Patomorfologia choroby genetycznie uwarunkowane choroby

Patomorfologia
wykład 6
prof. dr hab. n. med. Andrzej Marszałek
choroby genetyczne
• mutacje
• choroby „mendlowskie”
– AD, AR, chr X
•
•
•
•
•
zaburzenia budowy białek strukturalnych
zaburzenia budowy receptorów
zaburzenia białek enzymatycznych
choroby cytogenetyczne
choroby wielogenowe
choroby genetycznie
uwarunkowane
najczęstsze choroby uwarunkowane
genetycznie
choroba
ślepota na kolory czerwony/zielony
dominująca otoskleroza
zespół Klinefeltera
rodzinna hypercholesterolemia
zespół Downa
zespół XYY
wielotorbielowatość nerek (postać dorosłych)
zespół XXX
Mukowiscydoza
no./1000 żywo-urodz.
zaburzenie
80 (♂)
X
10
AD
2 (♂)
zab. chr
2
AD
1,5
zab. chr
1,5 (♂)
zab. chr
1
AD
0,6 (♀)
zab. chr
0,5
AR
nerwiakowłókniakowatość
• Typ 1
– NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%)
(17q11.2 → neurofibromina)
–
• Typ 2
– NF-2 → obustronna neurofibromatoza n VIII (22q12 → merelina/schannomina)
najczęstsze choroby uwarunkowane
genetycznie
choroba
upośledzenie umysłowe związane z łamliwym chromosomem X
nerwiakowłókniakowatość
no./1000 żywo-urodz.
zaburzenie
0,5 (♀)
chr X
0,4
AR
zespół Turnera (X0)
0,4 (♀)
zab. chr
dystrofia mięśniowa Duchenne
0,3 (♂)
chr X
hemofilia A
0,2 (♂)
chr X
0,12
zab. chr
trisomia 18 (z. Edward’s)
polipowatość jelita grubego
0,1
AD
trisomia 13 (z. Patau)
0,07
zab. chr
nerwiakowłókniakowatość
• NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%)
(17q11.2 → neurofibromina → spadek białka p21 → supresja
białka RAS )
• 1/3000 w populacji • 50% AD, 50% nowe mutacje
• W surowicy obecna adrenomedullin (ADM) marker choroby
– liczne guzki
– zmiany skórne (café-au-lait) powyżej 6 (nad pniami nerwowymi; śr
1,5cm lub więcej
– guzki Lischa (hamartoma w obrębie tęczówki, 94% rozwija się do 6rż)
nerwiakowłókniakowatość
• NF-1 → ch. von Recklinghausena (90%)
nerwiakowłókniakowatość
• NF1
• ↑ (2-4x) ryzyka rozwoju innych guzów:
• Inne cechy:
– oszpecający wygląd
– u 3% chorych przemiana złośliwa
nerwiakowłókniakowatość
• NF-2 → obustronna neurofibromatoza n VIII (22q12 → merelina/schannomina)
•
•
•
•
•
•
•
•
CML (u dzieci)
glejaki n. II
oponiaki
pheochromocytoma
rms
MPNST (5-13%)
zmiany kostne (30-50% chorych; torbiele, kyphoscoliosis)
megacolon
zespół Marfana
➢ choroba tkanki łącznej, manifestująca się głównie
zmianami w: kośćcu, narządzie wzroku, układzie
sercowo-naczyniowym oraz skórze
• 1/40 000, AD
•
•
•
•
obustronne nerwiaki n. słuchowego
mnogie oponiaki
wyściółczaki rdzenia kręgowego
zmiany skórne (café-au-lait) ale BEZ guzków Lischa
➢ cechy charakterystyczne:
➢ długie i smukłe kończyny („pająkowate palce”)
➢ 70-85% rodzinne występowanie, AD (15q21.1, gen FBN1), ale genetycznie heterogenne (600! mutacji)
➢ ok. 15% mutacje sporadyczne
➢ ok. 2-3/10,000 (USA)
➢ ♂ umierają w 3 dekadzie życia, ♀ w 4 dekadzie
zespół Marfana
zespół Marfana
morfologia:
Patogeneza:
gen dla fibrylliny → fibryllina (glikoproteina)
→ powstawanie agregatów
→ upośledzenie sieci mikrowłókienkowej
→ nieprawidłowe rusztowanie dla depozytów
elastyny
zespół Marfana
➢ pacjenci zwykle wysocy (części ciała dolna > górna; długie kończyny ; + arachnodaktylia)
