CHOROBA PARKINSONA.VP

Rozdzia³ 6
PARKINSONIZM RODZINNY
Anna Krygowska-Wajs, Zbigniew Wszolek
Opisy rodzin, w których wyst¹pi³a choroba Parkinsona, pojawiaj¹ siê w literaturze od
XIX wieku (Leroux, 1880).
Ostatnio, dziêki badaniom genetycznym, wykryto mutacje 5 genów i kilku locus w rodzinnych postaciach parkinsonizmu dziedziczonego w sposób autosomalny dominuj¹cy
lub recesywny, w sprzê¿eniu z chromosomem X oraz przekazywanego za poœrednictwem
mitochondrialnego DNA (tab. 6.1 i 6.2).
Rodzinny parkinsonizm mo¿e przebiegaæ w postaci typowej lub atypowej. Obraz kliniczny parkinsonizmu typowego odpowiada obrazowi sporadycznej idiopatycznej choroby Parkinsona; wystêpuj¹ w nim podstawowe objawy: spowolnienie ruchowe, sztywnoœæ
miêœniowa, dr¿enie spoczynkowe i niestabilnoœæ postawy oraz dobra odpowiedŸ na leczenie preparatami lewodopy. Czêsto pojawiaj¹ siê jednak objawy odró¿niaj¹ce tê postaæ rodzinnego parkinsonizmu od idiopatycznej postaci choroby Parkinsona; nale¿¹ do nich:
1. pocz¹tek zachorowania we wczesnym wieku,
2. niewielkie dr¿enie spoczynkowe lub jego brak,
3. ma³a skutecznoœæ preparatów lewodopy,
4. wczesne wyst¹pienie dyskinez w czasie leczenia lewodop¹,
5. dystonia,
6. zaburzenia funkcji poznawczych,
7. objawy uszkodzenia górnego lub dolnego neuronu ruchowego, zaburzenia mó¿d¿kowe, zaburzenia czuciowe, pora¿enie spojrzenia, zaburzenia wegetatywne, zaburzenia zachowania.
Czasami obraz kliniczny u chorych osób z tej samej rodziny jest zmienny lub wystêpuje
zjawisko antycypacji. Badanie neuropatologiczne wykazuje zanik neuronów istoty czarnej, rozrost gleju w obrêbie istoty czarnej i innych j¹der pnia mózgu oraz wystêpowanie
cia³ Lewy’ego w istocie czarnej (Forno, 1996).
103
Choroba Parkinsona
Tabela 6.1. Parkinsonizm rodzinny – postaæ typowa ze znan¹ mutacj¹ lub locus
Chromosom
Gen
Autosomalnie dominuj¹cy
Nazwa
znane mutacje genetyczne:
4q21-23
4p14-15
4p15
a-synukleina
UCH-L1
a-synukleina
PARK1
PARK5
PARK4
2p13
1p32
12p11.2-q13.1
2q36-37
–
–
–
–
PARK3
PARK10
PARK8
PARK11
6q25.2-27
1p35-36
1p36
1p36
parkina
PINK1
DJ-1
–
PARK2
PARK6
PARK7
PARK9
nieznany gen:
Autosomalnie recesywny
znane mutacje genetyczne:
nieznany gen:
UCH-L1 (ubiquitin carboxyterminal hydrolase L1) – hydrolaza L1 koñca karboksylowego ubikwityny
Zastosowanie specyficznych metod immunohistochemicznych mo¿e wykazaæ zwyrodnienie w³ókienkowe, blaszki starcze, z³ogi amyloidu, balonowato powiêkszone neurony i wtrêty w komórkach nerwowych oraz glejowych. W badaniach neuroobrazowych
stwierdza siê zmiany w korze i okolicach podkorowych mózgu.
