Markery nowotworowe w raku żołądka
advertisement
Folia Medica Lodziensia, 2015, 42/1:5–18 Markery nowotworowe w raku żołądka – podział i charakterystyka Tumor markers in gastric cancer – classification and characteristics ADRIAN KRYGIER, MARTA ŻEBROWSKA, EWA BALCERCZAK, DAGMARA SZMAJDA Pracownia Diagnostyki Molekularnej i Farmakogenomiki, Zakład Biochemii Farmaceutycznej i Diagnostyki Molekularnej, Międzywydziałowa Katedra Diagnostyki Laboratoryjnej i Molekularnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Streszczenie Rak żołądka jest powszechnie występującym nowotworem złośliwym. Stanowi jedną z głównych przyczyn przedwczesnego zgonu z powodu chorób nowotworowych na świecie. Proces kancerogenezy może trwać nawet 30 lat, dlatego rak żołądka rozwija się przede wszystkim po 50. roku życia, jednakże zachorowania zdarzają się w każdej grupie wiekowej. Etiologia tej choroby jest bardzo złożona, składają się na nią m.in. czynniki środowiskowe, przetrwałe zakażenie bakterią Helicobacter pylori oraz palenie tytoniu. Szacuje się, że około 20% zachorowań jest związanych z występowaniem rodzinnym. Objawy, które mogą świadczyć o toczącym się procesie nowotworowym są nieswoiste. Ze względu na mało specyficzne objawy, rak żołądka jest zazwyczaj rozpoznawany w zaawansowanym stadium, kiedy jedynym skutecznym sposobem leczenia jest całkowita resekcja zajętego narządu, a odsetek 5–letnich przeżyć jest niski. Z tego względu, badacze wciąż poszukują nowych metod diagnostycznych, w tym markerów nowotworowych, które przyśpieszyłyby proces rozpoznania choroby. Oznaczanie stężenia markerów nowotworowych może być także przydatne w ocenie remisji, monitorowaniu wznowy oraz przerzutów. Badane są też nowe cele terapeutyczne, związane np. z typem molekularnym nowotworu, które pozwoliłyby ograniczyć inwazyjne zabiegi i polepszyć komfort życia pacjenta. W niniejszym artykule przedstawiono i scharakteryzowano dotychczas poznane oraz użyteczne markery nowo– tworowe dla raka żołądka. Adres do korespondencji: dr hab. Ewa Balcerczak prof. nadzw. UM, Pracownia Diagnostyki Molekularnej i Farmakogenomiki, Zakład Biochemii Farmaceutycznej i Diagnostyki Molekularnej, Międzywydziałowa Katedra Diagnostyki Laboratoryjnej i Molekularnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Muszyńskiego 1, 90–151 Łódź; tel/fax: 42 677 91 30; e–mail: [email protected] 6 Markery nowotworowe w raku żołądka Słowa kluczowe: rak żołądka, marker nowotworowy, marker biochemiczny, marker genetyczny, wartość diagnostyczna. Abstract Gastric cancer is a malignant neoplasm. It is one of the major causes of premature death due to cancer in the world. Carcinogenesis process can take up to 30 years, therefore, stomach cancer develops primarily over the age of 50. However, the disease can occur at any age. The etiology of this disease is very complex, for example, environmental factors, persistent infection with Helicobacter pylori and smoking may be mentioned. However, it is estimated that about 20% of cases have been associated with a family occurrence. Symptoms, that may indicate the ongoing process of cancer, are non–specific. Because of the non–specific symptoms, gastric cancer is usually diagnosed at an advanced stage, when the only effective treatment is the complete resection of the affected organ, and the percentage of the 5–year survival rate is poor. For this reason, researchers are constantly looking for new diagnostic methods, including tumor markers which can accelerate diagnosis. The determination of tumor markers level could be also useful in the evaluation of remissions, monitoring recurrences and metastases. Investigations also provide novel therapeutic targets related, for example, to the molecular type of