➢ nadmierna rozciągliwość więzadeł (dłonie, stopy);
➢ czaszka wieżowata
➢ zniekształcenia kręgosłupa (kyphosis, scoliosis,
skręcenia)
➢ zniekształcenia kośćca → pectus excavatum/klatka
ptasia
➢ zmiany oczne (”ectopia lentis”; myopia; odwarstwienia
siatkówki)
zespoły Ehlers-Danlos
Morfologia:
➢zmiany sercowo-naczyniowe:
➢osłabiona bł. środkowa aorty → rozwarstwienie aorty
(30-45% zgonów)
➢ wypadanie zastawki mitralnej (”floppy valvae”)
➢ cystic medianecrosis aortae
➢niedomykalność zastawki aortalnej
• klinicznie i genetycznie heterogenna grupa
schorzeń spowodowanych zaburzeniami
syntezy lub struktury kolegenu
• najczęstsze cechy:
– niezwykle duża elastyczność i „kruchość”
skóry
– nadmierna ruchomość stawów
– skaza krwotoczna (czasem)
zespoły Ehlers-Danlos
Patogeneza:
• zaburzenia: struktury biochemicznej, syntezy, wydzielania
i degradacji kolagenu
• np: w EDS I-IV, VI oraz X obserwuje się zwiększenie
długości włókienek kolagenu przy jednocześnie bardzo
małych pęczkach
• zaburzenia molekularne prowadzą do osłabienia struktur
podtrzymujących w skórze, stawach, naczyniach,
narządach wewnętrznych
osteogenesis imperfecta
• “choroba łamliwych kości”
• heterogenna grupa chorób wrodzonych
• zaburzenie syntezy colagenu typ I
(zbyt mało prokolagenu → OI typ I)
• delecje/mutacje genów dla kolagenu typu I (→ OI typ II, III oraz IV)
• uogólniona osteoporoza oraz cienkie kości (↑ tendencji złamań patologicznych)
• kości długie mają cienkie i słabo ukształtowane części
korowe zbudowane z niedojrzałej kości blaszkowatej
zespoły Ehlers-Danlos
Patologia:
• skóra ➔ delikatna, nadmiernie rozciągliwa oraz łatwo
ulegająca uszkodzeniu
• „human pretzel”
• możliwość samoistnego pęknięcia dużych tętnic, jelita lub
ciężarnej macicy (główne niebezpieczeństwo EDS IV)
osteogenesis imperfecta
• objawy od chwili, gdy dziecko uczy się chodzić → “fragile as a china doll”
• wąska, niekształtna czaszka oraz błękitna twardówka, głuchota (liczne
złamania)
• nadmiernie ruchome stawy, skóra cienka i “przezroczysta”, zaburzenia
zastawek serca
• dentinogenesis imperfecta
• 4 typy:
– t. I – najczęstszy (niebieska tawardówka, łamliwość kości, głuchota)
– t. II – najcięższy (złamania kości in utero)
– t. III – częsciowo zaburzenia widoczne w chwili narodzin, później
progresja zmian, zaburzenia wzrostu
– t. IV – podobnie jak typ I, ale twardówka prawidłowe (kolagen tworzy delikatne cienkie włókienka ➔nieprawidłowe wiązania krzyżowe)
mukowiscydoza
• choroba AR charakteryzująca się:
– przewlekłymi zapalenia płuc
– niewydolność czynności egzokrynnych trzustki
– powikłania wynikające zastoju gęstego śluzu
– 95% przypadków wśród rasy białej
– rzadka u Afrykańczyków
– Praktycznie nie występuje u Azjatów
mukowiscydoza
Patogeneza:
• 1/25 Białych jest heterozygotycznym nosicielem genu CF
• w całej populacji 2%-4% nosicieli
• najczęstsza śmiertelna AR choroba w populacji Białej
• czyste dziedziczenie AR → homozygoty → pełna ekspresja
• u 1 na 2500 noworodków (1/5000 do 1/4000 żywo
urodzonych)
• chr 7 (7q31-32) → CFTR (cystic fibrosis transmembrane
conductance regulator)
