Nowa wiedza o farmakoterapii cukrzycy typu 2

Podstawy farmakoterapii cukrzycy
prof. J. Drzewoski
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii
i Farmakologii Klinicznej
prof. Józef Drzewoski
Klinika Chorób Wewnętrznych,
Diabetologii i Farmakologii Klinicznej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
Zestaw przeźroczy przekazuje tylko niektóre fragmenty wykładu
Plan wykładu
1.
Epidemiologia cukrzycy
2.
Powikłania cukrzycy
3.
Kryteria rozpoznania
4.
Krótki rys historyczny dotyczący cukrzycy i stosowanych leków
5.
Farmakologia kliniczna insuliny
6.
Farmakologia kliniczna doustnych leków hipoglikemizujacych
Epidemiologia cukrzycy na Świecie* i w Polsce**
90-95%
3-5%
T1DM
Cukrzyca
ogółem
246 mil*
2 mil**
1%
Inne
W roku 2025 przewidywane jest > 380 mil
T2DM
T1DM – cukrzyca typu 1
T2DM – cukrzyca typu 2
Inne – określone typy
cukrzycy
Kryteria rozpoznania cukrzycy
1.- FPG >125 mg/dl (7.0 mmol/l).
2.- Objawy cukrzycy i przygodna glikemia 200 mg/dl
(11.1 mmol/l).
3.- 2-h test obciążenia 75 g glukozy - ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
4. HbA1c ≥6,5%
Odkrywcy insuliny – zdjęcie plakatu z 1994 roku – dochód ze sprzedaży
przeznaczono dla Canadian Diabetes Association
Rodzaje insulin
1. endogenna insulina ludzka
2. insulina odzwierzęca:
- wołowa (różni się 3 aminokwasami od insuliny ludzkiej)
- wieprzowa (różni się 1 aminokwasem od insuliny ludzkiej)
3. egzogenna insulina ludzka (brak różnic z insuliną ludzką) –
zsyntetyzowana po raz pierwszy w 1978 r przez Genentech
4. analogii insuliny ludzkiej
Struktura aminokwasowa insuliny ludzkiej
Insulina składa się z dwóch łańcuchów: A - zbudowanego z 21 aminokwasów i B - zawierającego 30
aminokwasów połączonych mostkami dwusiarczkowymi.
Sekwencję aminokwasów ustalił Federic Sander (Nagroda Nobla w 1953 roku)
W 1969 Dorothy Crowfoot Hodgkin za pomocą krystalografii rentgenowskiej ustaliła budowę
przestrzenną insuliny
-COOH
1
GLY
ASN
ILE
2
CYS
VAL
3
PHE
S
GLU
5
ASN
GLN
4
A
CYS
6
2
3
VAL
S
GLN
4
1
TYR
S
CYS
7
THR
8
SER
9
ILE
10
CYS SER LEU TYR
11
12 13 14
ASN
GLU
GLN
6
7
LEU
S
8
CYS
GLY
9 10
SER
HIS
19
30 THR
18
29
16
28
S
13 14 15 16 17 18 19
LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS
S
23
20 21 22
GLY GLU
ARG
LYS
PRO
27 THR
15
B
11 12
20
17
LEU
5
HIS
21
26
252 TYR
6
24 PHE
GLY
PHE
Różnice w sekwencji aminokwasów insuliny ludzkiej i zwierzęcych – decydują
o zróżnicowanej immunogenności
Źródła insuliny ludzkiej
• Bakterie Escherichia coli
• Drożdże piekarskie
• Synteza chemiczna
(do drobnoustroju wprowadza się gen insuliny ludzkiej co
nakierowuje komórki do wytwarzania insuliny ludzkiej)
Insulina Lys – Pro(Humalog)
Prolina zamieniona miejscami z lizyną w łańcuchu B
1
GLY
ASN
ILE
2
VAL
3
PHE
5
ASN
GLN
4
ASN
CYS
6
2
3
VAL
TYR
S
GLN
4
1
A
S
GLU
CYS
S
GLU
CYS
7
THR
8
SER
9
ILE
10
CYS SER LEU TYR
11
12 13 14
GLN
6
7
LEU
8
GLY
19
30 THR
18
29 PRO
16
28
S
S
9 10
SER
HIS
11 12
13 14 15 16 17 18 19
LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS
23
20 21 22
GLY GLU
ARG
LYS
27 THR
15
S
CYS
20
17
LEU
5
HIS
21
26
252 TYR
6
24 PHE
GLY
PHE
B
Insulina Aspart (NovoRapid)
Kwas asparaginowy zamiast proliny w pozycji B28
1
GLY
ASN
ILE
2
VAL
3
PHE
5
ASN
GLN
4
ASN
CYS
6
2
3
VAL
TYR
S
GLN
4
1
A
S
GLU
CYS
S
GLU
CYS
7
THR