tumor, which would reduce the invasiveness and improve the quality of patient's life. This article presents and characterizes previously known and useful tumor markers associated with gastric cancer. Key words: gastric cancer, tumor marker, biochemical marker, genetic marker, diagnostic value. Adrian Krygier i wsp. 7 Wstęp Rak żołądka jest nowotworem złośliwym wywodzącym się z nabłonka błony śluzowej żołądka. Jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych. Według najnowszych danych jest drugą przyczyną zgonów na świecie z powodu nowotworu (zaraz po raku płuca) [1, 2]. W Polsce znajduje się na 6. miejscu pod względem częstości występowania wśród nowotworów u mężczyzn i na 11. miejscu u kobiet. Najwięcej zachorowań występuje po 50. r.ż. Stosunek występowania raka w populacji mężczyzn i kobiet wynosi 2,5 do 1 [1]. Wykazano, że 95% przypadków raka żołądka to gruczolakoraki, które aż w 90% rozpoznaje się w postaci zaawansowanej. Jedynie 20% chorych przeżywa 5 lat od momentu rozpoznania [3, 4]. Objawy wskazujące na raka żołądka to głównie niespecyficzne objawy dyspeptyczne (nudności, wymioty, bóle brzucha, szczególnie nasilające się po posiłku), dysfagia, brak łaknienia i spadek masy ciała, silny ból w nadbrzuszu czy smoliste stolce [1]. Etiologia tej choroby jest bardzo złożona. Do czynników ryzyka predysponujących do rozwoju raka żołądka należą: niewłaściwa dieta (nadmierne solenie, wędzenie oraz żywność konserwowana), palenie tytoniu [1] oraz występowanie niektórych zespołów dziedzicznej predyspozycji do nowotworów np.: dziedziczny rak piersi i jajnika (mutacja genów BRCA1 oraz BRCA2), rodzinna polipowatość gruczolakowata (mutacja genu APC), zespół Lyncha czy zespół Li–Fraumeni (mutacje genu TP53) [5]. Ważną rolę w powstaniu raka żołądka odgrywa również zakażenie Gram–ujemną bakterią Helicobacter pylori. Proces rozpoczynający się od powierzchniowego zapalenia błony śluzowej, poprzez zapalenia zanikowe prowadzące w konsekwencji do dysplazji i inwazyjnego raka, może trwać ponad 30 lat [1, 3]. Stwierdzono, że 20% zdiagnozowanych raków żołądka ma związek z występowaniem różnych nowotworów w rodzinie, co może wskazywać na obecność genetycznej predyspozycji do zachorowania [5]. Ostateczne rozpoznanie raka żołądka oparte jest na wykazaniu obecności komórek o cechach nowotworowych w wycinku histopatologicznym tkanki pobranej podczas badania endoskopowego. Pozostałe metody takie, jak: badanie na krew utajoną w kale, stężenie albumin, tomografia komputerowa jamy brzusznej są mało specyficzne i mają charakter badań przesiewowych [1, 3]. Obecnie, obserwowana jest tendencja do zmniejszania się 8 Markery nowotworowe w raku żołądka zachorowalności na raka żołądka. Może to być związane ze zmianą sposobu żywienia (wyeliminowanie wędzenia i zmniejszenia zastosowania soli, stosowanie diety bogatej w warzywa i owoce), zmniejszeniem częstości występowania zakażenia H. pylori czy częstszym wykonywaniem badań endoskopowych [1]. Wczesne wykrycie i usunięcie raka żołądka rokuje bardzo dobrze, niestety nowotwór ten jest często wykrywany już w stadium zaawansowanym, kiedy szanse pięcioletniego przeżycia są małe [1]. Poszukuje się zależności pomiędzy czynnikami będącymi lub pretendującymi do miana tzw. markerów nowotworowych a występowaniem nowotworów. Markerem nowotworowym nazywamy każdą zmianę (ilościową i jakościową), która pojawia się w makrocząsteczkach funkcjonalnych w danej komórce nowotworowej, jako bezpośredni wynik transformacji nowotworowej tej komórki lub postępującego jej klonalnego wzrostu. Wśród markerów nowotworowych wyróżniamy: markery genetyczne oraz markery biochemiczne. Markery genetyczne Markerem genetycznym (molekularnym) nazywamy zmianę w strukturze, w sekwencji lub ekspresji