Rozdział 7 - Edra Urban
advertisement
B_07 09.12.2013 10:09 Page 109 Rozdział 7 Wpływ postaci leku na wchłanianie substancji leczniczych po podaniu doustnym Małgorzata Sznitowska 1. Znaczenie postaci leku dla farmakokinetyki podania doustnego 110 2. Roztwory, emulsje i zawiesiny 111 3. Tabletki i kapsułki o niemodyfikowanym uwalnianiu 112 4. Postacie leku o modyfikowanym uwalnianiu 4.1. Formy o bardzo szybkim uwalnianiu 4.2. Dojelitowe tabletki i kapsułki 4.3. Postacie leku o przedłużonym uwalnianiu 4.4. Postacie leku o szybkim i przedłużonym uwalnianiu 4.5. Systemy terapeutyczne – tabletki o kontrolowanym uwalnianiu 114 114 115 117 121 122 5. Pasaż leku w przewodzie pokarmowym 124 6. Technologiczne sposoby zwiększania dostępności biologicznej leków doustnych 125 Pytania 128 B_07 09.12.2013 10:09 Page 110 7 Małgorzata Sznitowska 1. Znaczenie postaci leku dla farmakokinetyki podania doustnego Postać leku, odpowiednio zaprojektowana, umożliwia uzyskanie działania substancji czynnej w określonym czasie, a nawet miejscu. Formy leku doustnego rozwijały się na przestrzeni ostatnich 50 lat zgodnie z tym założeniem i rzeczywiście postęp technologii farmaceutycznej w odniesieniu do tabletek i kapsułek pozwolił na uzyskanie różnych profili czasowych działania leku, a w mniejszym stopniu także na realizację terapii celowanej (leczenie schorzeń okrężnicy). Ponadto postać leku doustnego decyduje o jego skuteczności, ponieważ dzięki zabiegom technologicznym można uzyskać większe wchłanianie z przewodu pokarmowego substancji leczniczych, które charakteryzują się małą dostępnością biologiczną po podaniu tą drogą. Najpowszechniej stosowane doustnie są stałe postacie dawkowane, tzn. tabletki i kapsułki. Po ich podaniu, w świetle przewodu pokarmowego (żołądek, jelita) dochodzi do uwolnienia substancji leczniczej i następnie jej wchłaniania przez ścianę żołądka i nabłonek jelitowy. Uwalnianie prowadzi do zaistnienia substancji leczniczej w formie rozproszenia molekularnego, tzn. w formie rozpuszczonej (s. 10). Etap uwalniania może być szybki lub wolny, co zależy nie tylko od rozpuszczalności substancji leczniczej, lecz także od właściwości postaci leku i zastosowanych substancji pomocniczych. Gdy np. po połknięciu tabletki uwalnianie z niej substancji leczniczej będzie wolniejsze niż wchłanianie, wtedy postać leku będzie decydowała o szybkości pojawiania się substancji leczniczej we krwi i o czasie działania leku. Z kolei dla substancji leczniczych bardzo szybko wchłaniających się można zaprojektować postacie leku o natychmiastowym uwalnianiu i w ten sposób również zmieniać far110 makokinetykę, przyspieszając pojawianie się leku we krwi (jest to istotne np. przy lekach przeciwbólowych). Czasami istnieje konieczność wchłaniania leku w określonym (zwykle dalszym) odcinku przewodu pokarmowego i wtedy projektuje się postacie leku o opóźnionym uwalnianiu. Uzyskiwanie metodami technologicznymi postaci leku o pożądanej szybkości uwalniania to idea przewodnia nowoczesnej technologii farmaceutycznej. Efekt ten osiągany jest dzięki modyfikacji składu leku i metody wytwarzania. Zasadniczo modyfikacje postaci leku doustnego dotyczą szybkości fazy uwalniania. Faza ta występuje w przypadku przyjęcia tabletki, kapsułki, granulatu czy też zawiesiny. Ważne