Wpływ dawki kwasu walproinowego na redukcję zaburzeń

PSYCHOGERIATRIA POLSKA 2007;4(2):81-88
artykuł oryginalny oryginal article
Wpływ dawki kwasu walproinowego
na redukcję zaburzeń zachowania u osób
z organicznymi zaburzeniami osobowości
Valproate dose and reduction of behavioural disturbances
in patients with organic personality disorder
Joanna Łapin, Leszek Bidzan, Jacek Turczyński, Krzysztof Sołtys
Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeń Psychotycznych i Wieku Podeszłego, AM w Gdańsku
Słowa kluczowe: kwas walproinowy, organiczne zaburzenia osobowości
Keywords: valproate, organic personality disorder
Streszczenie
Wstęp. Celem badania była ocena zależności między dawką kwasu walproinowego a nasileniem zaburzeń zachowania i agresji u osób z organicznymi zaburzeniami osobowości.
Materiał i metody. Do badań włączono 39 pacjentów Poradni Zdrowia Psychicznego w wieku 20-70
lat z rozpoznaniem organicznych zaburzeń osobowości zgodnie z kryteriami ICD-10, u których w ciągu
ostatnich 4 tygodni występowały zachowania agresywne. Pacjentów badano trzykrotnie – w momencie
włączenia do badania oraz po 1 i po 2 miesiącach, wykorzystując skalę CGI oraz NPI-NH. Badanych
podzielono na dwie grupy w zależności od dawki kwasu walproinowego – 27 osób otrzymywało 20
mg/kg masy ciała/dobę, 12 osób 30 mg/kg.
Wyniki i wnioski. Miesięczna terapia kwasem walproinowym wpłynęła na istotną redukcję zaburzeń
psychopatologicznych ocenianych skalą NPI-NH. Terapia dawką 30 mg/kg była związana z większą
redukcją drażliwości, zaburzeń snu i euforii.
PGP 86
Adres do korespondencji:
Dr hab. Leszek Bidzan
Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeń Psychotycznych
i Wieku Podeszłego AM w Gdańsku
ul. Srebrniki 2, 80-282 Gdańsk
[email protected]
Copyright ©2007 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
82
Joanna Łapin i wsp.: Farmakoterapia organicznych zaburzeń osobowości
Summary
Background. The aim of the study was to assess the effect of valproate dose and behavioural disturbances in patients with organic personality disorder.
Material and methods. 39 outpatients with organic personality disorder according to ICD 10 criteria,
who had been aggressive during past 4 weeks were entered into 8-week study. Patients were examined
prior to starting medication, after one and after two months with CGI and NPI-NH scales. 27 patients
were treated with valproate in the dose 20mg/kg/day and 12 patients with 30 mg/kg/day.
Results and conclusions. After one month we noticed statistically significant reduction of psychopathological disturbances assessed with NPI-NH scale. The 30mg/kg/day dose was connected with
greater reduction of dysphoria, sleep disturbances and euphoria.
Wstęp
Liczne badania wskazują na skuteczność kwasu walproinowego i karbamazepiny w terapii pobudzenia
i zachowań impulsywnych w przebiegu stanów związanych z uszkodzeniem o.u.n. Skuteczność w terapii
stanów pobudzenia oceniana jest na 68%, co jest porównywalne ze skutecznością neuroleptyków [1].
Biorąc pod uwagę liczne ograniczenia związane z bezpieczeństwem stosowania neuroleptyków, kwas
walproinowy może stanowić alternatywną metodę terapii zaburzeń zachowania uwarunkowanych organicznie. Zwłaszcza może być on, obok zapewne innych leków przeciwdrgawkowych, ważną metodą
terapeutyczną u ludzi w wieku podeszłym, szczególnie wobec doniesień mogących wskazywać na ryzyko
poważnych działań niepożądanych przy długotrwałej terapii neuroleptykami drugiej generacji [2, 3].
Inną korzyścią związaną ze stosowaniem kwasu walproinowego jest jego wpływ na szerokie spektrum
zaburzeń psychicznych [4]. Trzeba bowiem zdawać sobie sprawę z faktu, że zaburzenia osobowości
warunkowane organicznie współistnieją z zaburzeniami nastroju, stanami lękowymi, uzależnieniami,
zaburzeniami psychotycznymi i innymi.
Stosowanie kwasu walproinowego, podobnie jak i innych leków, wymaga zachowania ostrożności.