materiału genetycznego wykrywaną za pomocą technik biologii molekularnej [6]. Pełne poznanie podstaw molekularnych raka żołądka umożliwiłoby wgląd w jego patogenezę, pomogło w identyfikacji nowych biomarkerów oraz nowych celów terapeutycznych (np. terapia celowana Trastuzumabem), wsparło prognozowanie i mogłoby mieć kluczowe znaczenie dla rozwoju zindywidualizowanych strategii leczenia w przyszłości. Na dzień dzisiejszy nie znaleziono markera, który potwierdzałby rozpoznanie tej jednostki chorobowej ze 100% czułością diagnostyczną [7]. Markery genetyczne można podzielić na związane z dziedzicznymi postaciami raka oraz przyczyniające się do zachorowań sporadycznych. Dotychczas, udowodniono wpływ czynników dziedzicznych na rozwój raka żołądka jednie w 3% przypadków tego nowotworu. Większość zmian genetycznych wykrywanych w tym nowotworze jest nabyta w trakcie życia osobniczego [7]. Adrian Krygier i wsp. 9 Czynniki dziedziczne obejmują następujące zmiany: • • • mutacje w genie CDH1, kodującym E–kadherynę, związane z dziedzicz– nym rozlanym rakiem żołądka. Po raz pierwszy, związek między występowaniem tego typu nowotworu a zmianami w obrębie genu CDH1 opisali w 1998 roku Guilford i wsp. [8]. Zależność ta została potwierdzona w wielu innych badaniach, m.in. w 2004 roku Brooks–Wilson i wsp. zbadali 42 rodziny, w których występowały zachorowania na dziedzicznego rozlanego raka żołądka. Mutacje germinalne genu CDH1 odnaleziono w 48% badanych rodzin [9]. Mutacje CDH1 są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący, a osoba będąca nosicielem mutacji ma ok. 70–80% ryzyko zachorowania na rozlanego raka żołądka. Rozwija się on u tych pacjentów pod koniec trzeciej dekady życia. Najczęściej wykrywane mutacje w obrębie genu CDH1 mają charakter mutacji punktowych pojedynczych nukleotydów typu substytucji (około 70% przypadków), ale także insercji oraz delecji. W związku z tak dużym ryzykiem rozwoju raka żołądka u osób z konstytucyjną mutacją genu kodującego E–kadherynę, powinno zostać rozważone wykonanie operacji profilaktycznego usunięcia żołądka [5]. Informacje takie można znaleźć w zaleceniach National Comprehensive Cancer Network (NCCN) z 2015 roku [10]. zmiany w obrębie genów naprawczych MSH2 i MLH1, których produkty białkowe biorą udział w mechanizmie naprawy DNA określanym jako naprawa niesparowanych zasad. Związane są z zespołem Lyncha, inaczej nazywanym dziedzicznym rakiem jelita grubego niezwiązanym z polipowatością. Badania przeprowadzone m.in. przez Capelle i wsp. wskazują na związek pomiędzy występowaniem tego zespołu a zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka żołądka [11]. Pacjenci z zespołem Lyncha wykazują zwiększone ryzyko zachorowania na raka żołądka typu jelitowego [7]. mutacje genu TP53 (zespół Li–Fraumeni), mutacja genu APC (rodzinna polipowatość gruczolakowata), mutacje genów BRCA1 oraz BRCA2 (bardzo rzadko) [5]. 10 Markery nowotworowe w raku żołądka Oprócz czynników dziedzicznych w rozwoju raka żołądka mają znaczenie także zmiany nabyte w trakcie życia osobniczego zachodzące w strukturze, sekwencji lub ekspresji materiału genetycznego oraz zmiany epigenetyczne. Niestabilności chromosomowe: • • liczbowe aberracje chromosomowe występują licznie w raku żołądka, są także związane z typem histologicznym nowotworu. Na przykład, rak żołądka typu jelitowego wiąże się ze zwiększoną liczbą kopii ramion długich chromosomów 8, 17, 20; natomiast chromosomy 12 i 13 są związane z rozlanym rakiem żołądka – tutaj także obserwuje się zwiększoną liczbę kopii ramion długich [12, 13]. amplifikacja genu ERBB2, kodującego białko HER2, stanowi inny przykład aberracji genetycznej u pacjentów z rakiem żołądka. Białko to jest przezbłonowym receptorem o aktywności