Acetylocholina

Acetylocholina
• Acetylocholina jest to mediator neurochemiczny
syntetyzowany w neuronach cholinergicznych
• Chemicznie jest estrem kwasu octowego i choliny
• Acetylocholina jest wykorzystywana m.in. przez te obszary mózgu,
które uczestniczą w procesach długoterminowego planowania,
skupiania się, uwagi. Kieruje przepływem mnóstwa impulsów
przychodzących zarówno do mózgu, jaki i z mózgu, pracą motoryczną,
nauką i pamięcią, dostarczaniem impulsów w czasie snu, seksu i
innymi czynnościami. Okazało się, że podniesienie poziomu
acetylocholiny poprawia wydajność człowieka przy różnych testach
inteligencji i pamięciowych. Acetylocholina jest również wyjątkowo
ważna w utrzymaniu struktury komórek mózgowych.
Biosynteza acetylocholiny
• produkowana w synapsach oraz zakończeniach nerwów układu
parasympatycznego i neuronów ruchowych tworzących płytki
nerwowo- mięśniowe
• Substratami do syntezy Ach w neuronach cholinergicznych są cholina i
acetylokoenzym A
• Cholina syntetyzowana jest z fosfatydyloseryny w wątrobie, przenika
do cytoplazmy neuronu cholinergicznego w wyniku transportu
czynnego, w postaci asocjowanej z jonami Na+
• Synteza acetylo-CoA zachodzi w mitochondriach neuronów, trudno
przechodzi on przez błonę mitochondrialną, w mitochondriach ulega
przemianie do cytrynianów, octanów, acetylokarnityny, które po
przetransportowaniu do cytoplazmy są ponownie metabolitowane do
acetylo-CoA
cholina + acetylo CoA
acetylocholina + CoA
• W cytozolu z acetylo-CoA i choliny , przy udziale acetylotransferazy
choliny, zachodzi synteza acetylocholiny
• Acetylocholina jest gromadzona i przechowywana w pęcherzykach
synaptycznych w postaci kompleksu z ATP i białkiem o charakterze
kwasowym- wesikuliną
Synapsa cholinergiczna
• W wyniku depolaryzacji zakończeń nerwowych
następuje wydzielanie acetylocholiny do szczeliny
synaptycznej w wyniku egzocytozy, dochodzi do
fuzji pęcherzyka z błoną presynaptyczną
• W stanie spoczynkowym pojedyncze kwanty
(ok.10000 cząst. neurotransmitera) są uwalniane
do spontanicznie Kiedy zakończenie nerwowe
zostaje zdepolaryzowane w wyniku dotarcia
impulsu nerwowego, otwierają się zależne od
napięcia kanały wapniowe, co pozwala na napływ
Ca 2+ z przestrzeni synaptycznej do zakończenia
nerwowego, jony te mają zasadniczą rolę w
procesie egzocytozy
• Uwolniona ACh dyfunduje przez szczelinę synaptyczną do
receptorów, kiedy 2 cząst. połączą się z receptorem, ten
ulega zmianie konformacyjnej, otwierając kanał
receptorowy pozwalający na przepływ Na+ , co prowadzi
do powstania potencjału czynnościowego
• Gdy kanał się zamyka, ACh oddysocjowuje i zostaje
zhydrolizowana przez esterazę acetylocholinową
• Cholina jest odzyskiwana przez zakończenia nerwowe
drogą aktywnego transportu
• Interakcje ACh z receptorami są odwracalne
• Liczba utworzonych kompleksów przekaźnik – receptor
jest bezpośrednią funkcją ilości przekaźnika w biofazie
Podzial receptorów
Muskarynowe M
Nikotynowe N
• Rozróżnia się dwa typy receptorów cholinergicznych:
muskrynowe i nikotynowe. Nazwa ich jest związana z
wybiórczym pobudzaniem odpowiednio przez muskarynę i
nikotynę. Acetylocholina pobudza oba typy receptorów,
dzięki możliwości przybierania różnych form
konformacyjnych
Receptory muskarynowe
• Znane są różne podtypy receptorów muskarynowych, różniące się
sekwencją aminokwasów, białkiem sprzęgającym, układem
