przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), glikokortykosteroidy

Za i przeciw stosowaniu
glikokortykosteroidów u chorych na
przewlekłą obturacyjną chorobę płuc
Summary
The treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is based mainly on inhaled
muscarinic antagonists and beta-2 agonists. Inhaled steroids have also been incorporated in
COPD treatment algorithms due to their anti-inflammatory activity, however their use in
COPD patients remains controversial. Studies have shown that inhaled steroids reduce the
number of COPD exacerbations and improve the quality of life, however data on their impact
on pulmonary function and disease-related mortality are equivocal.
This article presents the results of studies on the efficacy of inhaled steroids in the
management of COPD and discusses current views on the role of systemic steroids in the
treatment of COPD exacerbations.
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, steroids, pneumonia, COPD exacerbation.
Słowa kluczowe: przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), glikokortykosteroidy
(GKS), zapalenie płuc, zaostrzenie POChP.
Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) charakteryzuje się słabo odwracalnym
ograniczeniem przepływu powietrza przez drogi oddechowe spowodowanym nieprawidłową
odpowiedzią zapalną płuc na inhalację szkodliwych pyłów lub gazów. Jest to najczęstsza
przewlekła choroba układu oddechowego u dorosłych; według raportu Global Initiative for
Obstructive Lung Disease (GOLD) (1) stanowiła szóstą przyczynę zgonów na świecie,
przewiduje się, że w 2030 r. będzie zajmowała miejsce czwarte. Szacuje się, że w Polsce
POChP dotyczy ok. 10% dorosłej populacji (2).
Celem leczenia POChP jest przede wszystkim zmniejszenie poczucia duszności, spowolnienie
dynamiki pogarszania wskaźników oddechowych (natężona objętość wydechowa
pierwszosekundowa, FEV1), poprawa jakości życia oraz zmniejszenie liczby zaostrzeń
choroby. Podstawą leczenia POChP pozostają leki wziewne z grupy cholinolityków i β2mimetyków. Glikokortykosteroidy (GKS), które wykazują działanie przeciwzapalne, również
znalazły swoje miejsce w leczeniu POChP, jednak ich znaczenie jest mniejsze niż w leczeniu
astmy ze względu na inny charakter procesu zapalnego. GKS wpływają przede wszystkim na
zapalenie alergiczne, zmniejszają ekspresję genów dla cytokin prozapalnych, ograniczają
napływ komórek zapalnych (eozynofili, mastocytów, makrofagów i limfocytów) do nabłonka
dróg oddechowych. Te właściwości warunkują ich skuteczność w leczeniu astmy, jednak
w POChP, w przebiegu której w procesie zapalnym dominują neutrofile, makrofagi
i limfocyty CD8, korzyści z ich stosowania są dyskusyjne.
Glikokortykosteroidy wziewne (wGKS)
Wpływ wGKS na przebieg POChP był oceniany w kilku wieloośrodkowych badaniach
z randomizacją. Badania te różniły się między sobą rodzajem stosowanego leku, punktami
końcowymi i czasem trwania. Większość dotyczyła chorych na ciężką lub bardzo ciężką
postać choroby, a protokoły uwzględniały podawanie średnich i dużych dawek wGKS.
Dlatego wskazania do stosowania wGKS w POChP są ograniczone do wąskiej grupy chorych,
a znaczenie tej grupy leków w POChP nadal pozostaje przedmiotem dyskusji. Według
międzynarodowych zaleceń GOLD oraz zaleceń Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc
(PTChP), wGKS należy zastosować u chorych z kategorii C i D, czyli z FEV1 < 50% wartości
należnej po podaniu 400 µg salbutamolu oraz częstymi zaostrzeniami choroby (więcej
niż 2 zaostrzenia w roku lub co najmniej 1 zaostrzenie wymagające hospitalizacji) (1,2).
Zaleca się stosowanie wGKS w połączeniu z β2-mimetykiem długo działającym, gdyż efekt
działania preparatów łączonych jest korzystniejszy, niż przy stosowaniu każdego osobno
(tabela 1).
Tabela 1. Dawki wGKS zalecane w leczeniu stabilnej POChP
Preparaty zawierające tylko wGKS Zalecana dawka dobowa
Budezonid
2 x 400 µg
