Baseny płynowe organizmu

Baseny płynowe organizmu
łożysko naczyniowe (krew krążąca, 7%, ok. 5 l)
płyn pozakomórkowy (ok.25% masy ciała)
w tym:
woda treści jelitowej, jam surowiczych, PMR (3%)
płyn międzykomórkowy (18%)
płyn wewnątrzkomórkowy (35%)
Całkowita zawartość wody w organizmie: ok. 70%
Bierna dyfuzja:
zgodna z gradientem stężeń
nie wymaga nakładu energii
szybkość zależy od zdolności przejścia przez błonę
przebiega zawsze jako proces I rzędu
Biodostępność:
Stopień wchłaniania z miejsca podania do dużego krążenia
a.bierne przejście przez ścianę jelita
pKa
wielkość cząsteczki
b.ściana jelita:
cytochromy w ścianie
białka transportowe
c.wątroba
enzymy, głównie CYP
Biodostępność (bioavailability):
Ułamek podanej dawki leku, dostający się do krążenia obwodowego
Wybrane leki metabolizowane przez izoenzym CYP3A4
Przeciwzakrzepowe
acenokumarol
anisindion
dikumarol
fenprokumon
warfaryna
Przeciwhistaminowe
astemizol
desloratadyna
ebastyna
feksofenadyna
loratadyna
terfenadyna
Statyny
atorwastatyna
ceriwastatyna
fluwastatyna
lowastatyna
prawastatyna
simwastatyna
Anksjolityki
alprazolam
buspiron
diazepam
midazolam
triazolam
Inne
alfentanil
bromokryptyna
cisaprid
cyklosporyna
dihydroergotamina
diltiazem
dizopiramid
ergotamina
estradiol
felodipina
karbamazepina
klozapina
kwas walproinowy
lidokaina,
newirapina
nifedipina
pimozyd
prednizolon
prednizon
sertralina
sibutramina
sildenafil
sirolimus
takrolimus
tamoksyfen
teofilina
testosteron
tretinoina
trimetreksat
werapamil
winblastyna
Dyfuzja ułatwiona
Bierna dyfuzja, realizowana poprzez związanie cząsteczki z
nośnikiem, umożliwiającym przeniesienie przez błonę
komórkową. Wszystkie inne cechy charakterystyczne są
identyczne jak dla dyfuzji biernej.
Dystrybucja (distribution):
rozmieszczenie leku w różnych obszarach organizmu
miernik:
objętość dystrybucji
Objętość dystrybucji (rzeczywista):
objętość w jakiej rozmieszczony jest lek w organizmie
Ponieważ w różnych obszarach lek występuje zwykle w różnych
stężeniach, taka wielkość nie niesie w sobie żadnej sensownej
informacji .
Pozorna objętość dystrybucji:
(apparent volume of distribution)
Objętość, w jakiej należy rozpuścić dawkę leku, wchłoniętą do
krążenia obwodowego, aby uzyskać stężenie takie, jak w surowicy.
(zwykle bezpośredniej obserwacji dostępne są tylko stężenia w
surowicy)
Efekt pierwszego przejścia (first pass effect):
Przemiana części wchłoniętego leku w wątrobie podczas
przejścia przez krążenie wrotne, przed dostaniem się do
krążenia obwodowego, zwykle do postaci nieczynnej.
Niektóre leki są metabolizowane w tak znacznym stopniu, że
dla ich działania konieczne jest podanie drogą omijającą
krążenie wrotne.
Eliminacja wątrobowa
Zmiany przepływu wątrobowego - modyfikacja efektu pierwszego
przejścia i biotransformacji. Brak szczegółowych danych u
człowieka
Znaczne zmiany dotryczą leków o znacznym efekcie pierwszego
przejścia
wczesna faza posocznicy - wzrost przepływu wątrobowego, wzrost
klirensu wątrobowego
późna faza - spadek przepływu, zahamowanie eliminacji (jeśli lek
jest w znanczym stopniu eliminowany w wątrobie
modyfikacja aktywności enzymatycznej (np. cytochromy i
endotoksyna)
urazy: nasilenie procesów I fazy (oksydacyjnych)
Eliminacja (elimination)
Proces prowadzący do zakończenia działania leku, który może
polegać na zmianie jego struktury (biotransformacja), na
usunięciu poza organizm (wydalanie) lub na obu tych sposobach.
Farmakokinetyka:
Farmakokinetyka jest nauką o czasowym przebiegu stężeń leku i
jego metabolitów w różnych płynach, tkankach i wydzielinach
organizmu oraz o zależnościach matematycznych, niezbędnych
dla konstrukcji modeli umożliwiających interpretację tych
danych.
(Gibaldi/Perrier)
Farmakokinetyka sensu stricto jest nauką czysto formalną,
abstrahującą od biologicznego podłoża badanych procesów.
Biologiczne podłoże procesów farmakokinetycznych:
transport leku
procesy enzymatyczne
Fazy farmakokinetyczne
1.Uwalnianie leku z postaci farmaceutycznej (liberation)
Proces prowadzący do rozpadu postaci w której podano lek ,
uwolnienia kryształów substancji czynnej i jej rozpuszczenia
w płynie otaczającym.
mierniki:
szybkość
zakres
Wchłanianie (absorption):
transport leku z miejsca podania do krwi
mierniki
szybkość
zakres
Dystrybucja (distribution):
rozmieszczenie leku w różnych obszarach organizmu
miernik:
objętość dystrybucji
Eliminacja (elimination)
Proces prowadzący do zakończenia działania leku, na który
może składać się zmiana jego struktury (biotransformacja),
usunięcie poza organizm (wydalanie) lub oba te procesy.
miernik:
szybkość
Farmakokinetyka a skuteczność
1. Zależności lek-gospodarz
Stężenia w ognisku zakażenia a stężenie w surowicy.
