Nowa wiedza o farmakoterapii cukrzycy typu 2
advertisement
Nowa wiedza o farmakoterapii cukrzycy typu 2 wykład dla studentów VI roku/2014-2015 prof. dr hab. med. J. Drzewoski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Tsunami diabetologiczne – cukrzyca typu 2- sytuacja aktualna 80-85% T2DM 3-5% T1DM Prediabetes 200- 250 mil !!!! Czas na szybkie działanie!!! Cukrzyca ogółem > 346 mil Dominują osoby > 6o r.ż Inne 1% Epidemiologia cukrzycy– cukrzyca typu 2. Nowe przypadki T2DM: - co 10 min w UK - co 20 sec w Europie - co 40 sec w USA Tykająca bomba! Słabe strony dotychczasowych metod farmakologicznego leczenia cukrzycy typu 2 - brak leków odwracających morfologiczne i funkcjonalne defekty komórki beta - brak leków „atakujących” z równą skutecznością kluczowe elementy fizjopatologiczne cukrzycy typu 2 (insulinooporność, dysfunkcję komórek beta i alfa) - niezadowalająca kontrola glikemii, w tym poposiłkowych - większość leków hipoglikemizujących powoduje przyrost masy ciała - ryzyko hipoglikemii polekowej - ograniczony czas skuteczności leków hipoglikemizujących - nieodkryte działania niepożądane leków hipoglikemizujących Dysfunkcja komórek beta, insulinooporność i nadprodukcja glukagonu kluczowymi elementami fizjopatologii T2DM 5 Szlak patologii prowadzący do rozwoju chorób kardiometabolicznych: cukrzycy, miażdżycy, CVD i zgonu sercowo-naczyniowego Hipoteza metabolicznego domina Itoh H: Drugs Today 2006,42,9-16 Choroby sercowonaczyniowe Otyłość Nadciśnienie Miażdżyca IR Dyslipidemia Glikemia poposiłkowa Cukrzyca Wiele przyczyn, w tym brak w pełni skutecznych leków hipoglikemizujących decyduje o tym, że większość chorych na T2DM w USA i EU ma niezadowalającą kontrolę metaboliczną EU2 100 100 80 80 64% 60 40 36% 20 0 Odsetek chorych Odsetek chorych USA1 69% 60 40 31% 20 0 < 7% 7% HbA1c (%) 6.5% > 6.5% HbA1c (%) 1 Koro 7 CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20. 2 Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28. Farmakoterapia cukrzycy typu 2 Farmakoterapia konserwatywna-pasywna nowoczesna- aktywna 8 Naturalny rozwój T1DM determinuje wybór leczenia Burzliwe wystąpienie hiperglikemii i typowych dla niej objawów klinicznych 100% Masa komórek beta PPG FPG Insulina egzogenna niezbędna dla ratowania życia Gwałtowny spadek sekrecji insuliny 0% Czas w dniach, tygodniach, miesiącach FPG= glikemia na czczo; PPG = glikemia po-posiłkowa; pre-DM = stan przedcukrzycowy wg. Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789 9 Współczesne leczenie T2DM jest oparte o dane wskazujące na korelacja pomiędzy poziomem HbA1c a ryzykiem powikłań (Statton M et al. BMJ 2000,321,406-12) 21% Zgony związane z cukrzycą 37% Powikłania mikroangiopatyczne 14% Zawał serca 12% Udar mózgu HbA1c -1% 10 Zbyt intensywne obniżania HbA1c u osób w zaawansowanym wieku z czynnikami ryzyka powikłań kardiologicznego może być ryzykowne!! ADVANCE Hba1c 6,5% HbA1c ACCORD HbA1c < 6% Jak intensywnie obniżać? Co decyduje o strategii postępowania? VADT HbA1c 1,5% 11 Co decyduje o strategii postępowania? Indywidualizacja leczenia hipoglikemizującego określana wartością docelowego odsetka HbA1c. Kierunek strzałki czerwonej wskazuje na związek charakterystyki pacjenta z ryzykiem hipoglikemii HbA1c 6,0% -6,5% Chorzy młodzi Krótka historia cukrzycy Wysoce zmotywowani Dobrze wyedukowani Wypełniający zalecenia „Względnie zdrowi” 7,5% - 8,0% Chorzy w podeszłym wieku Długa historia cukrzycy Słabo zmotywowani Słabo wyedukowani Niewypełniający zaleceń Obecność powikłań cukrzycy i chorób współistniejących Paradoks – intensywniejszego leczenia wymagają ludzie młodsi aby zapobiec powikłaniom!!! Uwaga! Dążąc do celu terapeutycznego u osób w zaawansowanym wieku – spiesz się powoli! Start low, go slow! Reguła ABCD w optymalizacji wyboru leczenia T2DM A- AGE - długi okres przeżycia vs krótki B – BODY WEIGHT - otyli vs prawidłowa masa ciała C- COMPLICATIONS – brak istotnych chorób sercowonaczyniowych vs zaawansowane powikłania mikro – i makronaczyniowe D – DISEASE DURATION – długa historia choroby vs krótka. Pozzili P et al. Diabetes Metab Res Rev 2010;26:239-44 Paradoks terapeutyczny w diabetologii Młodzi „zdrowsi”, z krótszą historią cukrzycy, bez powikłań – lecz intensywnie (HbA1c <7%) Starsi, schorowani, z długo historią cukrzycy, z powikłaniami – lecz mniej intensywnie (HbA1c ok. 88,5%) 14 Zaburzenia rytmu serca i nocne niedocukrzenia– the “dead in bed” syndrome Przykłady elektrokardiograficzne zaburzeń rytmu serca wywołane niedocukrzeniami (glikemia monitorowana „gluco-watchem”) A B C Gill, GV et al., Diabetologia 2009;52:42-45 15 Cele leczenia hiperglikemii, dyslipidemii i nadciśnienia tętniczego w zależności od stanu ogólnego i długości oczekiwanego życia u osób starych chorych na T2DM Charakterystyka pacjentastan zdrowia Uzasadnie -nie „Relatywnie zdrowy”* HbA1c FPG lub GPP w mg/dL Dłuższa ODŻ+ <7.5% 90-130 90-150 <140/80 „Pośredni”** Pośrednia ODŻ+ <8.0% 90-150 100-180 <140/80 „Zły”*** Krótka ODŻ+ <8,5% 100 -180 150-200 <150/90 BG w mg/dL BP w mmHg Lipidy Statyny o ile nie p/wskazane lub nietolerowane Statyny o ile nie p/wskazane lub nietolerowane oceń prawdopodo -bieństwo korzyści ze stosowania statyn (wtórna prewencja bardziej wskazana niż pierwotna) Relatywnie zdrowy – kilka chorób współistniejących z cukrzyca przy pełnej sprawności fizycznej i umysłowej. Pośredni – liczne choroby współistniejące z cukrzycą lub 2 choroby współistniejące + ograniczenie w zakresie dwóch podstawowych aktywności dziennych lub ograniczenie poznawcze. Zły – bardzo zły stan ogólny, wiele chorób współistniejących, długa historia cukrzycy, krańcowe zaawansowanie chorób, pośrednie lub ciężkie ograniczenie możliwości poznawczych + ograniczenie podstawowych aktywności dziennych. ODŻ- oczekiwana długość życia Proponowany schemat leczenie cukrzycy typu 2, niezależnie od wieku chorego. Prediabetes ? Cukrzyca typu 2 Etap 1 Zmiana stylu życia + Metformina Etap 2 W zależności od charakterystyki chorego: doustne leki przeciwcukrzycowe, inkretynomimetyki, insulina Etap 3 Insulinoterapia intensywna ? O sposobie leczenia decyduje charakterystyka chorego i wtórnie odsetek HbA1c Naturalny rozwój T2DM wg. Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789 *) niezdiagnozowana T2DM IGT *) T2D Insulino-oporność Sekrecja insuliny pre -diabetes PPG FPG powikłania mikronaczyniowe Czynność kom ß powikłania makronaczyniowe FPG= glikemia na czczo, PPG – glikemia poposiłkowa, pre- DM –stan przedcukrzycowy 18 Nowoczesne leczenie cukrzycy typu 2 to nie tylko leczenie hiperglikemii! (Gaede i wsp.NEJM, 2002) Zapalenie Nadciśnienie Dyslipidemia Hiperglikemia Dysfunkcja śródbłonka Trombofilia cukrzycowa T2D Mikroalbuminuria Insulinooporność Dysfunkcja komórek 19 Wielokierunkowe, intensywne leczenie cukrzycy typu 2 vs terapia konwencjonalna. Steno – 2 Study Gaede P et al. N Engl J Med. 2003; 348: 383-393. 