Rola cytokin z rodziny interleukiny

advertisement
Rola cytokin z rodziny interleukiny-1
w transmisji nocyceptywnej
The role of interleukin-1 family of cytokines in nociceptive
transmission
Dominika Piłat, Joanna Mika
Zakład Farmakologii Bólu, Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk, Kraków
ABSTRACT: IL-1 family of cytokines, is a group of several proteins which are involved in regulation of immune
response. It has been shown that members of that family, especially: IL-1α, IL -1β, IL-18 and IL-33 act as
mediators in nociceptive transmission and play a crucial role in pathogenesis of multiple diseases. The
discovery of IL-1Ra, naturally occurring antagonist of IL-1 receptor (IL-1RI i IL-1RII) and IL-18 binding protein
has led to many studies involving use of recombinant receptor antagonist in pain therapy or in treatment of
such a diseases as: rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, skin diseases or diabetes.
STRESZCZENIE: Rodzina Interleukiny-1 to rodzina kilkunastu, należących do cytokin, cząsteczek białkowych
zaangażowanych głównie w regulację odpowiedzi odpornościowej. Udokumentowano, że członkowie
tej rodziny, w szczególności: IL-1α i -1β, IL-18 oraz IL-33 pełnią istotne funkcje w mediowaniu transmisjii
nocyceptywnej oraz w patogenezie wielu chorób. Odkrycie naturalnie występującego antagonisty (IL-1 Ra)
receptorów z rodziny IL-1 (IL-1RI i IL-1RII) oraz białka wiążącego IL-18, doprowadziło do rozpoczęcia szeregu
badań nad zastosowaniem zrekombinowanych antagonistów w leczeniu bólu czy zapobieganiu postępu
choroby w takich schorzeniach jak, m.in.: reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, choroby
skóry czy cukrzyca.
SŁOWA KLUCZE: interleukina-1 • nocycepcja • terapia skierowana przeciwko cytokinom z rodziny IL-1
WSTĘP
Cytokiny są grupą małych, rozpuszczalnych lub błonowych białek sygnałowych. Dzielą się na wiele podgrup,
złożonych z cząsteczek wykazujących różnorodne działanie biologiczne. Grupa cytokin należących do rodziny
interleukiny 1 (IL-1) odgrywa ważną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej [3]. Cytokiny z rodziny IL-1 opisywane są jako endogenne czynniki pirogenne, mediatory
leukocytów, limfocytów, komórek β - trzustki czy osteoklastów. Biorą również udział w regulacji wzrostu komórek,
regeneracji tkanek i powstawaniu przewlekłego stanu
zapalnego [10]. Uważa się jednak, że główną rolą cytokin
© PTBB Ból 2014, Tom 15, Nr 4, s. 39-47, DOI: 10.5604/1640324x.1132019
z rodziny IL-1 jest udział w procesach zapalnych oraz potęgowaniu percepcji bólu [36, 44]. Do rodziny interleukiny
1 (Ryc. 1) zalicza się IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36 wraz
z ich receptorami (IL-1R) oraz antagonistą receptora IL-1Ra [6]. IL-36 jest to grupa interleukin pierwotnie nazywanych IL-1F5 - IL-1F10, która wywiera efekty prozapalne,
ale głównie w skórze [14, 20], lecz ich udział w transmisji nocyceptywnej nie został jeszcze dokładnie zbadany.
Interleukiny-1 działają poprzez receptory z rodziny IL-1
(IL-1R1 - IL-1R10). Są one aktywne w formie heterodimerowych kompleksów, złożonych z łańcucha białkowego
wiążącego ligand, który po związaniu cytokiny przyłącza
kolejny, dodatkowy łańcuch [4].
39
PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS
KEY WORDS: interleukin-1 • IL-1 • nociception • antiinterleukin-1 therapy
Rycina 1. Wybrane, ważne dla transmisji nocyceptywnej, cytokiny z rodziny IL-1 wraz z receptorami (w ramce)
CHARAKTERYSTYKA CYTOKIN Z RODZINY
IL-1, WAŻNYCH W PROCESACH
NOCYCEPCJI
PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS
Interleukina-1α i -1β
Ze względu na podobieństwo w aktywności biologicznej
oraz oddziaływanie przez te same receptory, IL-1α oraz IL1β często opisywane są jako jedna interleukina - IL-1 [6].
Badania porównawcze genów IL-1α, IL-1β oraz antagonisty
ich receptora, IL-1Ra, doprowadziły do ustalenia ich drzewa
genealogicznego. Ustalono, że kodujące je geny wywodzą
się od wspólnego przodka, a jego poszczególne postacie powstawały na skutek duplikacji [13]. IL-1α oraz IL-1β powodują
głównie efekty prozapalne, działając poprzez receptory z grupy IL-1R, w której wyróżniamy IL-1R1 oraz IL-1R2. IL-1α ma
większe powinowactwo do IL-1R1, natomiast IL-1β do IL-1R2
[3]. Obie interleukiny posiadają również znaczące różnice.
Synteza IL-1α zachodzi w monocytach, makrofagach, neutrofilach, limfocytach, komórkach glejowych, keranocytach
czy komórkach śródbłonka [6, 64]. IL-1α związana jest z błoną komórkową i stąd wykazuje działanie lokalne, natomiast
IL-1β jest wydzielana do krwi, więc działa ogólnoustrojowo
i jest szczególnie wiązana z efektami prozapalnymi. IL-1β
syntetyzowana jest głównie w makrofagach i monocytach;
wydzielana jest też przez astrocyty i komórki mikrogleju [17],
i jest jedną z pierwszych cytokin pojawiających się podczas
stanu zapalnego [64]. Jest ona zdolna do indukowania wydzielania innych cytokin prozapalnych, takich jak interferon
g (IFN-γ), IL-6, czy czynnika martwicy nowotworu TNF (Tumor Necrosis Factor). IL-1β wpływa również na procesy odpowiedzi swoistej, indukując wydzielanie IL-6 przez limfocy-
40
ty T oraz wpływając na rozwój limfocytów B. IL-1β aktywuje
leukocyty oraz wiele innych komórek nie związanych bezpośrednio z układem odpornościowym, bierze bowiem udział
także w przebudowie tkanek i syntezie białek ostrej fazy [64].
Geny kodujące IL-1α oraz IL-1β podlegają także różnorodnej
regulacji w odpowiedzi na czynniki środowiskowe, co powoduje powstawanie różnic w tworzeniu odpowiedzi immunologicznej. I tak, w badaniach nad myszami knockout wykazano, że IL-1α ma istotny wpływ na aktywność limfocytów
T w alergii kontaktowej oraz na indukcję immunoglobulin E
(IgE) po immunizacji albuminami, natomiast IL-1β przypisuje
się głównie rolę przy powstawaniu gorączki. Obie interleukiny
pobudzają bazofile do wydzielania histaminy oraz aktywują
komórki dendrytyczne; wspomagają również odpowiedź komórek T oraz są kluczowe w powstawaniu komórek Th17
oraz silnie aktywują proliferację limfocytów B [64]. W warunkach fizjologicznych, zarówno IL-1α oraz IL-1β występują
w niskich steżeniach natomiast w stanie patologicznym ich
poziom podnosi się, co może prowadzić do wystąpienia wystąpienie gorączki, wysypki a nawet zapalenia stawów [6, 64].