Rodzinny parkinsonizm rozpoznaje siê na podstawie:
1. wykrycia mutacji genetycznej,
2. zlokalizowania locus w rodzinie z parkinsonizmem,
3. stwierdzenia parkinsonizmu na podstawie badania klinicznego u kilku cz³onków
tej samej rodziny, w której wystêpuje nieznane zaburzenie genetyczne,
4. wywiadu (bez badania klinicznego) wskazuj¹cego na wystêpowania objawów parkinsonizmu u krewnych chorego (kilku cz³onków rodziny probanta),
Tabela 6.2. Parkinsonizm rodzinny – postaæ atypowa ze znan¹ mutacj¹ lub locus
Chromosom
Gen
Autosomalnie dominuj¹cy
znana mutacja genetyczna
nieznana mutacja genetyczna
Nazwa
17q21-22
19q13
tau
–
FTDP-17
DYT12
14q22.1
–
DYT5
Xq13.1
–
DYT3
I kompleks mitochondrialny
ND4
–
Sprze¿ony z chromosomem X
nieznana mutacja genetyczna
Mitochondrialne
znana mutacja genetyczna
104
Rozdzia³ 6 • Parkinsonizm rodzinny
5. klinicznego obrazu parkinsonizmu odpowiadaj¹cego sporadycznej postaci choroby z wczesnym pocz¹tkiem zachorowania lub parkinsonizmu fenotypowo odpowiadaj¹cego rodzinnej postaci parkinsonizmu.
Badanie metod¹ pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) oraz tomografii emisyjnej
pojedynczego fotonu (SPECT) z zastosowaniem 18Fluorodopy oraz znacznika transportera dopaminy wykazuje zaburzenie czynnoœci dopaminergicznej w uk³adzie nigrostriatalnym, umo¿liwiaj¹c rozpoznanie choroby nawet w okresie przedklinicznym u cz³onków
rodziny, u których nie wystêpuj¹ objawy kliniczne (Piccini i wsp., 1997; Samii i wsp.,
1999; Pal i wsp., 2001).
Typowa postaæ rodzinnego parkinsonizmu obejmuje rodziny, w których wykryto mutacje genowe lub zidentyfikowano locus choroby w chromosomie (tab. 6.1), oraz rodziny
z nieznanym zaburzeniem genetycznym.
Rodzinny parkinsonizm – klinicznie zbli¿ony do choroby Parkinsona – jest bardziej
jednorodny ni¿ jego postaæ atypowa. Dziedziczony jest w sposób autosomalny dominuj¹cy lub autosomalny recesywny.
Parkinsonizm dziedziczony w sposób autosomalny
dominuj¹cy
Znana mutacja genetyczna
Parkinsonizm wywo³any mutacj¹ genu a-synukleiny, lokalizacja w chromosomie 4q21-23 (PARK1)
Dotychczas zidentyfikowano trzy punktowe mutacje genu a-synukleiny, wykryte
w kilkunastu rodzinach z parkinsonizmem dziedziczonym w sposób autosomalny dominuj¹cy. Pierwsz¹ z nich zlokalizowano na d³ugim ramieniu chromosomu 4 w du¿ej rodzinie amerykañsko-w³oskiej, pochodz¹cej z wioski Contrusi, w prowincji Salerno (Po³udniowe W³ochy), oraz w kilku greckich i jednej grecko-amerykañskiej rodzinie z podobnymi do choroby Parkinsona objawami klinicznymi i neuropatologicznymi (Golbe i wsp.,
1993). Mutacja ta polega na transwersji G na A w pozycji 209 (G > A209) w eksonie 4
genu a-synukleiny i prowadzi do zamiany alaniny na tyroninê w pozycji 53 sekwencji polipeptydu (Ala53Thr) (Polymeropoulos i wsp., 1997; Markopoulou i wsp., 1995; Papadimitriou i wsp., 1999; Athanassiadou i wsp., 1999). U wiêkszoœci chorych parkinsonizm
ujawnia³ siê wczeœnie (do 45. roku ¿ycia), a postêp choroby by³ szybszy ni¿ w sporadycznej
postaci choroby Parkinsona. Dr¿enie spoczynkowe u wiêkszoœci chorych by³o bardziej
nasilone jednostronnie, stwierdzano sztywnoϾ, spowolnienie ruchowe oraz zaburzenia
postawy i chodu. Leczenie lewodop¹ by³o skuteczne, wystêpowa³y dyskinezy. Wœród
cz³onków rodziny obserwowano du¿¹ zmiennoœæ objawów – u jednego chorego wyst¹pi³y
one w wieku 90 lat, u innego jedynym objawem by³o dr¿enie kinetyczne. Otêpienie o ró¿nym stopniu nasilenia rozwinê³o siê (w ró¿nym okresie choroby) u wielu cz³onków rodziny Contrusi (Golbe i wsp., 1993), ale tylko u jednego chorego z rodziny grecko-amerykañskiej (Markopoulou i wsp., 1995). W badaniu neuropatologicznym stwierdzono typowe
105
Choroba Parkinsona
dla choroby Parkinsona cia³a Lewy’ego oraz patologiê bia³ka tau (Duda i wsp., 2002; Ischizawa i wsp., 2003).
