Skuteczność szczepionek

Nowoczesne szczepionki
elementy składowe szczepionek
sposoby podawania szczepionek
badanie skuteczności szczepionek
badanie bezpieczeństwa szczepionek
Szczepionki
Szczepionka
–
produkt
pochodzenia
biologicznego
zawierający substancje zdolne do indukcji określonych
procesów immunologicznych warunkujących powstanie trwałej
odporności bez wywoływania działań toksycznych
Cechy idealnej szczepionki
 skuteczność (wywoływanie swoistej trwałej odporności u 100%
szczepionych już po jednorazowym podaniu)
 bezpieczeństwo (brak działań niepożądanych)
 trwałość
 łatwość podawania
 niska cena
 łatwość i bezpieczeństwo produkcji
Elementy składowe szczepionek
Szczepionki
Antygeny
Adiuwanty
Substancje
konserwujące
Substancje
stabilizujące
Inne
składniki
Elementy składowe szczepionek
Antygeny szczepionkowe
Cechy antygenu
 immunogenność - zdolność do wywoływania przeciw sobie swoistej
odpowiedzi immunologicznej warunkującej powstanie pamięci
immunologicznej
 antygenowość - zdolność swoistego łączenia się z immunoglobulinami
(wolnymi i stanowiącymi receptory limfocytów B) oraz receptorami
limfocytów T
Hapten - antygen wykazujący jedynie antygenowość (immunogenność
wykazuje dopiero po połączeniu z nośnikiem np. cząsteczką białka)
Epitop (determinanta antygenowa) - fragment antygenu, który jest wiązany
przez przeciwciała lub receptory limfocytów T
Elementy składowe szczepionek
Antygeny szczepionkowe







atenuowane drobnoustroje
inaktywowane drobnoustroje
produkty metabolizmu komórek bakteryjnych
rozbite drobnoustroje lub ich fragmenty
białkowe antygeny rekombinantowe
syntetyczne peptydy
DNA kodujące antygeny białkowe
Elementy składowe szczepionek
Adiuwanty
Substancje wzmagające w sposób nieswoisty immunogenność
antygenów szczepionkowych
 zmniejszają szybkość uwalniania antygenu z miejsca podania
 aktywują komórki prezentujące antygen (makrofagi i komórki
dendrytyczne)
 aktywują układ dopełniacza
 powodują wybiórczą aktywację limfocytów Tc i makrofagów lub
limfocytów B
 działają jako środek transportu antygenów
Elementy składowe szczepionek
Adiuwanty
 związki nieorganiczne
• wodorotlenek glinu
• fosforan glinu
• siarczan glinu
 spowolnienie uwalniania antygenu
 indukcja odpowiedzi humoralnej
 wywołują miejscowe odczyny zapalne
• fosforan wapnia
 spowolnienie uwalniania antygenu
 indukcja odpowiedzi humoralnej
 dobrze tolerowany przez organizm
Obecnie stosowane w szczepionkach dla ludzi
Elementy składowe szczepionek
Adiuwanty
 związki nieorganiczne
•
•
•
•
•
wodorotlenek berylu
wodorotlenek magnezu
siarczan cynku
wodorotlenek żelaza
chlorek wapnia
Stosowane w badaniach eksperymentalnych
Elementy składowe szczepionek
Adiuwanty
 emulsje tłuszczowe
• MF-59
(emulsja skwalanu w wodzie stabilizowana detergentami – Span 85,
Tween 80)
• niekompletny adiuwant Freunda (IFA)
(emulsja oleju parafinowego w wodzie z dodatkiem emulgatora
Arcacel A – monooleinian mannitolu)
 spowolnienie uwalniania antygenu
 aktywacja układu dopełniacza
 wywołuje miejscowe odczyny zapalne
Stosowany w badaniach eksperymentalnych i szczepionkach
poddawanych próbom klinicznym
Elementy składowe szczepionek
Adiuwanty
 Kompletny adiuwant Freunda
(emulsja oleju parafinowego w wodzie, z dodatkiem emulgatora,
zawierająca inaktywowane termicznie prątki Mycobacterium
tuberculosis lub Mycobacterium butyricum)