Propionian flutikazonu
2 x 500 µg
Preparaty złożone
Zalecane dawki dobowe
Formoterol/budezonid
2 x 9 µg/320 µg
Formoterol/beklometazon
2 x 6 µg/100 µg
Salmeterol/propionian flutikazonu
2 x 50 µg/500 µg
Wilanterol/furoinian flutikazonu
1 x 22 µg/92 µg
Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), w którym porównywano
skuteczność leczenia skojarzonego salmeterolem w dawce 50 µg i propionianem flutikazonu
w dawce 500 µg, wykazało, że leczenie skojarzone zmniejsza ryzyko zaostrzenia
o 25% i częstość hospitalizacji o 17% w porównaniu do placebo (3). Przełożyło się to na
poprawę jakości życia. Jednocześnie warto zaznaczyć, że w tym samym badaniu częstość
hospitalizacji zmniejszyła się o 17% także w grupie stosującej sam salmeterol. Kolejne
szeroko zakrojone badanie o akronimie INSPIRE (Investigating New Standards for
Prophylaxis in Reducing Exacerbations), które porównywało połączenie salmeterolu
i propionianu flutikazonu z tiotropium, wykazało porównywalną skuteczność preparatu
skojarzonego i cholinolityku długo działającego w redukcji ryzyka zaostrzeń, ale śmiertelność
była niższa u chorych stosujących preparat złożony (4). Z kolei badanie PATHOS
(zestawienie budezonidu i formoterolu vs połączenie propionianu flutikazonu i salmeterolu)
wykazało, że różnica w stopniu obniżenia częstości zaostrzeń wynosiła 26,6% na korzyść
tego pierwszego (5). Wydaje się, że badanie to wskazuje na istotne różnice w skuteczności
poszczególnych preparatów wGKS, jednak wielu ekspertów zwraca uwagę na
niedoskonałości w jego metodyce i zaleca ostrożność w interpretacji wyników. Zmniejszenie
częstości zaostrzeń ma ogromne znaczenie dla chorego, ale jednocześnie dla społeczeństwa,
gdyż większość kosztów ekonomicznych POChP wiąże się właśnie z zaostrzeniami choroby.
Według wyliczeń polskich autorów sprzed 5 lat, roczny koszt leczenia chorego na POChP
w okresie stabilnym wynosi ok. 4030 zł, zaś koszt leczenia jednego zaostrzenia w szpitalu to
ok. 4870 zł (6). Z kolei według danych amerykańskich, hospitalizacja chorego w III stadium
POChP z powodu zaostrzenia choroby kosztowała 6770 USD, co stanowiło 63% całkowitych
kosztów rocznej opieki nad chorym (7).
Zmniejszenie częstości zaostrzeń i poprawa jakości życia pokazują, że zastosowanie wGKS
u wybranych chorych na POChP w stabilnym okresie choroby przynosi wymierne korzyści.
Leczenie to nie jest jednak pozbawione działań niepożądanych, najistotniejszym jest
zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc. W badaniu TORCH ryzyko zapalenia płuc
w 3-letniej
obserwacji
wynosiło 19,6% w grupie
leczonej
preparatem
skojarzonym, 18,3% w grupie samego propionianu flutikazonu i było istotnie wyższe niż
u chorych leczonych salmeterolem i placebo (odpowiednio 13,3% i 12,3%) (3). Wystąpienie
zapalenia płuc nie było jednak związane ze zwiększoną śmiertelnością u tych pacjentów.
W badaniu INSPIRE również stwierdzono zwiększoną częstość zapaleń płuc u leczonych
propionianiem flutikazonu w połączeniu z salmeterolem w porównaniu do chorych
otrzymująch bromek tiotropium (bez wpływu na śmiertelność) (4). Analiza 6 badań
(łącznie 6235 chorych), w których uwzględniono zapalenie płuc jako zdarzenie niepożądane,
wykazała, że iloraz szans dla wystąpienia zapalenia płuc u leczonych połączeniem wGKS
i β2-mimetyku długo działającego wynosi 1,56 w porównaniu do placebo (8). Zwiększone
ryzyko zapalenia płuc zostało też potwierdzone w badaniu z zastosowaniem nowego wGKS
(furoinian flutikazon) i β2-mimetyku o ultradługim czasie działania (wilanterol). Wykazano,
że prawdopodobieństwo zapalenia płuc jest 2-krotnie wyższe u otrzymujących skojarzenie
furoinianu flutikazonu z wilanterolem w porównaniu do chorych leczonych wilanterolem (9).
Częstość występowania miejscowych działań niepożądanych (zakażenia grzybicze jamy
ustnej, chrypka, podrażnienie gardła) jest zależna od dawki wGKS. Poza jednym badaniem
z zastosowaniem triamcynolonu, nie zanotowano istotnie obniżonej gęstości kości czy
