prof. Krystyna Zawilska Nowe doustne leki

advertisement
Uniwersytet Medyczny
im. Karola Marcinkowskiego;
Centrum Diagnostyczno-Lecznicze
INTERLAB w Poznaniu
Krystyna Zawilska
Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe w profilaktyce
i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej –
uwagi praktyczne
Nowości w chorobach wewnętrznych
Poznań, 22 lutego 2014 r.
Historia leków przeciwkrzepliwych
Miejsce działania nowych
antykoagulantów
Etapy krzepnięcia
Proces krzepnięcia
Rozpoczęcie
TFPI
(tifakogin)
TF/VIIa
X
NAPc2
IX
VIIIa
Szerzenie się
Fondaparynuks,
IXa
Idraparynuks
Bezpośrednie inhibitory
czynnika Xa
Xa
Va
Rywaroksaban,
Apiksaban
II
Aktywacja
trombiny
Bezpośrednie
inhibitory trombiny
IIa
Fibrynogen
Leki
Hirudyna, Biwalirudyna,
Fibryna
Dabigatran
Właściwości nowych doustnych leków
przeciwkrzepliwych
Cecha
Rywaroksaban Apiksaban
Punkt uchwytu
Dabigatran
Czynnik Xa
Czynnik Xa
Trombina
Nie
Nie
Tak
Czas do C max.
2–4h
3–4h
0,5 – 2 h
Sposób
podawania
1 x dz.
2 x dz.
2 x dz.
Czas półtrwania
7 – 11 h
12 h
12 – 17 h
Wydalanie
nerkowe
33%
25%
80%
Konieczność
monitorowania
Nie
Nie
Nie
CYP3A4, P-gp
CYP3A4, P-gp
P-gp
Prolek
Interakcje
P-gp -P-glikoproteina
Porównanie właściwości nowych doustnych leków
przeciwkrzepliwych z warfaryną
Cecha
Warfaryna
Nowe doustne leki
przeciwkrzepliwe
Początek działania
Powolny
Szybki
Dawkowanie
Zmienne
Stałe
Wpływ diety
Tak
Nie
Interakcje
Liczne
Nieliczne
Konieczność
monitorowania
Tak
Nie (bez kontroli INR !)
Czas działania po
odstawieniu
Długi
Krótszy
Wady nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych
• Możliwość stosowania wyłącznie drogą doustną
• Przeciwwskazane w niewydolności nerek
(dabigatran GFR <30 ml/min,
rywaroksaban i apiksaban GFR<15 ml/min)
• Brak prostych metod oceny działania
antykoagulacyjnego
• Konieczność systematycznego zażywania leku (krótki
czas działania)
• Brak środka neutralizującego
• Cena większa niż warfaryny
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia
w ciążę
Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe dostępne w Polsce
Lek
Punkt
uchwytu
Wskazania
Rywaroksaban
XARELTO –
(Bayer)
anty-Xa
Profilaktyka ŻChZZ po alloplastyce stawu
biodrowego lub kolanowego.
Utrwalone niezastawkowe migotanie
przedsionków
[Ostry zespół wieńcowy]
Leczenie ŻChZZ
Apiksaban
ELIQUISBristol-Myers Squibb
anty-Xa
Profilaktyka ŻChZZ po alloplastyce stawu
biodrowego lub kolanowego.
Utrwalone niezastawkowe migotanie
przedsionków
Dabigatran
PRADAXA(Boehringer
Ingelheim)
anty-IIa
Profilaktyka ŻChZZ po alloplastyce stawu
biodrowego lub kolanowego.
Utrwalone niezastawkowe migotanie
przedsionków
Inhibitory czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban,
edoksaban i inne) w profilaktyce przeciwzakrzepowej
w alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego
Metaanaliza 22 badań klinicznych, n ~ 32 000 pacjentów
Wniosek: inhibitory czynnika Xa nieznacznie skuteczniej
zapobiegają pooperacyjnej objawowej ZŻG w ciągu 1-5
tygodni, w porównaniu z enoksaparyną (0,32% vs 0,58%;
OR 0.46 [0,3 – 0,7])
- redukcja epizodów zakrzepowych
o ~3 zachorowania/1000 operowanych
Bezpieczeństwo - porównywalne z enoksaparyną
Neumann I et al. Ann Intern Med 2012; 156: 710 – 719.
Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe
w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
- badania kliniczne III fazy
RECOVER EINSTEIN
AMPLIFY
Lek
Dabigatran
Rywaroksaban
Apiksaban
n
5144
7449
5400
Wskazania
ŻChZZ
ŻChZZ, ZP
ŻChZZ
Początek
leczenia
Heparyna
rywaroksaban
3 tyg. dawka
apiksaban 1 tydz.
dawka
Czas trwania
(miesiące)
6
3, 6, 12
3, 6, 12
 Leki te wykazują co najmniej podobną skuteczność i bezpieczeństwo
jak leczenie standardowe (heparyna + warfaryna)
 Istnieje możliwość uniknięcia konieczności stosowania heparyny
w ostrym okresie ŻChZZ
Rywaroksaban w leczeniu objawowej ŻChZZ
-zestawienie zbiorcze badań EINSTEIN-DVT
i EINSTEIN-PE - nawrót ŻChZZ
Prins H et al. on behalf of the EINSTEIN Investigators.
