Odległe następstwa leczenia nowotworów złośliwych u dzieci
advertisement
WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Odległe następstwa leczenia nowotworów złośliwych u dzieci Teresa Stachowicz-Stencel, Joanna Stefanowicz, Ewa Bień, Anna Balcerska Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Long-term effects of the treatment of malignant neoplasm in children STRESZCZENIE W ostatnich latach dzięki intensywnej skojarzonej terapii przeciwnowotworowej zwiększa się liczba dzieci wyleczonych z choroby nowotworowej. W związku z powyższym wzrasta liczebność populacji, u której obserwuje się późne następstwa samej choroby nowotworowej oraz jej terapii. Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 485–493 słowa kluczowe: nowotwory, odległe następstwa, leczenie, chemioterapia, radioterapia, dzieci ABSTRACT In recent years aggressive combined treatment has brought about an increase in the number of children cured of neoplastic disease. With this has come about an increase in the population of those in whom late effects of the disease itself and of its treatment are being observed. Forum Medycyny Rodzinnej 2009, vol. 3, no 6, 485–493 key words: neoplasms, long-term effects, treatment, chemotherapy, radiotherapy, children P oprawa wyników terapii, którą ob- cej niż w 1971 roku. Wskaźnik 5-letniego serwuje się w onkologii dziecięcej przeżycia dla dzieci z chorobą nowotworową w ostatnich latach, a zatem stale wynosi obecnie 80–85% [1]. Sukces ten na- wzrastająca liczba dzieci wyleczonych z cho- leży zawdzięczać wprowadzeniu intensywnej roby nowotworowej, zobowiązuje lekarzy do chemioterapii i skojarzeniu jej z leczeniem monitorowania i terapii odległych następstw chirurgicznym i radioterapią. Konsekwencją choroby i leczenia przeciwnowotworowego. zarówno przebytej choroby nowotworowej, Ocenia się, że w Stanach Zjednoczonych jak i jej leczenia są odległe i późne następ- żyje obecnie 10 milionów obywateli z rozpo- stwa — schorzenia powstałe na skutek prze- znaniem choroby nowotworowej, 3 razy wię- bytej choroby i stosowanego leczenia prze- Adres do korespondencji: dr n. med. Teresa Stachowicz-Stencel Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii GUMed ul. Dębinki 7, 80–211 Gdańsk tel.: (58) 349–28–80 e-mail: [email protected] Copyright © 2009 Via Medica ISSN 1897–3590 485 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Najwięcej odległych następstw dotyczy dzieci leczonych z powodu białaczek i guzów OUN oraz chłoniaków ziarniczych i nieziarniczych ciwnowotworowego — chemioterapii (CHT), ne i różnorodne objawy kliniczne, od cięż- radioterapii (RT) oraz chirurgii, dotyczyć kich ogniskowych ubytków i endokrynopa- mogą jednego lub wielu narządów, a stopień tii do łagodnych deficytów intelektualnych. nasilenia zmian patologicznych zależy od Może być też przyczyną drugich nowotwo- wieku dziecka, specyfiki i intensywności le- rów. Ryzyko wystąpienia i stopień ciężko- czenia [1, 2]. Obecność i ciężkość odległych ści odległych następstw ze strony OUN za- następstw mają ogromny wpływ na stan leży od wieku pacjenta w momencie rozpo- zdrowia i jakość życia wyleczonego pacjen- częcia leczenia, dawki frakcyjnej i całkowi- ta. Należy brać pod uwagę, że u dzieci wyle- tej RT, wielkości napromienianego pola, czonych z choroby nowotworowej obserwuje przebytego zabiegu neurochirurgicznego się późne powikłania charakterystyczne je- oraz zastosowanej CHT [1, 3]. Do uszko- dynie dla wieku rozwojowego, na przykład dzenia tkanki nerwowej dochodzi w wyni- zaburzenia wzrastania. ku uszkodzenia śródbłonka drobnych na- Określone rozpoznanie nowotworu zło- czyń krwionośnych, pierwotnego uszkodze- śliwego determinuje specyfikę prowadzonej nia komórek glejowych z następową demie- terapii, wpływa na częstość występowania linizacją i nieprawidłową proliferacją gle- i rodzaj powikłań leczenia. Najwięcej odle- ju oraz autoimmunizacji polegającej na głych następstw dotyczy dzieci leczonych efekcie immunologicznym antygenu uwol- z powodu białaczek i guzów ośrodkowego nionego z uszkodzonych komórek glejo- układu nerwowego (OUN) oraz chłoniaków wych. ziarniczych i nieziarniczych. W programach Niezależnie od rodzaju działających terapeutycznych tych nowotworów zalecane mechanizmów, mózg dzieci jest bardzo jest