Analiza substancji pomocniczych w lekach

Kwiecień 2014
ISSN 1508-0110
Wydanie specjalne
Analiza substancji pomocniczych
w lekach pediatrycznych
na przykładzie syropów zawierających
chlorowodorek fenspirydu
Bożena Karolewicz
Publikacja sponsorowana przez firmę
FSP GALENA
ul. Krucza 62
50-984 Wrocław
tel. + 48 71 710 62 01
fax + 48 71 361 66 67
Wy­daw­ca
Medical Tribune Polska Sp. z o.o.
00-465 Warszawa, ul. 29 Listopada 10,
tel. (22) 444 24 00, fax (22) 832 10 77
Druk: TAURUS Sp. z o.o.
Tel. (22) 783 60 00, www.drukarniataurus.pl
Zdjęcie na okładce: © photophonie - Fotolia.com
© Medical Tribune Polska Sp. z o.o. 2014. Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej
publikacji nie może być gdziekolwiek i w jakiekolwiek sposób wykorzystywana bez pisemnej zgody
Medical Tribune Polska Sp. z o.o.
© Medical Tribune Polska Sp. z o.o. 2014. All rights reserved. No part of this publication
may be reproduced, stored in any informatopn retrieval system, transmitted in an electronic or other
form without prior written permission of Medical Tribune Polska Sp. z o.o., Warsaw, Poland.
Wydawca i redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść reklam i ogłoszeń.
Publikacja ta jest przeznaczona tylko dla osób uprawnionych do wystawiania recept
oraz osób prowadzących obrót produktami leczniczymi w rozumieniu przepisów ustawy
z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne (Dz. U. Nr. 126, poz. 1381,
z późniejszymi zmianami i rozporządzeniami).
Analiza substancji pomocniczych
w lekach pediatrycznych na przykładzie
syropów zawierających
chlorowodorek fenspirydu
Bożena Karolewicz
Katedra i Zakład Technologii Postaci
Leku,
Uniwersytet Medyczny
im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Adres do korespondencji:
Dr Bożena Karolewicz
Katedra i Zakład Technologii Postaci
Leku,
Uniwersytet Medyczny
im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Wybrzeże L. Pasteura 1,
50-367 Wrocław
e-mail:
[email protected]
Wprowadzenie
Stosowanie substancji pomocniczych w preparatach pediatrycznych powinno być uzasadnione i poddane ocenie pod kątem ryzyka ich zastosowania, uwzględniającej m.in.
grupę wiekową pacjentów, częstość dawkowania i czas trwania terapii. Liczba substancji
pomocniczych i ich zawartość w preparacie dla dzieci powinny być minimalne, wymagane jedynie dla zapewnienia odpowiedniej trwałości, walorów smakowych, kontroli
mikrobiologicznej i jednorodności dawkowania.
Przy doborze substancji pomocniczych zwraca się uwagę na:
• profil bezpieczeństwa tych substancji u dzieci z poszczególnych grup wiekowych
• drogę podawania preparatu
• pojedynczą i dobową dawkę substancji pomocniczej
• czas trwania leczenia
• dopuszczalność w zamierzonej populacji dzieci
• potencjalne substancje alternatywne
W większości substancje pomocnicze stosuje się w preparatach w małych stężeniach,
działania niepożądane związane z ich stosowaniem są zatem rzadkie. W piśmiennictwie
można jednak znaleźć doniesienia na temat reakcji, które mogą pojawiać się z powodu
ich nietolerancji o dwóch mechanizmach: nieimmunologicznym, który nie powoduje
reakcji anafilaktycznej, idiosynkrazji ani alergii, i immunologicznym, który może prowadzić do nadwrażliwości natychmiastowej lub typu późnego. W praktyce klinicznej
reakcje te są często błędnie przypisywane składnikowi czynnemu preparatu.
W preparatach podawanych doustnie zawierających chlorowodorek fenspirydu znajdują są substancje pomocnicze, do których zaliczamy między innymi: rozpuszczalniki,
współrozpuszczalniki, tzw. kosolwenty, substancje konserwujące, przeciwutleniacze, humektanty, substancje zwiększające lepkość czy poprawiające właściwości organoleptyczne, tj. barwniki, środki słodzące i aromatyzujące. Trzeba jednak pamiętać, że chociaż
substancje te powinny być farmakologicznie nieaktywne, to jednak ich dodatek często
gwarantuje stabilność substancji czynnej w preparacie, zapewnia łatwość podawania leku
docelowej populacji pacjentów zamierzoną drogą (odmierzenie wymaganej objętości/
dawki), pozwala na uzyskanie żądanych właściwości preparatów, takich jak konsystencja,
może się jednak wiązać również z niebezpieczeństwem wywierania przez nie własnych
działań. Jest to istotny problem, zwłaszcza w preparatach pediatrycznych, gdzie istnieją
odmienności fizjologiczne dotyczące szczególnie etapu metabolizmu i eliminacji leków
u dzieci w stosunku do dorosłych.