Co ciekawe wykazano, że nardzeniowe podanie IL-1β powoduje powstawanie alodyni, czyli powstawaniu wrażenia bólu
w odpowiedzi na bodziec niebólowy i hiperalgezji - nasilonemu odczuwaniu bólu, u szczurów [33, 36, 42]. Ponadto, w pracy Shavit’a [60] doniesiono, że podawanie IL-1β zapobiega
analgezji wywoływanej podaniem morfiny u myszy. W wielu
badaniach wykazano podwyższony poziom IL-1β w rdzeniu
kręgowym, na przykład w stanach zapalnych czy modelach
bólu neuropatycznego [51, 66, 75]. W 2008 roku Mika i wsp.
po raz pierwszy wykazali bardzo silne podwyższenie poziomu mRNA dla IL-1α, w zwojach korzeni grzbietowych, po
Ból 2014, Tom 15, Nr 4, s. 39-47
Antagonista receptora interleukiny-1
Trzecim białkiem, które wiąże się z receptorami IL-1RI i IL-1RII,
jest naturalny antagonista receptora interelukiny-1 ( IL-1Ra)
o właściwościach przeciwzapalnych [13]. Różne kompleksy
immunologiczne mogą stymulować wydzielanie IL-1Ra. Według Dinarello (1991) bodźcami, które najczęściej stymulują
wytwarzanie tej specyficznej proteiny są endotoksyny bakteryjne [11]. Po związaniu z receptorem hamuje ona przekazywanie sygnału do komórki poprzez uniemożliwienie powstania kompleksu z IL-1RAcP (interleukin-1 receptor accessory
protein) [2]. IL-1Ra blokuje aktywność IL-1α i IL-1β zarówno
in vivo jak i in vitro. W warunkach fizjologicznych poziom IL-1Ra w surowicy pozostaje na niskim poziomie, a jego rola
w środowisku niezapalnym pozostaje niezbadana. Wydzielanie tego białka drastycznie wzrasta w przebiegu wielu chorób,
nie tylko o podłożu immunologicznym, m.in. w ostrym zawale
mięśnia sercowego, nowotworach czy oparzeniach. Również
podawanie w modelach zwierzęcych IL-1Ra, łagodziło lub nawet niwelowało rozwój choroby. U ludzi, takie terapie nie przyniosły aż tak spektakularnych rezultatów, ale zaobserwowano
łagodniejszy przebieg wielu ostrych i przewlekłych chorób zapalnych [5]. Co ciekawe, wykazano, że nardzeniowe podania
antagonisty IL-1R zapobiega neuronalnej apoptozie i w konsekwencji osłabia rozwój symptomów bólu neuropatycznego
[52, 66]. Ponadto, w pracy Shavit’a i współ. [59] doniesiono,
że IL-1Ra nasila efekty przeciwbólowe morfiny w bólu neuropatycznym. Ta obserwacja potwierdza wyniki uzyskane w tej
samej pracy gdyż zaobserwowano, że nardzeniowe podania
IL-1β znosiły efekt analgetyczny morfiny.
www.bolczasopismo.pl
Interleukina-18 (IL-18)
Interleukina 18, początkowo nazywana IL-1γ, wydzielana jest
m.in. przez: makrofagi, komórki dendrytyczne, keranocyty
czy komórki nabłonkowe [64]. Podobnie jak IL-1α, IL-1β oraz
IL-18 syntetyzowane są w postaci nieaktywnego białka prekursorowego, którego uaktywnienie następuje w wyniku trawienia kaspazą 1, ale w przeciwieństwie do prekursora IL-1β,
prekursor IL-18 obecny jest powszechnie w większości komórek zdrowego organizmu [50]. Ponadto produkcja IL-18
w przeciwieństwie do IL-1α oraz IL-1β nie wymaga żadnego
czynnika stymulującego [64]. Interleukina-18 przejawia zdolności prozapalne [69] oraz odgrywa kluczową rolę w uwalnianiu IFN-g przez komórki T oraz NK [64]. Interleukina 18 działa
głównie poprzez receptor IL-18R (nazywany również IL-1R5
lub IL-18RI) [4, 64]. W pracy Miyoshi i współ. [37] wykazano
wzrost poziomu IL-18R na astrocytach w rdzeniu kręgowym,
po uszkodzeniu nerwu, a podawanie przeciwciał skierowanych do IL-18, jak i IL-18R, zmniejszało alodynię wywołaną
uszkodzeniem nerwu oraz redukowało fosforylację NFκB
w astrocytach. Odwrotne dane zanotowano podczas nardzeniowego podawania IL-18, gdzie zaobserwowano wzmożony
rozwój alodynii oraz aktywacji astrocytów. Dane uzyskane
podczas tych eksperymentów sugerują jakoby uszkodzenie
nerwu indukowało aktywację NFκB w astrocytach poprzez receptor dla IL-18, a aktywacja ścieżki sygnałowej IL-18R/NFκB,
przyczyniała się do powstawania nadwrażliwości na bodźce
mechaniczne. Zmiany poziomu IL-18 zostały opisane w wielu zespołach chorobowych takich jak choroby autoimmunologiczne, zaburzenia metabolizmu czy nowotwory, w których
dochodzi do zaburzenia transmisji nocyceptywnej [9].
Interleukina-18BP
Aktywność IL-18 regulowana jest poprzez rozpuszczalne białko IL-18BP (IL-18 binding protein), którego poziom w warunkach fizjologicznych przewyższa ponad 20-krotnie poziom
IL-18. Balans ten ulega zmianie podczas procesu zapalnego,
przyczyniając się do jego rozwoju [9]. IL-18BP jest naturalnym
antagonistą IL-18, kodowanym przez osobny gen. Nie wiąże
się ona do IL-18R, ale łączy się z IL-18 powodując jej unieczynnienie [76]. Wstrzyknięcie IL-18BP do krwioobiegu myszy
niwelowało indukowane przez IL-18 wytwarzanie IFNγ w odpowiedzi na stymulację LPS [39].
Interleukina-33
Struktura IL-33 (interleukin-1 family member 1), inaczej nazywana IL-1F11, jest bardzo podobna do IL-18, jednak w przeciwieństwie do innych członków rodziny IL-1 nie jest syntetyzowana przez leukocyty, a obficie wydzielana w wielu tkankach
m.in. w tkance mięśniowej [64]. IL-33 stymuluje wzrost komórek Th2, komórek tucznych, eozynofili i bazofili [55]. Rola
IL-33 związana jest głównie z odpowiedzią Th2, ale wpływa
ona również na indukcję produkcji IFN γ poprzez komórki NK
(Natural Killer). Receptorem dla IL-33 jest IL-1RL1 (interleukin
1 receptor-like 1), nazywany również ST2 [7, 64]. Szlak sygna-
41
PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS
uszkodzeniu nerwu kulszowego. Analiza Western blot wykazała zaś znaczne obniżenie poziomu tego białka. Wysnuto
hipotezę, że wzrost transkrypcji genu dla IL-1α może być mechanizmem kompensującym zwiększone zapotrzebowanie
na to białko po uszkodzeniu nerwu. W szczurzym modelu
bólu neuropatycznego wykazano, że nardzeniowe podania
IL-1β nie wywołują eskalacji symptomów bólu neuropatycznego, natomiast jednorazowe podanie IL-1α obniżało alodynię i hiperalgezję rozwijające się po podwiązaniu nerwu
kulszowego [40]. Dane literaturowe donoszą, że IL-1α jest wydzielana przez komórki glejowe: mikroglej, oligodendrocyty,
astrocyty [57, 60, 61] oraz makrofagi i komórki układu odpornościowego [6, 64]. W związku z tym, podwyższony poziom
mRNA dla IL-1α w zwojach korzeni grzbietowych zaobserwowany w tych badaniach [36] może pochodzić od makrofagów
lub innych komórek immunologicznych. Dokładna rola IL-1α
i IL-1β w ośrodkowym układzie nerwowym nie została wykazana, ale obecność IL-1RI na neuronach sensorycznych
sugeruje, że te cytokiny mogą mieć bezpośredni wpływ na
transmisję nocyceptywną po uszkodzeniu nerwu [40, 42,
46]. Istnieje ogromna ilość danych wykazujących potencjalny związek między IL-1β, apoptozą neuronalną oraz bólem
neuropatycznym [51, 74, 76]. Przeciwnie, IL-1α wykazuje właściwości przeciwbólowe. Interesujący jest fakt, że IL-1α oraz
IL-1β działają poprzez ten sam receptor, ale inaczej wpływają
na transmisję nocyceptywną oraz odczuwanie bólu [36].