leczenie skojarzone, obejmujące radio- wrażliwy na działanie RT [3]. Narządowe i chemioterapię OUN. Dlatego też w co- powikłania RT przedstawiono w tabeli 1. dziennej praktyce klinicznej najczęściej w tej Uszkodzenia narządów zmysłu obserwo- grupie chorych obserwuje się odległe powi- wane są również jako odległe następstwa kłania przebytej terapii. CHT i steroidoterapii. Radioterapia pozostaje jedną z głów- Niektóre cytostatyki, takie jak cysplatyna nych metod leczenia skojarzonego nowo- (CDDP) i ifosfamid (IFO, ifosfamide), wyka- tworów OUN i stanowi główną przyczynę zują działanie ototoksyczne. W przypadku uszkodzenia tego układu, powodując licz- CDDP polega ono na upośledzeniu przeka- Tabela 1 Późna toksyczność radioterapii ośrodkowego układu nerwowego 486 Narząd Odległe następstwo Dawka RT Rdzeń kręgowy Przewlekłe postępujące zapalenie rdzenia kręgowego 45 Gy Mózgowie Martwica popromienna 60 Gy Oko: soczewka siatkówka Zaćma popromienna Retinopatia popromienna 8 Gy 45 Gy Siatkówka Zapalenie nerwu II 50 Gy Ucho wewnętrzne Spadek lub utrata przewodzenia dźwięków, zwłóknienia błony bębenkowej i kosteczek, przewlekłe popromienne zapalenie ucha środkowego, późne popromienne uszkodzenie słuchu 40–50 Gy www.fmr.viamedica.pl Teresa Stachowicz-Stencel i wsp. Odległe następstwa leczenia nowotworów złośliwych u dzieci zu dźwięków z ucha zewnętrznego do narzą- płodności u obu płci oraz zaburzeniami mie- du spiralnego, uszkodzenia komórek zwo- siączkowania i wtórnym brakiem miesiącz- jów spiralnych, neuronów i naczyń krwiono- ki u kobiet. Z ostatnich badań wynika, że są śnych ślimaka, zaburza słyszenie dźwięków też pacjenci, u których po napromienianiu na wysokiej częstotliwości, powodując wy- OUN stwierdza się objawy przedwczesnego stępowanie szumów usznych. Stopień uszko- dojrzewania płciowego. dzenia słuchu zależy od dawki kumulacyjnej Niedobór hormonu tyreotropowego cytostatyku, a także od tego, czy u chorego (TSH, thyroid stimulating hormone) występu- zastosowano równocześnie napromienianie je rzadko i często przebiega subklinicznie. OUN [1, 4]. Całkowity niedobór hormonu adrenokorty- Narząd wzroku może niekorzystnie reagować zarówno na CHT, RT, jak i steroido- kotropowego praktycznie nie występuje u dzieci [1, 3, 4, 6]. terapię. Kortykosteroidy mogą powodować U każdego dziecka z chorobą nowotwo- wzrost ciśnienia śródgałkowego z towarzy- rową istnieje ryzyko wystąpienia zaburzeń szącą jaskrą oraz rozwój zaćmy torebki tyl- neuropsychologicznych. Opieki psycholo- nej (15–52% pacjentów). Podobne zmiany gicznej szczególnie wymagają te dzieci, mogą powodować cytostatyki. Obserwuje się u których zastosowano RT OUN oraz pa- „zespół suchego oka”, uszkodzenie siatków- cjenci, u których zastosowano duże dawki ki oraz zazwyczaj przemijające zapalenie metotreksatu i steroidów. W tej grupie cho- nerwu wzrokowego [4, 5]. rych istnieje duże ryzyko wystąpienia zabu- Uszkodzenie osi przysadka–podwzgórze rzeń prawidłowego funkcjonowania intelek- występuje u większości pacjentów z napro- tualnego. Największy wpływ na częstość wy- mienianym OUN z powodu nowotworów stępowania i nasilenie tych zaburzeń ma mózgu. Wiek pacjenta (szczególnie dotyczy wiek pacjenta w momencie leczenia. Dzie- to dzieci < 10. rż.) w czasie leczenia i dawka ci poniżej 6. roku życia, a szczególnie do całkowita napromieniania mają podstawo- 3. roku życia, są najbardziej narażone na wy- wy wpływ na stopień uszkodzenia funkcji stąpienie głębokich ubytków funkcji po- przysadki i podwzgórza [1, 3, 6]. Z tego po- znawczych, warunkujących ich rozwój psy- wodu w leczeniu guzów OUN nie stosuje się chospołeczny. Ubytki te stwierdza się w na- RT mózgowia u dzieci poniżej 3. rż. stępujących zakresach: ogólnej inteligencji Niedobór hormonu wzrostu jest najczę- (skala IQ), rozwoju psychoruchowego, osią- ściej występującym i nierzadko jedynym za- gnięć akademickich (czytanie, słownictwo, burzeniem ze strony przysadki obserwowa- liczenie, pamięć werbalna i niewerbalna) nym po napromienianiu. Uważa się, że na- oraz koncentracji [1–3, 6, 7]. promienianie osi przysadka–podwzgórze Częstym powikłaniem RT okolicy szyi dawką całkowitą powyżej 3500 cGy powoduje i śródpiersia górnego są uszkodzenia gru- niedobór hormonu wzrostu u wszystkich tak czołu tarczowego, objawiające