jest, by zdawać sobie sprawę, że przyjęcie substancji leczniczej w postaci rozpuszczonej (np. w postaci syropu lub kropli doustnych) praktycznie eliminuje etap uwalniania (L) i losy leku można opisać wtedy jako etapy ADME (ryc. 1). W niniejszym rozdziale opisane będą postacie leku o niemodyfikowanej szybkości uwalniania oraz takie, które dzięki specjalnym zabiegom technologicznym pozwalają na przedłużone lub opóźnione uwalnianie. Jak już wspomniano wcześniej, ważnym zagadnieniem w przypadku podania doustnego jest nie tylko modyfikacja czasu uwalniania, ale także zwiększenie wchłaniania substancji charakteryzujących się małą dostępnością biologiczną. Często dotyczy to substancji bardzo trudno rozpuszczalnych w wodzie, dlatego podstawowym sposobem zwiększania wchłaniania jest zapewnienie rozpuszczenia dawki wtedy, gdy lek przebywa w żołądku i jelitach. Służą temu takie postacie leku, jak mikroemulsje, układy samoemulgujące lub tabletki/kapsułki zawierające zmikronizowaną substancję leczniczą. Formy te również będą omówione w tym rozdziale. B_07 09.12.2013 10:09 Page 111 Wpływ postaci leku na wchłanianie substancji leczniczych po podaniu doustnym TABLETKI, KAPSUŁKI, PELETKI ZAWIESINY szybko rozpadające się UWALNIANIE (rozpuszczanie) nierozpadające się UWALNIANIE (rozpuszczanie i dyfuzja) przewód pokarmowy krwiobieg Ryc. 1 Doustne postacie leku – procesy poprzedzające wchłanianie substancji leczniczej przez nabłonek przewodu pokarmowego. 2. Roztwory, emulsje i zawiesiny Jeżeli substancja lecznicza jest rozpuszczona w płynnej postaci leku, szybkość wchłaniania zależy tylko od jej właściwości fizykochemicznych, a postać leku nie powinna wpływać na wchłanianie. Dzieje się tak przede wszystkim w przypadku roztworów wodnych o prostym składzie. Warto zwrócić uwagę, że nawet wtedy, gdy roztwór nie wpływa na czas wchłaniania, jego składniki mogą ułatwiać wchłanianie poprzez oddziaływanie z nabłonkiem przewodu pokarmowego lub zmianę stopnia dysocjacji substancji leczniczej. Z tego powodu badanie biorównoważności może być wymagane również dla roztworu, jeżeli różni się on od leku odniesienia składem substancji pomocniczych. Pewne znaczenie może mieć lepkość roztworu, lecz z powodu rozcieńczania płynami w żołądku, typowe roztwory o zwiększonej lepkości czy syropy nie powinny raczej zmieniać farmakokinetyki substancji leczniczej. Na ryc. 2 przedstawiono porównanie szybkości wchłaniania z form płynnych i z tabletki, z uwzględnieniem czynników wpływających na ten proces. Emulsje stanowią rzadką formę leku doustnego. Stosowane są emulsje olej/woda, chociaż w kapsułkach mogą być zamykane również emulsje woda/olej. Najczęściej dochodzi do szybkiego uwolnienia substancji leczniczej z rozproszonych kropli olejowych, jednak podstawowe znaczenie dla wchłaniania może mieć nie układ fizyczny postaci leku, lecz obecność surfaktantów (emulgatorów). Substancje te, o właściwościach powierzchniowo czynnych, Malejąca szybkość wchłaniania roztwór ● rozpuszczalniki ● rodzaj soli ● pH ● lepkość > zawiesina ● rozpuszczalność ● wielkość cząstek ● surfaktanty ● lepkość > tabletka ● substancje pomocnicze ● czas rozpadu Ryc. 2 Różnice w szybkości wchłaniania z doustnych postaci leku i podstawowe czynniki wpływające na ten proces w zależności od postaci leku. 111 