Szczególnie u osób starszych możliwe jest podwojenie okresu półtrwania (bez wpływu na poziom
w surowicy), co prowadzi do wzrostu proporcji niezwiązanej frakcji leku [5]. Istotnym problemem praktycznym staje się wobec tego pytanie o właściwe dawkowanie, które zapewni odpowiednią skuteczność
bez nasilania działań niepożądanych.
Celem pracy była ocena zależności pomiędzy stosowaną dawką kwasu walproinowego a nasileniem
zaburzeń zachowania i agresji u osób z organicznymi zaburzeniami osobowości.
Materiał i metoda
Do badań włączono 39 pacjentów Poradni Zdrowia Psychicznego w wieku 20-70 lat z rozpoznaniem
organicznych zaburzeń osobowości zgodnie z kryteriami ICD-10, u których w ciągu ostatnich 4 tygodni
występowały zachowania agresywne. Zastosowano dobór losowy – włączano kolejno zgłaszające się
osoby spełniające założone kryteria. Okres rekrutacji trwał 12 miesięcy. Kryterium włączenia do badania
było wyrażenie zgody przez pacjenta oraz obecność opiekuna, który mógł udzielić wywiadu obiektywnego. Badanie miało charakter obserwacyjny, nie wymagało zatem zgody komisji etycznej. Dawka
kwasu walproinowego ustalana była przez lekarza leczącego, uwzględniając indywidualną tolerancję
leku przez pacjenta. Pacjentów badano trzykrotnie – w momencie włączenia do badania, po miesiącu
oraz po dwóch miesiącach, wykorzystując skalę CGI oraz NPI przeprowadzane w oparciu o wywiad od
opiekuna. Badanych podzielono na dwie grupy w zależności od dawki kwasu walproinowego – 27 osób
otrzymywało 20 mg/kg masy ciała/dobę, 12 osób 30 mg/kg. Analizę statystyczną przeprowadzono
w oparciu o program komputerowy Statistica 6.0. Za poziom istotności statystycznej przyjęto
p≤0.05.
83
Joanna Łapin i wsp.: Farmakoterapia organicznych zaburzeń osobowości
Wyniki
Badanie ukończyło 31 osób, 22 mężczyzn i 9 kobiet o średniej wieku 37,64 lat (min. 20, maks. 52
lata), 8 pacjentów nie stawiło się na badanie po 2 miesiącach. 23 osoby otrzymywały kwas walproinowy
w dawce 20 mg/kg/dobę, 8 osób leczonych było dawką 30 mg/kg/dobę. Średni czas trwania zaburzeń
wynosił 119.9 miesięcy (min. 6, maks. 456 mies.). W momencie włączenia do badania średni wynik
w skali CGI wynosił 4.64 (min. 3, maks. 6), a więc na poziomie umiarkowanego nasilenia zaburzeń.
Już po miesiącu leczenia w obu badanych grupach nastąpiło statystycznie znamienne zmniejszenie
średniej punktacji w skali NPI, co wyraźniej zaznaczyło się po dwóch miesiącach. Analiza poszczególnych itemów skali NPI u wszystkich badanych wykazała istotne zmniejszenie nasilenia agresji, depresji,
niepokoju, drażliwości i nienormalnych zachowań motorycznych (tabela 2) po miesiącu oraz dodatkowo
odhamowania i zaburzeń snu po dwóch miesiącach (tabela 3). W grupie pacjentów leczonych kwasem
walproinowym w dawce 20 mg/kg/dobę po miesiącu uzyskano istotne zmniejszenie nasilenia agresji
i nienormalnych zachowań motorycznych (tabela 4). Po dwóch miesiącach uzyskano ponadto istotne
zmniejszenie nasilenia niepokoju, zaburzeń snu, zaburzeń apetytu i jedzenia, odhamowania i drażliwości (tabela 6).
W grupie leczonej kwasem walproinowym w dawce 30 mg/kg/dobę po miesiącu uzyskano statystycznie
znamienne zmniejszenie nasilenia agresji, niepokoju, drażliwości i zaburzeń snu, co wyraźniej zaznaczyło się po dwóch miesiącach.
U pacjentów leczonych kwasem walproinowym w dawce 30 mg zaobserwowano istotnie mniejsze nasilenie drażliwości, zaburzeń snu i euforii po miesiącu i po dwóch miesiącach w porównaniu z grupą
leczoną dawką 20 mg/kg/dobę. Ponadto pacjenci zażywający większą dawkę leku wykazywali istotnie
niższą punktację w skali NPI-NH po miesiącu i po dwoch miesiącach (tabela 8).