się najczę- leczonych pacjentów. Obecnie w przypadku ściej niedoczynnością tarczycy. Dotyczą one udokumentowanego zahamowania wzrostu chorych z rozpoznaniem chłoniaka Hodgki- i niedoboru hormonu wzrostu u dzieci przed na (HL, Hodgkin lymphoma), guzów mózgu zakończeniem procesu wzrastania stosowana wymagających napromieniania osi mózgo- jest terapia zastępcza [1, 6]. wo-rdzeniowej, guzów rdzenia odcinka szyj- U około 10–20% napromienianych pa- nego i/lub piersiowego oraz nerwiaka zarod- cjentów występuje niedobór gonadotropin kowego współczulnego (NB, neuroblasto- objawiający się opóźnionym dojrzewaniem ma). Wystąpienie dysfunkcji tarczycy zależy lub jego brakiem, ryzykiem wystąpienia nie- od dawki RT, wieku i płci pacjenta oraz Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 485–493 Częstym powikłaniem RT okolicy szyi i śródpiersia górnego są uszkodzenia gruczołu tarczowego, objawiające się najczęściej niedoczynnością tarczycy 487 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Upośledzenie funkcji gonad opisywane jest po zastosowaniu wielu cytostatyków czasu, który upłynął od zakończenia lecze- ne opóźnienie lub zahamowanie wzrastania nia [8, 9]. W grupie ryzyka niedoczynności tar- dziecka może spowodować napromienianie czycy są także pacjenci, którzy mieli napromie- OUN (osi podwzgórze–przysadka) z następo- niane całe ciało (TBI, total body irradia- wym deficytem hormonu wzrostu. tion) [10]. Wiele przypadków podklinicznej Znacznego stopnia niskorosłość definio- pierwotnej niedoczynności tarczycy jest opisy- waną jako wzrost poniżej 5. percentyla wanych u pacjentów z nerwiakiem zarodkowym stwierdza się u 30–35% leczonych z powodu współczulnym poddanych terapii 131I-metaio- nowotworów mózgu. Niedobory wzrostu do-benzylguanidine (131I-MIBG) [11]. występują również jako powikłanie napro- Zaburzenia endokrynologiczne stanowią mieniania rdzenia kręgowego (opóźnienie również jedno z najistotniejszych następstw wzrostu trzonów kręgowych). Pacjenci po leczenia chemicznego. Upośledzenie funk- leczeniu nowotworów OUN wymagający cji gonad opisywane jest po zastosowaniu napromieniania osi mózgowo-rdzeniowej wielu cytostatyków. Duże dawki tych leków rosną niesymetrycznie. Objawia się to wzro- są bardzo toksyczne dla jajników [4, 12]. stem kości długich — kończyn górnych Męskie komórki płciowe są podatne na i dolnych z zahamowaniem wzrostu tuło- uszkodzenia, spowodowane zarówno CHT, wia [1, 3, 4]. jak i RT. Leki alkilujące (cyklofosfamid, po- Odległe następstwa ze strony układu chodne nitrozomocznika) powodują zmniej- mięśniowo-szkieletowego występują u 11– szenie liczby i uszkodzenie spermatocytów, co –38% ozdrowieńców. Najbardziej wrażliwe wiąże się z wysokim ryzykiem niepłodności. na napromienianie są przynasady kości. Kliniczna symptomatologia uszkodzenia ko- Uszkodzenie chondroblastów powoduje mórek płciowych obejmuje zmniejszenie wiel- zaburzenia wzrostu kości, prowadząc do kości jąder oraz podwyższenie stężenia FSH spowolnienia lub zahamowania wzrostu (folicule stimulating harmone) w osoczu [13]. i skrzywienia kręgosłupa (skolioza lub kyfo- Ryzyko bezpłodności w zależności od rozpo- za), dysproporcji wzrostu kości, zniekształ- znania i związanego z nim leczenia przedsta- ceń w obrębie stawów i tworzenia wyrośli wiono w tabeli 2 [1]. chrzęstno-kostnych. Następstwem napro- Zaburzenia wzrastania należą do specy- mieniania może być również przejściowa de- ficznych dla wieku dziecięcego odległych mineralizacja kości i złamania patologiczne następstw leczenia przeciwnowotworowego. spowodowane zwłóknieniem tkanki kostnej Wzrastanie dziecka zależy od stanu odżywie- i utratą jej elastyczności. Opisywane są rów- nia w niemowlęctwie, działania hormonu nież przypadki popromiennej martwicy kości. wzrostu w okresie dojrzewania i synergistycz- Najczęstszym powikłaniem radioterapii nego działania hormonów płciowych. Znacz- jest niedorozwój napromienianych mięśni, Tabela 2 Ryzyko bezpłodności w zależności od rozpoznania i związanego z nim leczenia Ryzyko bezpłodności Rozpoznanie Niskie < 20% ALL, nerczak płodowy, MTM, guzy gonad, guzy OUN Średnie ANLL, wątrobiak zarodkowy, mięsak kościopochodny, mięsak Ewinga, MTM, NB, chłoniak ziarniczy i nieziarniczy, guzy OUN Wysokie > 80% Guzy jąder, chłoniak ziarniczy, MTM