Spośród analizowanych obecnych na rynku 6 preparatów dostępnych w formie syropu tylko jeden zawierał w swoim składzie mniej niż 9 substancji, co jest bardzo istotne
z punktu widzenia obecności ewentualnych zanieczyszczeń, trwałości substancji leczniczej w roztworze oraz pojawiających się reakcji nadwrażliwości u dzieci (tabela). Wg
WHO substancje pomocnicze są stosowane w preparatach dla dzieci ze względu na
dość szeroki zakres form dawkowania i nie jest możliwe całkowite ich wyeliminowakwiecień 2014 WYDANIE SPECJALNE Pediatria po Dyplomie | 3
Tabela. Typowy skład i zawartość substancji pomocniczych w preparatach pediatrycznych
dostępnych w formie roztworu i zawiesiny
Dodatek
Roztwory (%w/v)
Rozpuszczalniki
60-80
Współrozpuszczalniki
30-45
Środki słodzące
30-45
Syntetyczne środki słodzące
Środki zagęszczające
Zawiesiny (%w/v)
0,05
0,1-0,5
Środki zwilżające
0,5-1,0
0,01
Środki modyfikujące pH
0,1
0,1
Konserwanty
0,05
0,22
Środki aromatyczne
0,5-1,0
0,5-1,0
Barwniki
0,05-0,1
0,05
Substancja czynna
1-5,0
1-5,0
Woda
q.s. do 100,0
q.s. do 100,0
%w/v – stężenie wagowe
q.s. (quantum satis) – tyle, ile trzeba
nie. Najważniejszym zagadnieniem dotyczącym tej grupy
preparatów jest zatem zminimalizowanie liczby substancji
pomocniczych w preparacie oraz uzasadnienie stosowania
w proponowanych ilościach.
Rodzaje i rola substancji pomocniczych
Rodzaje i rola poszczególnych substancji pomocniczych,
składowych preparatów pediatrycznych dostępnych w formie syropu, zawierających chlorowodorek fenspirydu:
1.Rozpuszczalniki i współrozpuszczalniki
• Woda jest najczęściej stosowanym rozpuszczalnikiem
w tej grupie preparatów ze względu na brak toksyczności, zgodność fizjologiczną i dużą zdolność rozpuszczania substancji związaną z polarnością. Środowisko wodne może jednak powodować hydrolizę
substancji i jest środowiskiem korzystnym dla rozwoju mikroorganizmów i grzybów, dlatego też wymaga
konserwacji.
• Glicerol jest współrozpuszczalnikiem (kosolwentem)
mieszającym się z wodą, stosowanym w celu zwiększenia rozpuszczalności, poprawy smaku, zwiększenia lepkości, skuteczności lub stabilności przeciwbakteryjnej. Glicerol dodatkowo pełni rolę humektanta,
czyli opóźnia odparowanie wodnego rozpuszczalnika z preparatu po pierwszym otwarciu opakowania.
Z glicerolem jako substancją pomocniczą zazwyczaj
nie wiąże się żadnych działań niepożądanych, jest on
ogólnie uważany za składnik nietoksyczny i niedrażniący.
2.Konserwanty przeciwbakteryjne
Według zaleceń należy unikać stosowania środków
konserwujących, o ile to możliwe, zwłaszcza w prepa4 | Pediatria po Dyplomie WYDANIE SPECJALNE kwiecień 2014
ratach przeznaczonych dla młodszych dzieci. Preparaty
te mogą jednak wymagać konserwacji w celu ograniczenia rozwoju mikroorganizmów następującego w czasie
ich przechowywania i stosowania. Konserwacja jest konieczna zwłaszcza dla zapewnienia stabilności wodnych
preparatów wielodawkowych, takich jak zawiesiny,
roztwory, krople, syropy. Zastosowane środki konserwujące powinny być użyte w możliwie najmniejszym,
zapewniającym zadowalającą aktywność przeciwbakteryjną stężeniu i w każdym przypadku ich użycie powinno być uzasadnione, przy czym należy zaznaczyć,
że istnieje ograniczona liczba środków konserwujących
zatwierdzonych do użycia u dzieci.
• Parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu zapobiegają zwiększonemu ryzyku
zakażenia i rozprzestrzeniania się oportunistycznych
drobnoustrojów pochodzących od innych substancji
pomocniczych lub wprowadzanych z zewnątrz, które
mogą powodować potencjalne problemy zdrowotne
u pacjentów. Parabeny są skuteczne w szerokim zakresie pH 4-8, mają szeroki zakres aktywności przeciwbakteryjnej, wykazują jednak najbardziej skuteczne działanie wobec drożdży i pleśni. Ze względu na
słabą rozpuszczalność parabeny są często stosowane
w preparatach w postaci soli, szczególnie sodowych,
co podnosi pH słabo buforowanych preparatów
i wymaga dodatku substancji zakwaszających. Aktywność przeciwbakteryjna parabenów zwiększa się
wraz ze wzrostem długości łańcucha grupy alkilowej,
stąd częste stosowanie kombinacji tych substancji, co
powoduje ich działanie synergiczne.
Parabeny po podaniu doustnym są częściowo metabolizowane do kwasu p-hydroksybenzoesowego,
A n a l i z a s u b s ta n c j i p o m o c n i c z y c h w l e k a c h p e d i a t r y c z n y c h
którego budowa chemiczna jest zbliżona do budowy
kwasu acetylosalicylowego, czym często tłumaczy się
rzadko pojawiające się po ich dodaniu do preparatu
reakcje anafilaktyczne, tj. pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy u pacjentów z nietolerancją salicylanów.
3.Antyoksydanty zapewniające stabilność chemiczną preparatu
• Sorbinian potasu jest wykorzystywany do ochrony
przed utlenianiem substancji czynnej, środków konserwujących, stosowanych barwników, np. zapobiega
przebarwieniom pojawiającym się w trakcie starzenia produktu. Pełni funkcję ochronną w preparacie,
a jego stężenie zmniejsza się w czasie, dlatego też powinno być monitorowane. Nawet śladowe stężenia
jonów metali i zanieczyszczeń w preparacie mogą
przyspieszyć rozpad oksydacyjny i tym samym powodować wyczerpywanie się przeciwutleniacza.
Sorbinian potasu jest klasyfikowany również jako
środek konserwujący o działaniu przeciwbakteryjnym i przeciwgrzybicznym o minimalnych właściwościach przeciwbakteryjnych w preparatach o pH
powyżej 6.
4.Substancje słodzące
Leki płynne i preparaty do żucia posiadają na ogół bardzo nieprzyjemny smak, co powoduje konieczność dodawania do nich środka słodzącego, często więcej niż
jednego, w celu wyeliminowania tej niedogodności.
Najczęściej używaną substancją słodzącą jest sacharoza
i jej syntetyczne odpowiedniki. tj. sacharynian sodu.
• Sacharoza – naturalna substancja rozpuszczalna
w wodzie, stabilna w pH 4-8, zwiększająca lepkość
preparatu, uznawana za substancję o najlepszym
smaku. Sacharoza nie pozostawia posmaku i może
pełnić w preparacie jednocześnie funkcję środka
konserwującego oraz przeciwutleniacza. Do wad
sacharozy zalicza się możliwość jej krystalizacji podczas przechowywania leku, a w pediatrii niepokoi
jej długoterminowe podawanie ze względu na działanie potencjalnie sprzyjające próchnicy zębów i kaloryczność. Nietolerancja sacharozy spowodowana
brakiem konkretnego enzymu należy do rzadkości,
jednak u dzieci z dziedziczną nietolerancją fruktozy
mogą występować znaczące objawy po podaniu sacharozy. U tych pacjentów może dochodzić do hipoglikemii, wzrostu stężenia we krwi fruktozy, kwasu
mlekowego i kwasu moczowego.
