Zespół paraganglioma

Genetyka guza chromochłonnego
Złośliwy guz chromochłonny
Mariola PĘCZKOWSKA
• Pheochromocytoma/paraganglioma jest nowotworem
wywodzącym się z ciał przyzwojowych układu
współczulnego i przywspółczulnego zbudowanym z
komórek chromochłonnych zdolnych do syntezy i
uwalniania katecholaminy.
• Około 85 % guzów powstaje w obrębie rdzenia nadnerczy
(największe ciało przyzwojowe), pozostałe na terenie
pozanadnerczowych ciał przyzwojowych (paraganglioma).
nadnerczowy guz
chromochłonny
paraganglioma
(pozanadnerczowy guz
chromochłonny)
paraganglioma głowy i szyi
Guz chromochłonny
Manger , Gifford
Clin Exp Pheochromocytoma , 1996
Zasłużona nazwa ‘ great mimic ‘
Bardzo duża różnorodność objawów [ > 70 ! ]
Nadmiar katecholamin i/lub nadciśnienie tętnicze
Bóle głowy, pocenie się, kołatanie serca, niepokój, ból
w klatce piersiowej, bóle brzucha, utrata masy ciała,
zaparcia, inne
Powikłania
Układ sercowo-naczyniowy
Współistniejące choroby / zespoły
Rak rdzeniasty tarczycy
Nerwiakowłókniakowatość
Choroba von Hippel Lindau
Inne
Ucisk / naciekanie struktur przylegających
Częstość występowania objawów
Doświadczenie wielu ośrodków
Utrwalone nadciśnienie tętnicze
80 – 92 %
Napadowe nadciśnienie
56 – 60 %
Bóle głowy
43 – 82 %
Nadmierne pocenie się
37 – 89 %
Uczucie kołatania serca
44 – 84 %
Januszewicz W i wsp., 2002
Ostre rozwarstwienie aorty
Obrzęk płuc
Wstrząs kardiogenny
Zatrzymanie akcji serca
[Azizi et al., 1994]
[Wark et al., 1978]
[Grasselli et al., 2008]
[Paschalis-Purtak et al., 2004]
Niewydolność
serca
[Col et al., 1999]
OBJAWY ZE STRONY UKŁADU S-N MOGĄ BYĆ
PIERWSZYMI OBJAWAMI PHEO
Klasyczna /
odwrócona
kardiomiopatia
takotsubo
[various]
- WYNIKAJĄ Z NADMIARU KATECHOLAMIN
Zapalenie mięśnia
serca
Kardiomiopatia
[Mootha et al., 2000]
[Baratella et al., 1998]
Zawał serca
Nawracające komorowe zaburzenia rytmu serca
[McNeill et al., 1992]
Rzucawka
torsades de Pointes
[Hudsmith et al., 2006]
[Methe et al., 2007]
Kiedy należy podejrzewać pheo w praktyce ?
 Nadciśnienie z dużą zmiennością wartości RR
 Na przemian występujące – zwyżki RR i hipotensja
 Hipotonia ortostatyczna i / lub tachykardia po pionizacji
 Paradoksalna reakcja na leki hipotensyjne
/ wprowadzenie do znieczulenia ogólnego
 Zmienność rytmu serca
 Tachykardia / zab. rytmu serca
 Retinopatia nadciśnieniowa [III-IV] / encefalopatia
Manger, Gifford. Clinical and Experimental Pheochromocytoma, Blackwell Science , Second edition , 1996
Przypadek
53-letni mężczyzna z pogorszeniem kontroli NT
 53-letni mężczyzna
 2-letni wywiad NT
 Od tygodnia pogorszenie kontroli NT z napadowymi
zwyżkami RR, bóle głowy
Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010
53-letni mężczyzna

