziom hemoglobiny glikozylowanej. Szczególną uwagę zwrócić warto na nowe grupy leków, wśród których wyróżnić można: – inhibitory dipeptydylopeptydazy IV (sitagliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna) degradującą GLP-1 (glucagon-like peptide-1) i GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) – agonistów receptora GLP-1 (eksenatyd, liraglutyd, albiglutyd) określanych mianem inkretyn, powodują zwiększone wydzielanie insuliny z komórek β 255 • kontrola gospodarki lipidowej: lekami pierwszego rzutu w hiperlipidemii są statyny, choć w prewencji retinopatii większe zastosowanie mają fenofibraty, które przez receptory PPAR-α, obecne na endotelium, hamują ekspresję receptora VEGF-2, zwiększają stężenie antyoksydantów, co zapobiega neowaskularyzacji • leczenie nadciśnienia tętniczego – u pacjentów z cukrzycą należy utrzymywać wartości ciśnienia tętniczego poniżej 140/90 mm Hg. Powszechnie stosuje się terapię łączoną: inhibitor konwertazy angiotensyny (ACEI) z beta-blokerem. Alternatywnie można zalecić: inhibitor konwertazy angiotensyny z antagonistą kanału wapniowego lub diuretykiem tiazydowym/tiazydopodobnym bądź antagonistę receptora angiotensyny AT1 (ARB) z diuretykiem tiazydowym lub antagonistą kanału wapniowego. ACEI i ARB, blokując układ renina-angiotensyna spowalniają rozwój retinopatii • analog somatostatyny (oktreotyd) poprzez obniżenie stężenia hormonu wzrostu (GH) i insulinopodobnego czynnika wzrostu-I (IGH-I) działa hamująco na nowotworzenie naczyń, spowalniając progresję retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej u chorych z ciężka nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową. Do leków podawanych miejscowo do wnętrza gałki ocznej zaliczamy: 1. leki przeciwzapalne: • glikokortykosteroidy – stosowane w makulopatii cukrzycowej: – octan triamcinolonu podawany doszklistkowo (Triesence, Trivaris) zmniejsza ryzyko cukrzycowego obrzęku plamki i nasilonej neowaskularyzacji siatkówki. W badaniach wykazano, iż efekt utrzymuje się od 3 do 6 miesięcy. W celu wydłużenia działania leku prowadzone są badania z biodegradowalnym implantem doszklistkowym octanu triamcinolonu (I-vation®) oraz system podaży Verisome, który podaje doszklistkowo lek w formie płynnej, gdzie następuje łączenie jego cząstek w kuleczki, przez co działanie utrzymuje się ponad rok [9, 10] – w fazie badań jest octan fluocinolonu w postaci: niebiodegradowalnej, wewnątrzszklistkowej wstawki (Iluvien®) uwalniającej lek przez okres 3 lat bądź w postaci implantu (Retisert®) [11] – deksametazon w postaci implantu doszklistkowego (Ozurdex®) [12] – w trakcie wstępnych badań jest: implant Cortiject (NOVA63035) zawierający steryd w postaci pro leku, który w momencie kontaktu z siatkówką przechodzi w aktywną formę, a efekt działania utrzymuje się od 6 do 9 miesięcy [13] • antagoniści TNF α PRACE POGLĄDOWE 256 Monika Jewusiak-Rogulska, Jarosław Kocięcki – infliximab w postaci doszklistkowych wstrzyknięć jest badany w celu zmniejszenia obrzęku plamki w cukrzycy [14]. 