kinazy tyrozynowej, zaangażo– wanym w przewodzenie sygnałów mających indukować wzrost i różnicowanie komórek. Nadekspresja HER2 występuje u około 10–27% osób z nowotworem żołądka, częściej w typie jelitowym. Aberracja ta jest, według wielu autorów, związana z gorszym rokowaniem [14, 15]. Z drugiej strony, obecność receptorów HER2 umożliwia zastosowanie terapii celowanej z użyciem Trastuzumabu (rekombinowane przeciwciało monoklonalne blokujące receptor ludzkiego czynnika wzrostu naskórka 2, a tym samym hamujące proliferację komórek nowotworowych) [16, 17]. Niestabilność mikrosatelitarna • Oprócz jej kluczowej roli w rozwoju zespołu Lyncha, niestabilność tą wykryto w około 50% przypadków sporadycznego raka żołądka. Jest ona w dużej mierze spowodowana przez zmiany epigenetyczne w genach naprawy błędnie sparowanych zasad (m.in. MSH2 i MLH1) [7], ale także w genach kontrolujących wzrost komórek (TGFβRII, IGFIIR) oraz regulujących apoptozę (BAX, BCL10, FAS) [18]. Adrian Krygier i wsp. 11 Zmiany epigenetyczne • Przykładem zmiany epigenetycznej jest metylacja DNA, zjawisko to występuje fizjologicznie w obszarach gdzie cytozyna jest usytuowana w sąsiedztwie guaniny. Jest ważnym elementem wielu procesów komórkowych, można tutaj wymienić m.in. różnicowanie komórkowe, rozwój zarodka, imprinting genomowy, inaktywację chromosomu X oraz zachowanie stabilności chromosomowej. Ponadto, metylacja jest jednym z mechanizmów epigenetycznych, które służą do kontrolowania ekspresji genów [19]. W przypadku komórek nowotworowych obserwujemy zjawisko zarówno hipo–, jak i hipermetylacji. Jeśli hipermetylacja występuje w obrębie regionu promotora genu supresorowego, następuje jego całkowite wyciszenie. Powoduje to wymknięcie się spod kontroli komórek nowotworowych – zaburzenia cyklu komórkowego, sygnałów wzrostu i nagromadzenie mutacji, a więc zjawisko to ma wpływ na rozwój i progresję nowotworu [20]. W raku żołądka obserwuje się wyciszenie wielu ważnych genów supresorowych, w tym CDKN2A, MLH1 oraz CDH1. Inaktywacja następuje częściej przez hipermetylację niż w wyniku mutacji lub delecji chromosomowych [21]. Także hipometylacja odgrywa rolę w rozwoju raka żołądka, w tym przypadku dochodzi do nadmiernej aktywacji niektórych genów, można tu wymienić np. SULF1, SULF2, IGF2 [22, 23]. Hipometylacji ulegają także powtórzone sekwencje DNA ALU oraz LINE–1, zmiany powstają już we wczesnym etapie kancerogenezy. Niektóre badania sugerują użyteczność oznaczania poziomu zmetylowania LINE–1 jako markera związanego ze złym rokowaniem [24]. Markery biochemiczne Markerem biochemicznym określamy zmienioną ilość, strukturę lub aktywność enzymatyczną białek. Markerem biochemicznym może być dowolna substancja wielkocząsteczkowa, która pozwala na odróżnienie komórek prawidłowych od komórek nowotworowych. Ponieważ nie ma dotychczas markera biochemicznego, który cechowałby się 100–procentową czułością oraz swoistością diagnostyczną przy wykrywaniu zmian nowotworowych dotyczących błony śluzowej żołądka, oznaczanie stężenia 12 Markery nowotworowe w raku żołądka markerów w surowicy lub osoczu pozostaje metodą wspomagającą diagnostykę (np. przy ocenie zaawansowania procesu chorobowego) oraz monitorowanie przebiegu leczenia chorób nowotworowych (np. przy ocenie radykalności terapii, remisji i nawrotu) [3, 25]. Markerami biochemicznymi, pomocnymi w diagnostyce raka żołądka, są CA 72.4, antygen karcynoembrionalny (ang. carcinoembryonic antygen – CEA) oraz antygen płodowo–zarodkowy (CA 19–9) [26]. Równoczesne oznaczanie stężenia tych markerów w surowicy daje nam dodatkowe informacje o możliwości nawrotu choroby jeszcze przed pojawieniem się objawów klinicznych [3, 27]. Szczególnie oznaczanie stężenia CEA i CA 19–9 pozwala na wykrycie