20 „Pamięć metaboliczna” u chorych na cukrzycę nakazuje dobre leczenie od momentu rozpoznania Zjawisko polegające na utrzymywaniu się niekorzystnych skutków niedostatecznie intensywnego leczenia hiperglikemii w zakresie wpływu na kliniczne punkty końcowe o charakterze mikro i makroangiopatycznych powikłań cukrzycy pomimo, że w późniejszym okresie leczenie zintensyfikowano. Innymi słowy – „dobry początek, lepszy koniec” Ihnat, M. A.; Thorpe, J. E.; Ceriello, A . Diabetic Med. 2007,24,582-6 21 Dowody na występowanie tzw. „pamięci metabolicznej” Badanie 1 Średni czas trwania badania „matki” Średni czas obserwacji przedłużonej - DCCT/EDIC 6,7 lat (DCCT) 11 lat (EDIC) - STENO-2 7,8 lat 5,5 lat - UKPDS1 10 (10,7)* lat 10 lat – średni okres kontroli glikemii w badaniu UKPDS wynosił 17 lat, co daje łącznie z przedłużoną obserwacją ok. 27 lat – najdłuższa tego typu obserwacja chorych na cukrzycę *10 lat średnio była obserwowana grupa chorych leczona pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną, 10,7 lat – leczona metforminą Dowód na występowanie tzw. pamięci metabolicznej 130 pacjentów obserwowanych po zakończeniu podstawowej fazy badania Steno-2 (całkowity okres obserwacji -13,3 lat) RR- 0,54 P=0,015 0,43 P=0,036 RR=0,41 P=0,0003 40 24 k k k i Śmiertelność całkowita i Śmiertelność z powodu CVD i C-CVD śmiertelność CVD – choroby sercowo-naczyniowe, C-CVD – łączny punkt końcowy obejmujący: całkowitą śmiertelność sercowo-naczyniową, zawał i udar serca niezakończone zgonem, pomostowanie aortalno –wieńcowe, rewaskularyzację naczyń wieńcowych lub obwodowych, amputację kończyny z powodu niedokrwienia. RR –redukcja ryzyka. Strategie terapeutyczne zastosowane w fazie interwencyjnej: K –konwencjonalna, I –intensywna Gaede P i wsp.: Long-term effects of intensive multifactorial treatment on total and cardiovascular mortality in patients with type 2 diabetes. NEJM 2007 Leczenie hiperglikemii w cukrzycy typu 2 sterowane odsetkiem HbA1c!!!! (wytyczne ADA/EASD 2009) Terapie najlepiej udokumentowane, najskuteczniejsze i kosztowo-efektywne Włączenie insuliny – odstawienie PSU Brak tiazolidynedionów Terapie słabiej udokumentowane inhibitory glukozydazy, glinidy i inhibitory DPP-4 nie sugerowane! 24 Miejsce działania leków przeciwcukrzycowych Inhibitory -glukozydazy DPP-IV Węglowodany Flozyny Sulfonylomoczniki i Metaglinidy Inhibitory DPP- IV Agoniści GLP-1 Glukoza GLP-1 agon. Bromokryptyna Insulina Tiazolidynediony Metformina 25 Zmodyfikowane wg.Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40 . Uzasadnienie wczesnego zastosowania insuliny w terapii T2DM Hipoteza odpoczynku komórek beta Insulina w przeciwieństwie do sulfonylomoczników podtrzymuje czynność komórek beta 26 AD1. Sulfnylomoczniki powodują apoptozę ludzkich komórek beta in vitro Maedler K et al, J Clin Endocrinol Metab, 2005 Apoptoza komórek (TUNEL) Glibenklamid Repaglinid Nateglinid Kontrola 4h 4d 2.0-2.5 1.0 1.0-1.5 3.7-4.4 2.4-3-8 3.2-4.6 Repaglinid 0,01 mM Nateglinid 10 mM Glibenklamid 0.1 mM 27 AD1. Wpływ insuliny i glibenklamidu na apoptozę ludzkich komórek 700 600 Apoptoza Kontrola Insulina Glibenclamid ** 500 **p<0.05 vs kontrol glukoza 200 * 400 300 ** 200 *p <0.05 vs kontrol glukoza 100 ** 100 0 Glukoza (mg/dl) 4 h4 d 4 h4 d 4 h4 d 4 h4 d 100 200 200 200 Maedler K et al, J Clin Endocrinol Metab,282005 AD1. Stosowanie insuliny, nie sulfonylomoczników, jest związane z lepszą czynnością komórki beta!! 29 chorych ze świeżo wykrytą T2DN leczonych glibenklamid podawany raz dziennie lub Insuliną (NovoLog 70/30 -2x dz). A1C (%) 9 Glibenclamid Insulina 8 7 6 W okresie 2 –letniej obsewacji dawka glibenklamidu istotnie zwiększyła się, insuliny pozostała bez zmian Endogenna sekrecja insuliny (Delta C-peptyd mmol/L) 5 0 2 1 Lata 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.1 -0.2 -0.3 1.Stymulacja glukagonem Day 1 2 Lata 1 2.Insulinemia po odstawieniu leków 1 2 2 29 Alvarsson M, et al. Diabetes Care. 2003;26:2231-2237. % pacjentów uzyskujących remisję 382 pacjentów z świeżą T2DM (BMI 25kg/m2, wiek ~51 lat, HbA1C 9,7%) Randomizacja: CSII, MDI, OAD normoglikemia (97,1%) (95,2%) (83,5%) Remisja po 1 roku: Pompa insulinowa 51% Insulinoterpia intens. 