Przy przyjęciu:
- Ból w klatce piersiowej, RR 180/100mmHg

EKG - ↑ST – II, III, aVF

↑Troponina I

Koronarografia – prawidłowa

Echokardiografia „DYŻUR” – akineza koniuszka i segmentów środkowych, hiperkineza
segmentów podstawnych z EF - 23%
TYPOWY OBRAZ KARDIOMIOPATII TAKO-TSUBO
Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010
53-letni mężczyzna
TK – guz prawego
nadnercza
Stężenie
metoksykatecholamin w
DZM >12x norma
Pheochromocytoma
Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010
53-letni mężczyzna
Follow-up: prawidłowa funkcja LK,
EF → 23% → 71%
Zieleń P, Klisiewicz A, Januszewicz A i wsp. J Hum Hypertens 2010
Postępowanie z chorym z guzem chromochłonnym
– Zalecenia PTNT 2006
Diagnostyka biochemiczna
Najbardziej przydatna metoda:
Oznaczanie frakcjonowanych metoksykatecholamin w osoczu
i/lub moczu
Najbardziej miarodajna:
Oznaczanie metoksykatecholamin w moczu
Niższa czułość i specyficzność:
Oznaczanie katecholamin w moczu
Oznaczanie kwasu wanilinomigdałowego
- mniejsza wartość diagnostyczna
Pheochromocytoma
Rezonans
magnetyczny (MRI)
Pozytronowa tomografia
emisyjna (PET)
18F-DOPA 18F-Dopamina
Tomografia
komputerowa (CT)
Scyntygrafia MIGB
(131I; 123I)
Scyntygrafia receptorowa
Analog somatostatyny (Ind, Technet)
Pozytronowa Tomografia Emisyjna
(PET)
[18F]DA, [18F]DOPA
Wysoka przydatność
Guzy pozanadnerczowe i przerzuty
Małe guzy, guzy uwarunkowane
genetycznie
Bardzo ograniczona dostępność
Koszt badania
GUZ CHROMOCHŁONNY
S
poradyczny
Zespół mnogiej
gruczolakowatości
MEN2, MEN1
Choroba
von Hippla – Lindaua
VHL
PGL
SDHB/SDHD/SDHC/SDHA/SDHAF2
LUB
Nowopoznane geny
predysponujące TMEM127,
MAX, SDHA, SDHAF2, KIF1B,
EGLN1
Choroba
von Recklinghausena
NF1
Nerwiakowłókniakowatość typu I

Gen supresorowy nowotworów NF1 –chromosom
17q11, koduje neurofibrominę

Dziedziczenie autosomalne dominujące

Częstość występowania: 1: 4000 urodzeń

50% mutacji to mutacje spontaniczne
Nerwiakowłókniakowatość typu I
•
Kryteria rozpoznania wg NIH
(obecność dwóch objawów)

6 lub więcej plam typu café au lait

2 lub więcej nerwiakowłókniaków jakiegokolwiek typu lub jeden
splotowaty

Piegi w okolicy pach lub pachwin

Glejak nerwu ocznego

Dwa lub więcej guzków Lischa (hamartoma tęczówki)

Zmiany w układzie kostnym
Nerwiakowłókniakowatość typu I
Guzki Lisha widoczne w postaci
brązowych plamek w obrębie tęczówki.
Zmiany skórne w przebiegu NF1.
Widoczne liczne nerwiakowłókniaki skóry,
plamy typu cafe au lait
oraz piegi w okolicy pach.
Guz chromochłonny w NF1
• Częstość występowania – ok. 5%.
• Wiek w chwili rozpoznania pheo – podobny jak
w przypadkach sporadycznych – najczęściej 4-5
dekada życia
• Częściej niż w przypadkach sporadycznych –
obustronny (ok. 20%)
• Częściej niż w przypadkach sporadycznych złośliwy (ok. 10)
70 chorych z NF1
Liczba nowotworów w latach 1978-1989 w porównaniu do populacji ogólnej
Złosliwe nowotwory występują częściej niż w populacji ogólnej
Zöller MET et al. Cancer
1997;79:2125–31.
Nerwiakowłókniakowatość typu I
•
Nowotwory towarzyszące NF1:

Pheochromocytoma – 5 - 20%

Złośliwe guzy z osłonek nerwów obwodowych (malignant
peripheral nerve sheath tumor)

Nowotwory układu pokarmowego – najczęściej guzy
neuroendokrynne

Guzy mózgu – glejaki, gwiaździaki, oponiaki

Białaczka

Zespoły mielodysplastyczne
Choroba von Hippel - Lindau - VHL
Gen supresorowy
nowotworów
Hamowanie
elongacji
transkrypcji
ubikwitynizacja i
degradacja białek
Mutacje i delecje
Łagodne i złośliwe nowotwory
Choroba von Hippel - Lindau - VHL