aktywuje komórki prezentujące antygen limfocytom Th
indukuje odpowiedź humoralną
indukuje odpowiedź komórkową
wykazuje wysoką toksyczność (nekroza tkanek w miejscu iniekcji)
Stosowany w badaniach szczepionek na zwierzętach, stosowany jako
standard dla innych adiuwantów
Elementy składowe szczepionek
Adiuwanty
 produkty pochodzenia bakteryjnego
•
•
•
•
lipopolisacharyd ściany komórkowej bakterii G- (LPS)
lipid A (składnik LPS)
lipoproteina ściany komórkowej bakterii G- (LP)
dipeptyd muramylowy (MDP)
(N-acetylomuramylo-L-alanylo-D-izoglutamina – składnik ściany
komórkowej Mycobacterium)
• oligonukleotydy zawierające niemetylowane sekwencje CpG
(powtarzalne sekwencje 5’ puryna-puryna-CG-pirymidyna-pirymidyna 3’)
Stosowane w badaniach eksperymentalnych
Elementy składowe szczepionek
Adiuwanty
 produkty pochodzenia bakteryjnego
• toksoid krztuścowy
• toksoid błoniczy
• toksoid tężcowy
 stosowane jako białka nośnikowe dla antygenów polisacharydowych
 aktywują limfocyty Th2 niezbędne dla aktywacji limfocytów B i wytwarzania
przeciwciał klasy IgG
Obecnie stosowane w szczepionkach dla ludzi
• podjednostka B cząsteczki toksyny przecinkowca cholery
Stosowana w badaniach eksperymentalnych
Elementy składowe szczepionek
Adiuwanty
 systemy powolnego uwalniania antygenów
• mikrokapsułki
• liposomy
• SAF
(skwalan, syntetyczna pochodna MDP, Tween 20)
• kompleksy immunostymulujące (ISCOM)
(kompleksy antygenu z cząsteczkami cholesterolu lub fosfolipidów)
 spowolnienie uwalniania antygenu
 aktywacja limfocytów Tc
 przyspieszenie transportu antygenów do węzłów chłonnych
ISCOM stosowane w szczepionkach dla zwierząt i w badaniach klinicznych
szczepionek dla ludzi
Elementy składowe szczepionek
Adiuwanty
 cytokiny
•
•
•
•
IL-4
IL-10
IL-12
IFN-γ
 wybiórcza aktywacja limfocytów T, makrofagów lub limfocytów B
Stosowane w badaniach eksperymentalnych
Elementy składowe szczepionek
Substancje konserwujące

•
•
•
tiomersal
związek organiczny zawierający etylortęć
stosowany w szczepionkach od lat 30 XX w.
wykazuje działanie bakteriobójcze i grzybobójcze w stężeniach 0,001 –
0,01%
• wywołuje łagodne miejscowe odczyny poszczepienne
- zaczerwienienie i obrzęk w miejscu iniekcji
• może wywoływać alergiczne kontaktowe zapalenie skóry u dzieci
• stosowany w procesie produkcji niektórych szczepionek
- poprawia jakość mikrobiologiczną antygenów
- ułatwia termiczną inaktywację antygenu
- stabilizuje antygen
 fenol
 2-fenoksyetanol
Elementy składowe szczepionek
Substancje stabilizujące




cukry (laktoza, sacharoza)
glicerol
aminokwasy (glicyna, kwas glutaminowy)
białka (żelatyna, ludzka albumina)
•
•
•
•
zapewniają stabilność termiczną szczepionek
zapobiegają adhezji antygenu na ściankach fiolki
mogą wywoływać reakcje alergiczne (żelatyna, laktoza)
mogą być źródłem czynników infekcyjnych (żelatyna, ludzka
albumina)
Elementy składowe szczepionek
Inne substancje
Śladowe ilości substancji stosowanych w trakcie procesu produkcyjnego






