Trzecią grupą leków zmniejszających aktywność układu reninowo
advertisement
Antagoniści receptorów AT1 dla angiotensyny II – wskazania do stosowania w oparciu o dowody kliniczne Iwona Korzeniewska-Rybicka Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej i Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Nadciśnienia Tętniczego, Akademia Medyczna w Warszawie Wprowadzenie Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II są trzecią grupą leków zmniejszających aktywność układu reninowo-angiotensynowego, po adrenolitykach hamujących uwalnianie reniny przez blokowanie receptora 1adrenergicznego i inhibitorach konwertazy angiotensyny blokujących przekształcanie angiotensyny I w aktywną biologicznie angiotensynę II. W latach 70. zsyntetyzowano saralazynę, związek o budowie peptydowej będący niewybiórczym antagonistą receptorów AT1 i AT2 dla angiotensyny II. Związek miał dużo wad; można było go stosować jedynie dożylnie a w większych dawkach był częściowym agonistą receptorów dla angiotensyny II. W latach 90. zsyntetyzowano działające po podaniu doustnym niepeptydowe związki będące wybiórczymi antagonistami receptorów AT 1 dla angiotensyny II. Pierwszy lek z tej grupy losartan został opatentowany w Europie w 1988 a w Stanach Zjednoczonych w 1992 roku i dopuszczony do lecznictwa w 1995 roku. Antagoniści receptorów AT1 dla angiotensyny II są wybiórczymi antagonistami tylko jednego podtypu receptorów angiotensynowych, mianowicie AT1 receptorów (10 000 razy większe powinowactwo do receptorów AT1 niż AT2). Wiązanie z receptorem jest odwracalne, jednak nie charakteryzuje go pełna kompetytywność, tzn. antagonizm leków tej grupy nie może być zniesiony przez wzrost stężenia angiotensyny II. Jedynie losartan (ale już nie jego aktywny metabolit EXP 3174) powoduje odwracalny i w pełni kompetytywny antagonizm. Zjawisko nie w pełni kompetytywnego antagonizmu nie jest w pełni zrozumiałe, ale ma teoretyczne znaczenie w terapii; lek działa równie skutecznie niezależnie od stężenia endogennego liganda. Zablokowanie receptorów AT1 dla angiotensyny II prowadzi do kompensacyjnego zwiększenia wydzielania reniny, a przez to do zwiększenia stężeń zarówno angiotenyny I jak i angiotensyny II, co jednak nie powoduje rozwoju tolerancji na działanie antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II – obniżenie ciśnienia krwi i osoczowe stężenia aldosteronu utrzymuje się podczas przewlekłej terapii lekami tej grupy. Trzeba pamiętać, że większość funkcji układu renina-angiotensyna zależy od wpływu angiotensyny II na OUN, gdzie stwierdza się obecność receptorów AT1 w wielu strukturach. Zatem wpływ leku hamującego ten układ zależy też od jego przechodzenia przez barierę krew-mózg. Informacje farmakokinetyczne dotyczące przechodzenia antagonistów receptora AT1 w OUN są skąpe. Losartan i jego główny aktywny metabolit EXP 3174 słabo przenikają przez barierę krew-mózg. Stwierdzono również bardzo słabe przenikanie kandesartanu przez barierę krewmózg, a w niektórych przypadkach nawet brak przenikania . W odniesieniu do pozostałych leków tej grupy brak jest danych, co do ich dystrybucji do OUN. Podstawą do spekulacji o odmiennym działaniu klinicznym antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny od inhibitorów konwertazy jest stwierdzenie różnic mechanizmów farmakologicznych tych dwóch grup leków. Takich różnic jest co najmniej trzy: 1. Inhibitory konwertazy angiotensyny blokują enzym niespecyficzny substratowo kininazę, która hamuje także degradację bradykininy. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny nie wpływają natomiast na stężenie kinin, co może być w pewnym zakresie korzystne, ale z drugiej strony ogranicza rozkurczające naczynia działanie bradykininy. 