z przerzutami ALL (acute lymphoblastic leucemia) — ostra białaczka limfoblastyczna; MTM — mięsaki tkanek miękkich; OUN — ośrodkowy układ nerwowy; ANLL (acute nonlymphotic leucemia) — ostra białaczka nielimfocytarna; NB (neuroblastoma) — nerwiak zarodkowy współczulny 488 www.fmr.viamedica.pl Teresa Stachowicz-Stencel i wsp. Odległe następstwa leczenia nowotworów złośliwych u dzieci mogą również wystąpić zwłóknienie mięśni stwierdza się przyspieszony rytm zatokowy, z ograniczeniem ruchomości w sąsiadują- niski lub wysoki woltaż załamków R, zabu- cych stawach i dolegliwości bólowe [1, 3, 4]. rzenia okresu repolaryzacji (płaskie, ujem- Późna kardiotoksyczność stanowi jedno ne lub ujemnododatnie załamki T). Złym z najpoważniejszych działań niepożądanych objawem rokowniczym jest wystąpienie mi- prowadzonego leczenia. Najczęstszym obja- gotania przedsionków. Mogą również wystę- wem klinicznym późnej kardiotoksyczności pować zaburzenia rytmu pod postacią po- u dzieci jest kardiomiopatia rozstrzeniowa budzeń przedwczesnych nadkomorowych (zastoinowa) pogarszająca jakość życia i skra- i komorowych oraz napadowe tachyarytmie. cająca czas przeżycia pacjenta, mimo pomyśl- W badaniu RTG klatki piersiowej stwierdza nego zakończenia leczenia choroby nowo- się kardiomegalię z dominującym poszerze- tworowej. Najczęściej jest spowodowana po- niem jam lewego serca. Wynik badania dawaniem antracyklin. Leki te wiążą się echokardiograficznego wykazuje poszerze- z późnym rozwojem kardiomiopatii, która nie jam serca, zwłaszcza lewej komory i le- może być przyczyną zastoinowej niewydolno- wego przedsionka, upośledzoną kurczliwość ści i zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne za- lewej komory — obniżoną frakcję wyrzu- stosowanie antracyklin i napromieniań na tową i frakcję skracania, słaby przyrost gru- klatkę piersiową zwiększa ryzyko uszkodze- bości ścian lewej komory w skurczu, zaburze- nia mięśnia sercowego [1, 4]. nia funkcji rozkurczowej lewej komory, Kardiomiopatia może się rozwijać pod- mogą występować cechy niedomykalności stępnie, nie dając początkowych objawów, zastawki mitralnej w mechanizmie dysfunk- w różnym czasie po zakończeniu leczenia cji mięśni brodawkowatych lewej komory, przeciwnowotworowego. Dlatego koniecz- czasem stwierdza się skrzepliny w jamach ne jest monitorowanie funkcji układu krąże- lewego serca i płyn w worku osierdziowym. nia po zakończeniu terapii. Do czynników Leczenie farmakologiczne poantracykli- ryzyka późnej kardiotoksyczności zalicza nowej kardiomiopatii jest takie samo jak się: kumulacyjną dawkę antracyklin powyżej w każdej zastoinowej niewydolności serca. 300 mg/m2, wiek pacjenta poniżej 5. roku Polega na stosowaniu leków odciążających życia w czasie leczenia, płeć żeńską, napro- lewą komorę, zwłaszcza z grupy inhibitorów mienianie śródpiersia, TBI i jednoczesne konwertazy angiotensyny w maksymalnej podawanie cyklofosfamidu [14, 15]. tolerowanej dawce, zwiększających kurczli- Objawy poantracyklinowej kardiomio- wość mięśnia sercowego (preparaty naparst- patii prezentują szerokie spektrum klinicz- nicy) oraz zmniejszających obciążenie ne — od przypadków skąpoobjawowych do wstępne (leki moczopędne). Największą ciężkiej niewydolności serca kończącej się śmiertelność stwierdza się w ciągu dwóch zgonem, mimo farmakoterapii. Najczęściej pierwszych lat od rozpoznania kardiomiopa- stwierdza się skargi na męczliwość, postępu- tii. U pacjentów wolnych od choroby nowo- jący spadek tolerancji wysiłku, duszność tworowej słabo reagujących na leczenie far- wysiłkową, przyspieszenie akcji serca, bla- makologiczne zaleca się przeszczepienie dość, potliwość, skłonność do infekcji dróg serca [1, 4, 16]. oddechowych. Osłuchiwaniem serca stwier- Równie poważnym powikłaniem terapii dza się tachykardię, rytm cwałowy, ciche przeciwnowotworowej jest pulmonotoksycz- tony serca, szmer skurczowy zależny od nie- ność. Uszkodzenie tkanki płucnej po leczeniu domykalności zastawki mitralnej. W bada- cytostatykami może być wynikiem ich działa- niu EKG może początkowo występować nia toksycznego, alergicznego i idiosynkrazji. normogram, a w razie postępu choroby Podobnie jak w przypadku działania promie- Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 485–493 Najczęstszym objawem klinicznym