8
SER
9
ILE
10
CYS SER LEU TYR
11
12 13 14
GLN
6
7
LEU
8
GLY
19
30 THR
18
29
16
28
S
S
9 10
SER
HIS
11 12
13 14 15 16 17 18 19
LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS
23
20 21 22
GLY GLU
ARG
LYS
ASP
27 THR
15
S
CYS
20
17
LEU
5
HIS
21
26
252 TYR
6
24 PHE
GLY
PHE
B
Glulisine (Apidra)
Lizyna zamiast kwasu asparaginowego w B3 i
kwas glutaminowy zamiast lizyny w B29
1
GLY
ASN
ILE
2
VAL
3
5
LYS
GLN
4
ASN
CYS
6
2
3
VAL
TYR
S
GLN
4
1
PHE
A
S
GLU
CYS
S
GLU
CYS
7
THR
8
SER
9
ILE
10
CYS SER LEU TYR
11
12 13 14
GLN
6
7
LEU
8
GLY
19
30 THR
18
29 GLU
16
28
S
S
9 10
SER
HIS
11 12
13 14 15 16 17 18 19
LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS
23
20 21 22
GLY GLU
ARG
PRO
27 THR
15
S
CYS
20
17
LEU
5
HIS
21
26
252 TYR
6
24 PHE
GLY
PHE
B
Wchłanianie insuliny ludzkiej i analogu szybkodziałąjącego po podaniu
podskórnym
Cynk jest odpowiedzialny za tworzenie heksamerów molekuł insuliny ludzkiej →
wielostopniowy czasochłonny proces rozkładu, spowolniona resorpcja
k1
k2
k3
Insulina
ludzka
cynk stabilizuje
heksamery
czas
ok. 10 min
ok. 30 min
iniekcja podskórna
k1
Analog
Szybkodziałający np.
glulizyna
Glulizyna jest formułą bezcynkową: Szybka dysocjacja w monomery, szybka resorpcja
14
Becker R, Diabetes Technology and Therapeutics, 2007; 9 (1): 109-121
Analogii krótkodziałające
- różnią się od krótkodziałającej
insuliny ludzkiej (insulin R)
właściwościami
farmakodynamicznymi
wynikającymi ze zmiany
sekwencji i aminokwasów
Analogii krótkodziałające nie tworzą heksamerów, co sprzyja ich szybkiemu wchłanianiu
Zalety analogów krótkodziałających
• Mniejsze ryzyko hipoglikemii
• Mniejsze ryzyko przyrostu masy ciała
• „Swobodniejsze” dostosowanie wstrzyknięć do
posiłków
DETEMIR
KWAS
MIRISTYDYNOWY
Przyłączony 14-węglowy kwas tłuszczowy do lizyny (B29)
brak treoniny (B30)
1
GLY
ASN
ILE
2
VAL
3
5
ASP
GLN
4
ASN
CYS
6
2
3
VAL
TYR
S
GLN
4
1
PHE
A
S
GLU
CYS
S
GLU
CYS
7
THR
8
SER
9
ILE
10
CYS SER LEU TYR
11
12 13 14
GLN
6
7
LEU
8
GLY
19
18
29
16
28
S
S
9 10
SER
HIS
11 12
13 14 15 16 17 18 19
LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS
23
20 21 22
GLY GLU
ARG
LYS
PRO
27 THR
15
S
CYS
20
17
LEU
5
HIS
21
26
252 TYR
6
24 PHE
GLY
PHE
B
Właściwości fizyko-chemiczne detemiru decydujące o długim, 24 godzinnym
działaniu hipoglikemizującym
Kwas
miristydynowy
1. Łączenie się cząsteczek
insuliny i powstawanie
diheksamerów
2. Odwracalne wiązanie się
cząsteczki insuliny z albuminami
GLARGINA
Glicyna w A21 zamiast kwasu asparaginowego oraz
dwie cząsteczki argininy dodane do końca łańcucha B
1
GLY
GLY
ILE
2
VAL
3
5
ASP
GLN
4
ASN
CYS
6
2
3
VAL
TYR
S
GLN
4
1
PHE
A
S
GLU
CYS
S
GLU
CYS
7
THR
8
SER
9
ILE
10
CYS SER LEU TYR
11
12 13 14
GLN
6
7
LEU
8
CYS
GLY
20
30 THR
18
29
16
28
S
SER
HIS
11 12
13 14 15 16 17 18 19
LEU VAL GLU ALA LEU TYR LEU VAL CYS
23
20 21 22
GLY GLU
ARG
LYS
PRO
27 THR
S
9 10
ARG
19
15
S
ARG
17
LEU
5
HIS
21
26
252 TYR
6
24 PHE
GLY
PHE
B
Zdecydowanie mniej hipoglikemii u chorych leczonych detemirem niż insuliną
NPH przy zbliżonym poziomie kontroli metabolicznej
Incydenty hipoglikemii na pacjenta/rok
NPH insulin
Insulin detemir
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
Różnica w częstości występowania hipoglikemii szczególnie
widoczna przy osiągnięciu lepszej kontroli glikemii!!!