Thromb. Journal 2013, 11:21 doi:10.1186/1477-9560-11-21.
Zestawienie zbiorcze badań EINSTEIN-DVT
i EINSTEIN-PE – poważne krwawienia
Prins H et al. on behalf of the EINSTEIN Investigators.
Thromb. Journal 2013, 11:21 doi:10.1186/1477-9560-11-21.
Rywaroksaban - krwawienia zakończone zgonem
Wasserlauf G. Am J Cardiol 2013;112:454e460
Rywaroksaban w przedłużonym leczeniu ŻChZZ
– badanie EINSTEIN Extension
• Rywaroksaban u chorych po 6 lub 12.miesięcznym leczeniu
ostrego epizodu zakrzepowo-zatorowego stosowany
w stałej dawce 20 mg/d p.o. przez średnio 190 dni
zmniejszył o 82% w porównaniu z placebo ryzyko nawrotu
ŻChZZ
• Ryzyko klinicznie istotnych powikłań krwotocznych
wyniosło 0,7%. Dla zapobiegnięcia 1 epizodowi ŻChZZ
należy leczyć rywaroksabanem 15 chorych
Bauersachs R et al. N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510.
Metaanaliza wyników przewlekłego leczenia
ŻChZZ u ~12 000 pacjentów
- średni czas leczenia 14.3 mieś. (zakres 6-37,2 mieś.)
+ 1 badanie ~ 600 pacjentów
Castellucci L A et al. BMJ 2013;347
Absolutne ryzyko nawrotu ŻChZZ
i poważnego krwawienia
*1 badanie ~ 600 pacjentów
Castellucci L A et al. BMJ 2013;347
Szczególne wskazanie do stosowania
rywaroksabanu w leczeniu ŻChZZ
• Trudności lub brak możliwości uzyskania
terapeutycznego INR
• Nietolerancja warfaryny i acenokumarolu
• Brak możliwości laboratoryjnego monitorowania INR
• Czas utrzymywania się INR w zakresie terapeutycznym
(TTR) <60%
• Trudny dostęp żylny
Jacy pacjenci powinni nie powinni być
kwalifikowani do leczenia rywaroksabanem ?
• Pacjenci z masywną zatorowością płucną i rozległą
proksymalną zakrzepicą żył głębokich
• Skutecznie leczeni warfaryną lub acenokumarolem
– INR w zakresie terapeutycznym >65% TTR
• GFR <15 ml/min
• Ciężkie uszkodzenie wątroby
• Konieczność pobierania leku przeciwpłytkowego
• Brak współpracy – opuszczanie dawek leku!
• Kobiety miesiączkujące (?)
• Duże ryzyko krwawień (?)
Czego nie wiemy o nowych doustnych
antykoagulantach
• Skuteczność w praktyce (poza badaniami klinicznymi)
• Skuteczność w masywnej zatorowości płucnej
i rozległej proksymalnej zakrzepicy żył głębokich
• Skuteczność w ŻChZZ na tle choroby nowotworowej
lub ciężkiej trombofilii
• Jak monitorować stężenie leku w szczególnych
sytuacjach (rywaroksaban - aktywność anty-Xa)
• Jak odwrócić efekt leku
• Jakie są odległe działania uboczne
Rekomendacje ISTH dotyczące leczenia nowymi
doustnymi antykoagulantami
 Przed kwalifikacją analiza cech pacjenta – wiek, masa
ciała, obecność choroby nerek i/lub wątroby,
krwawienia w wywiadzie, inne choroby współistniejące,
stosowane leki
 Obowiązkowe badania krwi: pełna morfologia, aPTT,
czas protrombinowy, stężenie kreatyniny (GFR),
bilirubiny, aktywność aminotransferaz.
 Dawki leków powinno się zmniejszyć u pacjentów:
- ze zwiększonym ryzykiem krwawień
- w starszym wieku
- z upośledzeniem czynności nerek
Ageno W et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 177-179.
Rekomendacje ISTH dotyczące leczenia nowymi
doustnymi antykoagulantami (NDA) (2)
 Należy starannie przeanalizować wszystkie leki
pobierane przez pacjenta.
Klarytromycyna lub erytromycyna w połączeniu
z rywaroksabanem w sposób znaczący zwiększają
ryzyko powikłań krwotocznych
 Ryzyko krwawień wzrasta przy jednoczesnym
pobieraniu leków przeciwpłytkowych – brak badań
 Fenobarbital, karmazepina lub fenytoina zmniejszają
skuteczność NDA
Ageno W et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 177-179.
Rekomendacje ISTH dotyczące leczenia nowymi
doustnymi antykoagulantami (NDA) (3)
 Należy szczegółowo poinformować pacjenta
o dawkowaniu, postępowaniu przy ominięciu jednej
dawki, ryzyku związanym z brakiem współpracy
i z zażywaniem innych leków oraz o konieczności
zgłaszania wszystkich działań ubocznych
 Chociaż NDA nie wymagają częstej kontroli
laboratoryjnej, należy monitorować przebieg leczenia,
szczególnie u starszych pacjentów i u osób z nie w pełni
prawidłową czynnością nerek
Ageno W et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 177-179.