Drug¹ mutacjê, prowadz¹c¹ do zamiany alaniny na prolinê w pozycji 30 (A30P),
stwierdzono w jednej rodzinie niemieckiej z transwersj¹ guaniny na cytozynê w pozycji 88
sekwencji nukleotydowej (G > C88) w eksonie 3 genu a-synukleiny (Krüger i wsp., 1998;
Krüger i wsp., 2001). Zarówno wiek, w którym ujawnia³a siê choroba, jak i jej przebieg
by³y zbli¿one do obserwowanych w sporadycznej postaci choroby Parkinsona.
Ostatnio w hiszpañskiej rodzinie, w której stwierdzono parkinsonizm, otêpienie i halucynacje wzrokowe, wykryto trzeci¹ mutacjê genu a-synukleiny – E46K, powoduj¹c¹ zamianê kwasu glutaminowego na lizynê w pozycji 46 sekwencji nukleotydów (Zarranz
i wsp., 2004). Zmieniaj¹c polaryzacjê bia³ka, mutacja ta wywo³uje znacznie bardziej nasilone zmiany molekularne i fizykochemiczne w a-synukleinie ni¿ obie mutacje wykryte
wczeœniej. Mutacja ta zmienia równie¿ wi¹zanie bia³ek z fosfolipidami b³ony komórkowej, co prawdopodobnie modyfikuje proces uwalniania neurotransmiterów (Willingham
i wsp., 2003).
Triplikacjê genu a-synukleiny wykryto w amerykañskiej rodzinie, znanej jako rodzina
Spellmana-Muntera z parkinsonizmem dziedziczonym w sposób autosomalny dominuj¹cy, klasyfikowanym jako PARK4, oraz w rodzinie szwedzko-amerykañskiej (Singleton i wsp., 2003; Farrer i wsp., 2004). U chorych cz³onków obydwu rodzin objawy
pojawia³y siê wczeœnie (zazwyczaj na pocz¹tku 4. dekady ¿ycia), choroba rozwija³a siê szybko, wczeœnie dochodzi³o do zmniejszenia masy cia³a i otêpienia, a niekiedy tak¿e do niedociœnienia têtniczego, zaburzeñ oddawania moczu i mioklonii. W badaniu patologicznym struktur podkorowych i kory mózgu stwierdzono cia³a Lewy’ego.
Duplikacjê genu a-synukleiny wykryto w rodzinie francuskiej z parkinsonizmem dziedziczonym w sposób autosomalny dominuj¹cy, zbli¿onym do sporadycznej postaci choroby Parkinsona (Chartier-Harlin i wsp., 2004). Pierwsze objawy pojawi³y siê w 48. roku
¿ycia (± 10,5 roku), choroba rozwija³a siê powoli (17 ± 7,2 roku), nie stwierdzano otêpienia. Zwielokrotnienie (duplikacja lub triplikacja) frakcji a-synukleiny w wyniku zwiêkszenia ekspresji pojedynczego genu prowadzi do rozwoju ró¿nych postaci parkinsonizmu i otêpienia. Na tej podstawie mo¿na wnioskowaæ, ¿e genetyczna zmiennoœæ w obrêbie
promotora genu a-synukleiny mo¿e byæ czynnikiem ryzyka wyst¹pienia idiopatycznej postaci choroby Parkinsona.
Chocia¿ mutacje genu koduj¹cego a-synukleinê stanowi¹ rzadk¹ przyczynê choroby
Parkinsona, bia³ko to stanowi g³ówny sk³adnik cia³ Lewy’ego zarówno w parkinsonizmie
rodzinnym dziedziczonym w sposób autosomalny dominuj¹cy, jak i w sporadycznej postaci choroby Parkinsona.
Parkinsonizm wywo³any mutacj¹ genu koduj¹cego hydrolazê koñca karboksylowego ubikwityny, lokalizacja w chromosomie 4p14-15 (PARK5)
Mutacjê zmiany sensu w genie koduj¹cym hydrolazê koñca karboksylowego ubikwityny L1, znajduj¹cym siê na krótkim ramieniu chromosomu 4, wykryto w ma³ej rodzinie
niemieckiej (Leroy i wsp., 1998). Objawy wystêpowa³y œrednio w 50. roku ¿ycia (2 chorych – 49 i 50 lat). Pierwszy objaw choroby stanowi³o dr¿enie spoczynkowe, nastêpnie po-
106