enzymatycznym i lokalizacją
• Wyróżnia się 6 podtypów:M1, M2, M3, M4, M5 i M6;
receptory M1 występują w przodomózgowiu i zwojach nerwowych
Receptory M2 w sercu i pniu mózgu
Receptory M3 w gruczołach, mięśniach gładkich i oun
Receptory M4 w prążkowiu
Wszystkie podtypy należą do rodziny receptorów błonowych,
sprzężonych z białkiem G
• Stymulacja receptorów muskarynowych prowadzi do co
najmniej 3 zdefiniowanych G- proteinozależnych
odpowiedzi komórkowych:hamowania
adenylocyklazy(M2, M4), aktywacji fosfolipazy
C(M1,M3,M5) i otwarcia odpowiedniego kanału
potasowego
• Zróżnicowanie receptorów muskarynowych odgrywa
zasadniczą rolę w poszukiwaniu nowych leków,
wpływających selektywnie na ośrodkowe lub obwodowe
funkcje muskarynowe
• Ośrodkowe receptory muskarynowe uczestniczą w
licznych funkcjach mózgowych takich jak pamięć, uczenie
oraz w kontroli układu pozapiramidowego i
przedsionkowego, odgrywają również kluczową rolę w
przetwarzaniu bodźców bólu
Receptory nikotynowe
• Cholinergiczny receptor nikotynowy jest białkiem o m.cz. 290 kD, o
strukturze pentameru; składa się z pięciu podjednostek:1, 2, , , 
• Receptory N są kanałami, które po przyłączeniu się dwóch cząsteczek
acetylocholiny otwierają się i powodują napływ jonów sodowych i
wyciek jonów potasowych z pobudzanego neuronu
postsynaptycznego, co może zainicjować falę depolaryzacji i sygnał
elektryczny w tym neuronie
• Czas otwarcia kanału pod wpływem Ach wynosi 2,4 ms
• Receptory nikotynowe zlokalizowane są w zwojach układu
autonomicznego i płytce ruchowej
• Pobudzenie receptorów nikotynowych wywołuje skurcz mięśni
prążkowanych
Antagoniści i agoniści receptorów nikotynowych
• Agonista kanału KARBACHOLINA otwiera kanał na 0,9
ms;
• czas otwarcia kanału zależy od rodzaju agonisty a nie
zależy od jego stężenia; stężenie agonisty wpływa
natomiast na czas zamknięcia kanału
• W obecności dużego stężenia agonisty ponowna asocjacja
agonisty z receptorem zachodzi szybciej, skraca się czas
zamknięcia kanału, natomiast nie zmienia czas jego
otwarcia
• Antagonistami receptora nikotynowego N1 w zwojach są
leki GANGLIOPLEGICZNE, a w płytce ruchowej N2TUBOKURARYNA
Agoniści i antagoniści receptorów
muskarynowyc
• Agoniści i antagoniści tych receptorów mogą mieć zastosowanie w
róznych schorzeniach.
• Agoniści receptorów M1 mogą mieć zastosowanie w terapii choroby
Alzheimera we wczesnym stadium choroby.Podobne zastosowanie
mogą mieć antagoniści ośrodkowych presynaptycznych receptorów
M2
• Antagoniści ośrodkowych receptorów M1 maja znaczenie w terapii
choroby Parkinsona
• Antagoniści zwojowych receptorów M1 w ścianie żołądka maja
zastosowanie w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy
• Stymulacja M2-receptorów w mięśniu sercowym
powoduje spadek częstości pracy serca(leczenie
arytmii,choroby wieńcowej)
• Agoniści M3-receptorów zwiększają napięcie mięśni
gładkich i dlatego są stosowane w atonii jelit i pęcherza
moczowego
• Selektywni antagoniści M2 receptorów w mięśniu
sercowym mogą mieć zastosowanie w leczeniu arytmii
rzadkoskurczowych
• Antagoniści receptorów M4 mogą mieć zastosowanie w
terapii choroby Parkinsona i choroby Huntingtona,
natomiast agoniści tych receptorów mogą mieć znaczenie
jako analgetyki
• Do pobudzenia muskarynowego niezbędny są co najmniej
2 grupy metylowe przy IV-rzędowym at. N oraz łańcuch
złożony z 5 at.
