LEKI PRZECIWWIRUSOWE

LEKI O DZIAŁANIU
PRZECIWWIRUSOWYM
Leki przeciwwirusowe-podział wg
mechanizmu działania
• Leki bezpośrednio wpływające na wirusa:
wiruicydy
• Leki hamujące replikację wirusa na
poziomie komórkowych: leki antywirusowe
• Leki modyfikujące odpowiedź gospodarza:
immunomodulatory
WIRIUCYDY
PREPARATY:
-detergenty
-organiczne rozpuszczalniki: estry,
chloroform, UV
METODY: inaktywacja fotodynamiczna,
krioterapia, laseroteraplia
Leki przeciwwirusowe
• Etapy cyklu replikacyjnego wirusów =
mechanizm działania większości leków
przeciwwirusowych.
Etapy cyklu replikacyjnego wirusów
• 1) Adsorbcja-proces przylegania wirusów
do powierzchni komórki poprzez
połączenie za specyficznym receptorem
• 2) Penetracja-proces wnikania wirusów do
komórki po jego uprzednim połączeniu się
z receptorem
• 3) Odpłaszczanie wirusa-uwolnienie
materiału genetycznego
Etapy cyklu replikacyjnego wirusów
• 4) Produkcja białek wczesnychpotrzebnych do replikacji genomu wirusa i
modyfikujących metabolizm komórki
• 5) Replikacja genomu- różne mechanizmy
zależne od rodzaju wirusa
• 6) Produkcja białek późnych –na
podstawie nowopowstałych genomów
• 7) Składanie wirionów- tworzenie
nukleokapsydów
LEKI IMMUNOMODULUJĄCE
• Zwiększają odpowiedź immunologiczną
gospodarza np.
- egzogenne przeciwciała
- tymozyna
- szczepionki terapeutyczne
Leki hamujące replikację wirusówna etapie adsorbcji i penetracji
• 1) inhibitory wejścia/fuzji np. enfuvirtide
(Fuzeon)- blokuje łączenie wirusa HIV i
cząsteczką CD4
• 2) inhibitory koreceptorów np. maraviroc
(Selzentry)-blokuje łączenie wirusa HIV z
koreceptorem CCR5
Leki hamujące replikacja wirusówna etapie procesu odpłaszczania
• Amantadyna (Viregyt K)
• Rimantadyna (Flumanide)
Amantadyna-lek lizozymotropowy-wpływa
na kanał jonowy M2 w aparacie Golgiego
odpowiedzialny za aktywację wirusa
(przed jego uwolnieniem w komórce)
Działa na wirusa grypy typu A
Niewielki efekt terapeutyczny
Leki hamujące replikację genomu wirusówpoprzez hamowanie enzymów koniecznych w
cyklu namnażania wirusów
Enzymy replikacyjne wirusów:
• 1) Polimeraza kwasów nukleinowych
• 2) Proteaza (retrowirusy)
• 3) Integraza (retrowirusy)
• 4) Neuraminidaza (ortomyksowirusy)
Inhibitory odwrotnej transkryptazy
• Nukleozydowe NRTI
• Nukleotydowe NtRTI
• Nienukleozydowe NNRTI
Odwrotna transkryptaza bierze udział w procesie transkrypcji
wiruswego RNA na DNA.
• Leki z grupy NRTI/NtRTI współzawodniczą z naturalnymi
nukleozydami o specyficzne miejsce wiązania na odwrotnej
transktryptazie. Zablokowanie przez NRTI odwrotnej
transktyptazy hamuje dalszą budowę DNA.
• NNRTI wiążą się bezpośrednio z odwrotną transkryptazą,
hamując zdolność odwrotnej transkryptazy do dodawania
nowych nukleotydów do nowopowstałego łańcucha DNA.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NRTI)
•
•
•
•
•
•
Zidovudine
Emtricitabine
Lamivudine
Didanosine
Stavudine
Abacavir
AZT
FTC
3TC
ddI
d4T
ABC
„ Retrovir”
„Emtriva”
„Epivir”
„Videx”
„Zerit”
„Ziagen”
Nukleotydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy (NtRTI)
Tenofovir
TDF
,,Viread”
Nienukleozydowe inhibirory
odwrotnej transktyptazy
•
•
•
•
newirapina NVP (Viramune)
efavirenz EVF (Stocrin)
rilpiwiryna RPV (Edurant)
etraviryna ETV (Intelence)
Inhibitory odwrotnej transkryptazy
stosowane w leczeniu zakażenia HBV
•
•
•
•
•
•
NRTI:
Entekawir (Baraclude)
Emtrycytabina
Lamiwudyna (Zeffix)
Clewudyna
Telbivudyna (Tyzeca)
NtRTI
Tenofovir (Viread)
Adefovir (Hepsera)
Leki hamujące replikację genomu wirusówpoprzez hamowanie enzymów koniecznych w
cyklu namnażania wirusów
• Inhibitory integrazy HIV (integracja
wirusowego DNA z jądrowym DNA):
- raltegravir (Isentress)
- elvitegravir
• Inhibitory protezy HIV (hamują rozszczepianie
proteolityczne dużych poliprotein Gag-Pol na
białka strukturalne i enzymy wirusowe tj.
odwrotna transkryptaza, integraza, proteaza).