lizacyjny IL-33/IL-1RL1 oprócz funkcji immunologicznych,
jest zaangażowany również w transmisję nocyceptywną. IL33 aktywuje kaskadę sygnalizacyjną TNF-α, IL-1β, IFN-γ, ET-1
(endotelina 1)→PGE2 (prostaglandyna E2), prowadzącą do wystąpienia skórnej i stawowej hiperalgezji. Ponadto, szlak IL33/IL-1RL1 przyczynia się do powstawania bólu zapalnego,
uruchamiając produkcję TNF-α, CXCL1, IL-1β, ET-1 oraz PGE2
[68, 77]. Badania prowadzone na myszach [21, 32] potwierdziły te obserwacje, jakoby IL-33 powodowała powstawanie
spontanicznego, nagłego bólu u myszy niczym nie traktowanych, obserwowanego jako podnoszenie łapy; w teście podawania formaliny do łapy zanotowano zwiększenie odpowiedzi
na ból. Eksperyment z podawaniem przeciwciała skierowanego do IL-1RL1 przyniósł obiecujące rezultaty prowadzące do
zaniku rozwoju hiperalgezji u myszy poprzez zredukowanie
wydzielania cytokin prozapalnych, w tym: TNF-α, IL-1β i IFN-γ,
ET-1 oraz PGE2 [21, 68]. Te dane sugerują również udział IL-33
w modulacji odpowiedzi na ból zapalny, wywoływany formaliną, poprzez receptory IL-1RL1 [21] (Ryc. 1).
PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS
ZAANGAŻOWANIE CYTOKIN Z RODZINY
IL-1 W WYWOŁANIE ZABURZEŃ
NOCYCEPTYWNYCH W RÓŻNYCH
ZESPOŁACH CHOROBOWYCH
Proces zapalny jest pierwotnie obronnym mechanizmem organizmu, a dopiero przekroczenie fizjologicznych granic tego
procesu może tę reakcję zamienić w szkodliwą. W patogenezie bólu biorą udział przede wszystkim czynniki uwalniane
miejscowo w procesach zapalnych w przebiegu infekcji, po
uszkodzeniu tkanek, ale także w procesach autoimmunizacyjnych. Kluczowymi dla tego procesu są cytokiny z rodziny
IL-1, które są wydzielane w przebiegu zapalenia. Stan zapalny może być początkowo częścią prawidłowej odpowiedzi
obronnej organizmu, ale w niektórych przypadkach ta odpowiedź wydłuża się i zaczyna być destrukcyjna dla organizmu,
uszkadzając funkcje wybranych tkanek. Cytokiny z rodziny
IL-1 wpływają na indukcję komórek T, B oraz mechanizmów
wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, co nieuchronnie
czyni je głównymi składowymi przyczyniającymi się do rozwoju wielu chorób [64].
Reumatoidalne zapalenie stawów
Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą chorobą
o podłożu immunologicznym, charakteryzującą się występowaniem bólu i stanu zapalnego w obrębie stawów. Chorzy
mogą cierpieć na powracający ból, który w dalszych stadiach
choroby może przekształcać się w ból przewlekły. Ponieważ
błona maziowa i torebka stawowa są gęsto unerwione, ból
może być intensywny i wywołany delikatną stymulacją czy
nieznacznym ruchem stawu [8]. W miarę postępu choroby
następuje degeneracja stawów, ograniczenie ruchów oraz
przedwczesna śmiertelność. Całkowita patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest jeszcze dokładnie poznana, ale udowodniono, że w rozwoju choroby znaczącą rolę
42
odgrywają cytokiny z rodziny IL-1, głównie IL-1α, IL-1β oraz
IL-18. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów
wykazuje się również podwyższony poziom cytokiny z innej
rodziny interleukin - TNFα [28]. Wykazano, że IL-1β jest niezbędna do wystąpienia tzw. collagen-induced arthritis (CIA)
u myszy, ponieważ stymuluje proliferację komórek Th17, indukuje produkcje IL-17 oraz pośrednio wpływa na destrukcję
stawów [38]. Myszy, u których wytworzono nadekspresję IL-1Ra, wykazują znacznie obniżoną wrażliwość na zapalenie
stawów wywoływaną kolagenem [31] a zwiększoną odporność na wywoływany przez LPS szok septyczny [24]. Inhibicja
IL-1 poprzez zrekombinowanego antagonistę receptora IL-1
- anakinrę zatrzymywała rozwój choroby u myszy. Stosowanie anakinry u ludzi nie przyniosło już tak spektakularnych
efektów jak zatrzymanie postępu choroby, ale okazało się być
bardzo efektywne w terapii bólu [64]. We krwi oraz stawach
pacjentów chorych na reumatyzm wykazuje się również, jak
wspomniano wyżej, wysoki poziom aktywnej formy IL-18.
Dzięki zmienionej równowadze cytokin, uwrażliwieniu ulegają
nocyceptory obwodowe, a kaskady komórkowe uruchamiane
przez m.in. IL-1, powodują sensytyzację w ośrodkowym układzie nerwowym [8]. Chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów mają również niższy próg dla odczuwania bólu niż osoby
zdrowe [25]. W zwierzęcych modelach choroby terapeutyczne blokowanie IL-18, przynosiło rezulaty i hamowało rozwój
choroby, często również wykazywano równoczesny spadek
poziomu IL-1α, IL-1β oraz TNFα [16]. Stosowanie takiej terapii
u ludzi, nie przynosiło podobnego rezultatu [64].
Choroby skóry
Cytokiny z rodziny IL-1 są wszechobecne w skórze. Komórki Langerhansa, aktywowane przez różnorodne cytokiny, mikroby czy alergeny produkują IL-1β i IL-18, one zaś działają
zwrotnie na komórki Langerhansa, indukując wydzielanie
przez nie innych ko-stymulujących cząsteczek, co świadczy
o istnienu pętli dodatniego sprzężenia zwrotnego. W następstwie cząsteczki wydzielane przez komórki Langerhansa
mogą swobodnie migrować ze skóry do węzłów chłonnych,
gdzie prezentują antygeny komórkom T [64]. Atopowe zapalenie skóry, genetycznie uwarunkowana choroba powodowana nieprawidłową reakcją immunologiczną, uważana jest
za jedną z chorób gdzie dużą rolę w rozwoju choroby pełni
odpowiedź humoralna, wspierana przez komórki Th2. Biorąc
pod uwagę fakt, że IL-33 wpływa stymulująco na proliferację
komórek Th2 oraz to, że IL-33 jest głównie wydzielana w skórze, wysnuto hipotezę, że ta interleukina odgrywa znaczącą
rolę w rozwoju tej choroby [7, 63]. W badaniach nad mysim
modelem atopowego zapalenie skóry wykazano, że brak aktywacji ścieżki sygnałowej IL-33 objawiał się spadkiem wystąpienia reakcji zapalnej w skórze [7]. Ponadto w surowicy
osób chorych na atopowe zapalenie skóry wykazano wzrost
poziomu IL-18 w stosunku do poziomu bazalnego. Inhibicja
lub delecja genu kodującego IL-18 zapobiegała rozwojowi
choroby w zwierzęcym modelu choroby, natomiast w badaniach z nadekspresją IL-18 w skórze wykazano podwyższony poziom IgE, molekularnego znacznika tej choroby [27]. Jak
Ból 2014, Tom 15, Nr 4, s. 39-47
Stwardnienie rozsiane
Stwardnienie rozsiane jest degeneracyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego, zaliczaną do chorób autoimmunologicznych [70]. Pacjenci chorzy na stwardnienie rozsiane
cierpią na ból o charakterze nocyceptywnym jak i neuropatycznym. Bardzo częstym objawem są również bóle głowy.