nawrotu nowotworu średnio o trzy miesiące wcześniej niż badania obrazowe [3]. Podwyższone stężenia tych białek pojawiają się u prawie 50% chorych z zaawansowaną postacią choroby. Należy podkreślić, że wyniki oznaczania stężeń powyższych markerów w surowicy mają ograniczoną użyteczność diagnostyczną [3]. U pozostałych chorych nie obserwuje się wzrostu stężenia tych markerów. Najbardziej popularnym podziałem markerów biochemicznych, ze względu na przydatność w diagnostyce, jest podział na markery diagnostyczne (o wysokiej czułości i swoistości diagnostycznej), prognostyczne (inaczej rokownicze) i predykcyjne (dające informacje o tym, jakie jest prawdo– podobieństwo uzyskania zamierzonego efektu leczenia). • Markery diagnostyczne Stosunkowo nowym markerem biochemicznym przydatnym w diagnostyce raka żołądka jest antygen CA 72.4 [6, 28]. Jest to mucyno–podobna gliko– proteina. Obecność tego antygenu, za pomocą badań immunohistochemicznych, wykazano w wielu tkankach płodu, a także w komórkach gruczolakoraków [28]. Stężenie glikoproteiny CA 72.4 tylko nieznacznie rośnie w stanach zapalnych i bardzo rzadko występuje w tkankach prawidłowych. U osób zdrowych stężenie CA 72.4 nie powinno przekraczać 4,0 U/mL (zakres wartości referencyjnych 2,5–4,0 U/mL). Dla raka żołądka czułość i swoistość diagnostyczna wynosi odpowiednio 50% oraz 90% [28]. Poziom markera jest również ściśle związany ze stopniem zaawansowania choroby [29, 30]. Nie stwierdzono zależności pomiędzy typem nowotworu a poziomem markera CA 72.4 [31, 32]. Adrian Krygier i wsp. 13 Stwierdzono natomiast, że u pacjentów z wysokim stężeniem markera przed zabiegiem operacyjnym, występuje zwiększone ryzyko zgonu po operacji [33]. CA 72.4 wykazuje więc cechy markera prognostycznego. U 70–80% pacjentów z nawrotem choroby wzrost stężenia CA 72.4 wyprzedza o 1–4 miesiące objawy kliniczne i radiologiczne wznowy. Podwyższenie stężenia CA 72.4 w surowicy krwi spotyka się również u chorych na raka jelita grubego, przełyku, jajnika czy raka niedrobnokomórkowego płuca. Jest więc to marker niskiej swoistości narządowej [28]. Zaletami markera CA 72.4 jest wysoka swoistość diagnostyczna (wynosząca 90%), możliwość oceny ryzyka zgonu po operacji u pacjentów z podwyższonym poziomem markera przed operacją, korelacja ze stopniem zaawansowania choroby oraz rzadkie występowania w tkankach prawidłowych [28–30, 33]. Wysokie stężenie markera przed zabiegiem operacyjnym może również wskazywać na bardziej zaawansowaną postać choroby [29, 30]. Największymi wadami markera jest stosunkowo niska czułość diagnostyczna (wynosząca 50%) oraz możliwość występowania u pacjentów cierpiących na inne choroby [28]. • Markery prognostyczne Markerem używanym, w szczególności, do monitorowania przebiegu choroby jest CEA [28]. Jest to glikoproteina błon komórkowych z grupy białek adhezyjnych, należących do immunoglobulin. CEA wykazuje ruchliwość elektroforetyczną w paśmie beta globulin. CEA jest uwalniane w życiu płodowym do krążenia w dużych ilościach. Sugeruje się, że może mieć znaczenie ochronne dla czynności wydzielniczej nabłonka trawiennego. Zakres wartości referencyjnych dla CEA w surowicy wynosi od 2,5 do 5,0 ng/mL. U zdrowych niepalących osób stężenie nie powinno przekraczać 5,0 ng/mL. U palących jest nieco podwyższone, ale nie przekracza 10 ng/mL. Nieznaczny wzrost CEA stwierdza się w ciąży, cukrzycy, zapaleniach ostrych i przewlekłych. Znaczny wzrost CEA stwierdzono w raku jelita grubego oraz raku żołądka (szczególnie w zaawansowanych stadiach choroby) [28, 34]. Brak natomiast korelacji z histologicznym typem nowotworu [26]. Jest to również marker służący do wykrywania wznowy choroby po leczeniu chirurgicznym oraz do monitorowania leczenia (wykazuje również