7 B_07 09.12.2013 10:09 Page 112 7 Małgorzata Sznitowska mogą zamykać substancje lecznicze w micelach lub zmieniać przepuszczalność nabłonka przewodu pokarmowego (s. 126). Zawiesiny to forma leku, z której substancja lecznicza ulega uwalnianiu na zasadzie prostego rozpuszczania (ryc. 1). Ponieważ doustnie stosowane są zawiesiny w wodzie, jest oczywiste, że zawieszone substancje są trudno rozpuszczalne w wodzie, a więc ich wchłanianie będzie wolniejsze niż z postaci roztworu. Można jednak spodziewać się, że postać zawiesiny będzie pozwalała na szybsze wchłanianie niż postać tabletki, ponieważ nie musi następować etap rozpadu tabletki. Podstawową metodą zwiększania szybkości rozpuszczania i stopnia wchłaniania jest kontrola wielkości cząstek substancji leczniczej w zawiesinach. Zwykle wielkość cząstek nie powinna przekraczać 30 μm, a w przypadku substancji bardzo trudno rozpuszczalnych konieczne jest użycie w zawiesinie substancji zmikronizowanej, dzięki czemu zwiększa się szybkość jej rozpuszczania, co stwarza szansę, że cała dawka substancji ulegnie rozpuszczeniu podczas pasażu w jelicie cienkim (s. 102). Należy zaznaczyć, że istnieją stałe postacie leku, które pod względem biofarmaceutycznym powinny być rozpatrywane jako roztwory lub zawiesiny. Dotyczy to tabletek i granulatów do sporządzania roztworów/zawiesin, ale także coraz popularniejszych tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (m.in. liofilizatów doustnych). Pacjent w tych przypadkach połyka roztwór lub zawiesinę. 3. Tabletki i kapsułki o niemodyfikowanym uwalnianiu Postacie leku o niemodyfikowanym uwalnianiu to preparaty, w których substancje pomocnicze czy sposób wytwarzania nie zmieniają w sposób zdecydowany szybkości rozpuszczania substan112 cji leczniczej i jej uwalniania oraz wchłaniania. Takie postacie leku często nazywa się „konwencjonalnymi”. Uwalnianie substancji leczniczej z tabletki lub kapsułki o niemodyfikowanym uwalnianiu odbywa się po rozpadzie postaci leku – w efekcie wytwarza się duża powierzchnia uwalniania, sprzyjająca rozpuszczaniu substancji czynnej (ryc. 3). W celu uzyskania szybkiego rozpadu dodaje się substancji rozsadzających. Formą tabletek umożliwiającą szybsze uwalnianie na tej właśnie zasadzie są też tzw. tabletki do rozgryzania i żucia – nie ulegają one samoistnie rozpadowi (albo trwa to długo), lecz uzyskiwane jest szybkie uwalnianie z rozgryzionej i częściowo przeżutej tabletki (czasami dochodzi do wchłaniania już w jamie ustnej). Ważne jest, by pacjent nie połykał takich tabletek w całości. W tabletkach/kapsułkach o niemodyfikowanym uwalnianiu obecność substancji poTabletka o niemodyfikowanym uwalnianiu D ZPA RO Tabletka o modyfikowanym uwalnianiu UWALNIANIE UW ALN IAN IE SUBSTANCJA LECZNICZA W ROZTWORZE WCHŁANIANIE nabłonek przewodu pokarmowego krążenie ogólne Ryc. 3 Proces rozpadu i uwalniania w zależności od rodzaju tabletek. B_07 09.12.2013 10:09 Page 113 Wpływ postaci leku na wchłanianie substancji leczniczych po podaniu doustnym mocniczych w zasadzie nie wpływa na szybkość rozpuszczania substancji czynnej – oznacza to, że szybkość wchłaniania jest podobna jak z postaci zawiesiny. Jednak czasami może również zaznaczyć się pewien wpływ substancji pomocniczych – np. cząstki substancji leczniczej pozostają „uwięzione” w