Początkowymi objawami bólu neuropatycznego u pacjentów
ze stwardnieniem rozsianym są chroniczne bóle kończyn
oraz dodatni objaw Lhermitte’a. Najczęściej jest to związane
z bolesnymi skurczami mięśni oraz skórną hiperalgezją i alodynią [41]. Badania z użyciem metod obrazowania wykazały dodatnią korelację pomiędzy lokalizacją stanu zapalnego
i zmian demielinizacyjnych a występowaniem symptomów
bólu neuropatycznego [58]. W stwardnieniu rozsianym limfocyty, a dokładniej komórki Th1 i Th17, odgrywają główną
rolę w inicjacji procesu zapalnego. U chorych regulatorowe
limfocyty T posiadają kilkukrotnie mniejszą zdolność hamowania podziałów innych limfocytów [70]. W badaniach
nad modelami zwierzęcymi stwardnienia rozsianego (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE), w testach
behawioralnych zanotowano występowanie alodynii oraz
zaburzeń funkcji poznawczych już w początkowym etapie
choroby. Natomiast badania biochemiczne, uwzględniające tkankę z rdzenia kręgowego wykazały nadekspresję
genów dla IL-1β, IL-6 oraz transportera EAAT-2, co pokrywało się ze zwiększoną wrażliwością na bodźce nocyceptywne
i deficytami w testach na rozpoznawanie nowych obiektów
[43]. U myszy typu dzikiego, które rozwijały stwardnienie rozsiane, wykazano, że terapia z inhibitorami IL-1 lub antagonistami receptora IL-1 powodowała opóźnienie wystąpienia
choroby oraz złagodzenie jej późniejszych objawów [64].
Wykazano, że cytokiny z rodziny IL-1 wspomagają rozwój
choroby poprzez stymulowanie proliferacji komórek Th17
oraz transport CXCL12 poprzez naczynia krwionośne. To
prowadzi do rozszczelnienia bariery krew-mózg i w efekcie
dostawania się komórek T do mózgu. W płynie mózgowo-rdzeniowym oraz osoczu osób chorych wykazuje się również podwyższony poziom IL-18, głównie podczas rzutów
choroby. IL-18 przyczynia się do rozwoju choroby wzmagając odpowiedź komórek Th1 oraz NK [64].
Astma
Astma jest chorobą charakteryzującą się zmniejszonym
przepływem powietrza przez płuca oraz zwężenie oskrzeli. Ból może być spowodowany przez duszność, wzmożone napięcie mięśniowe wywołane kaszlem lub przez odmę
opłucnej [54]. U osób chorych wykazano zwiększoną ekspresję IL-1β w makrofagach znajdujących się w śluzówce
www.bolczasopismo.pl
pęcherzyków i dróg oddechowych [64]. U myszy, u których
wywoływano astmę np. poprzez podawanie im albumin, zarówno IL-1α i IL-1β były niezbędne do pełnoobjawowego rozwoju choroby. Podawanie zaś IL-Ra w tym samym czasie,
co wywoływanie choroby albuminami, powodowało zmniejszenie występowania stanu zapalnego u danej grupy myszy
[73]. Pomimo tego, że IL-18 jest głównie wiązana z komórkami Th1, wiele badań klinicznych dowiodło, że przyczynia się
ona do rozwoju astmy. Z występowaniem oraz stopniem zaawansowania astmy powiązanych jest wiele polimorfizmów
w genie dla IL-18 i IL-18R. U osób chorych podniesiony jest
również poziom aktywnej formy IL-18 w surowicy [67]. Z występowaniem astmy związana jest również IL-33, która jest
wydzielana przez komórki zrębu w płucach i wzmaga zarówno alergiczne jak i te niewywoływane alergenami odpowiedzi
immunologiczne, działając stymulująco na komórki tuczne,
bazofile, eozynofile i komórki Th2 [64]. Poziom rozpuszczalnej
formy jej receptora IL-1RL1, jest podwyższony u astmatyków,
głównie w momentach poprzedzających wystąpienie ataków
[47]. W szeroko zakrojonych badaniach genomu człowieka
wykazano, że genami, które są najbardziej związane z ryzykiem wystąpienia astmy są właśnie geny dla IL-33 i IL-RL1 [7].
Choroby zapalne jelit
Choroby zapalne jelit takie jak choroba Leśniowskiego-Crohna
czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego są złożonymi chorobami autoimmunologicznymi. Pacjenci dotknięci tymi chorobami cierpią na bóle brzucha, biegunki, krwawe stolce oraz
wymioty. W chorobie Leśniowskiego-Crohna charakterystyczne jest zajęcie całej grubości ściany narządu oraz możliwość
występowania zmian chorobowych w całym przewodzie pokarmowym. Zmiany te mają charakter ogniskowy. Natomiast
we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, zajęte są tylko błona śluzowa i podśluzowa jelita grubego a zmiany mają charakter ciągły [9, 64]. W obu chorobach, w śluzie jelit wykazano
podwyższony poziom zarówno IL-1α jak i IL-1β. W licznych badaniach nad modelami zwierzęcymi, blokowanie IL-1 przynosiło pozytywne rezultaty [64]. W chorobach zapalnych jelit, ból
jest związany z występującym stanem zapalnym. Wydzielane
cytokiny IL-1α, IL-1β oraz IL-18 pobudzają receptory bólowe.
Dodatkowo odczuwanie bólu jest wzmagane poprzez ucisk
migrujących komórek układu odpornościowego [1]. W badaniach tkanek, pobranych podczas biopsji u pacjentów chorych
zarówno na chorobę Leśniowskiego-Crohna jak i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, wykryto wysoki poziom aktywnej
formy IL-18 a nieaktywny prekursor był obecny tylko w nieuszkodzonych częściach tkanki jelit [49]. Ponadto wykazano korelację pomiędzy poziomem IL-18 w surowicy a stopniem intensywności choroby Leśniowskiego-Crohna [26].
Choroby układu krążenia
Istnieje dobrze udokumentowane powiązanie pomiędzy występowaniem przewlekego stanu zapalnego (takiego jak
w reumatoidalnym zapaleniu stawów), chorobami układu krążenia a przedwczesnym rozwojem miażdżycy. Zgodnie z po-
43
PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS
wspomniano wcześniej, badania z 2008 roku [37] wykazały,
że aktywacja ścieżki sygnałowej IL-18R/ NFκB, przyczyniała
się do powstawania nadwrażliwości na bodźce mechaniczne.
Dodatkowo, przekrwienie skóry wywołane stanem zapalnym
oraz mechanicznym drażnieniem w odpowiedzi na swędzenie przyczynia się do nadwrażliwości na dotyk czy ciepło [48].