2. Inhibitory angiotensyny przez hamowanie syntezy angiotensyny II ograniczają jej wpływ na oba typy receptorów angiotensynowych AT1 i AT2, podczas gdy antagoniści blokują selektywnie tylko pierwszy podtyp receptorów, co teoretycznie może powodować wzmożoną stymulację receptorów AT2. 3. Angiotensyna II może powstawać z angiotensyny I w wyniku reakcji katalizowanych także przez inne enzymy niż konwertaza, na przykład chymazę. Antagoniści receptorów AT1 blokują działanie układu niezależnie od metabolicznych szlaków syntezy angiotensyny, podczas gdy inhibitory konwertazy działają tylko na jeden możliwy szlak syntezy angiotensyny II. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II w leczeniu nadciśnienia tętniczego Pierwszym wskazaniem do stosowania antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny II było nadciśnienie tętnicze. Wykazano, że leki tej grupy w monoterapii mają podobne działanie pod względem zmniejszania wartości ciśnienia skurczowego jak i rozkurczowego jak inne leki przeciwnadciśnieniowe, w tym inhibitory konwertazy angiotensyny. Skuteczność każdej z grup leków w normalizacji łagodnego i umiarkowanego nadciśnienia tętniczego wynosi 40-60%. W zaleceniach opracowywanych przez różne gremia wyrażana jest powszechnie opinia, że antagoniści receptorów AT1 dla angiotensyny II są jedną z podstawowych grup leków do monoterapii nadciśnienia tętniczego. Działanie przeciwnadciśnieniowe antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II jest nieco silniejsze u osób z wyjściowo większą aktywnością reninową osocza.[5] Wykazano korzystne działanie antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny II w połączeniu z małymi dawkami leków moczopędnych, co jest typowe także dla innych leków przeciwnadciśnieniowych. [18] Warto także podkreślić, że antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II zmniejszają ryzyko hipokaliemii i hiperurikemii po lekach moczopędnych. Wstępne dowody pozwalają sądzić, że dodatkowe działanie przeciwnadciśnieniowe można uzyskać przez łączne stosowanie antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny II i inhibitorów konwertazy angiotensyny. W kilku badaniach porównawczych stwierdzono natomiast, że nowsze niż losartan leki tej grupy (irbesartan, telmisartan, kandesartan, walsartan) mogą skuteczniej poprawiać kontrolę ciśnienia niż losartan. [np. 12] Największe randomizowane badanie kliniczne dotyczące antagonisty receptora AT1 dla angiotensyny II w nadciśnieniu tętniczym, w którym oceniano parametry kliniczne, znane pod akronimem LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study) wykazało korzyści ze stosowania losartanu w porównaniu z atenololem. [4, 11] Badanie to przeprowadzono wśród 9193 osób z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (RRS 160-200 mmHg; RRR 95-115 mmHg) i elekrokardiograficznymi cechami przerostu lewej komory, czyli obciążone dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Trwało średnio 4,7 roku. Losartan istotnie zmniejszał ryzyko powikłań ze strony układu krążenie (13% zmniejszenie wystąpienia zawału serca, udaru, zgonu z przyczyn krążeniowych), głównie udaru (5% zmniejszenie częstości udaru śmiertelnego i 7% zmniejszenie częstości udaru nie zakończonego zgonem). Stwierdzono także tendencję do zmniejszenia umieralności podczas terapii losartanem. Był one szczególnie korzystnym lekiem w terapii nadciśnienia tętniczego u osób chorych na cukrzycę typu 2 (n=1105); w tej podgrupie wykazano, że losartan skuteczniej niż atenolol poprawia przeżycie. Odsetek zgonów w grupie leczonych losartanem wyniósł 11% a w grupie leczonych atenololem 17%. Warto pamiętać, że w LIFE około 90% uczestników to osoby rasy kaukaskiej, zatem nie można mieć pewności co do równoważności działania antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II u przedstawicieli innych ras. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II w leczeniu nadciśnienia tętniczego: wnioski Obecnie nie ma jednoznacznych wytycznych dotyczących optymalnego początkowego leczenia nadciśnienia tętniczego, choć szczegółowo określono cel takiego leczenia. Terapia przeciwnadciśnieniowa powinna jak najskuteczniej zapobiegać powikłaniom nadciśnienia tętniczego i nie mieć niekorzystnego wpływu na jakość życia. Wydaje się, że w nadciśnieniu tętniczym wskazania do stosowania antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II nie różnią się od tych do stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny, czyli powinny być stosowane u chorych z niewydolnością serca także bezobjawową, po zawale serca i w nefropatii przebiegającej z białkomoczem (patrz dalej). W oparciu o wiarygodne badania kliniczne wydaje się, że antagoniści receptorów AT1 dla angiotensyny II powinny być preferowane nad inhibitorami konwertazy angiotensyny (które nie zostały ocenione w takich sytuacjach) w dwóch podgrupach chorych: u osób z ciężkim nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca i chorych na cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią lub nefropatią (o czym dalej w tekście). W praktyce jednak rzadko dochodzi także w tych podgrupach do zamiany inhibitora konwertazy angiotensyny na antagonistę receptora AT1 dla angiotensyny II. Szczególnym natomiast uzasadnieniem do stosowania antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny II jest także nietolerancja inhibitorów konwertazy angiotensyny, głównie z powodu kaszlu. Głównym ograniczeniem stosowania leków tej grupy w nadciśnieniu tętniczym jest natomiast ich cena. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II w leczeniu niewydolności serca Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II działają potencjalnie korzystne w niewydolności serca: zmniejszają aktywację układu współczulnego [9], zapobiegają przebudowie mięśnia serca [6], obniżają stężenie cytokin takich jak czynnik martwicy guza alfa, interleukina-6, rozpuszczalne cząsteczki adhezyjne [19]. Krótko trwałe badania, w których porównywano antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny II z placebo wykazały, że leki te istotnie zmniejszają ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej, poprawiają tolerancję wysiłku, zmniejszają objawy podmiotowe i przedmiotowe w niewydolności serca. [7] Stosunkowo krótko trwałe badania porównawcze wykazały liczne podobieństwa między antagonistami receptorów AT1 dla angiotensyny a inhibitorami konwertazy pod względem poprawy wydolności wysiłkowej, poprawy klinicznej, zmniejszenia aktywacji układów neuroendokrynnych, wpływu na frakcję wyrzutu lewej komory i parametry hemodynamiczne.[np. 8] Badania ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE) dostarczyły bardziej kompletnego porównania antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II z inhibitorami konwertazy angiotensyny w niewydolności serca. [16, 17] Co prawda na podstawie badania ELITE I sugerowano, że losartan może skuteczniej zmniejszać śmiertelność chorych z tym zespołem chorobowym, ale większe badanie ELITE II nie potwierdziło tych wniosków. W badaniu tym 3152 uczestników leczono w losowy sposób losartanem w dawce 50 mg/24 h lub kaptoprilem 3 x 50 mg/24 h, a okres obserwacji wynosił przeciętnie 555 dni. Między opisanymi dwoma sposobami leczenia nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic pod względem wpływu na śmiertelność (17,7% w grupie leczonych losartanem i 16% w grupie leczonych kaptoprilem), odsetek nagłych zgonów i skutecznych przypadków resuscytacji krążeniowo-oddechowych (8,2% w grupie leczonych losartanem i 6,4% w grupie leczonych kaptoprilem), postęp niewydolności serca (2,9% w grupie leczonych losartanem i 3,4% w grupie leczonych kaptoprilem) oraz liczby hospitalizacji (17% w grupie leczonych losartanem i 18,6% w grupie leczonych kaptoprilem). Natomiast istotnie