•
•
formaldehyd
β-propiolakton
aldehyd glutarowy
antybiotyki
(neomycyna,
streptomycyna,
polimyksyna
B,
chlorotetracyklina, amfoterycyna B)
białka jaj kurzych
białka drożdży
mogą wywoływać reakcje alergiczne (antybiotyki, białka jaj kurzych,
białka drożdży)
mogą powodować uszkodzenia DNA i zmiany nowotworowe (aldehyd
glutarowy)
podskórnie
śródskórnie
domięśniowo
Sposoby
podawania
szczepionek
przez
błony śluzowe
drogą
skaryfikacji
Podawanie szczepionek
Schemat szczepienia
 Szczepienie pierwotne (1 – 3 dawki)
• wytworzenie swoistej odporności pierwotnej
• wytworzenie pamięci immunologicznej
 Szczepienie uzupełniające (1 dawka po kilku miesiącach)
• wzbudzenie wtórnej odpowiedzi immunologicznej
• podniesienie trwałości pamięci immunologicznej
 Szczepienie przypominające (1 dawka co kilka lat)
• zachowanie ochronnego miana przeciwciał w surowicy
• zachowanie trwałości pamięci immunologicznej
Podawanie szczepionek
Schemat szczepienia
Narastanie stężenia i powinowactwa przeciwciał
w cyklu szczepień przeciwko WZW typu B
Skuteczność szczepionek
Skuteczność szczepionki – zdolność do zapobiegania
chorobie w warunkach możliwie zbliżonych do „idealnych”,
przy wyeliminowaniu zdarzeń przypadkowych mogących
zmienić tę zdolność
 wstępnie badana w II fazie badań klinicznych w formie zdolności do
wywoływania odpowiedzi immunologicznej
•
•
pomiar wzrostu miana przeciwciał
pomiar wzrostu ilości limfocytów Tc
 ostatecznie badana w III fazie badań klinicznych w formie zdolności
do zapobiegania chorobie
•
badania zachorowalności w losowo dobranych grupach osób szczepionych i
nie szczepionych w warunkach podwójnej anonimowości z zastosowaniem
placebo
Skuteczność szczepionek
 miarą oceny skuteczności szczepionek jest równanie
Greenwooda-Youla
VE% = [(Iu – Iv) / Iu] x 100%
Iu – zapadalność osób nie szczepionych
Iv – zapadalność osób szczepionych
Skuteczność szczepionki – jest to odsetek zachorowań,
których można uniknąć szczepiąc całą populację
Bezpieczeństwo szczepionek
Szczepionki są produktami farmaceutycznymi podawanymi
osobom zdrowym w celu ochrony ich przed chorobami
 poziom tolerancji niepożądanych odczynów poszczepiennych jest
znacznie niższy niż w przypadku produktów podawanych osobom
chorym
 wysoki poziom bezpieczeństwa wymagany jest ze względu na
olbrzymią liczbę osób poddawanych szczepieniom
Ocena bezpieczeństwa dokonywana jest na wszystkich
etapach produkcji i podczas stosowania szczepionki
Bezpieczeństwo szczepionek
metody kontrolowania bezpieczeństwa
 badania przedrejestracyjne
• badania laboratoryjne
(badania bezpieczeństwa materiałów, produktów pośrednich i
końcowego produktu prowadzone in vitro)
• badania na zwierzętach
(badania toksyczności prowadzone in vivo)
• badania kliniczne u ludzi
(badania występowania niepożądanych odczynów poszczepiennych)
 I faza (10 – 100 osób)
 II faza (50 – kilkaset osób)
 III faza (kilkaset – 100 000 osób)
Bezpieczeństwo szczepionek
metody kontrolowania bezpieczeństwa
 badania porejestracyjne
• bierny nadzór nad szczepieniami
(systemy zgłaszania niepożądanych odczynów poszczepiennych badania odczynów poszczepiennych o opóźnionym występowaniu,
badania odczynów poszczepiennych występujących u określonych
subpopulacji)
System NOP w Polsce (od 1994 r.)




zbieranie zgłoszeń NOP od lekarzy
opracowanie zgłoszeń przez terenowe stacje sanitarno-epidemiologiczne
analiza zgłoszeń przez Zakład Epidemiologii Państwowego Zakładu Higieny
publikacja w corocznym opracowaniu „Szczepienia ochronne w Polsce w roku
……..” wydawanym przez MZiOS
Bezpieczeństwo szczepionek
metody kontrolowania bezpieczeństwa
 badania porejestracyjne
• badania kliniczne fazy IV (duże populacje, ok. 100 000 osób)
(ocena bezpieczeństwa po wprowadzeniu zmian w produkcji szczepionki
lub schemacie szczepień)
Bezpieczeństwo szczepionek
Akceptacja NOP
Mechanizm zależności pomiędzy prowadzeniem
szczepień, akceptacją dla nich a epidemiologią choroby