późnej kardiotoksyczności u dzieci jest kardiomiopatia rozstrzeniowa (zastoinowa) Leczenie farmakologiczne poantracyklinowej kardiomiopatii polega na stosowaniu leków odciążających lewą komorę, zwłaszcza z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz zmniejszających obciążenie wstępne (leki moczopędne) 489 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Objawy ze strony układu oddechowego mogą być spowodowane nie tylko toksycznością stosowanej terapii, ale również nieswoistym procesem zapalnym, jak i zatorami do płuc 490 niowania w wyniku aktywacji kaskady cytokin życiowej, znacznie nasilające się w trakcie w tych procesach zostaje pobudzony proces wysiłku. U pacjentów poddawanych radio- włóknienia śródmiąższowej tkanki płucnej. terapii opisywano również zniszczenie pę- Dochodzi do ścieńczenia przegród między- cherzyków płucnych oraz nieprawidłowy pęcherzykowych, zmniejszenia ich ilości rozwój ściany klatki piersiowej [1, 4]. i proliferacji tkanki łącznej [4]. Wiele cytosta- Do cytostatyków o udowodnionej nefro- tyków powoduje uszkodzenie tkanki płucnej. toksyczności należą CDDP, karboplatyna, Najczęściej jednak powikłanie to występuje IFO, cyklofosfamid. Cysplastyna indukuje po bleomycynie [1, 4, 17]. Pneumopatia może nerkowe straty magnezu i potasu, które mieć łagodny przebieg z objawami kaszlu, mogą prowadzić do poważnej hipomagneze- skróconego oddechu i stanami podgorączko- mii i hipokalcemii. Czynnikami ryzyka wymi. W postaci zaawansowanej objawy są uszkodzenia nerek spowodowanego CDDP bardziej nasilone, chory odczuwa duszność są kumalcyjna dawka powyżej 200 mg/m2 i ból w klatce piersiowej. W najcięższej posta- oraz jednoczesne podawanie innych nefro- ci dochodzi do niewydolności oddechowej toksycznych leków (np. aminoglikozy- z objawami „serca płucnego” i zgonu pacjen- dów) [18]. Ifosfamid powoduje głównie ta. Rozpoznanie pneumopatii może począt- uszkodzenie cewek nerkowych pod postacią kowo stanowić duży problem diagnostyczny. zespołu Fanconiego (kwasica cewkowa Objawy ze strony układu oddechowego mogą proksymalna, hipofosfatemia, glikozuria być spowodowane nie tylko toksycznością i aminoacyduria), który może prowadzić do stosowanej terapii, ale również nieswoistym krzywicy hipofosfatemicznej. W piśmiennic- procesem zapalnym, jak i zatorami do płuc, twie opisywane jest również uszkodzenie na przykład w przebiegu zaburzeń krzepnię- kłębuszków spowodowane terapią IFO [19]. cia. W RTG klatki piersiowej widoczne są roz- Najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwo- lane, drobne zacienienia w różnych częściach ju i ciężkości nefrotoksyczności IFO jest jego pól płucnych przypominające obraz tłuczone- kumulacyjna dawka powyżej 60 g/m2 [20]. go szkła. W tomografii komputerowej stwier- Do uszkodzenia przewodu pokarmowe- dza się wzmożoną gęstość tkanki płucnej go dochodzi zazwyczaj w trakcie leczenia. i plamiste zacienienia jako wyraz upośledzo- W późniejszym okresie pod wpływem RT, nej powietrzności płuc. Natomiast w scynty- przebytych zabiegów operacyjnych w obrę- grafii perfuzyjnej uwidacznia się uszkodzenie bie jamy brzusznej lub CHT, mogą się dołą- perfuzji w różnych częściach miąższu płucne- czyć objawy rozlanego włóknienia z towarzy- go. Spirometria ujawnia głównie zmiany typu szącym zwężeniem światła naczyń limfatycz- restrykcyjnego z obniżeniem pojemności nych i krwionośnych unaczyniających jelita, życiowej i maksymalnej pojemności wyde- przewlekłe zapalenie jelit oraz marskość wą- chowej, czasami też występują zmiany re- troby [1, 3, 4]. U osób po przeszczepieniu strykcyjno-obturacyjne typu mieszanego [1]. mogą się pojawić objawy przewlekłej choro- Spirometria jest czułym i swoistym parame- by „przeszczep przeciwko gospodarzowi” trem, którego wynik ujawnia patologię płuc (bóle brzucha, zaburzenia perystaltyki, utra- przed wystąpieniem objawów klinicznych. ta masy ciała, anoreksja) [4]. Następstwa radioterapii u dzieci w obrę- Uważa się, że u 1–8% chorych dochodzi bie układu oddechowego dobrze poznano do trwałego uszkodzenia miąższu wątroby zwłaszcza u pacjentów z rozpoznaniem prze- prowadzącego do włóknienia i marskości. rzutów do płuc nerczaka płodowego. W tej Obecnie ze względu na obowiązkowe grupie chorych zaobserwowano zmniejsze- szczepienia dzieci przeciw