zwiększonego ryzyka złamań kości związanego ze stosowaniem wGKS (8).
W 2014 r. opublikowano wyniki badania WISDOM (Withdrawal of Inhaled Steroids During
Optimised bronchodilator Management) mającego na celu ocenę wpływu zaprzestania
leczenia wGKS na częstość występowania zaostrzeń u chorych na POChP. Wnioski z badania
pokazują, że znaczenie wGKS w redukcji liczby zaostrzeń może być mniejsze niż sądzono do
tej pory. W badaniu oceniano ryzyko wystąpienia zaostrzenia po odstawieniu wGKS
u chorych leczonych tiotropium, salmeterolem i propionianem flutikazonu. Ryzyko
zaostrzenia nie było istotnie wyższe po zaprzestaniu leczenia wGKS w porównaniu do grupy,
w której kontynuowano leczenie flutikazonem. Nie stwierdzono też różnic w jakości życia ani
nasilenia duszności. Inną ważną obserwacją było istotne obniżenie FEV1 u chorych po
odstawieniu flutikazonu. Wartość FEV1 obniżyła się o 38 ml w 18. tygodniu po odstawieniu
leku i utrzymywała na obniżonym poziomie do czasu zakończenia badania (43 ml
w 52. tygodniu) (10). Także badacze holenderscy wykazali, że zaprzestanie stosowania
wGKS wiązało się z obniżeniem FEV1, ale również z obniżeniem progu nadreaktywności
oskrzeli i pogorszeniem jakości życia w obserwacji 30-miesięcznej (11).
Opublikowana w 2012 r. metaanaliza 55 badań z udziałem 16 154 chorych wykazała, że
zastosowanie wGKS w POChP nie zwalnia dynamiki rocznego spadku FEV1 i nie wpływa na
śmiertelność z powodu choroby. Do korzystnych działań wGKS należy obniżenie częstości
zaostrzeń i poprawa jakości życia. Dodatnia próba rozkurczowa bądź obecność
nadreaktywności oskrzeli nie warunkowały dobrej odpowiedzi na leczenie wGKS (8).
Poważnym działaniem niepożądanym jest zwiększone ryzyko zapalenia płuc (tabela 2).
Tabela 2. Podsumowanie wpływu stosowania wGKS na przebieg POChP na podstawie
metaanalizy 55 badań (16 154 chorych) (8)
Efekt korzystny
Efekt obojętny
Efekt niekorzystny
Brak wpływu na roczny
spadek FEV1
Zwiększone ryzyko zapalenia płuc
Zmniejszenie
Brak wpływu na redukcję
Zwiększona częstość występowania
częstości zaostrzeń
śmiertelności
grzybicy jamy ustnej i gardła
Poprawa jakości
Brak wpływu na gęstość kości
Zwiększona częstość występowania
życia
i częstość złamań kości
chrypki
Glikokortykosteroidy systemowe
W leczeniu stabilnej POChP nie zaleca się stosowania glikokortykosteroidów systemowych
(sGKS). Jedynie zalecenia brytyjskie dopuszczają stosowanie tej grupy leków u chorych,
u których całkowite odstawienie sGKS powoduje nasilenie objawów choroby (12). Zaleca się
wówczas stosowanie najniższej dawki, która pozwala utrzymać kontrolę objawów. Niemniej
jednak, nie ma jednoznacznych dowodów na skuteczność takiego leczenia i należy mieć na
uwadze wysokie ryzyko powikłań przewlekłego stosowania sGKS. Istnieją dowody na to, że
przewlekłe leczenie sGKS u chorych na POChP może zwiększać ryzyko zgonu 1,5–
1,73 razy (13). Mimo to, według danych z badania UPLIFT, ok. 8,4% chorych na POChP
stosuje sGKS w leczeniu przewlekłym (14).
Raport GOLD i wytyczne PTChP dotyczące postępowania w POChP zalecają stosowanie
sGKS w leczeniu zaostrzeń choroby. Rekomendowane jest podawanie prednizonu w dawce
dobowej 40 mg (lub równoważnej dawki prednizolonu) przez 5 dni, bez konieczności
stopniowej redukcji dawki do całkowitego odstawienia leku (1,2). Czas trwania leczenia
sGKS w zaostrzeniach POChP pozostaje przedmiotem dyskusji, a wyniki badań
przeprowadzonych w ostatnich latach poddają w wątpliwość konieczność rutynowego
stosowania tych leków u wszystkich osób z zaostrzeniem choroby. Wspomniany 5-dniowy
schemat jest zalecany od czasu opublikowania wyników badania REDUCE (Reduction in the
Use of Corticosteroids in Exacerbated COPD), w którym nie wykazano istotnych różnic
w efektach terapii między leczonymi schematem klasycznym (prednizon w dawce 40 mg
przez 14 dni) i skróconym (prednizon 40 mg przez 5 dni), natomiast średni czas hospitalizacji