5
6
7
8
HbA1c
Kolendorf, Kim. Diabetes 2005;54(Suppl 1):A121
9
10
n=1530 badań
Zalety analogów długodziałających
- płaski, ustabilizowany w czasie profil stężenia wstrzykniętej, egzogennego preparatu
długodziałającego analogu insuliny, zgodny z fizjologicznym stężeniem endogennego hormonu
we krwi
- 24 godzinne działanie hipoglikemizujące o małej amplitudzie wahań glikemii po wstrzyknięciu
s.c.
- pożądana kontrola glikemii na czczo u chorego leczonego jednorazowym wstrzyknięciem
preparatu w ciągu doby
- niskie ryzyko hipoglikemii, w tym ciężkich i nocnych
- mniejsze ryzyko przyrostu masy ciała niż przy stosowaniu preparatów standardowych
- w związku z powyższymi – lepsza jakość życia
Wielokierunkowe skutki działania insuliny
1.
Transport dokomórkowy glukozy i jej spalanie
2.
Udział w syntezie glikogenu
3.
Hamowanie lipolizy
4.
Stymulowanie lipogenezy
5.
Udział w dokomórkowym transporcie aminokwasów i syntezie
białek
6.
Udział w regulacji wodno-elektrolitowej
7.
Udział w procesach wzrostu i proliferacji (działanie mitogenne)
Jaki rodzaj leku hipoglikemizującego pozwala osiągnąć cel terapii
przewlekłej hiperglikemii ?
1. Cukrzyca typu 1 – dieta + wysiłek fizyczny + insulina
2. Cukrzyca typu 2 – dieta + wysiłek fizyczny + leczenie farmakologiczne
(doustne leki hipoglikemizujące, insulina, inkretynomimetyki)
3. Cukrzyca ciążowa – dieta + wysiłek fizyczny + insulina
4. Inne, określone typy cukrzycy – o ile możliwe wyeliminowanie przyczyny
(np. sterydów), dieta + wysiłek fizyczny + leczenie insuliną lub doustnymi
lekami hipoglikemizującymi
Dieta + wysiłek fizyczny oraz insulina stosowana w każdym typie cukrzycy!
Powikłania insulinoterapii
• Hipoglikemia
• Przyrost masy ciała
• Retencja wody (niewydolność serca ?)
• Przyspieszona miażdżyca?
• Ryzyko nowotworu?
Insulina a nowotwory
Insulina glargine – długodziałający analog insuliny ludzkiej
została oskarżona o zwiększenie ryzyka rozwoju nowotworów,
szczególnie raka piersi. Oskarżenie okazało się nieuzasadnione.
Wszystkie preparaty insuliny stymulują proliferację
Podsumowanie części 1
• Cukrzyca jest ogólnoustrojową chorobą cywilizacyjną i społeczną
• Insulina jest niezbędna dla przeżycia chorych na cukrzycę typu 1
• Insulina jest stosowana w każdym typie cukrzycy
• Istnieją różne preparaty insuliny, które nie różnią się mechanizmem
działania, różnią się natomiast właściwościami farmakokinetycznymi
• Analogii insuliny zmniejszają ryzyko wystąpienia typowych powikłań
insulinoterapii
Leczenie cukrzycy typu 2
Jakie są priorytety leczenia patologii u chorych na cukrzycę typu 2
i jak nisko obniżać?