Gen supresorowy nowotworów VHL –
chromosom 3p25.3, koduje białko VHL

Dziedziczenie autosomalne dominujące

Częstość występowania: 1: 36.000 urodzeń
Choroba von Hippel - Lindau - VHL
Centralny układ nerwowy
•Haemangioblastoma
móżdżku – 40%
podstawy mózgu – 10%
rdzenia kręgowego – 50%
siatkówki – 60%
•Guzy worka śródchłonki
Organy wewnętrzne
•Guz chromochłonny – nadnercza i
pozanadnerczowo – 50%
•Rak jasnokomórkowy nerki – 50%
•Wyspiaki trzustki
•Torbiele
Guz chromochłonny w chorobie VHL
Guz chromochłonny w VHL
• Wiek w chwili rozpoznania – 1-2 dekada życia
(średni wiek – 29 lat)
• Najczęściej w nadnerczach, często obustronnie (ok.
40%)
• W ok. 40% przypadków wieloogniskowy i
pozanadnerczowy
• Najczęściej są to guzy łagodne
Guz chromochłonny
chorobie- VHL
Choroba
von Hippelw- Lindau
VHL
Obraz dna oka.
Naczyniakowatość siatkówki
w przebiegu
choroby von Hippla i Lindaua
Choroba von Hippel - Lindau - VHL
GCH
RN
Choroba von Hippla i Lindaua.
Badanie MR jamy brzusznej.
Obustronny
guz chromochłonny (GCH).
Obustronny rak nerek (RN).
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2

Protoonkogen RET – chromosom 10q11.21

Mutacje aktywujące funkcję produktu białkowego

Dziedziczenie autosomalnie dominujące

Produkt genu: kinaza tyrozynowa – receptor błony komórkowej
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2

MEN 2A, MEN 2B, FMTC – rodzinny rak
rdzeniasty tarczy

Dziedziczenie autosomalne dominujące

Częstość występowania: 1: 40.000 urodzeń
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
• Cechy kliniczne

Rak rdzeniasty tarczycy – 100%

Guz chromochłonny – powyżej 50%

Nadczynność przytarczyc (tylko MEN 2A) – 15 – 30%

W przypadku MEN 2B charakterystyczne cechy
fenotypowe
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
MEN 2B - Cechy fenotypowe
Marfanoidalna
budowa ciała
Dominująca, wydłużona żuchwa i mięsiste
wargi związane z przerostem zwojów
podśluzówkowych. Powiększenie objętości
języka oraz nagromadzenie nerwiaków
podśluzówkowych na brzegu języka,
nadające mu charakterystyczny postrzępiony
wygląd
Zespół gruczolakowatości wydzielniczej typu 2
•
1.
2.
3.
Ścisła korelacja fenotyp/genotyp !
FMTC: kodon: 609, 768, 790, 791, 804, 891
MEN 2A: kodon: 611, 618, 620, 630, 634

choroba Hirschprunga: kodon 609, 611, 618, 620 – exon 10

liszaj skórny amyloidowy: kodon 634

nadczynność przytarczyc: głównie kodon 634

pheochromocytoma: głównie kodon 634
MEN 2B: kodon: 883, 918 (90% wszystkich przypadków MEN 2B),
922
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma

Mutacje genów kodujących podjednostki
dehydrogenazy bursztynianowej: geny SDHA,
SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD.