wirusowemu za- nie objętości oddechowej i pojemności paleniu wątroby typu B rzadko obserwuje się www.fmr.viamedica.pl Teresa Stachowicz-Stencel i wsp. Odległe następstwa leczenia nowotworów złośliwych u dzieci przewlekłą formę tej choroby. Natomiast kowane predyspozycje do rozwoju mnogich problem stanowi zakażenie wirusem wątro- nowotworów, obciążenie chorobami nowo- by typu C, mogące prowadzić do marskości tworowymi w wywiadzie rodzinnym oraz i raka wątroby. zaburzenia immunologiczne w przebiegu Do najpoważniejszych odległych na- infekcji wirusem HIV bądź występujące po stępstw leczenia należą drugie nowotwory, transplantacji szpiku kostnego [1]. Znane są które zmniejszają szanse chorego na przeży- również zespoły chorobowe niosące ze sobą cie. Wieloośrodkowe badania poświęcone są szczególne ryzyko rozwoju nowotworów zło- określeniu czynników ryzyka rozwoju dru- śliwych. Wśród nich należy wymienić neuro- gich nowotworów. Wśród nich za najważ- fibromatozę typu 1, zespół ataksja–telean- niejszy uważa się przebytą radioterapię. giektazja, zespół Li-Fraumeni, zespół Turco- Przynajmniej 80% drugich nowotworów ta, zespół polipowatości gruczolakowatej [1, rozwija się w polu uprzednio poddanemu 24–26]. Czynniki środowiskowe odgrywają radioterapii, gdzie średni czas ujawnienia się tu zdecydowanie mniejszą rolę [1]. Dane drugiego nowotworu wynosi około 10 lat. z piśmiennictwa pokazują, że u pacjentów Różne tkanki charakteryzują się odmienną leczonych z powodu białaczki najczęstsze wrażliwością na promieniowanie. Jest to drugie pierwotne nowotwory to nowotwory spowodowane cechami własnymi tkanek, ta- OUN po radioterapii, chłoniaki nieziarnicze kimi jak: funkcja enzymów naprawczych, in- i rak tarczycy, u pacjentów z HL — rak tar- deks mitotyczny oraz funkcja układu immu- czycy, piersi oraz nowotwory skóry (non- nologicznego i endokrynologicznego. Dru- -melanoma), natomiast u pacjentów wyle- gimi nowotworami rozwijającymi się w polu czonych z chłoniaków nieziarniczych — rak naświetlań najczęściej są guzy złośliwe móz- tarczycy i guzy OUN [27–29]. gowia, raki tarczycy, skóry, piersi, głowy U pacjentów pierwotnie leczonych z po- i szyi, szczególnie ślinianki i języka. Uważa wodu guzów litych najczęściej drugie nowo- się, że najwcześniej po napromienianiu wy- twory rozwijają się po terapii siatkówczaka, stępują guzy kości i tkanek miękkich oraz rdzeniaka płodowego (i innych pierwotnych białaczki. Do czynników zwiększających ry- guzów mózgu), zwojaka zarodkowego zyko wystąpienia drugiego popromiennego współczulnego, nerczaka zarodkowego oraz nowotworu zalicza się: młody wiek dziecka mięsaków tkanek miękkich [1, 30]. w czasie napromieniania, wysoką dawkę Siatkówczak wiąże się z ryzykiem wystą- promieniowania, rodzaj źródła energii pro- pienia mięsaka kościopochodnego, rzadziej mieniowania, kojarzenie RT z CHT oraz czerniaka, guzów mózgu i mięsaków tkanek predyspozycje genetyczne [21, 22]. miękkich; rdzeniak płodowy — guzów śli- Prowadzenie CHT również predysponu- nianek i tarczycy, drugich guzów mózgu oraz je do wystąpienia drugiego nowotworu. Dru- ostrych białaczek limfoblastycznych; zwojak gimi nowotworami występującymi po zasto- zarodkowy współczulny — białaczek, raka sowaniu CHT są najczęściej ostre białaczki piersi, raka tarczycy oraz zespołu mielody- nielimfoblastyczne oraz raki pęcherza mo- splastycznego (MDS, myelodysplastic syn- czowego. W tych przypadkach podkreśla się drome) [25]; nerczak płodowy — nowotwo- również znaczenie wieku w chwili rozpoznania rów kości, piersi i tarczycy [24]. U pacjentów pierwszego nowotworu oraz rodzaj i wielkość leczonych z powodu pierwotnych guzów dawki podawanych cytostatyków [23–25]. OUN również występują drugie nowotwory. Wśród prawdopodobnych czynników Najczęściej są to drugie nowotwory OUN, odpowiedzialnych za rozwój drugich nowo- następnie białaczki, chłoniaki, mięsaki tka- tworów wymienia się genetycznie uwarun- nek miękkich i kości oraz raki tarczycy [3]. Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 485–493 Najwcześniej po napromienianiu występują guzy kości i tkanek miękkich oraz białaczki 491 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Przeszczepianie komórek krwiotwórczych zwiększa szanse chorego na przeżycie, ale niesie za sobą zwiększone ryzyko rozwoju drugich nowotworów Późne powikłania hematologiczne należy różnicować z nawrotem procesu nowotworowego z zajęciem szpiku, a także uszkodzeniem toksycznym, polekowym oraz poinfekcyjnym Obecnie w terapii wielu schorzeń nowo- wikłania hematologiczne należy różnicować tworowych wieku dziecięcego jedną z metod z nawrotem procesu nowotworowego z zaję- stosowanego leczenia jest przeszczepianie ciem szpiku, a także uszkodzeniem toksycz- komórek krwiotwórczych. Należy pamiętać, nym, polekowym oraz poinfekcyjnym. Naj- że ta metoda zwiększa szanse chorego na większy problem stanowi rozwój wtórnego przeżycie, ale niesie za sobą zwiększone ry- MDS, charakteryzującego się nieefektywną zyko rozwoju drugich nowotworów. Wśród mielopoezą i obwodową pancytopenią [1]. nich najczęściej występują guzy mózgu, raki tarczycy, języka i ślinianki przyusznej [24]. Obniżenie odporności typu humoralnego i komórkowego u pacjentów onkologicz- Późne powikłania hematologiczne i im- nych wiąże się z chorobą podstawową, jak munologiczne leczenia przeciwnowotworo- i jej leczeniem. Cytostatyki powodują upo- wego obejmują zmniejszoną rezerwę krwio- śledzenie wewnątrzkomórkowej syntezy twórczą szpiku oraz obniżoną odporność kwasów nukleinowych w tkance chłonnej, immunologiczną organizmu. Rzeczywista hamują podział i różnicowanie komórek im- częstość tych powikłań występujących po munologicznie kompetentnych i syntezę wielu miesiącach i latach po terapii onkolo- immunoglobulin, co prowadzi do zabloko- gicznej jest trudna do określenia. Rozpozna- wania odpowiedzi immunologicznej na róż- nie stawia się zwykle, gdy objawy kliniczne nych etapach. W efekcie następuje upośle- są w pełni wyrażone. Należą do nich: osłabie- dzenie funkcji limfocytów, makrofagów oraz nie, bóle i zawroty głowy, skłonność do wy- produkcji przeciwciał, zatem u chorych on- broczyn i krwawień, nawracające infekcje kologicznych dochodzi do upośledzenia ho- oraz stany podgorączkowe. Zmiany wczesne meostazy immunologicznej ustroju oraz lub skąpoobjawowe wykrywa się w czasie zwiększa się ryzyko występowania zakażeń przypadkowych badań krwi, niekiedy jednak o ciężkim przebiegu klinicznym [1]. dla potwierdzenia rozpoznania konieczna Ważne jest, żeby lekarz rodzinny jak naj- jest ocena szpiku kostnego oraz badania wcześniej dostrzegł pierwsze symptomy immunologiczne. omawianych odległych następstw choroby Przewlekła lub późno ujawniająca się nowotworowej i jej leczenia, następnie skie- zmniejszona rezerwa krwiotwórcza szpiku rował pacjenta do odpowiedniej Poradni kostnego najczęściej występuje u chorych Specjalistycznej, aby tam występujące zabu- z pierwotnym zajęciem szpiku przez proces rzenia można było zdiagnozować, leczyć i re- nowotworowy, leczonych dużymi dawkami habilitować i w ten sposób zwiększyć praw- cytostatyków, z napromienianymi obszarami dopodobieństwo powrotu dziecka do nor- miednicy i kręgosłupa oraz u pacjentów po malnego funkcjonowania w rodzinie i grupie przeszczepieniu szpiku kostnego. Późne po- rówieśniczej. PIŚMIENNICTWO 1. 2. 492 Dreyer Z.E., Blatt J., Bleyer A. Late effects of chil- 3. Dembowska-Bagińska B., Filipek I., Olczak-Ko- dhood cancer and its treatment. W: Pizzo P., walczyk D. Odległe następstwa leczenia nowo- Poplack D. (red.). Principles and practice of pe- tworów diatric oncology. Wyd. 4. Lippincott Williams W: Perek D., Roszkowski M. (red.). Nowotwory & Wilkins, Philadelphia 2002; 1431–1462. ośrodkowego układu nerwowego u dzieci. Dia- Fitch M.I. Living after cancer: challenges in being gnostyka i leczenie. Fundacja NEURONET, War- a survivor. Can. Oncol. Nurs. J. 2008; 18: 47–50. szawa 2006; 163–181 ośrodkowego układu nerwowego. www.fmr.viamedica.pl Teresa Stachowicz-Stencel i wsp. Odległe następstwa leczenia nowotworów złośliwych u dzieci 4. Krawczuk-Rybak M. Powikłania narządowe lecze- 17. Bölling T., Könemann S., Ernst I., Willich N. Late nia skojarzonego wczesne i odległe. W: Chybic- effects of thoracic irradiation in children. Strah- ka A., Sawicz-Birkowska K. (red.). Onkologia i Hematologia Dziecięca, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008; 1042–1062. 5. Rosenblatt E., Brook O.R., Erlich N., Miller B., Joachins H.Z., Kuten A. Late visual and auditory toxicity of radiotherapy for nosopharyngeal carcinoma. Tumori 2003; 89: 68–74. 