cechy markera 14 Markery nowotworowe w raku żołądka predykcyjnego) [3, 28]. Podwyższone stężenia w płynie otrzewnowym czy surowicy korelują z cięższym przebiegiem choroby oraz niższym odsetkiem przeżywalności [28]. Wysokie stężenia w surowicy lub osoczu krwi są złym czynnikiem prognostycznym [35, 36]. Jest to główny marker przerzutowania [28]. • Markery predykcyjne Markerem, który koreluje z zaawansowaniem procesu chorobowego oraz służy do oceny nawrotu choroby jest CA 19–9 [34]. Jest to marker nowotworowy wytwarzany w dużej mierze przez komórki wątroby płodu oraz przewodu pokarmowego (choć inne narządy takie, jak komórki gruczołów ślinowych czy dróg żółciowych, także mają zdolność do jego produkcji). Materiałem, w którym można poszukiwać CA 19–9 jest surowica, w której antygen ten występuje w postaci mucyny. Znaczny wzrost stężenia markera występuje szczególnie w nowotworach trzustki, gdzie jego poziom w surowicy znacznie przewyższa wartość odcinającą (37 U/mL). Niewielki wzrost stężenia antygenu (od 100 do maksymalnie 500 U/mL) występuje w chorobach nienowotworowych takich, jak: zapalenie trzustki (zarówno ostre, jak i przewlekłe), zapalenie dróg żółciowych czy marskość wątroby. W związku z produkcją antygenu przez komórki układu pokarmowego, wzrost stężenia CA 19–9 może pojawić się również u osób z rakiem żołądka [28]. Dlatego też, CA 19–9 wraz z CEA są powszechnie używane jako markery dla raka żołądka [34]. Należy pamiętać, iż osoby z rzadkim układem grup krwi Lewis a–b, stanowiące około 3–7% populacji, nie wytwarzają CA 19–9 [28]. Stężenie antygenu koreluje z zaawansowaniem procesu chorobowego [3, 34]. Znacznie podwyższone stężenia CA 19–9, dochodzące nawet do 1000 U/mL, mogą świadczyć o odległych przerzutach u chorych ze zdiagnozowanym rakiem trzustki [28]. Pomiar stężenia CA 19–9 w surowicy pacjenta jest przydatny w szczególności do oceny nawrotu choroby u osób, u których przeprowadzono zabieg chirurgiczny (podwyższone wartości antygenu będą utrzymywały się od trzech miesięcy do jednego roku przed pojawieniem się łatwych do zdiagnozowania zmian) [3, 34]. Źródła podają, że podwyższony stężenie markera CA 19–9 (ale także CEA, CA 72.4) jest odwrotnie proporcjonalne do przeżywalności pacjentów po operacji. Adrian Krygier i wsp. • 15 Pozostałe markery biochemiczne mające znaczenie w diagnostyce raka żołądka W piśmiennictwie pojawiają się informacje na temat znaczenia podjednostki beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (ang. the β–subunit of human chorionic gonadotropin – beta hCG) w raku żołądka. Jest ona używana głównie w diagnostyce i monitorowaniu guzów zarodkowych, jednakże jej stężenie może być podwyższone w wielu nowotworach przewodu pokarmowego. Badania wykazały, że podwyższone stężenia beta hCG w surowicy przed zabiegiem operacyjnym korelowały ze spadkiem dwuletniej przeżywalności wśród pacjentów [37]. Ponadto, wykazano również, że wysokie stężenia beta hCG oznaczane w surowicy krwi przed chemioterapią, w przypadku zaawansowanej postaci raka żołądka, mogą być złym czynnikiem prognostycznym i mogą odzwierciedlać agresywniejszy wzrost guza [38]. Można więc przypuszczać, że beta hCG może być niezależnym czynnikiem prognostycznym dla raka żołądka. Podsumowanie Rak żołądka, pomimo zmniejszającej się zachorowalności, stanowi nadal bardzo poważną przyczynę przedwczesnych zgonów wśród kobiet oraz mężczyzn, czy to z powodu ognisk pierwotnych, naciekania sąsiednich tkanek, czy też przerzutów odległych, najczęściej obejmujących wątrobę, płuca oraz kości. Niestety, w Polsce rak żołądka najczęściej diagnozowany jest zbyt późno, w fazie zaawansowanej, nieoperacyjnej, gdy stwierdzane są przerzuty. Wczesna diagnoza umożliwiłaby skuteczniejsze leczenie i zwiększenie przeżywalności. Dlatego, tak ważne jest poszukiwanie nowych i badania nad już odkrytymi markerami molekularnymi, które pomogłyby w sposób nieinwazyjny rozpoznawać raka żołądka w jak najwcześniejszej fazie jego rozwoju. Praca finansowana ze środków statutowych Zakładu Biochemii Farmaceutycznej i Diagnostyki Molekularnej, Wydziału Farmaceutycznego 503/3-015-02/503-01. 