Według Światowej Organizacji Zdrowia, udar mózgu jest trzecią co
advertisement
Nr wniosku: 158704, nr raportu: 6728. Kierownik (z rap.): mgr inż. Joanna Rzemieniec Według Światowej Organizacji Zdrowia, udar mózgu jest trzecią co do częstości przyczyną zgonów i pierwszą przyczyną niepełnosprawności u osób dorosłych. W Polsce co roku na udary choruje ok. 80 000 osób z czego 25% umiera w ciągu 90 dni, natomiast pozostałe osoby, które przeżyły udar wymagają stałej opieki. Jedyną obecnie stosowaną w klinice terapią jest jednorazowe dożylne podanie rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu- rt-PA-leku rozpuszczającego skrzeplinę w tętnicy mózgu. Niestety, tylko około 5–10% chorych kwalifikuje się do tej terapii. Głównym czynnikiem ograniczającym efekt terapeutyczny rt-PA jest konieczność podania go w krótkim czasie po wystąpieniu udaru. Okno czasowe wynosi bowiem 3-4.5 godziny od wystąpienia pierwszych objawów udaru. W związku z brakiem skutecznych metod leczenia/zapobiegania skutkom niedokrwienia/ niedotlenienia mózgu, wciąż trwają poszukiwania nowych strategii terapeutycznych. Z danych klinicznych i eksperymentalnych wynika, że kobiety w wieku rozrodczym są mniej podatne na udary mózgu. Badania na zwierzętach, którym podawano estrogeny wykazały znaczną redukcję uszkodzeń mózgu wywołanych przez ischemię/hipoksję. Pomimo istnienia wielu dowodów na ochronne działanie estrogenów w ischemii, kliniczne wykorzystanie hormonalnej terapii zastępczej w przypadku udaru budzi liczne kontrowersje, głównie z powodu zwiększonego ryzyka karcynogenezy. Znalezienie najbardziej odpowiedniej i efektywnej strategii ochronnej wymaga oszacowania bilansu zysków i strat, jakie niesie za sobą stosowanie tych hormonów. Z tej perspektywy interesującą alternatywą jest zastosowanie selektywnych modulatorów receptorów jądrowych, zarówno receptorów estrogenowych, jak i receptorów węglowodorów aromatycznych. Selektywne modulatory receptorów jądrowych to grupa strukturalnie zróżnicowanych związków wiążących się specyficznie z określoną grupą receptorów jądrowych. Selektywne modulatory receptorów estrogenowych SERM (ang. SERM- selective modulator of estrogen receptor) są stosowane w klinice głównie w leczeniu nowotworów gruczołu piersiowego i macicy, a także osteoporozy. Przedstawicielem tej grupy związków jest raloksifen. Dostępne dane dowodzą, że receptory estrogenowe są niezbędne do prawidłowego rozwoju mózgu, a ich niedobór może być przyczyną zaburzeń obserwowanych zarówno w czasie ontogenezy, jak i w przebiegu chorób neurodegeneracyjnych czy niedokrwieniu. Z uwagi na to, że receptory estrogenowe (ER) wchodzą w interakcje z receptorami węglowodorów aromatycznych (AhR) postuluje się wykorzystanie selektywnych modulatorów receptorów węglowodorów aromatycznych SAhRM (ang. SAhRMselective modulators of aryl hydrocarbon receptor) w klinice. W fazie badań przedklinicznych jest obecnie przedstawiciel SAhRM, 3,3’-diindolometan (DIM). Badania te głównie dotyczą wykorzystania DIM w terapii raka prostaty czy raka piersi. Brak jest jednak danych na temat ochronnego działania raloksifenu oraz DIM w komórkach nerwowych poddanych niedotlenieniu/niedokrwieniu. Dlatego też głównym celem tego projektu było określenie i zbadanie neuroprotekcyjnych mechanizmów działania raloksifenu oraz DIM w hipoksji/ischemii. Uzyskane wyniki wskazują na ochronny wpływ raloksifenu i DIM na komórki nerwowe hipokampa myszy poddane hipoksji i potwierdzają kluczową rolę receptorów jądrowych w efektach działania tych substancji. Obydwie substancje hamują indukowane niedotlenieniem procesy tj. apoptozę i nekrozę. Ponadto, raloksifen stymuluje ekspresję receptora estrogenowego ER. W komórkach z wyciszoną ekspresją tego receptora raloksifen nie działa neuroprotekcyjnie, co dowodzi kluczowej roli receptorów estrogenowych ER w antyhipoksyjnym działaniu raloksifenu. DIM natomiast realizuje swój ochronny scenariusz poprzez hamowanie ekspresji receptora AhR oraz jego translokatora jądrowego ARNT. Wykazany w projekcie neuroprotekcyjny potencjał raloksifenu i DIM przyczyni się w znacznym stopniu do zrozumienia skomplikowanych mechanizmów działania selektywnych modulatorów receptorów jądrowych, zwłaszcza w warunkach niedotlenienia. Badania te w przyszłości mogą posłużyć do opracowania nowych strategii zapobiegania i/lub leczenia niedotlenienia mózgu opartych na zastosowaniu selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych, jak i receptorów węglowodorów aromatycznych.