Geny supresorowe nowotworów

Dziedziczenie autosomalne dominujące

SDHD – imprinting matczyny – aktywna choroba
dziedziczy się od ojca.
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
Klasyfikacja genetyczna
PGL4
Mutacje SDHB
Mutacje SDHC
Mutacje SDHD
Mutacje SDHAF2
Pheo, pozanadnerczowe pheo, paraganglioma,
RCC
PGL3
Paraganglioma głowy i szyi, Pheo
PGL1
Pheo, poznadnerczowe Pheo, paraganglioma
PGL2
Rodzinne paraganglioma głowy i szyi
Mutacje SDHA
PGL5
Paraganglioma głowy i szyi, Pheo
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
• 8% - 12% sporadycznych pheochromocytoma –
mutacja genów SDH – N Engl J Med., 2002, JAMA
2004
• Penetracja mutacji genów SDH – niepełna – część
nosicieli mutacji może nie mieć objawów choroby
• Ekspresja – bardzo zróżnicowana – u części chorych
obserwuje się pojedyncze zmiany, inni rozwijają
mnogie guzy na wielu poziomach.
Zespół paraganglioma-pheochromocytoma
SDHD
SDHC
SDHB
Kl.piersiowa/brzuch/
miednica
++
+
+++
nadnercza
++
+
+
pozanadnerczowo
+
+
+++
mnogie
+
-
++
złośliwe
+ (rzadko)*
-
+++
Głowa/szyja
+++
+++
++
mnogie
+++
-
+
złośliwe
+ (rzadko)*
-
rzadko?
*D92Y, G148D, Y114X, 85X, W43X, IVS2+5G>T, C11X
Havekes i wsp. JCEM 2007
Timmers i wsp. Clin Endocrinol 2007
Manelli i wsp. J Med. Genetics, 2007
Pęczkowska i wsp. Nature Clin Practice E&M 2008
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
• Obecność mutacji genu SDHB jest głównym niekorzystnym
czynnikiem rokowniczym w złośliwym guzie chromochłonnym
Badanie retrospektywne 54
chorych ze złośliwym
guzem
chromochłonnym/paraganglioma
Średni czas przeżycia: 42 miesiące (SDHB +) versus 244 miesiące (SDHB -)
Gimenez-Roqueplo i wsp. J Clin Endocrinol Metab 2002, Gimenez-Roqueplo i wsp. Cancer Res 2003, Amar i wsp. J Clin Oncol 2005, Amar i wsp. J Clin Endocrinol Metab
2007
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
• SDHx – inne związki
 Sporadyczny guz pęcherza moczowego – somatyczna mutacja SDHB.
•

•

•
•

•
Nederveen i wsp. NEJM 2007
Zespół Carney – Stratakis (KIT, PDGFRA): PGL, GIST – SDHB/C/D
McWhinney i wsp. NEJM 2007
Zespół Cowden/ Cowden like (multiple hamartoma syndrome) – gen
PTEN: nowotwory sutka, tarczycy i endometrium.
U 10/375 PTEN ujemnych chorych – mutacje SDHD i SDHB – rak
sutka, tarczycy i nerki
Ni i wsp. AJHG 2008
Rak jasnokomórkowy nerki, rak tarczycy – SDHB
Vaharanta i wsp. AJHG 2004
• 366 chorych z PHEO/PGL
• 26 % Z PREDYSPOZYCJĄ GENETYCZNĄ
• Najczęściej występujący zespół – PGL - 46%
• TMEM127 – 1 chory, MAX – 1 chory
SDHB – 16%
NF1 – 8%
SDHD – 27%
VHL – 15%
SDHC – 3%
46%
RET – 28%
SPORADYCZNY
Klinika Nadciśnienia Tętniczego,
Instytut Kardiologii w
Warszawie
Zespół paraganglioma - pheochromocytoma
SDHD C11X –
polska mutacja
założycielska
Zespół paraganglioma – pheochromocytoma
SDHD C11X – mutacja założycielska
Głowa i szyja
89%
40%
Głowa i szyja
+ pheochromocytoma
50%
•
Pheochromocytoma
68 %
28 %
Nadnerczowe
Pozanadnerczowe
- klatka piersiowa 33%
Pęczkowska M i wsp. J Clin Endocrinol Metab. 2008 93:
4818-25.
Przypadek
Przypadek
 33-letni mężczyzna
 Nadciśnienie tętnicze – od 3 lat
 Objawy
– okresowo: bóle głowy, kołatanie serca
– w okresie ostatnich dwóch tygodni: krótkie epizody zwyżek RR
z towarzyszącym zblednięciem i niepokojem
 Obecne leczenie
Inhibitor konwertazy, antagonista wapnia, diuretyk tiazydopodobny
33-letni chory z NT
 Badanie przedmiotowe:
BMI – 27,4 kg/m2
 Badania laboratoryjne
Stężenie glukozy na czczo ↑
Obwód pasa - 94 cm
HR - 88/min
 EKG
Prawidłowe
RR (pozycja siedząca)
- 150/105 mmHg
33-letni chory z NT
 Wydalanie metoksykatecholamin z moczem:
8538, 9345, 9761 µg/24h (norma <1000)
 Stężenie metoksykatecholamin we krwi:
- normetanefryna – 3283 pg/mL (norma <112)
- metanefryna – 25 pg/ml (norma <61)
33-letni chory z NT
 Wydalanie metoksykatecholamin z moczem:
8538, 9345, 9761 µg/24h (norma <1000)
 Stężenie metoksykatecholamin we krwi:
- normetanefryna – 3283 pg/mL (norma <112)
- metanefryna – 25 pg/ml (norma <61)
 USG jamy brzusznej:
3 guzy w obrębie jamy brzusznej
 Modyfikacja leczenia:
- dołączono alfa-adrenolityk, następnie beta-adrenolityk
Tomografia komputerowa jamy brzusznej
Scyntygrafia z zastosowanie I123-MIBG
Scyntygrafia receptorów somatostatynowych
Tomografia komputerowa klatki piersiowej
Tomografia komputerowa szyi
 Zabieg operacyjny
- usunięto 3 guzy - paraganglioma
 Badania genetyczne
Badania genetyczne
- mutacja genu SDHD - c.33 C→A (p.Cys11X)
29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna

Podwyższone RR w pomiarach klinicznych i ABPM

Wydalanie metoksykatecholamin z moczem:
2973, 3133 µg/24h (norma <1000)

Stężenie metoksykatecholamin we krwi:
- normetanefryna – 1239 pg/mL (norma <112)
- metanefryna – 28 pg/ml (norma <61)
29-letni, dotychczas zdrowy mężczyzna
3 paraganglioma - j. brzuszna
Paraganglioma – klp
Kłębczak prawej t. szyjnej
Pheochromocytoma lewego nadnercza,
paraganglioma j. brzusznej
Przyzwojaki w obrębie
głowy i szyi
Przypadek
 19-letni chory - ↑RR podczas mikcji
 Badanie TK:
- guz zlokalizowany w bocznej ścianie pęcherza moczowego
- wymiary 5 cm x 3,5 cm
- gęstość 38 H.U.
- drugi guz (2 x 4 cm)
lewa strona miednicy
w pobliżu górnej
części pęcherza
moczowego i żyły
biodrowej wspólnej
lewej
Pęczkowska M, Gessek J, Januszewicz A et al., Blood Press 2002
Przypadek
G721A

Badania genetyczne:
SDHB
–exon 6, 721 G/A, C196Y

Zespół pheochromocytomaparaganglioma

MRI szyi, klatki piersiowej,
j.brzusznej – b.o.

Badania genetyczne – krewni 1szego stopnia

Matka (l. 44), Siostra (l.16)
– SDHB /+/

MRI szyi, klatki piersiowej,
j.brzusznej – b.o.