2. inhibitory angiogenezy mają zastosowanie w leczeniu retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej i obrzęku plamki: • preparaty anty-VEGF: – bavacizumab (Avastin®) w połączeniu z fotokoagulacją spowalnia retinopatię proliferacyjną [15]. Preparat obecnie stosowany off-label – ranibizumab (Lucentis®) ma zastosowanie w wysiękowym AMD, obrzęku plamki w przebiegu zakrzepu żyły środkowej siatkówki. W prowadzonych badaniach zaobserwowano zmniejszenie cukrzycowego obrzęku plamki po podaniu doszklistkowo leku [16] – w trakcie badań jest także aflibercept – rozpuszczalny związek składający się z domeny Ig-2 receptora VEGF-1 i Ig-3 VEGF-2 oraz fragmentu Fc IgG1, przez co wykazuje zdolność do wiązania wszystkich lizoform VEGF. Preparat ma mieć zastosowanie w hamowaniu neowaskularyzacji w przebiegu AMD i retinopatii cukrzycowej [17]. Niezależnie od zaleconego leczenia farmakologicznego należy pamiętać o okresowych badaniach okulistycznych wskazujących, z którym stadium choroby mamy do czynienia, czy zastosowane leczenie przynosi rezultaty oraz czy należy zastosować fotokoagulację. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne opracowało zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę w 2012 r., które obejmują [18]: • pierwsze badanie: – w cukrzycy typu 1 – należy je przeprowadzić w ciągu pierwszych 5 lat od momentu zachorowania lub, jeśli istnieje możliwość, już w momencie zdiagnozowania cukrzycy; u dzieci, które zachorowały na cukrzycę w okresie pokwitania, powinno być wykonane krótko po jej zdiagnozowaniu – w cukrzycy typu 2 – musi być wykonane w momencie rozpoznania choroby lub krótko po jej zdiagnozowaniu • badania kontrolne: – wskazane ze względu na początkowo bezobjawowy charakter retinopatii – częstość zależy od stopnia zaawansowania retinopatii cukrzycowej: – bez retinopatii: 1 raz w roku – początkowa retinopatia nieproliferacyjna: 2 razy w roku – retinopatia nieproliferacyjna bardziej zaawansowana: co 3 miesiące – retinopatia przedproliferacyjna: zabieg laserowy w trybie pilnym – retinopatia proliferacyjna: zabieg laserowy w trybie pilnym lub rozważenie innych operacji okulistycznych, np. witrektomii PRACE POGLĄDOWE – po zabiegach laserowych siatkówki: miesiąc po zabiegu – po zabiegu witrektomii: termin badania wyznacza się indywidualnie, zależnie od stanu dna oka – u kobiet chorych na cukrzycę będących w ciąży: raz w miesiącu przez cały okres ciąży i połogu – u kobiet chorych na cukrzycę planujących ciążę: przed zajściem w ciążę, w razie potrzeby wykonuje się zabiegi laserowe siatkówki – u osób z niewyrównaną cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym lub proteinurią: co 3–4 miesiące, niezależnie od stopnia zaawansowania zmian w dnie oka. Fotokoagulacja laserowa nadal pozostaje złotym standardem leczenia retinopatii cukrzycowej. Najczęściej wykorzystuje się laser argonowy, diodowy lub Nd:YAG o niskiej energii w: • makulopatii cukrzycowej, gdzie w zależności od wielkości zmian na dnie oka możemy zastosować fotokoagulację ogniskową lub rozsianą typu „grid” • niektórych przypadkach zaawansowanej retinopatii nieproliferacyjnej i przedproliferacyjnej możemy wykonać fotokoagulację ogniskową • retinopatii proliferacyjnej stosujemy panfotokoagulację (PRP). W celu chirurgicznego leczenia późnych powikłań retinopatii proliferacyjnej tj. niewchłaniający się przez 3 do 6 miesięcy krwotok do ciała szklistego lub przedsiatkówkowy, trakcyjne odwarstwienie siatkówki wykonuje się witrektomię [18]. Nowości Z uwagi na duży problem związany z ciągłym wzrostem zachorowań na cukrzycę i progresją mikro- i makroangiopatii poszukuje się nowych metod terapeutycznych, które zahamują progresję retinopatii. W grupie tej możemy wyróżnić: • preparaty w początkowych stadiach badań o działaniu hamującym angiogenezę, są to: – JSM6427 – lek firmy Jerini AG uwalniany z umieszczonej wewnątrzgałkowo pompy, mający działanie zbliżone do inhibitorów angiogenezy [19] – pro