16 Markery nowotworowe w raku żołądka Piśmiennictwo 1. Bartnik W, Strzeszyński Ł. Choroby żołądka i dwunastnicy (Rak żołądka). W: Interna Szczeklika. Podręcznik Chorób Wewnętrznych. Augustynowicz–Kopeć E, Bała M, Baranowska B, Barcikowska M, Bartnik W, Bartuzi Z i wsp. Medycyna Praktyczna. Kraków 2013; 918–921. 2. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2002; 52: 23–47. 3. Pera J, Słowik A, Osada A. Rak żołądka. W: Diagnostyka Laboratoryjna. Solnica B. PZWL. Warszawa 2014; 291–292. 4. Akoh JA, Macintyre IM. Improving survival in gastric cancer: review of 5–year survival rates in English language publications from 1970. Br J Surg. 1992; 79: 293–299. 5. Jakubowska A, Wojnarska B, Lubiński J. Genetyka kliniczna nowotworów 2011 (rozdział 18), http://genetyka.com/images/stories/food/18a.pdf, dostęp 10.12.2015. 6. Mlak R, Krawczyk P, Milanowski J. Czynniki biochemiczne i genetyczne w diagnostyce i prognozowaniu przebiegu chorób nowotworowych. Forum Medycyny Rodzinnej. 2010; 4: 122–134. 7. McLean MH, El–Omar EM. Genetics of gastric cancer. Nat Rev Gastroenterol. Hepatol. 2014; 11: 664–674. 8. Guilford P, Hopkins J, Harraway J, McLeod M, McLeod N, Harawira P i wsp. E–cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature. 1998; 392: 402–405. 9. Brooks–Wilson A, Kaurah P, Suriano G, Leach S, Senz J, Grehan N i wsp. Germline E–cadherin mutations in hereditary diffuse gastric cancer: assessment of 42 new families and review of genetic screening criteria. J Med Genet. 2004; 41: 508–517. 10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Gastric Cancer. http:// www.nccn.org/professionals/physician_gls /PDF/gastric.pdf, dostęp 08.12.2015. 11. Capelle LG, Van Grieken NC, Lingsma HF, Steyerberg EW, Klokman WJ, Bruno MJ i wsp. Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in Lynch syndrome carriers in the Netherlands. Gastroenterology. 2010; 138: 487–492. 12. Kim KM, Kwon MS, Hong SJ, Min Ko, Seo EJ, Lee KY i wsp. Genetic classification of intestinal–type and diffuse–type gastric cancers based on chromosomal loss and microsatellite instability. Virchows Arch. 2003; 443: 491–500. Adrian Krygier i wsp. 17 13. Tsukamoto YT, Uchida T, Karnan S, Noguchi T, Nguyen LT, Tanigawa M i wsp. Genome–wide analysis of DNA copy number alterations and gene expression in gastric cancer. J Pathol. 2008; 216: 471–482. 14. Jørgensen JT, Hersom M. HER2 as a Prognostic Marker in Gastric Cancer – A Systematic Analysis of Data from the Literature. J Cancer. 2012; 3: 137–144. 15. Jastrzębski T, Drucis K, Polec T, Biernat W, Jaśkiewicz J. Ocena receptorów Her2 w raku żołądka. Cancer Surgery. 2010. http://www.cancersurgery.pl /201001a03.php, dostęp 02.12.2015. 16. Okines AF, Cunningham D. Trastuzumab: a novel standard option for patients with HER 2 positive advanced gastric or gastro–oesophageal junction cancer. Therap Adv Gastroenterol. 2012; 5: 301–318. 17. Gunturu KS, Woo Y, Beaubier N, Remotti HE, Wasif Saif M. Gastric cancer and trastuzumab: first biologic therapy in gastric cancer. Ther Adv Med Oncol. 2013; 5: 143–151. 18. Falchetti M, Saieva C, Lupi R, Masala G, Rizzolo P, Zanna I i wsp. Gastric cancer with high–level microsatellite instability: target gene mutations, clinicopathologic features, and long–term survival. Hum Pathol. 2008; 39: 925–932. 19. Phillips T. The role of methylation in gene expression. Nature Education. 