cząstkach granulatu powstałego po rozpadzie tabletki. Z kolei niektóre substancje pomocnicze w tabletce mogą solubilizować substancję leczniczą (np. do trudno rozpuszczalnych substancji dodaje się laurylosiarczan sodu). Tak więc niekoniecznie uwalnianie i wchłanianie substancji z tabletek konwencjonalnych musi zachodzić tak jak z zawiesiny. W związku z tym nie uznaje się zawiesiny, roztworu i tabletki/kapsułki o niemodyfikowanym uwalnianiu jako wzajemnie biorównoważnych, bez potwierdzenia tego badaniami farmakokinetycznymi in vivo. W aptece nie można więc bez zastanowienia traktować leki w tych postaciach jako równocenne. Jak wynika z niniejszych rozważań, niezwykle istotną cechą tabletki czy kapsułki jest czas jej rozpadu w żołądku. Dlatego opracowano metodę farmakopealną badania czasu rozpadu w warunkach in vitro, aby kontrolować ten parametr. Obecnie jednak to badanie zastępowane jest badaniem uwalniania, jako szerszym, ale uwzględniającym etap rozpadu (rozdział 8). Tabletka o długim czasie rozpadu (powyżej 15–30 min) nie ma szansy na szybkie uwolnienie substancji czynnej. Zaobserwowano np. problem z biodostępnością tabletek w przypadku użycia zbyt dużej ilości stearynianu magnezu, co wynikało z hamowania procesu rozpadu. Można znacząco przyspieszyć wchłanianie substancji leczniczych, stosując właściwe środki rozsadzające (np. kroskarmeloza sodowa, krospowidon, skrobia żelowana). Rozpad stałej postaci leku na małe cząstki ma jeszcze inny wpływ na wchłanianie – po- woduje, że lek szybciej opuszcza żołądek, niezależnie od fazy motorycznej (s. 91). Szybciej więc dociera do jelit, gdzie zachodzi główna faza wchłaniania większości leków. Tabletki o niemodyfikowanym uwalnianiu są często powlekane w celu ochrony przed światłem, wilgocią, maskowania smaku, poprawy wyglądu. Użyte polimery są rozpuszczalne w wodzie (np. hypromeloza, powidon) i taka otoczka w środowisku żołądka szybko się rozpuszcza, nie wpływając praktycznie ani na czas wchłaniania, ani na czas rozpadu. Więcej problemów niekiedy sprawia powłoczka żelatynowa kapsułki, która może żelować i zamykać częściowo zawartość, utrudniając rozpad. Dodatek substancji rozsadzających zwykle likwiduje ten problem. Obserwowano, że czas rozpadu kapsułki zawierającej substancje rozpuszczalne w wodzie wynosi in vivo ok. 6 min, natomiast w przypadku, gdy zawartość jest nierozpuszczalna w wodzie może wydłużyć się do 30 min. W praktyce zazwyczaj traktuje się kapsułki i tabletki jako formy równorzędne, ale trzeba zdawać sobie sprawę, że mogą między nimi występować różnice. Skądinąd jednak wiadomo, że wielokrotnie w badaniach przedrejestracyjnych lek w kapsułce porównywano z lekiem oryginalnym w postaci tabletki i wykazywano biorównoważność. Zazwyczaj pacjenci wolą połykać tabletki niż kapsułki, co tłumaczy się tym, że powłoczka żelatynowa czasami przylega do błony śluzowej gardła lub przełyku. Poza tym tabletka w przeciwieństwie do kapsułki jest formą podzielną. Do właściwego rozpadu, a następnie uwalniania (rozpuszczania) substancji leczniczej wymagana jest odpowiednia ilość płynu. Dlatego zaleca się popijanie tabletek i kapsułek większą ilością wody niż jest to konieczne do połknięcia leku. Pacjent zażywając lek, powinien wypijać szklankę płynu. Opisano nawet dwukrotnie 113 7