mniej chorych leczonych losartanem zaprzestało stosowania leku ze względu na działania niepożądane (9,7% w grupie leczonych losartanem i 14,7% w grupie leczonych kaptoprilem). Wyniki badania ELITE potwierdza najnowsza meta-analiza 17 kontrolowanych badań klinicznych (n=12 469), w których porównywano antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny z placebo lub inhibitorami konwertazy angiotensyny w niewydolności serca. [7] W 6 badaniach, w których porównywano leki blokujące układ reninowo-angiotensynowy z obu grup (n=4682, z czego 2/3 pochodziło z badania ELITE II) miały podobny wpływ na śmiertelność (OR 1,09; 95% Cl 0,921,29). W badaniach doświadczalnych zaobserwowano, że w terapii niewydolności serca dołączenie do inhibitora konwertazy angiotensyny antagonisty receptora AT1 dla angiotensyny II może powodować dodatkowe korzyści. Mało jest jednak wiarygodnych dowodów klinicznych, aby zalecać terapię skojarzoną tego typu u ludzi. Kwestia terapii skojarzonej dwoma lekami blokującymi w odmienny sposób układ reninowo-angiotensynowy nie została rozstrzygnięta po zakończeniu badania RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction), w którym porównywano monoterapię enalaprilem, kandesartanem i skojarzoną oboma tymi lekami u chorych z niewydolnością serca w klasie II do IV wg NYHA.[13] Co prawda stwierdzono przewagę terapii skojarzonej pod względem oceny parametrów hemodynamicznych, ale nie zmniejszała ona istotnie w porównaniu z monoterapią każdym z leków śmiertelności czy częstości hospitalizacji. Sprzeczne są natomiast dane dotyczące efektów dołączenia do terapii inhibitorem konwertazy angiotensyny i lekiem -adrenolitycznym jako trzeciego antagonisty receptorów AT1 dla angiotensyny II. [3] W badaniu Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) dołączenie walsartanu do inhibitora konwertazy angiotensyny i leku adrenolitycznego spowodowało istotne zwiększenie śmiertelności i tendencję do częstszego występowania połączonego parametru końcowej oceny, na który składały się śmiertelność i chorobowość w porównywanych grupach. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II w leczeniu niewydolności serca: wnioski Dostępne dane nie uzasadniają stosowania antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny jako leków z wyboru w terapii niewydolności serca.. Nie zaleca się ich stosowania u chorych, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami konwertazy angiotensyny, ani nie jest wskazane ich włączanie na wymianę z inhibitorami konwertazy angiotensyny tymi, jeśli te ostatnie leki są dobrze tolerowane. Natomiast ważnym wskazaniem do stosowania antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny II w niewydolności serca jest nietolerancja inhibitorów konwertazy angiotensyny, zwłaszcza kaszlu po tych lekach. Nie została określona pozycja skojarzonego leczenia lekami w różny sposób blokującymi układ reninowo-angiotensynowy w niewydolności serca i kwestia ta wymaga prowadzenia dalszych badań. Póki co preferowane jest łączenie inhibitora konwertazy angiotensyny z -adrenolitykiem niezależnie od klasy jawnej niewydolności serca. Obecnie raczej nie należy dołączać do tego zestawu antagonisty receptorów AT1 dla angiotensyny ze względu na wątpliwości dotyczące związanych z tym zagrożeń. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II w leczeniu nefropatii cukrzycowej Czynnikiem patofizjologicznym w nefropatii cukrzycowej jest prawdopodobnie aktywacja nerkowego układu reninowo-angiotensynowego, choć kaskada prowadząca do tego zjawiska nie jest wyjaśniona. Poza odpowiednią kontrolą glikemii i ciśnienia krwi, ograniczeniem spożycia białka w diecie, korzystne jest zatem stosowanie w tej chorobie leków blokujących wpływ angiotensyny II. Dwa duże badania kliniczne wykazały bardzo istotną korzyść kliniczną związaną ze stosowaniem antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny w nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2. Warto wspomnieć, że w tym typie cukrzycy brak bezpośrednich ocen inhibitorów konwertazy angiotensyny , czy porównań antagonistów receptorów AT1 z inhibitorami konwertazy angiotensyny. W IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropatic Trial) 1715 chorych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 powikłaną nefropatią losowo podzielono na trzy grupy, w których stosowano irbesartan, amlodipinę lub placebo. [10] Po 2,6 roku oceniano końcowo łącznie następujące parametry kliniczne: podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, rozwój schyłkowej niewydolności nerek i zgon. Te niekorzystne skutki nefropatii cukrzycowej rozwijały się istotnie rzadziej w przebiegu terapii irbesartanem niż placebo (o 20% rzadziej) czy amlodipiną (o 23% rzadziej). Natomiast w badaniu RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the angiotensin II antagonist losartan )losartan stosowany w nefropatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 2 o 25% zmniejszał zagrożenie podwojeniem stężenia kreatyniny w surowicy i o 28% ryzyko rozwoju schyłkowej niewydolności nerek w porównaniu z placebo. [2] W badaniach tych wykazano ponad wszelką wątpliwość, że ochronny wpływ antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny na nerki nie zależy od ich działania przeciwnadciśnieniowego. IRMA 2 (IRbesartan Microalbuminuria Type 2 Diabetes Mellitus in Hypertensive Patients) to z kolei randomizowane badanie kliniczne mające na celu porównanie irbesartanu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie krwi, ale nie inhibitorami konwertazy angiotensyny, pod względem wpływu na rozwój albuminurii u chorych na cukrzycę typu 2 ze stwierdzoną mikroalbuminurią. [15] Makroalbuminurię stwierdzono u 5% chorych w grupie otrzymującej irbesartan oraz u 9,7% chorych w grupie kontrolnej. Obserwowany efekt nie zależał od wpływu leczenia na ciśnienie tętnicze. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II w leczeniu nefropatii cukrzycowej – wnioski Celem leczenia nefropatii cukrzycowej niezależnie od stadium zaawansowania choroby jest obniżenie ciśnienia krwi do wartości poniżej 130/85 mmHg, a u osób z dobowym białkomoczem większym niż 1 g do wartości poniżej 120/75 mmHg. Optymalna strategia terapii tej choroby jest dopiero opracowywana, ale wyniki badań wskazują, że podstawową rolę w zmniejszaniu białkomoczu i zwalnianiu tempa postępu choroby u osób zarówno z mikroalbuminurią jak i jawną nefropatią mają leki blokujące układ reninowo-angiotensynowy. Prawdopodobne wydaje się, że inhibitory konwertazy angiotensyny i antagoniści receptorów AT1 dla angiotensyny II mają podobną skuteczność w leczeniu nefropatii u chorych na cukrzycę typu 2, a leki te powinny być stosowane nawet u osób z prawidłowym ciśnieniem . Randomizowane badania kliniczne dotyczyły jednak jak na razie tej pierwszej grupy leków. Zatem, zanim sprawa równoważności wymienionych grup leków nie zostanie rozstrzygnięta, antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny są preferowani. Należy pamiętać, że w tym typie cukrzycy mikroalbuminuria ma głównie znaczenie jako czynnik ryzyka powikłań krążeniowych, a nefropatia pozostawiona bez leczenia w okresie białkomoczu prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek po 6-7 latach . Wobec ważnego celu jakim jest znaczące obniżenie ciśnienia krwi większość chorych wymaga skojarzonego leczenia nefropatii cukrzycowej; racjonalnym wyborem wydaje się być stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, a w przypadku niewydolności nerek – leków pętlowych. W nefropatii u chorych na cukrzycę typu 1 najczęściej wybierane są inhibitory konwertazy angiotensyny, choć hipoteza o równoważnym działaniu antagonistów receptorów AT1 dla angiotensyny II jest formułowana podobnie jak w przypadku cukrzycy typu 2. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II w leczeniu chorych z dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych W badaniu LIFE, omówionym wcześniej, oceniano korzyści z leczenia losartanem i atenololem chorych obciążonych dużym ryzykiem powikłań ze strony układu krążenia; uczestnicy mieli ciężkie nadciśnienie i cechy przerostu lewej komory serca. [4,11] W badaniu tym oceniano liczbę zawałów serca, zgonów z powodów krążeniowych i udarów. Oceniano także łączną częstość wszystkich tych zdarzeń. Wykazano wyższość losartanu nad atenololem, zwłaszcza pod względem zmniejszenia liczby udarów, przy podobnej redukcji ciśnienia pod wpływem terapii oboma lekami (średnio o 30/17 mmHg). W badaniu tym stwierdzono także mniejszą liczbę nowych przypadków cukrzycy u osób leczonych losartanem oraz bardziej zaznaczone korzyści ze stosowania leku u chorych na cukrzycę niż bez cukrzycy. Mechanizm korzystnego wpływu losartanu/antagonistów receptorów AT1 na układ krążenia, obserwowanego w badaniu LIFE, nie jest w pełni zrozumiały. Dane dotyczące wpływu losartanu na czynność śródbłonka w naczyniach zmienionych miażdżycowo, natomiast lek powoduje regresję przerostu lewej komory znaczniejszą niż inne leki przeciwnadciśnieniowe. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II w leczeniu chorych z dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych: wnioski W Stanach Zjednoczonych zaakceptowano stosowanie ramiprilu u chorych z grup wysokiego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, na przykład chorych na cukrzycę, w celu zapobiegania zawałom serca, udarom i umieralności całkowitej. Po badaniu LIFE występują podobne przesłanki do stosowania u takich chorych losartanu dla osiągnięcia podobnych celów. Trzeba jednak pamiętać, że kwestia ta nie jest ostatecznie przesądzona. Wyniki najnowszego z opublikowanych badań o bardzo dużej liczebności – ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid Lowering Tretment to Prevent Heart Attack Trial) wydają się przeczyć wnioskom o dodatkowym kardioprotekcyjnym działaniu inhibitorów konwertazy angiotensyny, a być może i antagonistów AT1. [1] Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II – profil bezpieczeństwa Częstość i profil działań niepożądanych antagonistów rec. AT1 są zbliżone do obserwowanych po placebo! Częstość zaprzestania terapii tymi lekami z powodu działań niepożądanych jest zbliżona do zaprzestania stosowania placebo! [14] Częstość kaszlu i obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania leków tej grupy jest znacząco mniejsza niż podczas terapii inhibitorami konwertazy angiotensyny. Co prawda opisano kilka przypadków obrzęku naczynioruchowego po stosowaniu losartanu, ale jest to bardzo powszechny objaw, który występuje np. po różnych pokarmach. Nie stwierdza się skłonności do hipotonii po pierwszych dawkach nawet u osób w wieku podeszłym, prawdopodobnie z powodu wolnego początku działania. Może wystąpić nieznaczna hiperkaliemia, ostra niewydolność nerek w przypadku nie przestrzegania przeciwwskazań (zwężenie tętnic nerkowych, rozsiane zmiany miażdżycowe wewnątrznerkowe). Leki tej grupy przeciwwskazane w okresie ciąży (ze względu na olbrzymią przewagę ciąż nieplanowanych należy raczej unikać stosowania tych leków u kobiet w wieku rozrodczym) i karmienia piersią. Tabela. Leki z grupy antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II dostępne w Polsce: enprosartan Teveten irbesartan Aprovel Co-Aprovel – irbesartan + hydrochlorotiazyd kandesartan Atacand, Blopress losartan Cozaar, Lorista, Xartan Hyzaar – losartan + hydrochlorotiazyd telmisartan Micardis, Pritor walsartan Diovan + Co-Diovan – walsartan + hydrochlorotiazyd W Polsce nie są zarejestrowane preparaty olmesartanu