• 550 mutacji, ale tylko 70 mutacji jest odpowiedzialna za 90%
przypadków
mukowiscydoza
mukowiscydoza
Patologia:
• płuca (prawie 100% przypadków) → ↑ podatności
na Pseudomonas aeruginosa
• zajęcie trzustki w 85%-90%
• ślinianki – często
• Najądrza i vas deferens 95% przypadków (♂)
• Meconium ileus – 5% do 10%
klinika:
• objawy zwykle przed 1 rż
• nawracające zakażenia układu
oddechowego → w 80%-90% przypadków
przyczyna zgonu
• średni wiek przeżycia → ± 30 lat
• ↑ raków PP (PP + drogi żółciowe + wątroba
+ trzustka)
GLYCOGEN STORAGE DISEASE
LYSOSOMAL STORAGE DISEASE
(MISSING ENZYME SYNDROME)
• (autofagia, heterofagia)
• wrodzony brak czynności enzymatycznej → niecałkowity
katabolizm substratu → gromadzenie w lizosomach →
powiększenie lizosomów → zabureznia czynności
komórki
•
•
•
•
•
synteza katalitycznie nieaktywnego białka
defekt obróbki post-translacyjnej
brak enzymu aktywującego lub białka stabilizującego
brak aktywatora substratu
brak transportu białka
GLIKOGENOZY
• zaburzenie syntezy/katabolizmu glikogenu
• w zależności od braku enzymu:
– w kilku tkankach
– w wielu tkankach
– choroba układowa
GLYCOGEN STORAGE DISEASE
LYSOSOMAL STORAGE DISEASE
(MISSING ENZYME SYNDROME)
zajęte narządy:
1) miejsce występowania największej ilości
degradowanego substratu
2) miejsce najczęstszej degradacji substratu
3) układ fagocytów jednojądrowych
GLIKOGENOZY
A) postać wątrobowa:
• narząd magazynujący glikogen
• gromadzenie glikogenu w watrobie + hipoglikemia
B) postać mięśniowa:
• glikogen → źródło energii
• osłabienie mięśni, wzrost mleczanów we krwi, mioglobinuria
C) wielonarzadowa:
• objawy ze strony:
– OUN
– serca (kardiomegalia)
– mięśni szkieletowych
– wątroby
glikogenozy: typ wątrobowy
typ Ia/ choroba von GIERKE
Niedobór: glukozo-6-fosfatazy
AR, (1/100,000 - 400,000)
pierwsze objawy: → do 12 mż, (hypoglycemia hepatomegaly)
Zaburzenia laboratoryjne:
• hypoglycemia 0.8mmol/L (15mg/L)
• AspAT, AlAT ↑
• kwasica mleczanowa
• hyperlipedemia (TG, Ch ↑)
• hyperuricemia
morfologia:
• ↑ glikogenu (cytoplasma, jądro)
• stłuszcenie hepatocytów
• brak włóknienia
typ Ia/ choroba von GIERKE
cechy charakterystyczne:
• okrągła twarz („pełne policzki”)
• uniesiony brzuch (hepatomegalia i splenomegalia),
cienkie kończyny, xanthomas, retinal lipemia)
• inne: mały wzrost, powiększone nerki, niedokrwistość
(średnionasilona), krwawienia
Rozwój dziecka:
• N w czasie pierwszych miesięcy
• Upośledzenie, opóźnione dojrzewanie
typ Ib/ rzekomy typ I
Niedobór: translokazy mikrosomalnej glukozo-6-fosfatazy
Częstość: 1/5 - 1/100 typu I
Klinicznie jak typ I, (objawy poważniejsze)
dodatkowo:
neutropenia
zaburzona migracja neutrofilii
nawracające zakażenia ropne
typ III/ choroba CORI
typ IV/ choroba HERS
Niedobór enzymu debranching enzyme, AR (częstsza GSD; gł. Żydzi z Pł. Afryki)
W pierwszym roku życia:
hypoglycemia i hepatomegaly
splenomegaly (> typ Ia)
zmiany kostne
miopatia m. serca (łagodna u dzieci, poważna u dorosłych)
Zaburzenia laboratoryjne:
• mleczany - N
• ketoza
• AspAT, AlAT ↑
• hiperlipidemia (Tg, Ch ↑ w 75% przypadków)
• hyperuricemia (rzadko)
Niedobór: wątrobowej fosforylazy, AR (mutacja?)