lek TG100801 firmy TargeGen przechodząc w postać aktywną ma hamować VEGF, nowotwórstwo naczyń oraz odczyn zapalny w retinopatii cukrzyowej [20]. • preparaty witreolityczne – wykazano, że tylne odłączenie błony granicznej ciała szklistego ma korzystny wpływ na zmniejszenie ryzyka makulopatii i zaawansowanej retinopatii proliferacyjnej: – Vitrase jest oczyszczoną postacią hialuronidazy, która zmniejsza przez swoje działanie ryzyko krwotoku wewnątrzgałkowego [21]. Podobne działanie i efekt jest wykazywany w przypadku preparatu zawierającego mikroplazminę [22]: Epidemiologia, klasyfikacja i nowoczesne metody leczenia retinopatii cukrzycowej • ruboksystauryna jako inhibitor kinazy białkowej C β spowalnia progresję umiarkowanej do ciężkiej retinopatii cukrzycowej nieproliferacyjnej [23] • w ostatnim czasie zwrócono uwagę na korzyści ze stosowania leków ziołowych, które wykazują działanie hipoglikemizujące, antyoksydacyjne i przeciwzapalne [24, 25, 26, 27]. Wyróżniamy tu: – pyknogenol – ekstrakt z kory sosny – kurkuminę – genisteinę z grupy izoflawonoidów, zawartą m.in. w ziarnach soi – hesperetynę – flawonoid zawarty np. w cytrusach, – zieloną herbatę. Podsumowanie Przedstawione powyżej dotychczasowe metody leczenia, w połączeniu z fotokoagulacją laserową siatkówki, pozwalają coraz lepiej zapobiegać rozwojowi retinopatii cukrzycowej. Regularna kontrola okulistyczna, utrzymanie prawidłowych wartości glikemii i ciśnienia tętniczego dodatkowo hamuje progresję zmian na dnie oka. Jednakże należy pamiętać, że mimo ciągłego rozwoju diagnostyki i leczenia powikłań cukrzycowych retinopatia cukrzycowa wciąż stanowi główną przyczynę ślepoty w krajach rozwiniętych, dlatego niezbędne jest ulepszanie istniejących już algorytmów postępowania i wprowadzenie innowacyjnych terapii. Piśmiennictwo 1. Regillo C., Chang T.S., Johnson M.W. i wsp. Basic and clinical science course, część 12, Siatkówka i ciało szkliste. Redakcja Pecold K. Elsevier Urban & Partner, Wrocław, 2007, 1-414. 2. Klein R., Klein B.E., Moss S.E. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy: an update. Aust N Z J Ophthalmol. 1990; 18(1):19-22. 3. Mirkiewicz-Sieradzka B. Cukrzycowa choroba oczu. Wybrane problemy Diabetologii Klinicznej cukrzyca typu 2., http://www.merckserano.viamedica.pl. 4. Mirkiewicz-Sieradzka B. Czy jest postęp w leczeniu retinopatii cukrzycowej? Diabetologia Prakt. 2007; 8,1:28-34. 5. American Diabetes Association. Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes Care 2002; 25 suppl. 1:28-32. 6. Pieczyński J., Bandurska-Stankiewicz E., Wiatr-Bykowska D. i wsp. Cukrzycowa choroba oczu. Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2010;10,1:1-10. 7. Dodson P.: Diabetic Retinopathy: Screening to Treatment. Oxford University Press, USA. 2008, 1-200. 8. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group: Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs-an extension of the modified Airlie House classification. ETDRS report number 10. Ophthalmology 1991;98:786-806. 9. I-vation®: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00915837. 10. Verisome: http://www.iconbioscience.com/Technology-Overview.html. 257 11. Schwartz S.G., Flynn H.W. Jr. Fluocinolone acetonide implantable device for diabetic retinopathy. Curr Pharm Biotechnol. 2011;12(3):347-51. 12. Zucchiatti I., Lattanzio R., Querques G. et al. Intravitreal dexamethasone implant in patients with persistent diabetic macular edema. Ophthalmologica, 2012; 228(2):117-22. 