Katecholaminy,
metoksykatecholaminy –
prawidłowe
SDHB
G721A
G721A
SDHB
SDHB
Pęczkowska M et al., ESH 2005
Przypadek
Pęczkowska M et al., ESH 2005
Przypadek
TK i MRI j.brzusznej – 4 guzy wielkości ok. 1 cm wzdłuż lewej tętnicy biodrowej
Pęczkowska M et al., ESH 2005
Przypadek
I123 MIBG – 4 ogniska nieprawidłowego gromadzenia znacznika w
lewym dole biodrowym
Pęczkowska M et al., ESH 2005
Przypadek
 Operacyjne usunięcie guzów z okolicy lewej tętnicy biodrowej
 Badanie hist-pat - pheochromocytoma
Pęczkowska M et al., ESH 2005
Przypadek
 2 lata później
- nieznacznie podwyższone wydalanie metoksykatecholamin z
moczem
 Dalsza diagnostyka obrazowa:
- 2 guzy o typie paraganglioma w lewym dole biodrowym
We recommend a surveillance protocol that includes:
annual history and physical examination,
annual biochemical testing,
MRI of the neck, chest, abdomen, and pelvis every 1–2 yrs
Timmers HJLM et al. Endocrine-Related Cancer 2009
Nowe geny predysponujące
Gen KIF1B, chromosom 1p.36,22
Gen supresorowy nowotworów, koduje kinezy
uczestniczące w apoptozie
Dziedziczenie autosomalnie dominujące
Opisano dwa przypadki
Predysponuje do pheochromocytoma,
ganglioneuroma, leiomiosarkoma, raka płuc
Nowe geny predysponujące
Gen EGLN1, chromosom 1q42.1
Gen supresorowy nowotworów, koduje białko
EGLN1 – hydroksylazę prolinową
odpowiedzialną za hydroksylację HIF- 1α
1 przypadek, nawrotowe pheochromocytoma,
czerwienica.
Nowe geny predysponujące
TMEM127, chromosom 2q11.2
Gen supresorowy nowotworów, reguluje
negatywnie kompleks kinazy mTOR.
Dziedziczenie autosomalnie dominujące
Częstość występowania (143 chorych) – ok. 2%,
96% PHEO, 39% - obustronne, 9% - HNP,
sporadycznie – pozanadnerczowe
Inne nowotowory: MTC, rak sutka, zespoły
mielodysplastyczne
Nowe geny predysponujące
MAX – chromosom 14p.23.3
Gen supresorowy nowotworów, koduje czynnik
transkrypcyjny MAX
Dziedziczenie autosomalnie dominujące
PHEO – częstość występowania w grupie 1694
chorych – 1,12%
 nadnerczowe (50% - obustronnie) i
pozanadnerczowe, 10% - złośliwe.
Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym
• SKALA PROBLEMU
Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466
Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym
Mutacje germinalne 4 genów
271 niespokrewnionych chorych z
pozornie sporadycznym guzem
chromochłonnym
66 (24%)
nosiciele germinalnej mutacji
Neumann, H. P.H. et al. N Engl J Med 2002;346:1459-1466
Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym
Czy istnieją cechy kliniczne pozwalające
podejrzewać tło genetyczne choroby?
Wiek w chwili rozpoznania u chorych z guzem chromochłonnym
uwarunkowanym i nieuwarunkowanym genetycznie
Neumann, H. P.H. et al. N Engl J
Med 2002;346:1459-1466
Lokalizacja guza u chorych z guzem chromochłonnym
uwarunkowanym i nieuwarunkowanym genetycznie
Neumann, H. P.H. et al. N Engl J
Med 2002;346:1459-1466
Miejsce badań DNA w guzie chromochłonnym
znaczenie kliniczne
Identyfikacja mutacji określonego genu pozwala
ustalić rozpoznanie zespołu genetycznego
ukierunkowanie diagnostyki oraz aktywnej
obserwacji
Zależności genotyp-fenotyp – ocena profilu
ryzyka i wybór strategii postępowania
Lenders JW
Złośliwy guz chromochłonny
Pewne kryterium rozpoznania: obecność
przerzutów odległych: kości, wątroba, płuca.
Złośliwy guz chromochłonny - rokowanie
• Przerzuty – w chwili rozpoznania, lub po
pewnym czasie od usunięcia guza pierwotnego –
średni czas – ok. 5 lat
• Całkowite 5 letnie przeżycie - 34-60%
• Przeżycie zależy od lokalizacji przerzutów:
– short-term survivors – wątroba, płuca
– long-term survivors – kości
• Duży wymiar guza
10cm – 5 x większe ryzyko niż 4cm
• Pozanadnerczowe
4 x większe ryzyko niż nadnerczowe,
40% złośliwych guzów
• SDHB
• Większe ryzyko zależy od
lokalizacji pozanadnerczowej i
większej masy guza
Eisenhofer et al., European Journal of Cancer 2011
• Duży wymiar guza
• Pozanadnerczowe