?
?
Ciśnienie
Cholesterol
?
Dodanie fenofibratu do simwastatyny
nie wpływa istotnie na punkty końcowe
Glukoza?
?
Strategia intensywna (HbA1c <6%) nie ma
przewagi nad mniej intensywną
tętnicze?
Obniżanie RR do <120 mmHg
nie ma przewagi nad
obniżaniem do <140 mmhg
?
Niżej nie zawsze znaczy lepiej!!! – patrz wyniki badania ACCORD
Ocena stopnia kontroli metabolicznej cukrzycy typu 2
HbA1c<7% - kontrola dobra
HbA1c – 7-8% - kontrola średnia, ale dobra dla osób wysokiego ryzyka
kardiologicznego!
HbA1c>8% - kontrola niezadowalająca
Podstawowa zasada leczenia cukrzycy – lecz indywidualnie w oparciu
o charakterystykę chorego (wiek, globalne ryzyko kardiologiczne,
stopień zaawansowania cukrzycy, czas trwania)
29
Leczenie hiperglikemii w T2DM
- niefarmakologiczne: dieta, redukcja masy ciała, wysiłek fizyczny
- farmakologiczne:
1. Leki doustne
a. leki zwiększające wydzielanie insuliny
sulfonylomoczniki i metaglinidy (repaglinide, nateglinide)
b. leki poprawiające wrażliwość na insulinę
metformina i tiazolidinediony (rozyglitazon, pioglitazon)
c. leki hamujące wchłanianie glukozy - (akarboza, miglitol)
d. inhibitory DPP-IV
e. inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego
2. Leki podawane pozajelitowo
d. insulina,
e. promujące biosyntezę insuliny :analogii inkretyn, głównie GLP-1
- Chirurgiczne (bariatria)
Słabe strony dotychczasowych metod farmakologicznego
leczenia cukrzycy typu 2
-
brak leków odwracających morfologiczne i funkcjonalne defekty komórki beta
-
brak leków „atakujących” z równą skutecznością kluczowe elementy
fizjopatologiczne cukrzycy typu 2 (insulinooporność, dysfunkcję komórek beta i
alfa, utratę masy komórek beta)
-
niezadowalająca kontrola glikemii, w tym poposiłkowych
-
większość leków hipoglikemizujących powoduje przyrost masy ciała
-
ryzyko hipoglikemii polekowej
-
ograniczony czas skuteczności leków hipoglikemizujacych
-
nieodkryte działania niepożądane leków hipoglikemizujących
-
zbyt późna intensyfikacja leczenia
Nowoczesne leczenie cukrzycy typu 2 to nie tylko
leczenie hiperglikemii!
Zapalenie
Nadciśnienie
Dyslipidemia
Hiperglikemia
Dysfunkcja
śródbłonka
Trombofilia
cukrzycowa
T2D
Mikroalbuminuria
Insulinooporność
Dysfunkcja
komórek 
Nowe kierunki leczenia T2DM
Efekt inkretynowy- istotnie większa sekrecja insuliny po
doustnym podaniu glukozy niż po dożylnym (70%)
Inkretynomimetyki – redukcja HbA1c przy
równoczesnym zmniejszeniu masy ciała!
Bezpieczeństwo inkretynomimetyków i inhibitorów DPP-IV
-
Na ogół dobrze tolerowane
-
Najczęstszymi objawami niepożądanymi w są niepożądane reakcje ze
strony przewodu pokarmowego
-
Brak niebezpieczeństwa hipoglikemii!!
- Uwaga – doniesienia (35 przypadków ostrego krwotocznego zapalenia
trzustki i 5 zgonów!!!
Podsumowanie części 2
Nowoczesna farmakoterapia cukrzycy typu 2:
-
rozpoczynanie terapii od leczenie niefarmakologicznego w połączeniu z
metforminą
-
aktywniejsze podejście do modyfikacji terapii, w tym do wcześniejszego
wprowadzania insuliny
-
leczenie intensywne, wielokierunkowe, ale z uwzględnieniem
indywidualnych cech chorego (niżej nie zawsze znaczy lepiej!)
-
próby hamowania apoptozy i stymulacji proliferacji komórek beta
-
okołodobowa kontrola glikemii ze spotęgowaną uwagą na glikemie
poposiłkowe
37