6. Hass-Kogan D., Fisch B.M. Advances in radiation therapy. W: Gupta N., Banerjee A., Hass-Kogan D. (red.). Pediatric CNS Tumors. Springer-Verlag, 7. Oncol. 2003; 41: 186–189. 19. Skinner R. Chronic ifosfamide nephrotoxicity in children. Med. Pediatr. Oncol. 2003; 41: 190–197. 20. Loebstein R., Koren G. Ifosfamide-induced nephrotoxicity in children: critical review of predictive risk factors. Pediatrics 1998; 101: E8. 21. Nguyen F., Rubino C., Guerin S. i wsp. Risk of second malignant neoplasm after cancer in chil- Spiegler B.J., Bouffet E., Greenberg M.L., Rutka dhood treated with radiotherapy: correlation J.T., Mabbott D.J. Change in neurocognitive with the integral dose restricted to the irradiated functioning after treatment with cranial radiation fields. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008; 70: 908–915. Sklar C., Whitton J., Mertens A. i wsp. Abnormalities 22. Neglia J.P., Friedman D.L., Yasui Y. i wsp. Se- of the thyroid in survivors of Hodgkin’s disease (HD): cond malignant neoplasms in five-year survivors data from the Childhood Cancer Survivor Study. of childhood cancer: childhood Cancer Survivor J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 3227–3232. 9. gnesium and calcium metabolism. Med. Pediatr. Berlin 2004; 261–75. in childhood. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 706–713. 8. lenther Onkol. 2008; 184: 289–295. 18. Goren M.P. Cisplatin nephrotoxicity affects ma- Study. J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93: 618–629. Sklar C., Whitton J., Mertens A. i wsp. Abnormalities 23. Henderson T.O., Whitton J., Stovall M. i wsp. of the thyroid in survivors of Hodgkin’s disease (HD): Secondary sarcomas in childhood cancer su- data from the Childhood Cancer Survivor Study. rvivors: a report from the Childhood Cancer Su- J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 3227–3232. rvivors Study. J. Natl. Cancer Inst. 2007; 99: 10. Ogilvy-Stuart A.L., Clark D.J., Wallace W.H.B. 300–308. i wsp. Endocrine deficit after fractionated total body 24. Vazquez E., Castellote A., Piqueras J. i wsp. Se- irradiation. Arch. Dis. Child 1992; 67: 1107–1110. cond malignancies in pediatric patient: imaging 11. Van Santen H.M., de Kraker J., van Eck B.L.F. findings and differential diagnosis. Radiogra- i wsp. High incidence of thyroid dysfunction despite prophylaxis with potassium iodide during phics 2003; 23: 1155–1157. 25. Dickermann J.D. The late effects of childhood 131I-metaiodo-benzylguanidine treatment in children cancer therapy. Pediatrics 2007; 119: 554–568. with neuroblastoma. Cancer 2002; 94: 2081–2089. 26. Meadows A.T. Second tumours. Eur. J. Cancer 12. Sklar C. Reproductive physiology and treatmentrelated loss of sex hormone production. Med. Pediatr. Oncol. 1999; 33: 2–8. 13. Laverdiere C., Gurney J., Sklar C.A. Late effects of treatment. W: Cheung N.-K.V., Cohn S. (red.). Neuroblastoma. Springer-Verlag, Berlin Heidelber 2005; 277–291. 2001; 37: 2074–2081. 27. Maule M., Scelo G., Pastore G. i wsp. Risk of second malignant neoplasms after childhood leukemia and lymphoma: an international study. J. Natl. Cancer Inst. 2007; 99: 790–800. 28. Kowalczyk J.R., Nurzyńska J., Armata J. i wsp. Second malignant neoplasms in children: a mul- 14. Steinherz L.J., Steinherz P.G., Tan C.T. i wsp. ticenter study of the Polish Pediatric Leukemia/ Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing /Lymphoma Group. Med. Pediatr. Oncol. 2002; anthracycline therapy. J. Am. Med. Assoc. 1991; 266: 1672–1677. 38: 421–423. 29. Stefanowicz J., Bień E., Stachowicz-Stencel T. 15. Gupta M., Steinherz P.G., Cheung N.K. i wsp. i wsp. Drugie nowotwory ośrodkowego układu Late cardiotoxicity after bolus versus infusion nerwowego (OUN). Doświadczenia własne. Pe- anthracycline therapy for childhood cancers. Med. Pediatr. Oncol. 2003; 40: 343–347. diatr. Pol. 2005; 80: 38–42. 30. Cardous-Ubbink M.C., Heinen R.C., Bakker 16. Aleszewicz-Baranowska J., Ereciński J. Powikłania P.J.M. i wsp. Risk of second malignancies in long- kardiotoksyczne leczenia choroby nowotworowej term survivors of childhood cancer. Eur. J. Can- u dzieci. Choroby Serca i Naczyń 2006; 3: 156–159. cer 2007; 43: 351–362. Forum Medycyny Rodzinnej 2009, tom 3, nr 6, 485–493 493