Tabela 1. Wzrost poziomu cytokin z rodziny IL-1, w wybranych jednostkach chorobowych
SCHORZENIE
ZMIANY W POZIOMIE INTERLEUKINY-1
REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW
IL-1α , IL-1β , IL-18 , IL-33
CHOROBY SKÓRY
IL-1β , IL-18 , IL-1F6 , IL-1F8 , IL-33
STWARDNIENIE ROZSIANE
ASTMA
IL-1α , IL-1β , IL-18 , IL-33
CHOROBY ZAPALNE JELIT
IL-1α , IL-1β , IL-18
CHOROBY UKŁADU KRĄŻENIA
IL-1α , IL-1β , IL-18
CUKRZYCA
IL-1β
↑
NOWOTWORY
IL-1β
↑
PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS
wyższym, podwyższony poziom IL-1α, IL-1β oraz IL-18 występuje u osób chorych na szerokie spektrum chorób układu
krążenia. Te cytokiny powodują patologiczne zmiany w obrębie naczyń krwionośnych i serca. IL-1 (α i β) oraz ich receptor
IL-1R wykazują zwiększoną ekspresję głównie w przypadku
miażdżycy tętnic [64]. IL-1β powoduje powstawanie stresu
oksydacyjnego w obrębie naczyń krwionośnych, co prowadzi
do podwyższenia ciśnienia tętniczego oraz wzmaga ekspresję
cząsteczek adhezyjnych (Cell Adhesion Molecules, CAMs) w komórkach nabłonkowych naczyń, co z kolei wpływa dodatnio
zwrotnie na powstawanie stanu zapalnego oraz pojawienie
się nadwrażliwości nocyceptywnej [34, 45]. Komórki mięśnia
sercowego osób cierpiących na chorobę niedokrwienną serca
wykazują nadekspresję IL-18R oraz posiadają zwiększony poziom IL-18, co skorelowane jest ze śmiertelnością [35].
Cukrzyca
W cukrzycy I typu, utrata komórek β-trzustki prowadzi do zaburzeń w produkowaniu insuliny oraz hiperglikemii. Uważa się,
że jest to proces mediowany poprzez układ immunologiczny,
w którym prozapalne cytokiny, głównie IL -1β, odgrywają kluczową rolę. Ta interleukina wiązana jest również z cukrzycą
II typu, która objawia się hiperglikemią powodowaną opornością na insulinę oraz spadkiem w sekrecji insuliny przez komórki β-trzustki. Cytokiny z rodziny IL-1 zaburzają sekrecję insuliny oraz indukują apoptozę komórek β. Ponadto wykazano
redukcję w ekspresji IL-1Ra, w trzustce, u pacjentów z cukrzycą typu II. U chorych występuje również nadprodukcja IL-1β
przez komórki trzustki. Uważa się, że wysoki poziom glukozy,
na zasadzie dodatniej pętli sprzężenia zwrotnego, stymuluje
produkcję IL-1β, prowadząc do zaburzeń w wydzielaniu insuliny, obniżeniu proliferacji komórek trzustki oraz ich apoptozę. W rozwoju cukrzycy swój wkład ma ponadto IL-18, której
podwyższony poziom jest skorelowany z ryzykiem rozwoju
cukrzycy a stan zapalny przyczynia się do rozwoju neuropatii
cukrzycowej, która jest jednym z najczęstszych powikłań cukrzycy [3]. Neuropatia cukrzycowa charakteryzuje się występowaniem wyniszczającego bólu i utratą czucia, co prowadzi
44
↑
↑
↑
↑
↑
IL-1β , IL-18
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
↑
do znacznego obniżenia komfortu życia. Chroniczna hiperglikemia jest uważana za czynnik powodujący występowanie
stanu zapalnego i uszkodzenie nerwów prowadzących do
rozwoju bólu neuropatycznego [56]. Formacja produktów zaawansowanej glikacji (Advanced Glycation End products, AGE)
jest kolejnym ważnym elementem mogącym odpowiadać za
rozwoju neuropatii. W osoczu oraz w nerwach obwodowych,
pacjentów chorych na cukrzycę, wykryto wysoki poziom AGE
[72]. Akumulacja AGE stymuluje powstawanie cząsteczek
prozapalnych, w tym głównie IL-1β oraz aktywuje transkrypcję czynnika NF-κB wspomnianego wcześniej, jako potencjalnego czynnika uruchamiającego procesy zapalne [71,
72]. Stan zapalny wywołany hiperglikemią powoduje również
glikozylację mieliny, powodując dostanie się w rejon nerwów
monocytów, makrofagów i neutrofili oraz aktywację mikrogleju [23, 62]. Te komórki układu immunologicznego zaczynają
uwalniać cytokiny prozapalne powodując dalsze uszkodzenie
mieliny i w efekcie prowadząc do wystąpienia stanu zapalnego i rozwoju bólu neuropatycznego. W konsekwencji następuje aktywacja kaskady procesów zapalnych, zwiększone
wydzielanie cytokin prozapalnych oraz nakładanie na siebie
szlaków neuroimmunologicznych, co prowadzi do strukturalnych i funkcjonalnych uszkodzeń nerwów obwodowych, skutkujące rozwojem neuropatii cukrzycowej [56].
Nowotwory
W ciągu ponad 20 lat badań na zwierzętach udowodniono, że
cytokiny z rodziny IL-1 mają znaczący wkład w rozrost nowotworów. Obszary tkanki nowotworowej są bogate w cząsteczki z rodziny IL-1, które stymulują kancerogenezę, powstawanie przerzutów czy angiogenezę. W badaniach in vitro, gdzie
hodowano komórki nowotworowe na pożywce, do której dodawano IL-1α oraz IL-1β, zauważono wzrost w przywieraniu
komórek do nabłonka [30]. W kolejnym eksperymencie wykazano, że podawanie myszom z nowotworami, zrekombinowanych, ludzkich IL-1α oraz IL-1β przyspieszało powstawanie
przerzutów oraz wzrost guzów [18]. Próby obniżania ekspresji
IL-1, głównie IL -1β, z udziałem naturalnego IL-1Ra, redukowa-
Ból 2014, Tom 15, Nr 4, s. 39-47
TERAPIE Z ZASTOSOWANIEM MODULACJI
AKTYWNOŚCI BIAŁEK Z RODZINY
INTERLEUKINY-1
Pomimo ciągłego postępu w badaniach nad interleukinami,
wydaje się, że nadal niewiele wiemy o ich specyficznym działaniu. Rola potencjalnie prozapalnych cytokin z rodziny IL-1
może być zbadana klinicznie poprzez użycie egzogennego
antagonisty IL-1R - anakinry. Po raz pierwszy użyto go w testach z ponad tysiącem pacjentów chorujących na sepsę, bez
większych rezulatów, ale potem anakinra, jako lek z wysokim
poziomem bezpieczeństwa, została zatwierdzona do leczenia
reumatoidalnego zapalenia stawów [19]. Wyniki badań wskazywały na obniżenie przekrwienia naczyń w obrębie chorych
stawów [12]. Reumatoidalne zapalenie stawów jak i wiele innych wymienionych w tym artykule chorób, jest przewlekłe,
wymaga leczenia przez całe życie. Jednak długoterminowe
stosowanie anakinry nie zostało jeszcze zbadane [28]. W badaniach klinicznych z 2011 wykazano, że stosowanie anakinry
u pacjentów „ryzyka”, obniżało u nich znacznie prawdopodobieństwo wystąpienia chorób układu krążenia [53]. Obecnie,
terapie w których stosuje się antagonistów IL-1R, są stosowane z sukcesem w leczeniu pacjentów z takimi chorobami
autoimmunologicznymi jak np. rodzinna gorączka śródziemnomorska czy artretyzm. W roku 2009 w USA zatwierdzono
trzy leki, o wysokim stopniu skuteczności i bezpieczeństwa,
które celowały w zablokowanie syntezy cytokin z rodziny IL-1;
były to anakinra, rilonacept i kanakinumab [19]. Stosunkowo
nową i innowacyjną metodą leczenia zwyrodnienia stawów
i kręgosłupa jest tzw. Terapia Orthokine’a. Jest ona terapią
autologiczną, która polega na podawaniu pozyskanych z krwi
pacjenta, a następnie namnożonych białek przeciwzapalnych
IL-1Ra. Te proteiny wstrzykiwane są bezpośrednio w źródło zapalenia. Ta metoda jest nieinwazyjnym rozwiązaniem
dla osób, które cierpią na zmiany zwyrodnieniowe stawów
i związane z nimi bóle [15]. Kolejne badania obejmują próby
hamowania wydzielania IL-1β za pomocą przeciwciał monoklonalnych u chorych na cukrzycę typu II lub młodzieńcze
idiopatyczne zapalenie stawów o początku układowym [22].