• Zastąpienie grup metylowych przy atomie azotu atomami
H lub większymi podstawnikami zmniejsza siłę działania
• Dla zachowania działania nie jest niezbędne ugrupowanie
estrowe
• Na zmianę działania Ach wpływa podstawienie 2 at. H w
grupie metylowej dużymi ugrupowaniami, zwłaszcza
aromatycznymi lub cykloalkilowymi, powoduje to zmianę
działania cholinergicznego na cholinolityczne
Agoniści receptorów muskarynowych
Działanie agonistów receptorów
muskarynowych
• Działąnie agonistów tych receptorów jest analogiczne do działania
Ach na receptory muskarynowe
• Ujemne działanie chronotropowe i dromotropowe na mięsień sercowy
• Niewielkie rozszerzenie naczyń krwionośnych i nieznaczny spadek
ciśnienia krwi
• Skurcz mięśni gładkich oskrzeli, przewodu pokarmowego i pęcherza
moczowego
• Zwiększenie wydzielania wszystkich gruczołów
• Skurcz źrenic i mięśni rzęskowych oka
• Leki cholinergiczne stosowane są w : atonii jelit i pęcherza
moczowego, w okulistyce- zwłaszcza w jaskrze
Antagoniści receptorów muskarynowych
• Leki cholinolityczne blokują kompetycyjnie muskarynowe receptory
cholinergiczne, powoduje to wyłączenie układu przywspółczulnego i
przewagę układu współczulnego, a w efekcie rozkurcz mięsni
gładkich, przewodu pokarmowego, dróg moczowych i żółciowych,
zahamowanie gruczołów wydzielania zewnętrznego i rozszerzenie
źrenic
Zastosowanie leków cholinolitycznych
•
•
•
•
•
Kolki, biegunki, wymioty
Astma oskrzelowa
Wrzody przewodu pokarmowego
Okulistyka
Choroba Parkinsona
Antagoniści receptorów muskarynowych to: estry tropiny lub
skopiny i kwasu tropowego
Inhibitory acetylocholinoesterazy(AChE)
• AChE jest zlokalizowana na zewnętrznej powierzchni
ściany neuronu i kom. efektora
• Enzym AChE składa się z 2 podjednostek alfa i 2
podjednostek beta
• AChE katalizuje reakcję hydrolizy Ach do choliny i kwasu
octowego, czyni to za pośrednictwem centrów aktywnych,
których w cząst. Enzymu znajduje się 48, każde z nich
posiada2 ugrupowania: zaczep anionowy(tryptofan) i
zaczep estrowy(katalityczna triada:kw. glutaminowy,
histydyna i seryna)
• Hydroliza 1 cząt. ACh pod wpływem enzymu przebiega w
40 mikrosekund
• Katalizowaną reakcję hydrolizy ACh rozpoczyna
polaryzacja ugrupowania karbonylowego dzięki obecności
nukleofilowego imidazolu, należącego do histydyny
• Spolaryzowanie tej grupy ułatwia przyłączenie at. C do gr.
–OH seryny i jej acetylację, równocześnie ma miejsce
odłączenie choliny, a następnie reakcja hydrolizy
acetyloseryny
• Inhibitory AChE mają za zadanie pośrednio opóźniać
hydrolizę ACh, mechanizm działania stosowanych w
lecznictwie inhibitorów jest podobny do działania AChE,
ale reakcja przebiega znacznie wolnej
• Inhibitory AChE dzielimy na odwracalne i
„nieodwracalne”
• Pod względem budowy chem. Inhibitory AChE dzielimy na:
karbaminiany(odwracalne)
• IV rzędowe i bisIV-rzędowe związki amoniowe(odwracalne)
Związki fosforoorganiczne (nieodwracalne)
• Jednym z objawów zatrucia „nieodwracalnymi” inhibitorami AChE
jest paraliżdróg oddechowych, w celu zapobiegania skutkom
ewentualnych zatruć, wprowadzono do lecznictwa środki zdolne do
reaktywowania AChE, takie jak:paralidoksym i obidoksym
• Reaktywatory AChE to oksymy aldehydów IV-rzędowych soli
pirydyniowych