uległ istotnemu skróceniu z 9 do 8 dni (15). W badaniu tym nie odnotowano także istotnych
różnic w częstości występowania działań niepożądanych sGKS, takich jak hiperglikemia,
podwyższone ciśnienie tętnicze, krwawienie z przewodu pokarmowego czy objawy
psychiczne. Warto jednak zaznaczyć, że hiperglikemia wystąpiła u ponad połowy badanych
(u 56,9% przy schemacie 5-dniowym i 57,4% przy 14-dniowym). Wydaje się jednak, że
hiperglikemia spowodowana krótkotrwałym stosowaniem sGKS ma drugorzędne znaczenie,
gdyż udowodniono, że nie powoduje zwiększenia stężenia hemoglobiny glikowanej
w surowicy 3 miesiące po wystąpieniu zaostrzenia POChP (16). Autorzy badania REDUCE
również poddali analizie wpływ leczenia sGKS na czynność kory nadnerczy i wykazali brak
istotnych różnic w oddziaływaniu na oś przysadka-nadnercza w obu grupach oraz
bezpieczeństwo odstawienia sGKS bez uprzedniej redukcji dawki (17).
Przedmiotem dyskusji jest także kwestia bezwzględnej konieczności rutynowego stosowania
sGKS w zaostrzeniu POChP. Wyniki dotychczasowych badań nie upoważniają do odstąpienia
od takiej terapii, są jednak nieliczne doniesienia o braku przewagi zastosowania sGKS. I tak
np. wykazano, że leczenie sGKS u chorych z zaostrzeniem POChP wymagających
wspomagania wentylacji nie miało wpływu na zmniejszenie śmiertelności, skrócenie czasu
wspomagania wentylacji ani skrócenie pobytu w oddziale intensywnej terapii (18). Autorzy
pracy podkreślają jednak, że uzyskane wyniki mają charakter wstępny i potrzebne są
dodatkowe dowody uzasadniające odstąpienie od stosowania sGKS w określonych
przypadkach.
Zespół nakładania astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc
W najnowszych zaleceniach dotyczących postępowania w astmie (19) oraz w POChP (1)
zawarta jest definicja zespołu nakładania astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc
(asthma/COPD overlap syndrome, ACOS) (tabela 3).
Tabela 3. Kryteria rozpoznania zespołu nakładania astmy i POChP (ACOS) (1,19)
Kryterium
Cechy typowe dla ACOS
Zwykle > 40. r.ż., jednak często wywiad objawów w
Początek objawów choroby
dzieciństwie lub we wczesnym wieku dorosłym
Objawy występują ciągle, ale charakteryzują się dużą
Dynamika objawów
zmiennością nasilenia
Badania czynnościowe
Nieodwracalna obturacja oskrzeli z udokumentowaną
układu oddechowego
zmiennością nasilenia
Uprzednie rozpoznanie kliniczne astmy/alergii, wywiad
Wywiad/wywiad rodzinny
narażenia na szkodliwe pyły lub gazy, wywiad rodzinny astmy
Istotna poprawa po leczeniu, ale objawy nie ustępują
Odpowiedź na leczenie
całkowicie; zwykle duże zapotrzebowanie na leki
Obraz radiologiczny klatki
piersiowej
Podobny do obrazu w przebiegu POChP
Zaostrzenia
Mogą występować częściej niż w POChP, ale charakteryzują
się dobrą odpowiedzią na leczenie. Przebieg zaostrzenia mogą
wikłać choroby współistniejące
Charakterystyka zapalenia
Eozynofilia i/lub neutrofilia w plwocinie
w drogach oddechowych
Wprowadzenie pojęcia zespołu nakładania astmy i POChP rozszerzyło wskazania do
stosowania wGKS, gdyż według ekspertów GINA, wGKS powinien być zastosowany
u każdego chorego z rozpoznaniem ACOS ze względu na jego korzystny efekt na przebieg
astmy. Należy jednak pamiętać, że w przeciwieństwie do chorych na astmę, u chorych na
ACOS wGKS nie może być stosowany w monoterapii, a tylko w skojarzeniu z β2mimetykiem długo działającym. ACOS może dotyczyć 15–20% chorych na POChP (20).
Zdefiniowanie ACOS jako odrębnej jednostki chorobowej budzi żywą dyskusję wśród
klinicystów (21). Trudno też o jednoznaczne wytyczne dotyczące leczenia, gdyż większość
badań z zastosowaniem leków przeprowadzonych do tej pory miało jasno sformułowane
kryteria włączenia i wyłączenia chorych, mające na celu rekrutację takich osób, u których
rozpoznanie astmy lub POChP nie budziło wątpliwości, a pacjenci z objawami wspólnymi dla
obu jednostek byli wykluczeni z udziału w badaniu.
Podsumowanie