Duże nadzieje związane są również z badaniami nad inhibitorami IL-18, której supresja może pomóc w leczeniu chorób, takich jak: reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohn’a czy choroby skóry [4]. IL-18BP jest naturalnie
występującym specyficznym inhibitorem dla IL-18 [29] i został również uznany za bezpieczny dla pacjentów [4]. Pacjenci
cierpiący na wspomniane choroby bardzo często cierpią na
ból neuropatyczny; jednym z jego najczęstszych objawów
jest dotykowa alodynia. W badaniach Miyoshi i współ. [37]
wykazano, że podawanie IL-18BP po uszkodzeniu nerwu odwracało, wywołaną tym uszkodzeniem, dotykową alodynię.
Zdolność leku do odwrócenia nadwrażliwości na bodźce
mechaniczne jest w tym przypadku niesłychanie pomocna,
zważywszy na to, że leczenie kliniczne nie jest prowadzone
póki nie wystąpią objawy danej choroby, w tym wypadku bólu
neuropatycznego i jednego z jego objawów - alodynii. Tym
samym, blokowanie kaskady sygnałowej IL-18, może być
nowym podejściem w efektywnej terapii bólu neuropatycznego [37]. Również ze względu na powiązania IL-1β z nowotworami zaczęto zastanawiać się nad wprowadzeniem terapii
uwzględniającej celowanie w unieczynnienie IL-1β w miarę
rozwoju choroby [12]. Jedno jest pewne, badania nad mechanizmami wielu chorób, z uwzględnieniem szlaków działania
cytokin z rodziny IL-1, pozwoliłyby na lepsze zrozumienie patogenezy tych schorzeń oraz mogłyby doprowadzić do wytyczenia kierunków nowych terapii z zastosowaniem antagonistów IL-1R.
PODZIĘKOWANIA
Praca została przygotowana w ramach grantu nr 2011/03/B/
NZ4/00042.
Piśmiennictwo:
[1]
Andersen NN, Jess T. Has the risk of colorectal cancer in inflammatory bowel disease decreased? World J Gastroenterol 2013; 19:
7561-7568.
[7]
Cayrol C, Girard JP. IL-33: an alarmin cytokine with crucial roles in innate
immunity, inflammation and allergy. Curr Opin Immunol 2014;31:31-37.
[2]
Arend WP. The balance between IL-1 and IL-1Ra in disease. Cytokine
Growth Factor Rev 2002; 13: 323-340.
[8]
Banerjee M, Saxena M. Interleukin-1 (IL-1) family of cytokines: role in
type 2 diabetes. Clin Chim Acta 2012; 16: 1163-1170.
Chang DM, Shyue SK, Liu SH, Chen YT, Yeh CY, Lai JH, Lee HS, Chen
A. Dual biological functions of an interleukin-1 receptor antagonist-interleukin-10 fusion protein and its suppressive effects on joint
inflammation. Immunology 2004; 112: 643-650.
[3]
[9]
[4]
Boraschi D, Dinarello CA. IL-18 in autoimmunity: review. Eur Cytokine
Netw 2006; 17: 224-252.
Dinarello CA, Novick D, Kim S, Kaplanski G. Interleukin-18 and IL-18
binding protein. Front Immunol 2013; 8: 289.
[10]
[5]
Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M, Doherty M, Domljan Z,
Emery P, Nuki G, Pavelka K, Rau R, Rozman B, Watt I, Williams B,
Aitchison R, McCabe D, Musikic P. Treatment of rheumatoid arthritis
with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis
Rheum 1998; 41: 2196-2204.
Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 1996;
15: 2095-2147.
[11]
Dinarello CA. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism. Blood.
1991; 77: 1627-1652.
[12]
Dinarello CA. Why not treat human cancer with interleukin-1 blockade? Cancer Metastasis Rev 2010; 29: 317-329.
[13]
Eisenberg SP, Brewer MT, Verderber E, Heimdal P, Brandhuber BJ,
Thompson RC. Interleukin 1 receptor antagonist is a member of the
[6]
Burger D, Dayer JM, Palmer G, Gabay C. Is IL-1 a good therapeutic
target in the treatment of arthritis? Best Pract Res Clin Rheumatol
2006; 20: 879-896.
www.bolczasopismo.pl
45
PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS
ły zarówno powstawanie przerzutów jak i rozrost tkanki nowotworowej. Inhibicja syntezy IL-1β zapobiegała również angiogenzie [12]. Ze względu na swoje właściwości prozapalne
i probólowe, IL-1 na czele z IL-1 β, odgrywają negatywną rolę
w percepcji bólu u pacjentów cierpiących na nowotwory, powodując u nich wzrost hiperalgezji oraz alodynii [44] (Tab. 1).
interleukin 1 gene family: evolution of a cytokine control mechanism.
Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 5232-5236.
Malcangio M, Bowery NG, Flower RJ, Perretti M. Effect of interleukin-1 beta on the release of substance P from rat isolated spinal
cord. Eur J Pharmacol 199; 299: 113-118.
[34]
Mallat Z, Henry P, Fressonnet R, Alouani S, Scoazec A, Beaufils P,
Chvatchko Y, Tedgui A. Increased plasma concentrations of interleukin-18 in acute coronary syndromes. Heart 2002; 88: 467-469.
[35]
Mallat Z, Heymes C, Corbaz A, Logeart D, Alouani S, Cohen-Solal A,
Seidler T, Hasenfuss G, Chvatchko Y, Shah AM, Tedgui A. Evidence
for altered interleukin 18 (IL)-18 pathway in human heart failure.
FASEB J 2004; 18: 1752-1754.
[14]
Foster AM, Baliwag J, Chen CS, Guzman AM, Stoll SW, Gudjonsson
JE, Ward NL, Johnston A. IL-36 promotes myeloid cell infiltration,
activation, and inflammatory activity in skin. J Immunol 2014; 192:
6053-6061.
[15]
Fox BA, Stephens MM. Treatment of knee osteoarthritis with
Orthokine-derived autologous conditioned serum. Expert Rev Clin
Immunol 2010; 6: 335-345.
[16]
Gabay C, McInnes IB. The biological and clinical importance of the
‘new generation’ cytokines in rheumatic diseases. Arthritis Res Ther
2009; 11: 230.
[36]
[17]
Ge Y, Wu F, Sun X, Xiang Z, Yang L, Huang S, Lu Z, Sun Y, Yu WF.
Intrathecal infusion of hydrogen-rich normal saline attenuates
neuropathic pain via inhibition of activation of spinal astrocytes and
microglia in rats. PLoS One 2014.
Mika J, Korostynski M, Kaminska D, Wawrzczak-Bargiela A,
Osikowicz M, Makuch W, Przewlocki R, Przewlocka B. Interleukin-1
alpha has antiallodynic and antihyperalgesic activities in a rat neuropathic pain model. Pain. 2008; 15: 587-597.
[37]
Giavazzi R, Garofalo A, Bani MR, Abbate M, Ghezzi P, Boraschi D,
Mantovani A, Dejana E. Interleukin 1-induced augmentation of experimental metastases from a human melanoma in nude mice. Cancer
Res 1990; 50: 4771-4775.
Miyoshi K, Obata K, Kondo T, Okamura H, Noguchi K. Interleukin18-mediated microglia/astrocyte interaction in the spinal cord
enhances neuropathic pain processing after nerve injury. J Neurosci
2008; 26: 12775-12787.