13. Cortiject implant: http://www.novagali.com/en/eye-therapy/retinopathies/ 14. Sfikakis P.P., Grigoropoulos V., Emfietzoglou I. et al. Infliximab for diabetic macular edema refractory to laser photocoagulation: a randomized, double-blind, placebocontrolled, crossover, 32-week study. Diabetes Care, 2010; 33(7):1523-8. 15. Ho A.C., Scott I.U., Kim S.J. et al. Anti-vascular endothelial growth factor pharmacotherapy for diabetic macular edema: a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophtalmology 2012; 119(10):2179-88. 16. Bressler S.B., Qin H., Beck R.W. et al. Factors associated with changes in visual acuity and central subfield thickness at 1 year after treatment for diabetic macular edema with ranibizumab. Arch. Ophthalmol. 2012;130(9):1153-61. 17. Do D.V., Nguyen Q.D., Boyer D. et al. One-year outcomes of the DA VINCI Study of VEGF Trap-Eye in eyes with diabetic macular edema. Ophtalmology 2012;119(8): 1658-65. 18. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę, 2012 Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, Diabetologia Kliniczna 2012, 1, suplement A. 19. Zahn G., Volk K., Lewis G.P. et al. Assessment of the integrin alpha5beta1 antagonist JSM6427 in proliferative vitreoretinopathy using in vitro assays and a rabbit model of retinal detachment. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51(2):1028-35. 20. Doukas J., Mahesh S., Umeda N. et al. Topical administration of a multi-targeted kinase inhibitor suppresses choroidal neovascularization and retinal edema. J Cell Physiol. 2008; 216(1): 29-37. 21. Kuppermann B.D., Thomas E.L., de Smet M.D. et al.. Safety results of two phase III trials of an intravitreous injection of highly purified ovine hyaluronidase (Vitrase) for the management of vitreous hemorrhage. Am J Ophthalmol. 2005;140(4):585-97. 22. Costa Ede P., Rodrigues E.B., Farah M.E. et al. Novel vitreous modulators for pharmacologic vitreolysis in the treatment of diabetic retinopathy. Curr Pharm Biotechnol. 2011;12(3): 410-22. 23. Aiello L.P., Vignati L., Sheetz M.J. et al. Oral protein kinase c β inhibition using ruboxistaurin: efficacy, safety, and causes of vision loss among 813 patients (1,392 eyes) with diabetic retinopathy in the Protein Kinase C β InhibitorDiabetic Retinopathy Study and the Protein Kinase C β Inhibitor-Diabetic Retinopathy Study 2. Retina 2011;31(10): 2084-94. 24. Steigerwalt R., Belcaro G., Cesarone M.R. et al. Pycnogenol improves microcirculation, retinal edema, and visual acuity in early diabetic retinopathy. J Ocul Pharmacol Ther. 2009;25(6):537-40. 25. Suresh Kumar Gupta, Binit Kumar, Tapas Chandra Nag et al. Curcumin Prevents Experimental Diabetic Retinopathy in Rats Through its Hypoglycemic, Antioxidant, and AntiInflammatory Mechanisms. J Ocul Pharmacol Ther. 2011; 27(2):123-130. PRACE POGLĄDOWE 258 Monika Jewusiak-Rogulska, Jarosław Kocięcki 26. Behloul N., Wu G. Genistein A promising therapeutic agent for obesity and diabetes treatment. Eur J Pharmacol. 2013;5,698(1-3):31-8. 27. Haidari F., Shahi M.M., Zarei M. et al. Effect of green tea extract on body weight, serum glucose and lipid profile in streptozotocin-induced diabetic rats. A dose response study. Saudi Medical Journal. 2012;33(2):128-33. PRACE POGLĄDOWE Adres do korespondencji: Monika Jewusiak-Rogulska Katedra i Klinika Okulistyki Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu ul. Długa 1/2 61-848 Poznań tel. 61 854 92 84 fax. 61 854 90 84 e-mail: [email protected]