Omówienie wyników i dyskusja
Kwas walproinowy został wprowadzony w 1967 roku jako lek przeciwpadaczkowy, ale był również
stosowany do leczenia innych zaburzeń psychicznych. Właściwie najwięcej doniesień dotyczy leczenia
choroby afektywnej dwubiegunowej [6]. Wykazano w nich porównywalną skuteczność kwasu walproinowego do terapii litem, podkreślano korzystny profil działania leku także u osób w wieku podeszłym
[7, 8] i mniejszą uciążliwość dla pacjenta (brak konieczności regularnego oznaczania poziomu leku).
Pojawiają się również badania dotyczące zastosowania kwasu walproinowego w leczeniu zaburzeń lękowych, zespołu zależności alkoholowej oraz zaburzeń osobowości typu borderline [4]. Zastosowanie
kwasu walproinowego u chorych przejawiających zachowania agresywne opisywane jest od 1988 roku,
przy czym doniesienia dotyczą niewielkich grup pacjentów albo pojedynczych przypadków. Kavoussi
i wsp. [9] poddali badaniu grupę 10 pacjentów z rozpoznaniem osobowości nieprawidłowej przejawiających drażliwość i zachowania agresywne, którzy wcześniej byli bezskutecznie leczeni lekami z grupy
SSRI. Badanie ukończyło 8 pacjentów, u 6 z nich zanotowano znaczące zmniejszenie drażliwości oraz
impulsywnych zachowań agresywnych. Kim i Humaran [10] przedstawiają analizę dokumentacji 11
pacjentów z organicznym uszkodzeniem mózgu, którzy byli leczeni kwasem walproinowym z powodu
różnych objawów psychopatologicznych. Po leczeniu średni wynik w skali CGI-Improvement wynosił
1.9 +/- 0.5. Poza niewątpliwą skutecznością w odniesieniu do różnych objawów psychopatologicznych
lek był również dobrze tolerowany. Ruedrich i wsp. [11] przeprowadzili retrospektywną analizę dokumentacji 28 pacjentów w wieku 20-63 lat z rozpoznaniem upośledzenia umysłowego leczonych kwasem
walproinowym w dawce 500-4000 mg/dobę. Powodem włączenia leku były zachowania agresywne,
samookaleczenia, odhamowanie seksualne, lęk i bezsenność. U 71% badanych stwierdzono umiarkowaną lub znaczącą poprawę w skali CGI, pozostałe 21% wykazało poprawę w stopniu łagodnym. Lek był
dobrze tolerowany, jedynie u trzech pacjentów z powodu objawów niepożądanych zastosowano zmianę
leczenia. W naszym badaniu już po miesiącu leczenia zanotowaliśmy statystycznie znamienną redukcję
nasilenia objawów psychopatologicznych w skali NPI, co wyraźniej uwidoczniło się po dwóch miesiącach.
Istotnie zmniejszyło się nasilenie agresji, drażliwości, niepokoju i nienormalnych zachowań motorycznych. Nie zanotowaliśmy istotnych objawów niepożądanych, lek był dobrze tolerowany. Wyniki naszych
84
Joanna Łapin i wsp.: Farmakoterapia organicznych zaburzeń osobowości
badań pozostają zgodne z wynikami otwartych, randomizowanych badań klinicznych [12, 13], w których
wykazano skuteczność kwasu walproinowego w łagodzeniu agresji u osób z rozpoznaniem otępienia.
W naszym badaniu zauważyliśmy również korzystny wpływ leku na nienormalne zachowania motoryczne,
występowanie euforii oraz zaburzenia snu, szczególnie przy stosowaniu wyższej dawki leku.
Wnioski
Miesięczna terapia kwasem walproinowym wpłynęła na istotną redukcję zaburzeń psychopatologicznych
ocenianych skalą NPI.
U wszystkich badanych stwierdzono istotne zmniejszenie nasilenia agresji, depresji, niepokoju, drażliwości oraz nienormalnych zachowań motorycznych po miesiącu oraz dodatkowo odhamowania i zaburzeń
snu po dwóch miesiącach.
Terapia dawką 30 mg/kg/dobę była w porównaniu z dawką 20 mg/kg/dobę związana z większą redukcją
drażliwości, zaburzeń snu i euforii.