[38]
[19]
Goldbach-Mansky R. Blocking interleukin-1 in rheumatic diseases.
Ann N Y Acad Sci 2009; 1182: 111-123.
Nakae S, Nambu A, Sudo K, Iwakura Y. Suppression of immune
induction of collagen-induced arthritis in IL-17-deficient mice. J
Immunol 2003; 171: 6173-6177.
[39]
[20]
Gresnigt MS, van de Veerdonk FL. Biology of IL-36 cytokines and
their role in disease. Semin Immunol 2013; 25: 458-465.
Novick D, Kim SH, Fantuzzi G, Reznikov LL, Dinarello CA, Rubinstein
M. Interleukin-18 binding protein: a novel modulator of the Th1
cytokine response. Immunity 1999; 10: 127-136.
[21]
Han P, Zhao J, Liu SB, Yang CJ, Wang YQ, Wu GC, Xu DM, Mi WL.
Interleukin-33 mediates formalin-induced inflammatory pain in mice.
Neuroscience 2013; 241: 59-66.
[40]
Obreja O, Rathee PK, Lips KS, Distler C, Kress M. IL-1beta potentiates heat-activated currents in rat sensory neurons:involvement
of IL-1RI, tyrosine kinase, and protein kinase C. FASEB J 2002; 16:
1497-1503.
[22]
Hensen J, Howard CP, Walter V, Thuren T. Impact of interleukin-1β
antibody (canakinumab) on glycaemic indicators in patients with
type 2 diabetes mellitus: results of secondary endpoints from a randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Metab 2013; 39: 524-531.
[41]
O’Connor AB, Schwid SR, Herrmann DN, Markman JD, Dworkin RH.
Pain associated with multiple sclerosis: systematic review and
proposed classification. Pain. 2008; 137: 96-111.
[23]
Hirata K, Kuroda R, Sakoda T, Katayama M, Inoue N, Suematsu M,
Kawashima S, Yokoyama M. Inhibition of endothelial nitric oxide synthase activity by protein kinase C. Hypertension 1995; 25: 180-185.
[42]
Oka T, Aou S, Hori T. Intracerebroventricular injection of interleukin-1
beta induces hyperalgesia in rats. Brain Res 1993; 624: 61-68.
[43]
Olechowski CJ, Tenorio G, Sauve Y, Kerr BJ. Changes in nociceptive
sensitivity and object recognition in experimental autoimmune
encephalomyelitis (EAE). Exp Neurol 2013; 241: 113-121.
[44]
Oliveira A, Dinis-Oliveira RJ, Nogueira A, Gonçalves F, Silva P, Vieira
C, Silvestre R, Carvalho F, Medeiros R. Interleukin-1β genotype and
circulating levels in cancer patients: Metastatic status and pain
perception. Clin Biochem 2014; 47: 1209-1213.
[45]
Olofsson PS, Sheikine Y, Jatta K, Ghaderi M, Samnegård A, Eriksson
P, Sirsjö A. A functional interleukin-1 receptor antagonist polymorphism influences atherosclerosis development. The interleukin-1beta:interleukin-1 receptor antagonist balance in atherosclerosis. Circ J
2009; 73: 1531-1536.
[46]
Opree A, Kress M. Involvement of the proinflammatory cytokines
tumor necrosis factor-alpha, IL-1beta, and IL-6 but not IL-8 in the
development of heat hyperalgesia: effects on heat-evoked calcitonin
gene-related peptide release from rat skin. J Neurosci 2000; 20:
6289-6293.
[47]
Oshikawa K, Kuroiwa K, Tago K, Iwahana H, Yanagisawa K, Ohno S,
Tominaga SI,Sugiyama Y. Elevated soluble ST2 protein levels in sera
of patients with asthma with an acute exacerbation. Am J Respir
Crit Care Med 2001; 164: 277-281.
[48]
Patruno C, Napolitano M, Balato N, Ayala F, Megna M, Patrì A, Cirillo
T, Balato A. Psoriasis and Skin Pain: Instrumental and Biological
Evaluations. Acta Derm Venereol 2014.
[49]
Pizarro TT, Michie MH, Bentz M, Woraratanadharm J, Smith MF Jr,
Foley E, Moskaluk CA, Bickston SJ, Cominelli F. IL-18, a novel immunoregulatory cytokine, is up-regulated in Crohn’s disease: expression
and localization in intestinal mucosal cells. J Immunol 1999; 162:
6829-6835.
[18]
[24]
PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS
[33]
Horai R, Asano M, Sudo K, Kanuka H, Suzuki M, Nishihara M,
Takahashi M, Iwakura Y. Production of mice deficient in genes for
interleukin (IL)-1alpha, IL-1beta, IL-1alpha/beta, and IL-1 receptor
antagonist shows that IL-1beta is crucial in turpentine-induced fever
development and glucocorticoid secretion. J Exp Med 1998; 187:
1463-1475.
[25]
Huskisson EC, Hart FD. Pain threshold and arthritis. Br Med J 1972;
4: 193-195.
[26]
Kanai T, Watanabe M, Okazawa A, Nakamaru K, Okamoto M,
Naganuma M, Ishii H, Ikeda M, Kurimoto M, Hibi T. Interleukin 18 is
a potent proliferative factor for intestinal mucosal lymphocytes in
Crohn’s disease. Gastroenterology. 2000; 119: 1514-1523.
[27]
Kawase Y, Hoshino T, Yokota K, Kuzuhara A, Kirii Y, Nishiwaki E,
Maeda Y, Takeda J, Okamoto M, Kato S, Imaizumi T, Aizawa H,
Yoshino K. Exacerbated and prolonged allergic and non-allergic inflammatory cutaneous reaction in mice with targeted interleukin-18
expression in the skin. J Invest Dermatol 2003; 121: 502-509.
[28]
Kay J, Calabrese L. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of
rheumatoid arthritis. Rheumatology 2004; 43: 2-9.
[29]
Kim SH, Eisenstein M, Reznikov L, Fantuzzi G, Novick D, Rubinstein
M,Dinarello CA. Structural requirements of six naturally occurring
isoforms of the IL-18 binding protein to inhibit IL-18. Proc Natl Acad
Sci U S A 2000; 97: 1190-1195.
[30]
Lauri D, Bertomeu MC, Orr FW, Bastida E, Sauder D, Buchanan MR.
Interleukin-1 increases tumor cell adhesion to endothelial cells
through an RGD dependent mechanism: in vitro and in vivo studies.
Clin Exp Metastasis 1990; 8: 27-32.
[31]
Ma Y, Thornton S, Boivin GP, Hirsh D, Hirsch R, Hirsch E. Altered
susceptibility to collagen-induced arthritis in transgenic mice with
aberrant expression of interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis
Rheum 1998; 41: 1798-1805.
[50]
Puren AJ, Fantuzzi G, Dinarello CA. Gene expression, synthesis, and
secretion of interleukin 18 and interleukin 1beta are differentially regulated in human blood mononuclear cells and mouse spleen cells.
Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96: 2256-2261.
[32]
Magro DA, Hohmann MS, Mizokami SS, Cunha TM, Alves-Filho JC,
Casagrande R, Ferreira SH, Liew FY, Cunha FQ, Verri WA Jr. An interleukin-33/ST2 signaling deficiency reduces overt pain-like behaviors
in mice. Braz J Med Biol Res 2013; 46: 601-606.
[51]
Raghavendra V, Tanga FY, DeLeo JA. Complete Freunds adjuvant-induced peripheral inflammation evokes glial activation and
proinflammatory cytokine expression in the CNS. Eur J Neurosci
2004; 20: 467-473.
46
Ból 2014, Tom 15, Nr 4, s. 39-47
Relton JK, Rothwell NJ. Interleukin-1 receptor antagonist inhibits
ischaemic and excitotoxic neuronal damage in the rat. Brain Res Bull
1992; 29: 243-246.