Rekomendacje ISTH dotyczące leczenia nowymi
doustnymi antykoagulantami (NDA) (4)
 Czynność nerek należy badać co rok, a u pacjentów
zagrożonych pogorszeniem ich funkcji – częściej
 Okolicznościami klinicznymi skłaniającymi do
natychmiastowej oceny czynności nerek u pacjentów
leczonych NDA jest odwodnienie, ostra choroba
leczona zachowawczo (niewydolność krążenia,
zakażenia, ostre choroby zapalne) albo konieczność
hospitalizacji
Ageno W et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 177-179.
Czy można leczyć ŻChZZ nowymi doustnymi
lekami przeciwzakrzepowymi u pacjenta
z chorobą nowotworową?
• Brak badań klinicznych - włączonych 2,6 -6%
pacjentów z nowotworami
• Zwiększone zagrożenie zakrzepowe (wystarczająca
skuteczność ?)
• Zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych –
krwawienia śluzówkowe, małopłytkowość, zabiegi
inwazyjne
• Wpływ leków stosowanych w chemioterapii (interakcja
z CYP3A4 i P-glikoproteiną, mielosupresja,
nefrotoksyczność, hepatotoksyczność)
Short NJ, Connors JM. The Oncologist 2014; 19: 82-93.
Jakich pacjentów z chorobą nowotworową można leczyć
nowymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi ?
Czynnik
Warunki
Krwawienia
Bez krwawień w ciągu poprzedzających
2 miesięcy;
Bez guza wewnątrzczaszkowego lub
w innej lokalizacji zagrażającego
krwawieniem
Liczba płytek
>50 000/ul;
Nie grozi małopłytkowość polekowa
Badania krzepnięcia
APTT i PT w normie
Wątroba
Bez cech uszkodzenia wątroby
Czynność nerek
GFR >30 ml/min – rywaroksaban
GFR >15 ml/min – apiksaban,
dabigatran
Leczenie
Bez leków silnie wpływających na
CYP3A4 i P-glikoproteinę
Short NJ, Connors JM. The Oncologist 2014; 19: 82-93.
Przygotowanie chorego leczonego
rywaroksabanem do zabiegu operacyjnego
GFR ml/min
> 30
Małe ryzyko
krwotoczne
≥ 24 h
Duże ryzyko
krwotoczne
≥ 48 h
15 - 30
≥ 36 h
≥ 48 h
• Wskazany jest jak najszybszy powrót do leczenia po
zabiegu, jeżeli osiągnięta jest właściwa hemostaza
• Brak badań klinicznych
Zmiana leczenia przeciwkrzepliwego
• Przejście z leczenia warfaryną lub acenokumarolem na
rywaroksaban – gdy INR ≤3,0
• Przejście z leczenia rywaroksabanem na warfarynę lub
acenokumarol -równoczesne podawanie obu leków do
INR ≥2,0
• W okresie podwójnego leczenia INR należy oznaczać
tuż przed następną dawką rywaroksabanu
• Po przerwaniu stosowania rywaroksabanu wiarygodne
oznaczenia INR można wykonać nie wcześniej niż 24 h
po ostatniej dawce
Odwracanie antykoagulacyjnego działania NDA
• Krótki okres półtrwania (5-13 h) - czas najlepszym
antidotum w krwawieniach niezagrażających życiu
• Eteksylan dabigatranu (cząstka lipofilna) - węgiel
aktywowany (najpóźniej w ciągu 1-2 h od zażycia leku)
Heidbuchel H, et al. Eur Heart J 2013;doi: 10.1093/eurheart/eht 134.
Odwracanie antykoagulacyjnego działania NDA (2)
• PCC - koncentrat czynników rodziny protrombiny
w dawce 25 j.m./kg , dawka może być powtórzona
1-2.krotnie (wskazanie pozarejestracyjne)
• aPCC w dawce 50 j.m./kg, maksymalnie 200 j.m./kg/d
(wskazanie pozarejestracyjne)
• Rekombinowany czynnika VIIa (rVIIa) (wskazanie
pozarejestracyjne)
• W trakcie badań Andexanet alfa (Portola
Pharmaceuticals) - niemal całkowicie odwraca
działanie wszystkich leków hamujących czynnik Xa
Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe w trakcie badań
• Inhibitory czynnika Xa:
- edoksaban (Daiichi Sankyo)
- betriksaban (Portola Pharmaceuticals)
• Inhibitor trombiny:
AZD0837 (AstraZeneca)
• Inhibitor czynnika IX:
TTP889 (Transtech Pharma)
Uwaga końcowa
Skuteczne i bezpieczne stosowanie nowych
doustnych antykoagulantów wymaga znajomości
ich sposobu działania
i przestrzegania zaleceń ISTH z 2013 r.
e.mail: [email protected]
Download
Random flashcards
123

2 Cards oauth2_google_0a87d737-559d-4799-9194-d76e8d2e5390

Create flashcards