• Sacharyna sodowa – substancja syntetyczna,w porównaniu z sacharozą o wiele bardziej intensywny
środek słodzący (około 300-600 razy), w związku
z tym jej dopuszczalna zawartość w preparacie jest
znacznie mniejsza (<0,2%). Według WHO może
ona nadawać gorzki lub metaliczny posmak, stosuje
się ją zatem często w połączeniu z naturalnymi substancjami słodzącymi, tj. sacharozą. Sacharyna nie
jest metabolizowana, dlatego też podkreśla się, że
nie jest ona źródłem kalorii i w płynnych preparatach może znajdować się w dużych stężeniach. Według piśmiennictwa sacharyna może powodować
reakcje nadwrażliwości, takie jak świąd, pokrzywka, wyprysk, obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na światło. Jest przeciwwskazana szczególnie
u dzieci z alergią na sulfonamidy, gdyż jest pochodną tej grupy substancji i powoduje podobne
do nich reakcje skórne. Pojawiają się również inne
ogólnoustrojowe reakcje związane ze stosowaniem
sacharyny, takie jak drażliwość, bezsenność, świszczący oddech, nudności, biegunka, pęcherze języka,
tachykardia, trwałe wykwity, bóle głowy, diureza i neuropatia. Niektórzy autorzy sugerują, że ze
stosowaniem sacharyny może być związane zwiększone ryzyko zachorowania na raka (potwierdzone
u szczurów), zwłaszcza pęcherza, jednak w późniejszych badaniach prowadzonych wśród ludzi nie obserwowano zwiększonego ryzyka zachorowania na
ten nowotwór. Od 2001 roku zniesiono obowiązek
umieszczania na opakowaniu leku słodzonego sacharyną informacji o jej potencjalnym działaniu rakotwórczym. American Medical Association zaleca
jednak ograniczenie spożycia sacharyny.
5.Substancje aromatyczne (zapachowe)
Składniki te stosuje się w celu wzmocnienia smaku leków. Aromatami mogą być substancje pochodzenia naturalnego, na przykład olejki eteryczne wyodrębnione
z roślin i owoców naturalnych, lub syntetyczne, takie
jak alkohole aromatyczne, aldehydy, balsamy, fenole,
terpeny itp. Octan benzylu bywa na przykład składnikiem preparatów zawierających syntetyczny aromat
nadający smak wiśniowy, brzoskwiniowy, morelowy
i truskawkowy. Niepożądane reakcje na środki aromatyzujące są rzadkie, ponieważ związki te są stosowane
w lekach w niewielkich stężeniach. Problemem jednak
może być niestabilność tych substancji, dlatego w niektórych preparatach stosuje się dwie lub więcej takich
substancji pomocniczych, co pozwala na uzyskanie
zamierzonego okresu trwałości produktu. Używane są
aromaty bananowy, waniliowy, miodowy i pomarańczowy płynny. Wanilina oprócz odgrywania w preparacie roli substancji aromatycznej jest również środkiem
maskującym smak. Do działań niepożądanych, które
zostały zgłoszone po jej stosowaniu, zalicza się m.in.
kontaktowe zapalenie skóry i skurcz oskrzeli spowodowany nadwrażliwością.
• Nalewka z pomarańczy gorzkiej, w skład której
wchodzą olejek pomarańczowy (Oleum Aurantii
Amara), który zawiera m.in. limonen, aldehyd decylowy, geraniol i in., a także związki flawonoidowe,
związki goryczowe, organiczne kwasy owocowe, karotenoidy, witamina C, w mniejszych ilościach kwas
foliowy, witaminy z grupy B, składniki mineralne
i inne związki. Zawartość etanolu w nalewce wynokwiecień 2014 WYDANIE SPECJALNE Pediatria po Dyplomie | 5
A n a l i z a s u b s ta n c j i p o m o c n i c z y c h w l e k a c h p e d i a t r y c z n y c h
si 66-69%. Nalewka jest dodatkiem poprawiającym
smak i zapach preparatów.
6.Barwniki
Stosowanie środków barwiących w lekach pediatrycznych jest na ogół odradzane, zwłaszcza u niemowląt
i małych dzieci. Ich wykorzystanie może być jednak
uzasadnione w niektórych przypadkach, np. dla uniknięcia przypadkowych błędów dawkowania preparatów
stałych z substancją dostępną w kilku dawkach. W tej
sytuacji może to być korzystne i ułatwić identyfikację
preparatu, zmniejszając możliwość popełnienia błędu.
Obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania niektórych barwników w preparatach podawanych dzieciom
są związane z pojawiającą się nadwrażliwością. Liczba barwników, które są dopuszczalne do stosowania
w lekach pediatrycznych, jest ograniczona, przy czym
zwraca się uwagę na konieczność unikania dodawania
barwników azowych i na ryzyko wystąpienia reakcji
alergicznych związanych ze stosowaniem naturalnych
barwników.