• SDHB
Osoczowa
metoksytyramina
• Stężenie > 3.0 nmol/L - 3 x większe
ryzyko złośliwości niż
< 0.16 nmol/L.
Związane z pozanadnerczową
lokalizacją i większą masą
nowotoworu ale także niezależny
czynnik ryzyka.
Eisenhofer et al., European Journal of Cancer 2011
Metoksytyramina we krwi: nowy biomarker złośliwego guza chromochłonnego
26%
35%
66%
5%
32%
8%
Eisenhofer et al., Plasma methoxytyramine: A novel biomarker of metastatic
pheochromocytoma and paraganglioma in relation to established risk
factors of tumor size, location and SDHB mutation status.
European Journal of Cancer “in press” 2011
Złośliwy guz chromochłonny
Markery molekularne:
białko szoku cieplnego (hsp90), odwrotna transkryptaza ludzkiej
telomerazy (hTERT), naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF),
receptor naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGFR2), białko
indukowane hipoksją (HIF-2-alfa), cyklooksygenaza-2, tenascyna C, Nkadheryna oraz peptyd EM66 (secretogranin II-derived peptide EM66).
Zwiększona ekspresja w tkance guza
Złośliwy guz chromochłonny - kryteria histologiczne PASS
(Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Inwazja naczyń - 1
Naciekanie torebki guza - 1
Naciekanie okołonadnerczowej tkanki tłuszczowej - 2
Obecność dużych gniazd komórkowych lub rozlany charakter wzrostu - 2
Zwiększona aktywność mitotyczna - 2
Atypowe mitozy - 2
Pojawienie się martwicy - 2
Obecność komórek wrzecionowatych - 2
Duży pleomorfizm komórkowy - 1
Hyperchromazja jąder komórkowych - 1
Monotonia komórkowa - 2
Utkanie bogatokomórkowe - 2
Suma punktów skali PASS dzieli guzy chromochłonne na te o potencjalnej
złośliwości (PASS ≥ 4) i łagodne (PASS < 4).
Złośliwy guz chromochłonny - diagnostyka
Rezonans
magnetyczny (MRI)
Pozytronowa tomografia
emisyjna (PET)
18F-DOPA 18F-Dopamina
Tomografia
komputerowa (CT)
Scyntygrafia MIGB
(131I; 123I)
Scyntygrafia receptorowa
Analog somatostatyny (Ind, Technet)
Złośliwy guz chromochłonny leczenie
Operacyjne –
zmniejszenie masy
guza
Zachowawcze – zmniejszenie
objawów
leki blokujące receptory alfa i
beta, inhibitor hydroksylazy
tyrozynowej - alfametyloparatyrozyną
Leczenie adiuwantowe:
radioterapia,
krioablacja,
chemoembolizacja itp.
chemioterapia
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie radioizotopowe
Leczenie I-131-MIGB – wyniki (116 chorych
z 24 ośrodków)
regresja nowotworu – 30%
odpowiedź hormonalna – 45%
zmniejszenie objawów – 76%
Loh KC i wsp. J Endocrinol Invest, 1997
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie radioizotopowe
Leczenie dużymi dawkami I-131-MIGB –
wyniki (30chorych)
regresja nowotworu – 67%
przeżycie 5 – letnie – 75%
Działanie toksyczne na szpik kostny.
Gonias S i wsp. J Clin Oncol, 2009
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne
Podstawą nowych metod chemioterapii są badania
molekularne w dziedzicznych postaciach obejmujące profil
ekspresji genów w tkance guza
Ekspresja genów
związanych z aktywacją
szlaków zależnych od kinaz
Ekspresja genów
związanych z hipoksją i
angiogenezą (zależne
od HIF-1).
RET, NF1, KIF1B,
TMEM 127, MAX
VHL, SDHx
GUZY SPORADYCZNE
Welander J i wsp. Endocrine Related Cancer, 2011
Złośliwy guz chromochłonny
- leczenie chemiczne
• Nowe metody terapeutyczne:
Talidomid (działanie antyangiogenne VEGF,
bFGF) +Temozolomid
Imatinib (inhibitor kinazy tyrozynowej)
Sunitinib (inhibitor kinazy tyrozynowej)
Everolimus (inhibitor mTOR)
Obiecujący lek – Sunitinib
Złośliwy guz chromochłonny - leczenie chemiczne
• Protokół Averbucha ( cyklofosfamid,
vinkrystyna, dakarbazyna)
- odpowiedź hormonalna – 52-76%
- regresja nowotworu – 47- 56%
- mediana przeżycia – 65-216 miesięcy.
Nomura K i wsp. J Clin Endocrinol Metab, 2009; Huang H i wsp. Cancer, 2008, Rao F i wsp. Hypertension 2000;
Patel S i wsp. Cancer, 1995; Averbuch S i wsp. Ann Intern Med., 1988
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