[72]
Wada R, Yagihashi S. Role of advanced glycation end products and
their receptors in development of diabetic neuropathy. Ann N Y Acad
Sci 2005; 1043: 598-604.
[53]
Ridker PM, Thuren T, Zalewski A, Libby P. Interleukin-1β inhibition and
the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes
Study (CANTOS). Am Heart J 2011; 162: 597-605.
[73]
[54]
Rossi R, Palma AD, Benazzi L, Riccio AM, Canonica GW, Mauri P.
Biomarker discovery in asthma and copd by proteomic approaches.
Proteomics Clin Appl 2014.
Wang XJ, Kong KM, Qi WL, Ye WL, Song PS. Interleukin-1beta
induction of neuron apoptosis depends on p38 mitogen-activated
protein kinase activity after spinal cord injury. Acta Pharmacol Sin
2005; 26: 934-942.Wang Z, Liu Q, Zhu C. Effect of interleukin-1beta
on the variation of adenylyl cyclase expression in rats with seizures
induced by L-glutamate. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci
2004; 24: 540-542.
[55]
Saluja R, Ketelaar ME, Hawro T, Church MK, Maurer M, Nawijn MC.
The role of the IL-33/IL-1RL1 axis in mast cell and basophil activation in allergic disorders. Mol Immunol 2014; 10: 5890-5897.
[74]
[56]
Sandireddy R, Yerra VG, Areti A, Komirishetty P, Kumar A.
Neuroinflammation and oxidative stress in diabetic neuropathy:
futuristic strategies based on these targets. Int J Endocrinol 2014;
2014: 674987.
Wang XJ, Kong KM, Qi WL, Ye WL, Song PS. Interleukin-1beta
induction of neuron apoptosis depends on p38 mitogen-activated
protein kinase activity after spinal cord injury. Acta Pharmacol Sin
2005;26:934–42
[75]
[57]
Satoh J, Kastrukoff LF, Kim SU. Cytokine-induced expression of
intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in cultured human
oligodendrocytes and astrocytes. J Neuropathol Exp Neurol 1991;
50: 215-226.
Winkelstein BA, Rutkowski MD, Sweitzer SM, Pahl JL, DeLeo JA.
Nerve injury proximal or distal to the DRG induces similar spinal
glial activation and selective cytokine expression but differential
behavioral responses to pharmacologic treatment. J Comp Neurol
2001; 439: 127-139.
[76]
Yoshida T, Friehs I, Mummidi S, Del Nido PJ, Addulnour-Nakhoul
S, Delafontaine P, Valente AJ, Chandrasekar B. Pressure overload
induces IL-18 and IL-18R expression, but markedly suppresses IL18BP expression in a rabbit model. IL-18 potentiates TNF-α-induced
cardiomyocyte death. J Mol Cell Cardiol 2014; 75: 141-151.
[77]
Zarpelon AC, Cunha TM, Alves-Filho JC, Pinto LG, Ferreira SH,
McInnes IB, Xu D, Liew FY, Cunha FQ, Verri WA Jr. IL-33/ST2 signalling contributes to carrageenin-induced innate inflammation and
inflammatory pain: role of cytokines, endothelin-1 and prostaglandin
E2. Br J Pharmacol 2013; 169: 90-101.
[58]
Seixas D, Foley P, Palace J, Lima D, Ramos I, Tracey I. Pain in multiple
sclerosis: A systematic review of neuroimaging studies. Neuroimage
Clin 2014; 5: 322-331.
[59]
Shavit Y, Wolf G, Goshen I, Livshits D, Yirmiya R. Interleukin-1 antagonizes morphine analgesia and underlies morphine tolerance. Pain
2005; 115: 50-59.
[60]
Sheng JG, Mrak RE, Griffin WS. Enlarged and phagocytic, but not
primed, interleukin-1 alpha-immunoreactive microglia increase with
age in normal human brain. Acta Neuropathol 1998; 95: 229-234.
[61]
Sheng JG, Mrak RE, Griffin WS. Microglial interleukin-1alpha expression in brain regions in Alzheimer’s disease: correlation with neuritic
plaque distribution. Neuropathol Appl Neurobiol 1995; 21: 290-301.
[62]
Shi X, Chen Y, Nadeem L, Xu G. Beneficial effect of TNF-α inhibition
on diabetic peripheral neuropathy. J Neuroinflammation 2013; 10:
69.
[63]
Shimizu M, Matsuda A, Yanagisawa K, Hirota T, Akahoshi M, Inomata
N, Ebe K, Tanaka K, Sugiura H, Nakashima K, Tamari M, Takahashi
N, Obara K, Enomoto T, Okayama Y, Gao PS, Huang SK, Tominaga S,
Ikezawa Z, Shirakawa T. Functional SNPs in the distal promoter of
the ST2 gene are associated with atopic dermatitis. Hum Mol Genet
2005; 14: 2919-2927.
[64]
Sims JE, Smith DE. The IL-1 family: regulators of immunity. Nat Rev
Immunol 2010; 10: 89-102.
[65]
Sutton C, Brereton C, Keogh B, Mills KH, Lavelle EC. A crucial role
for interleukin (IL)-1 in the induction of IL-17-producing T cells that
mediate autoimmune encephalomyelitis. J Exp Med 2006; 203:
1685-1691.
[66]
Sweitzer S, Martin D, DeLeo JA. Intrathecal interleukin-1 receptor antagonist in combination with soluble tumor necrosis factor receptor
exhibits an anti-allodynic action in a rat model of neuropathic pain.
Neuroscience 2001; 103: 529-539.
[67]
Tanaka H, Miyazaki N, Oashi K, Teramoto S, Shiratori M, Hashimoto
M, Ohmichi M, Abe S. IL-18 might reflect disease activity in mild and
moderate asthma exacerbation. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:
331-336.
[68]
Verri WA Jr, Guerrero AT, Fukada SY, Valerio DA, Cunha TM, Xu D,
Ferreira SH, Liew FY, Cunha FQ. IL-33 mediates antigen-induced
cutaneous and articular hypernociception in mice. Proc Natl Acad
Sci U S A 2008; 105: 2723-2728.
[69]
Vidal-Vanaclocha F, Fantuzzi G, Mendoza L, Fuentes AM, Anasagasti
MJ, Martín J, Carrascal T, Walsh P, Reznikov LL, Kim SH, Novick
D, Rubinstein M, Dinarello CA. IL-18 regulates IL-1beta-dependent
hepatic melanoma metastasis via vascular cell adhesion molecule-1.
Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 18: 734-739.
[70]
Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL, Hafler DA. Loss of functional
suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis. J Exp Med 2004; 199: 971-979.
[71]
Vlassara H, Palace MR. Diabetes and advanced glycation endproducts. J Intern Med 2002; 251: 87-101.
www.bolczasopismo.pl
PRACE PRZEGLĄDOWE / REVIEWS
[52]
Adres do korespondencji/Address for correspondence
Joanna Mika
Zakład Farmakologii Bólu
Instytut Farmakologii
Polska Akademia Nauk
ul. Smętna 12
31-343 Kraków
tel. +48 12 6623240
e-mail: [email protected]
Tables: 1
Figures: 1
References: 77
otrzymano/received: 01-09-2014
otrzymano po recenzji/revised: 15-10-2014
zaakceptowano/accepted: 26-10-2014
47
Download
Random flashcards
ALICJA

4 Cards oauth2_google_3d22cb2e-d639-45de-a1f9-1584cfd7eea2

bvbzbx

2 Cards oauth2_google_e1804830-50f6-410f-8885-745c7a100970

2-2=0

2 Cards jogaf85537

Create flashcards