3 modele penetracyjne.
Brak pełnych danych kinetycznych dla większości tkanek
2. Zależności lek-drobnoustrój
Działanie zależne od stężenia maksymalnego
aminoglikozydy
chinolony
Działanie zależne od czasu
beta-laktamy
makrolidy
KANONY
Kanon 1.
Podwojenie dawki przedłuża działanie leku o 1 okres półtrwania
Kanon 2.
Lek gromadzi się po tej stronie bariery, po której jest bardziej
zdysocjowany
Kanon 3.
Powierzchnia pola pod krzywą opisana przez stężenia uzyskiwane
po podaniu postaci leku różniących się jedynie szybkością
wchłaniania jest identyczna.
Klirens (współczynnik oczyszczania):
objętość krwi, "oczyszczana" ze związku w jednostce czasu
Klirens ogólnoustrojowy jest równy sumie klirensów
narządowych.
Kompartment
Obszar organizmu jednorodny farmakokinetycznie, o cechach
kinetycznych wyróżniających go spośród innych obszarów
organizmu.
Przyjmuje się, że zmiany stężenia leku zachodzą w całym
kompartmencie jednocześnie (choć jest to oczywiste
uproszczenie); zarówno wejście leku do kompartmentu jak i
wyjście z niego jest możliwe tylko po pokonaniu określonej
bariery lub pod warunkiem posiadania przez cząsteczkę
określonych właściwości.
Penetracja antybiotyku do ogniska zakażenia
Wyjście z łożyska naczyniowego
Wielkość perfuzji tkankowej
Specyficzne warunki:
model penetracji:
łącznotkankowy
gruczołowy
jama wypełniona płynem
inne warunki lokalne (naciek????)
Okoliczności sprzyjające szerzeniu oporności
1.Nadużywanie antybiotyków w sytuacjach, gdy ich
stosowanie nie przynosi korzyści
(np.wirusowe zakażenia dróg oddechowych, nietóre zakażenia
przewodu pokarmowego, stosowanie miejscowe)
2.Zbyt długi czas leczenia
3.Zbyt krótki czas leczenia
4.Zbyt niskie dawki
5.Długotrwałe utrzymywanie się stężeń subinhibicyjnych
(np.zbyt rzadkie podawanie beta-laktamów lub makrolidów)
6.Niewłaściwy wybór antybiotyku
a.częste stosowanie antybiotyków o znacznym potencjale
szerzenia
oporności
b.nadużywanie antybiotyków o szerokim zakreseie działania
c.nadużywanie antybiotyków szerzących oporność "w dół"
d.stosowanie w terapii empirycznej antybiotyków, które
powinny
być stosowane wyłącznie w terapii celowanej (np.antybiotyki
"ostatniej szansy": wankomycyna, linezolid;
"wysokie"generacje
cefalosporyn)
Parametry farmakokinetyczne:
zespół wielkości, charakteryzujących właściwości
farmakokinetyczne leku w populacji lub u indywidualnego
pacjenta
Parametry podstawowe:
biodostępność (EBA)
stała szybkości wchłaniania (Kabs)
pozorna objętość dystrybucji (Vd)
stała szybkości eliminacji (Kel)
(pochodna: okres połowicznej eliminacji lub okres półtrwania, t0.5)
Podstawowe procesy determinujące losy leku w ustroju
Przemieszczanie leku w organizmie lub poza organizm
Zmiana struktury chemicznej leku
Procesy nośnikowe (dyfuzja ułatwiona, transport czynny)
różnią się od procesów nienośnikowych (dyfuzja bierna,
filtracja) tym, że czynnikiem determinującym ich szybkość
jest - oprócz gradientu stężenia - dostępność wolnych
nośników. Przy pełnym wysyceniu nośników transport jest
niemożliwy nawet mimo znacznego gradientu stężenia.
Pułapka jonowa (ion trapping)
Związek gromadzi się po tej stronie bariery, po której jest
bardziej zdysocjowany
Słabe kwasy i słabe zasady organiczne
AK A+K
Dysocjacja związków kwaśnych nasila się w miarę zmiany
pH od kwaśnego do zasadowego. Dla związku zasadowego
zależność ma kierunek przeciwny.
Miernikiem zasadowości lub kwasowości związku jest
współczynnik pKa (wielkość pH,w której dysocjacji ulega
50% związku)
Transport błonowy
(procesy ważne z perspektywy farmakokinetyki)
bierna dyfuzja
dyfuzja ułatwiona
transport czynny
filtracja
Transport czynny
przenoszenie związku niezależnie od gradientu stężenia
może prowadzić do koncentracji związku
wymaga nakładu energii
ma charakter nasycalny (wysycenie nośników prowadzi
do przejścia w proces rzędu 0)
Uwalnianie leku z postaci farmaceutycznej (liberation)
Proces prowadzący do rozpadu postaci w której podano lek ,
uwolnienia kryształów substancji czynnej i jej rozpuszczenia w
płynie otaczającym.
Wchłanianie (absorption):
transport leku z miejsca podania do krwi
Mierniki wchłaniania:
szybkość (stała szybkości wchłaniania)
zakres (współczynnik biodostępności)
Wydalanie nerkowe
przesączanie kłębuszkowe
zagęszczanie moczu (wzrost stężenia związku wydalanego)
czynne wydzielanie kanalikowe
wchłanianie zwrotne związku wydalanego (dyfuzja)
Zasada równoważności pól pod krzywą
Powierzchnia pola pod krzywą opisana przez stężenia postaci
leku różnej szybkości wchłaniania, ale identycznych
pozostałych parametrach farmakokinetycznych jest
identyczna.