• Żółcień pomarańczowa jest barwnikiem syntetycznym należącym do grupy związków azowych.
Jest substancją zakazaną w niektórych krajach, np.
w Norwegii i Finlandii, ze względu na swoją szkodliwość. Pobudza wydzielanie histaminy, co może nasilać objawy astmy oraz powodować pojawienie się reakcji alergicznych, takich jak reakcje anafilaktyczne,
obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, nieżyt nosa, przekrwienie błony śluzowej
nosa, zapalenie naczyń i plamica. Odczyny te mogą
się nasilać w reakcji krzyżowej między barwnikiem
i jednocześnie podawanym paracetamolem, kwasem
acetylosalicylowym, benzoesanem sodowym i innymi azowymi barwnikami obecnymi w preparacie.
Żółcień pomarańczowa spożywana łącznie z benzoesanami u dzieci może również powodować nadpobudliwość. Ze stosowaniem żółcieni wiąże się także
pojawianie się u pacjentów nietolerancji pokarmowej, bólu brzucha, wymiotów, niestrawności, niechęci do jedzenia. Obecnie istnieją ograniczenia co do
stosowania tej substancji, z zastrzeżeniem potrzeby
jej eliminacji w przypadku, kiedy nie można uzasadnić jej użycia.
7.Regulatory kwasowości (środki buforujące)
Zapewniają stabilność chemiczną preparatu, jednocześnie optymalne pH dla utrzymania i optymalizacji sku-
6 | Pediatria po Dyplomie WYDANIE SPECJALNE kwiecień 2014
teczności przeciwdrobnoustrojowej stosowanego środka konserwującego.
• Kwas solny rozcieńczony – środek zakwaszający
• Kwas cytrynowy bezwodny – regulator kwasowości,
przeciwutleniacz, środek buforujący, środek kompleksujący, wzmacniacz smaku.
8.Inne
• Skondensowany wyciąg z korzenia lukrecji.
Podsumowanie
Stosowanie substancji pomocniczych w preparatach pediatrycznych powinno być uzasadnione i ograniczone z punktu widzenia obecności ewentualnych zanieczyszczeń, trwałości substancji leczniczej w roztworze oraz pojawiających
się reakcji nadwrażliwości, dlatego przy wyborze preparatu
dla dziecka należy zwrócić uwagę na rodzaj oraz ilość dodawanych substancji pomocniczych.
Zalecane piśmiennictwo
American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. ‘Inactive’’ Ingredients in Pharmaceutical Products: Update (Subject Review). Pediatric.
1997;99:268-78.
Balbani APS, Stelzer LB, Montovani JC. Pharmaceutical excipients and the
information on drug labels. Braz J Otorhinolaryngol. 2006;72:40006.
Breitkreutz J, Boos J. Paediatric and geriatric drug delivery. Expert Opin
Drug Deliv. 2007;4:37-45.
Chatterjee P. Pharmaceutical excipients and pediatric formulations. Chemistry Today. 2012;30:56-61.
Fabiano V, Mameli Ch, Zuccotti GV. Paediatric pharmacology: Remember
the excipients. Pharmacol Res. 2011;63:362-65.
Maldonado S, Schaufelberger D. Pediatric Formulations. Am Pharm Rev.
2011.
Nunn T, Williams J. Formulation of medicines for children Br J Clin Pharmacol. 2005; 59:674-76.
Pawar S, Kumar A. Issues in the Formulation of Drugs for Oral Use in Children. Role of Excipients. Pediatr Drugs. 2002:4:371-79.
Sam T, Ernest TB, Walsh J, Williams JL on behalf of the European Paediatric Formulation Initiative (EuPFI). A benefit/risk approach towards
selecting appropriate pharmaceutical dosage forms – an application
for paediatric dosage form selection. Int J Pharm. 2012;435:115–123.
Scadding G. Pediatric allergy medications: review of currently available
formulations. Curr Med Res Opin. 2009;25:2069-79.
Terry BE, Elder DP, Martini LG, Roberts M, Ford JL. Developing paediatric
medicines: identifying the needs and recognizing the challenges. JPP.
2007;59:1043-55.
Walsh J. Excipient for the formulation of medicines for children. Eur
Industrial Pharm. 2012;13:14-16.
WHO draft guideline on quality risk management (working document
QAS/10.376).
PediatrapoDyplomie_Fenspogal_205x280.indd 1
2014-03-26 10:24:09