Tabela 1. Porównanie wyników uzyskanych w skali NPI w kolejnych badaniach
Tab. 1. Results in NPI scale in consecutive examinations
Średnia
Minimum
Maksimum
SD
NPI 1
29.8
13
71
14.4
NPI 2
21.7
6
44
9.97
NPI 3
12.9
2
37
9.08
Tabela 2. Porównanie średnich wartości w wybranych itemach skali NPI w badaniach 1 i 2 (wartości istotne statystycznie) u wszystkich badanych
Tab. 2. Comparison of median values in selected NPI items in 1 and 2 examination (statistically significant) in all patients
Średnia 1
Średnia 2
t
p
Agresja
5.09
3.32
3.60
0.001
Depresja
3.35
2.45
1.98
0.05
Niepokój
4.87
3.80
2.70
0.01
Drażliwość
6.06
4.61
2.77
0.01
Nienormalne zachowania motoryczne
0.64
0.19
2.44
0.02
29.80
21.70
3.37
0.002
NPI
85
Joanna Łapin i wsp.: Farmakoterapia organicznych zaburzeń osobowości
Tabela 3. Porównanie średnich wartości w wybranych itemach skali NPI w badaniach 1 i 3 (wartości istotne statystycznie) u wszystkich badanych
Tab. 3. Comparison of median values in selected NPI items in 1 and 3 examination (statistically significant) in
all patients
Średnia 1
Średnia 3
t
p
Agresja
5.09
1.96
4.12
0.0002
Depresja
3.35
2.16
2.17
0.03
Niepokój
4.87
2.48
3.96
0.0004
Odhamowanie
1.38
0.48
2.95
0.006
Drażliwość
6.06
3.16
4.97
0.00002
Nienormalne zachowania motoryczne
0.64
0.19
2.24
0.03
Zaburzenia snu
3.58
1.80
3.14
0.003
29.80
21.70
3.37
0.002
NPI
Tabela 4. Porównanie średnich wartości w poszczególnych itemach skali NPI w badaniach 1 i 2 (wartości istotne
statystycznie) w grupie zażywającej 20 mg/kg/dobę (n=23)
Tab. 4. Comparison of median values in selected NPI items in 1 and 2 examination (statistically significant) in group
treated with 20md/kg/day (n=23)
Średnia 1
Średnia 2
t
p
Agresja
4.60
2.95
2.62
0.01
Nienormalne zachowania motoryczne
0.73
0.13
2.52
0.01
31.60
24.26
2.29
0.03
NPI
Tabela 5. Porównanie średnich wartości w poszczególnych itemach skali NPI w badaniach 1 i 2 (wartości istotne
statystycznie) w grupie zażywającej 30 mg/kg/dobę (n=8)
Tab. 5. Comparison of median values in selected NPI items in 1 and 2 examination (statistically significant) in group
treated with 30md/kg/day (n=8)
Średnia 1
Średnia 2
t
p
Agresja
6.50
4.37
3.32
0.01
Niepokój
5.12
3.25
2.52
0.04
Drażliwość
4.75
1.87
3.87
0.006
Zaburzenia snu
3.87
1.25
3.37
0.01
24.62
14.37
7.61
0.0001
NPI
86
Joanna Łapin i wsp.: Farmakoterapia organicznych zaburzeń osobowości
Tabela 6. Porównanie średnich wartości w poszczególnych itemach skali NPI w badaniach 1 i 3 (wartości istotne
statystycznie) w grupie zażywającej 20 mg/kg/dobę (n=23)
Tab. 6. Comparison of median values in selected NPI items in 1 and 3 examination (statistically significant) in group
treated with 20md/kg/day (n=23)
Średnia 1
Średnia 3
t
p
Agresja
4.60
2.21
2.72
0.01
Niepokój
4.78
2.86
3.96
0.0006
Odhamowanie
1.52
0.47
2.78
0.01
Drażliwość
6.52
3.78
4.007
0.0006
Zaburzenia snu
3.47
2.21
2.17
0.04
Zaburzenia apetytu i jedzenia
0.05
0.08
2.03
0.05
31.60
15.17
4.92
0.00006
NPI
Tabela 7. Porównanie średnich wartości w poszczególnych itemach skali NPI w badaniach 1 i 3 (wartości istotne
statystycznie) w grupie zażywającej 30 mg/kg/dobę (n=8)
Tab. 7. Comparison of median values in selected NPI items in 1 and 3 examination (statistically significant) in group
treated with 30md/kg/day (n=8)
Średnia 1
Średnia 3
t
p
Agresja
6.50
1.25
3.98
0.005
Drażliwość
4.75
1.37
2.86
0.02
Zaburzenia snu
3.87
0.62
2.41
0.05
24.62
6.37
6.33
0.0004
NPI
Tabela 8. Porównanie średnich wartości w poszczególnych itemach skali NPI pomiędzy grupami (wartości istotne
statystycznie)
Tab. 8. Comparison of median values in selected NPI items (statistically significant) between groups
Grupa 1
(20 mg/kg/dobę)
Grupa 2
(30 mg/kg/dobę)
t
p
Drażliwość 2
5.56
1.87
3.70
0.0008
Euforia 2
1.00
0.00
2.07
0.04
Zaburzenia snu 2
3.69
1.25
2.42
0.02
24.26
14.37
2.64
0.05
Euforia 3
1.13
0.00
2.17
0.03
Drażliwość 3
3.87
1.37
2.79
0.009
Zaburzenia snu 3
2.21
0.62
2.43
0.02
15.17
6.37
2.56
0.01
NPI 2
NPI 3
87
Joanna Łapin i wsp.: Farmakoterapia organicznych zaburzeń osobowości
Piśmiennictwo
[1] Tariot PN, Porsteinsson AP. Anticonvulsants to treat agitation in dementia. Int. Psychogeriatrics
2000; 12 suppl. 1: 237-244.