Wskazaniem do zastosowania wziewnego glikokortykosteroidu w POChP są nasilone
objawy choroby z nawracającymi zaostrzeniami, mimo stosowania długo działającego
cholinolityku i długo działającego β2-mimetyku.

Zaleca się duże i średnie dawki wGKS w preparatach skojarzonych z długo
działającym β2-mimetykiem.

Wziewne GKS zmniejszają liczbę zaostrzeń POChP i poprawiają jakość życia
chorych, jednak nie udowodniono jednoznacznie ich korzystnego wpływu na
czynność układu oddechowego i śmiertelność z powodu POChP.

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym stosowania wGKS jest zwiększone
ryzyko zapalenia płuc, ale powikłanie to nie wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością.

U chorych na POChP z wywiadem alergicznym i dużą zmiennością nasilenia objawów
należy rozważyć rozpoznanie zespołu nakładania astmy i POChP; zaleca się wówczas
stosowanie wGKS w małej lub średniej dawce w połączeniu z długo działającym β2mimetykiem.

Glikokortykosteroidy systemowe nie są zalecane w leczeniu stabilnej POChP, a ich
stosowanie powinno być ograniczone do leczenia zaostrzeń.

Zalecany schemat dawkowania sGKS w zaostrzeniu to 40 mg prednizonu przez 5 dni;
nie ma bezwzględnej konieczności stopniowej redukcji dawki do całkowitego
odstawienia leku.

Najczęstsze działanie niepożądane krótkotrwałego stosowania sGKS to hiperglikemia