44,9% Doustne p.cukrzycowe 26,7% Cel: glikemia na czczo< 110 mg%, poposiłkowa<144 mg% przez min. 2 tygodnie Czas trwania (dni) 30 AD1.Opóźniona reakcja lekarzy na złą kontrolę metaboliczną T2DM Badanie prospektywne: 7,208 kursów leczenia pacjentów z T2DM (19942002) Metformina + SU Insulina* Średnie HbA1c ostatnia wizytat 9,6% Dieta/ wysiłek Metformina lub SU 9,0% 8,6% ~8% 7,0 ADA 6,0 10 3 0 - 40 cel< 7,0% 40 - 50 Działaj wcześniej!! 60 Łącznie miesiące A1c>7% * Włączenie insuliny średnio 5 lat z A1c >8,0% i 10 lat z A1c>7,0% 31 Brown J et al: Diabetes Care 2004, 27,1535-40 Wątpliwości dotyczące wczesnej insulinoterapii: 1. Zwiększone ryzyko hipoglikemii – efekt na ryzyko CVD? 2. Zwiększone ryzyko nadwagi/otyłości – zwiększone ryzyko CVD? 3. Insulinoterapia bazalna może być nieskuteczna w wyrównywaniu hiperglikemii poposiłkowej 4. Czy egzogenna insulina może nasilać aterogenezę? 5. Czy egzogenna insulina może nasilać karcynogenezę? 6. Zmniejszenie „komfortu” leczenia dla pacjenta i zwiększenie „zaangażowania systemu” ochrony zdrowia Prof. Mayer B. Davidson 32 33 Metody uzupełniania niedoboru insuliny – koniecznością u chorych na T2DM Stosowane są dwa sposoby: A. wielokrotne dzienne iniekcje insuliny pokrywające zapotrzebowanie podstawowe (stężenie insuliny rano na czczo) oraz między posiłkami) – (komentarz – badanie ACCORD, VADT, ADVANCE!!!!!) B. postępowanie „kroczące”, etapowe zalecane w podstawowej opiece lekarskiej : 1. dodanie insuliny bazalnej do dotychczasowego leczenia OHD* 2. dodanie 1 wstrzyknięcia insuliny krótko lub szybko działąjącej (po zoptymalizowaniu insuliny bazalnej) Kolejne etapy 3. kolejne wstrzyknięcia insuliny krótko lub szybko działającej, o ile potrzeba, Terapia wg schematu: podstawowa – posiłkowa (ang „basal – prandial”) choć o dużym znaczeniu dla chorych na cukrzycę typu 2 jest trudna do rozpoczęcia w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej. * "fix the fasting first" Edelman S i wsp. Osteopath Med Prim Care. 2007, 20;1:9 34 AD2. Efekt inkretynowy- istotnie większa sekrecja insuliny po doustnym podaniu glukozy niż po dożylnym (70%) 35 Inkretynomimetyki – redukcja HbA1c przy równoczesnym zmniejszeniu masy ciała! 36 Wpływ GLP-1 na morfologię ludzkich wysp Langerhansa in vitro Control • Wyspy trzustkowe hodowane w nieobecności GLP-1 zatracają 3-D organizację w ciągu 5 dni (>45%) • GLP-1 hamuje dezorganizację wysp trzustkowych (tylko ok. 15%) (p<.01 vs kontrola) GLP-1 Day 1 Day 3 Day 5 Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Copyright 2003, The Endocrine Society ©. 37 Wprowadzenie inkretynomimetyków i blokerów DPP IV największym osiągnięciem w farmakoterapii cukrzycy XXI wieku • są to leki innowacyjne (z nowych grup leków hipoglikemizujących wprowadzono w ostatnim 10-leciu jedynie glinidy i glitazony oraz nowe postacie „starych leków”) • poszerzają możliwości terapeutyczne • wykazują neutralny lub redukujący wpływ na masę ciała • promują biosyntezę insuliny • odtwarzają pierwszą fazę sekrecji insuliny 38 Wprowadzenie blokerów DPP IV ainkretynomimetyków i największym osiągnięciem w farmakoterapii cukrzycy w XXI wieku • obniżają glikemię poposiłkową • redukują HbA1c w stopniu zbliżonym do innych leków hipoglikemizujących (~1%) • prawdopodobnie chronią komórki beta trzustki przed apoptozą • praktycznie nie stwarzają ryzyka hipoglikemii • osiągnięty efekt terapeutyczny jest długotrwały • dostępne wyniki badań klinicznych są bardzo zachęcające, klasyfikując tą grupę leków na czele skutecznych i bezpiecznych leków hipoglikemizujących 39 Bezpieczeństwo inkretynomimetyków i DPP-IV inh - Na ogół dobrze tolerowane - Najczęstszymi objawami niepożądanymi inkretynomimetyków są niepożądane reakcje ze strony przewodu pokarmowego - Brak niebezpieczeństwa hipoglikemii!! - Uwaga – doniesienia (35 przypadków ostrego krwotocznego zapalenia trzustki i 5 zgonów!!! 40 Metformina korzystna u chorych na T2DM współistniejącą z niewydolnością serca (a) Pacjenci z zaawansowaną niewydolnością serca leczeni metforminą mieli mniejsze wieksze szansę na przeżycie w ciągu rocznej obserwacji niż nie otrzymujący tego leku (przeżyło 91% vs 76%, HR 0.37, p=0.007) (b) Śmiertelność pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca była istotnie mniejsza u chorych leczonych metforminą (16,1% vs 19,8%, p<0.01). (c) W roku 2006 FDA usunęła niewydolność serca jako przeciwwskazanie dla metforminy, zalecając jednak ostrożność a. Shah DD et al. J Card Fail 2010;16:200-6, b. Aguilar D et al. 2010; Circ Card Fail 2011;4:53-8, c. Khalaf KI et al. Tex Heart Inst J 2012;39:174-9 41 Leki hipoglikemizujące u chorych z niewydolnością serca (HF) 1.Metformina –zmniejsza ryzyko zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z innymi lekami hipoglikemizującymi i insuliną (OR- 0.86) i w porównaniu do PSU (RR - 0.70). Nie zwiększa częstości hospitalizacji z jakiegokolwiek powodu, w tym z powodu HF 2. Insulina – zwiększa ryzyko zgonu (OR -1.25) 3. TZDs – zmniejszają ryzyko zgonu (OR – 0.83), ale zwiększają ryzyko hospitalizacji z powodu HF (OR – 1.13, p=0.004) Eurich TD et al.BMJ 2007;335:497 42 Flozyny – leki hamujące SGLT2,co skutkuje zwiększeniem sekrecji glukozy z moczem Dieta Wchłanianie glukozy Glukoza we krwi Reabsorbcja glukozy Flozyny Zwiększenie wydalania glukozy zmodyfikowane Nowe nie zawsze znaczy lepsze Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus. Bolen i wsp: Ann Intern Med. 2007,147 Cel : przegląd literatury anglojęzycznej dotyczącej skuteczności i bezpieczeństwa doustnych leków hipoglikemizujacych w leczeniu cukrzycy typu 2: II generacja pochodnych sulfonylomocznika, biguanidów, tiazolidynodionów, meglitinidów i inhibitorów alfa –glukozydazy Materiał: wyselekcjonowano 216 kontrolowanych badań klinicznych i kohortowych oraz 2 artykuły o charakterze obszernych przeglądów Wynik: starsze leki hipoglikemizujące w porównaniu z nowszymi, bardziej kosztownymi lekami wykazują podobny lub lepszy wpływ na kontrolę glikemii, profil lipidowy i inne pośrednie punkty końcowe. Konieczne są badania oceniające i porównujące wpływ leków hipoglikemizujących na twarde punkty końcowe 44 Podsumowanie Współczesna farmakoterapia cukrzycy : - rozpoczynanie terapii od leczenie niefarmakologicznego, niezależnie od typu cukrzycy - w cukrzycy typu 1 – preparaty insuliny egzogennej konieczne do przeżycia - w cukrzycy typu 2 metformina - lekiem 1-rzutu - leczenie intensywne, wielokierunkowe, ale z uwzględnieniem indywidualnych cech chorego (niżej nie zawsze znaczy lepiej!) - aktywniejsze podejście do modyfikacji terapii, w tym do wcześniejszego wprowadzania insuliny - próby farmakologicznego hamowania apoptozy i stymulacji proliferacji komórek beta 45 Czy tylko marzenie? 46