[2] Brodaty H, Ames D, Snowdon J, Woodward M, Kirwan J, Clarnette R, Lee E, Lyons B,
Grossman F. A randomized placebo-controlled trial of risperidone for the treatment of aggression,
agitation, and psychosis of dementia. J Clin Psychiatry 2003; 64: 134-143.
[3] Lee PE, Gill SS, Freedman M, Bronskill SE, Hillmer MP, Rochon PA. Atypical antipsychotic
drugs in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia: systematic review.
BMJ 2004; 329: 75.
[4] Davis LL, Ryan W, Adinoff B, Petty F. Comprehensive review of the psychiatric uses of valproate. J Clin Psychopharmacol. 2000 Feb; 20(1 Suppl 1): 1S-17S.
[5] Bazire S. Psychotropic Drug Directory 2003/2004. Fivepin Publishing Limited. Wilts, 2003.
[6] Bowden CL. Valproate. Bipolar Disorders 2003; 5: 189-202.
[7] Noaghiul S, Narayan M, Nelson JC. Divalproex treatment of mania in elderly patients. Am J
Geriatr Psychiatry 1998; 6(3): 257-262.
[8] Mordecai DJ, Sheikh JI, Glick ID. Divalproex for the treatment of geriatric bipolar disorder. Int
J Geriatr Psychiatry. 1999 jun; 14(6): 494-496.
[9] Kavoussi RJ, Coccaro EF. Divalproex sodium for impulsive aggressive behavior in in patients
with personality disorder. J Clin Psychiatry 1998; 12: 676-680.
[10] Kim E, Humaran TJ. Divalproex in the management of neuropsychiatric complications of remote
acquired brain injury. J Neuropsychiatry Clin Neurosci.2002; 14(2): 202-205.
[11] Rudrich S, Swales TP, Fossaceca C, Toliver J, Rutkowski A. Effect of divalproex sodium on
aggression and self-injurious behavior in adults with intellectual disability: a retrospective review.
Journal of Intellectual Disability Research 1999; 43(2): 105-111.
[12] Kunik ME, Puryear L, Orengo CA. The efficacy and tolerability of divalproex sodium in elderly
demented patients with behavioral disturbances. Int J Geriatr Psychiatry 1998; 13; 29-34.
[13] Porsteinsson AP, Tariot PN, Erb R. An open trial of valproate for agitation in geriatric neuropsychiatric disorders. Am J Geriatr Psychiatry 1997; 5: 344-351.
Zrecenzowano/Reviewed: 28.05.07
Przyjęto do druku/Accepted: 27.06.07
88
Joanna Łapin i wsp.: Farmakoterapia organicznych zaburzeń osobowości
KOMUNIKAT REDAKCJI
Zaproszenie do publikacji
Redakcja uprzejmie zaprasza
do nadsyłania
pełnotekstowych artykułów oryginalnych
i krótkich doniesień badawczych
mieszczących się w tematyce czasopisma,
wcześniej niepublikowanych
oraz nieprzedłożonych do innych wydawnictw,
celem rozważenia publikacji w Psychogeriatrii Polskiej.
Wszystkie przedłożone artykuły
zostaną niezależnie zrecenzowane.
Wydawca Psychogeriatrii Polskiej
Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
50-119 Wrocław, ul. Nożownicza 4/8
http://www.fozp.org.pl
e-mail: [email protected]