2008; 1: 116. 20. Shotaro E, Takao M, Hiroshi O, Kimihiko Y, Masashi O, Masao I. Novel risk markers for gastric cancer screening: Present status and future prospects. WJGE. 2010; 2: 381–387. 21. Ushijima T, Sasako M. Focus on gastric cancer. Cancer Cell. 2004; 5: 121–125. 22. Hur K, Han TS, Jung EJ, Yu J, Lee HJ, Kim WH i wsp. Up–regulated expression of sulfatases (SULF1 and SULF2) as prognostic and metastasis predictive markers in human gastric cancer. J Pathol. 2012; 228: 88–98. 23. Yuasa Y, Nagasaki H, Oze I, Akiyama Y, Yoshida S, Shitara K i wsp. Insulin–like growth factor 2 hypomethylation of blood leukocyte DNA is associated with gastric cancer risk. Int J Cancer. 2012; 131: 2596–2603. 24. Bae JM, Shin SH, Kwon HJ, Park SY, Kook MC, Kim YW i wsp. ALU and LINE–1 hypomethylations in multistep gastric carcinogenesis and their prognostic implications. Int J Cancer. 2012; 131: 1323–1331. 25. Bodusz D, Andrusiewicz M. Markery nowotworowe – podział i zastosowanie. Onkologia Info. 2009; 6: 26–30. 26. Cidon EU, Bustamante R. Gastric Cancer: Tumor Markers as Predictive Factors for Preoperative Staging. J Gastrointest Cancer. 2011; 42: 127–130. 18 Markery nowotworowe w raku żołądka 27. Ychou M, Duffour J, Kramar A, Gourgou S, Grenier J. Clinical significance and prognostic value of CA 72.4 compared with CEA and CA 19.9 in patients with gastric cancer. Dis Markers. 2000; 16: 105–110. 28. Kulpa JK, Rychlik U, Stasik Z, Wójcik E. Diagnostyka Biochemiczna Chorób Nowotworowych. W: Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej. Podręcznik dla studentów medycyny. Anyszek T, Bodzioch M, Dembińska–Kieć A, Fedak D, Drożdż R, Dubiel J i wsp. Elsevier Urban & Partner. Wrocław 2010; 26: 940–948. 29. Guadagni F, Roselli M, Cosimelli M, Ferroni P, Spila A, Cavaliere F i wsp. CA 72–4 serum marker – a new tool in the management of carcinoma patients. Cancer Invest. 1995; 13: 227–2–38. 30. Martín–Pérez E, Fernández–Arjona M, Baza B, Villanueva C, Larrañaga E, Serrano PA i wsp. Determination of the tumor maker CA 72–4 in gastric carcinoma. RevEspEnfermDig. 1993; 83: 92–96. 31. Marreli D, Roviello F, De Stefano A, Farnetani M, Garosi L, Messano A i wsp. Prognostic significance of CEA, Ca 19–9 and CA 72–4 preoperative serum levels in gastric carcinoma. Oncology. 1999; 57: 55–62. 32. Mattar R, Alves de Andrade CR, DiFavero GM, Gama–Rodrigues JJ, Laudanna AA. Preoperative serum levels of CA 72–4, CEA, CA 19–9 and alpha–fetoprotein in patients with gastric cancer. Rev Hosp Clin. 2002; 57: 89–92. 33. Gaspar MJ, Arribas I, Coca MC, Diez Alonso S. Prognostic value of carcino– embryonic antigen, CA 19–9 and CA 72–4 in gastric carcinoma. Tumour Biol. 2001; 22: 318–322. 34. Takahashi Y, Takeuchi T, Sakamoto J, Touge T, Masayoshi M, Ohkura H i wsp. The usefulness of CEA and/or CA 19.9 in monitoring for recurrence in gastric cancer patients: a prospective clinical study. Gastric Cancer. 2003; 6: 142–145. 35. Nakane Y, Okamura S, Akehira K, Boku T, Okusa T, Tanaka K i wsp. Correlation of preoperative carcinoembryonic antigen levels and prognosis of gastric cancer patients. Cancer. 1994; 73: 2703–2708. 36. Sakamoto J, Nakazato H, Teramukai S, Ohashi Y, Takahashi Y, Mai M i wsp. Association between preoperative plasma CEA levels and the prognosis of gastric cancer following curative resection. Surg Oncol. 1996; 5: 133–139. 37. Louhimo J, Kokkola A, Alfthan H, Stenman U, Haglund C. Preoperative hCG beta and CA 72.4 are prognostic factors in gastric cancer. Int J Cancer. 2004; 111: 939–933. 38. Webb A, Scott–Mackie P, Cunningham D, Norman A, Andreyev J, O'Brien M i wsp. The prognostic value of serum and immunohistochemical tumour markers in advanced gastric cancer. Eur J Cancer. 1996; 32A: 63–68.