[może być aktywowana przez kinazę b fosforylazy]
Zmiany kliniczne i laboratoryjne jak w typie III, ale
łagodniejsze:
• hypoglycemia
• hepatomegaly
morfologia:
• podobnie jak typ Ia, ale: mniej złogów lipidów a więcej
włóknienia
typ VIa; VIII; IX
• Niedobory fosforylazy kinazy b
• Związane z chr X (heterogenne)
• Klinicznie:
– łagodne
– ♂ łagodne objawy
glikogenozy: typ mięśniowy
typ V/ choroba McArdla
typ VII
Niedobór fosfofruktokinazy mięśniowej
(Występuje w mięśniach i erytrocytach )
Niedobór: miofosforylazy**
objawy:
- ból po wysiłku (2-3 dekada)
- myoglobinuria
- niewydolność nerek
- brak zaburzeń metabolicznych w wątrobie i sercu
Objawy jak typ V
dodatkowo:
łagodna niesferocytarna niedokrwistość hemolityczna
•
morfologia:
- glikogen → w obszarach pod sarkolemmalnych
śmiertelna postać niemowlęca - hypotonia wywołana**
(rzadko)
glikogenozy: typ mieszany
typ II/ ch POMPE
Niedobór: α-glukozydazy (kwaśnej maltazy)
> 1/100,000; bez hypoglikemi i ketozy
Postać niemowlęca:
– objawy w ciągu pierwszych 6 miesięcy (nawet przy porodzie)
– hypotonia, osłabienie m. szkieletowych
– znaczna kardiomegalia
– macroglossia, hepatomegaly
– ↑ Fosfokinaza kreatyninowa i aldolaza
(niewydolność serca)
– Zgon w 2-3 rż
Postać młodzieńcza →postępująca dystrofia mięśniowa, brak objawów ze
strony serca
Przeżycia 2-3 dekada
EM: mięśniu → połączone z błonami wakuole zawierające glikogen
także nadmierne złogi glikogenu w wątrobie i CNS (rogi przednie rdzenia)
typ IV/ ch ANDERSENA
AMYLOPECTINOSIS
Niedobór enzymu rozgałęziającego
rzadka AR
a) hepatomegaly (+marskość) + hypotonia
b) zajęcie serca + znaczna hypotonia (zgon 2-3rz)
MPS
dystrofie mięśniowe
• charakteryzują się postępującym osłabieniem mięśni
szkieletowych
• spowodowane przez pierwotne zmiany degeneracyjne w
mięśniach lub w układzie nerwowym
• pierwotne zmiany degeneracyjne → wrodzone/rodzinne;
nieprzerwanie postępujące
morfologia:
• degeneracja włókien mięśniowych
• zmiany regeneracyjne
• postępujące włóknienie
• naciekanie mięśni przez „tkankę tłuszczową”
• brak zapalenia
dystrofia mięśniowa Duchennea (1)
dystrofia mięśniowa Duchennea (2)
(postępująca dystrofia mięśniowa//DMD)
• miopatia niezapalna
• poważna, postępująca i śmiertelna, rozpoznawana
zwykle przed 4 rż
• wrodzona, związana z chr X, DMD oraz dystrofia
mięśniowa Beckera (BMD) występowanie 1/3,500
mężczyzn (podobnie jak CF)
• ⇒ gen Duchenne-Becker (jeden z największych znanych
ludzkich genów → 2x106 par zasad) na chr X
• chłopcy cierpią z powodu postępującego zaniku mięśni
(głównie obręczy miednicy i barku)
• ⇒ powodem jest brak dystrofiny (białko cytoszkieletu,
związane od strony cytoplazmy z integralnymi białkami błony
cytoplazmatycznej; odgrywa rolę w utrzymaniu właściwości
mechanicznych oraz giętkość w czasie skurczu I rozkurczu)
dystrofia mięśniowa Duchennea (3)
dystrofia mięśniowa Duchennea (4)
patologia:
• → postępujący zanik
• → przetrwałe “próby” naprawy i regeneracji
• → postępujące włóknienie • ⇒ postępujące zmniejszanie się liczby włókien
mięśniowych + ↑tkanek “fibro-fatty”
• ⇒ wczesne pojawienie się włóknienia endomysium
DMD - brak dystrofiny
BMD – mniejsze ilość dystrofiny
DMD
• 33% nowe mutacje
• 33% mutacja u matki
• 33% choroba rodzinna (więcej niż jedno pokolenie)
rozpoznanie:
• → podwyższone poziomy kinazy kreatyninowej w
surowicy + biopsja mięśnia (zmiany morfologiczne
obserwowane in utero)
• → diagnostyka prenatalna (analiza DNA i/lub podwyższone poziomy kinazy
kreatyninowej ⇒ nawet do 75% matek nosicielek)
dystrofia mięśniowa Duchennea (5)
klinika:
• prawidłowy rozwój do 1 rż → w wieku 18 miesięcy 50%
pacjentów ma problemy z chodzeniem → osłabienie mięśni
proksymalnych, rzekomy przerost mięśni pośladków
• tendencja do przykurczów w czasie krótkotrwałych
unieruchomień
• w wieku 11 lat ponad 90% chorych chłopców “przywiązana”
do wózka
• w wieku 15 lat, unieruchomieni w łóżku
• obniżenie inteligencji (20% poważnie)
• śmierć średnio w wieku 17 lat → niewydolność oddechowa i
arytmie serca
dystrofia mięśniowa Beckera
•
•
•
•
→ łagodniejsze postać DMD
→ późniejszy początek
→ w wieku 12 lat, wszyscy pacjenci jeszcze chodzą
→ ponad 95% żyje powyżej 21 rż