Inhibitory proteazy HIV ( PI )
•
Saquinavir
SQV
„Invirase”
•
Indinavir
IDV
„Crixivan”
•
Atazanavir
ATV
„Reyataz”
•
Fosamprenavir
FPV
„Telzir”
•
Ritonavir
RTV
„Norvir”
•
Lopinavir
LPV
„Kaletra”
•
Tipranavir
TPV
„Aptivus”
•
Darunavir
DRV
„Prezista”
Leki hamujące replikację genomu wirusówInhibitory enzymów cyklu replikacyjnego HCV
• Inhibitorami specyficznych enzymów HCV:
– NS3-4A proteazy serynowej (Boceprevir ,,Victrelis”,
Telprevir ,,Incivo”)
- NS5B RNA polimerazy (badania kliniczne)
NS3-4A proteaza HCV rozszczepia poliproteiny HCV
uwalniając białka HCV niezbędne do jego replikacji.
Zastosowanie w trójlekowej terapii (Peg IFN/RBV/Boc
lub Tel) poprawa SVR do 66% w genotypie 1.
Inhibitory neuraminidazy
• Neuramidaza wirusowa powoduje uwolnienie kwasu
sialinowego z powierzchni komórki powodując
uwalnianie cząsteczki wirusowej.
• Po zahamowaniu neuraminidazy hemaglutyniny wirusa
grypy przyklejają nowe cząsteczki wirusa do kwasu
sialinowego na powierzchni komórki powodując zbijanie
się wirusa grypy, uniemożliwiając opuszczenie
zakażonej komórki.
• Oseltamivir - TAMIFLU
• Zanamivir - Relenza
Tamiflu-oseltamivir
Aktywny wobec wirusów grypy typu A i B
Rekomendowany przez WHO w leczeniu i
profilaktyce ptasiej i świńskiej grypy
Rejestracja od 1 roku życia
Dwie postaci:
kapsułki po 75 mg - 10 kapsułek
zawiesina 12mg/ml - op.100 ml
Dawkowanie Tamiflu w leczeniu
grypy
•
•
•
•
< 15 kg
> 15kg do 23 kg
> 23kg do 40 kg
> 40kg
- 30 mg 2xdziennie
- 45 mg 2xdziennie
- 60 mg 2xdziennie
- 75 mg 2xdziennie
Zanamivir-Relenza
• Aktywny wobec wirusa grypy
• Słaba biodostępność
RELENZA ( proszek do inhalacji ) –
stosowany jedynie w postaci inhalacji
Inhibitory dojrzewania
• Bevirinat (lek w badaniach klinicznych)-blokuje
dojrzewanie HIV poprzez hamowanie
ostatniego etapu powstawania białka GAG.
• Powstałe wiriony są defektywne, nie mają
zdolności zakażania innych komórek.
Leki przeciwwirusowe
• Największą grupę leków
przeciwwirusowych stanowią analogi
naturalnych nukleozydów.
• Większość z nich to proleki, które stają się
aktywne po fosforylacji przez kinazy
białkowe wirusów.
SYNTETYCZNE ANALOGI
GUANOZYNY
ACYKLOWIR
GANCYKLOWIR
RYBAWIRYNA
ACYKLOWIR
Analog dezoksyguanozyny
• Aktywny wobec wirusów: HSV, VZV, CMV,
EBV
• Wchodzi w reakcję z polimerazą DNA
wirusa, powoduje jej zablokowanie
• Łatwo przenika do tkanek w tym OUN,
wydalany jest przez nerki
Zahamowanie replikacji wirusa
Zastosowanie kliniczne
ACIKLOVIRU
• Zakażenia wirusem ospy wietrznej (VZV) i
półpaśca (VZV) oraz zakażenia skóry i błon
śluzowych wirusem opryszczki (HSV 1 i 2)
(także opryszczka narządów płciowych).
• Stosowany w leczeniu opryszczkowego
zapalenia mózgu.
Acyclowir-dawkowanie
W ospie wietrznej dorośli i dzieci > 40 kg
800 mg 4 x/dobę przez 5 – 7 dni, dzieci
młodsze: 80 mg/kg/dobę doustnie
W półpaścu dorośli 800 mg co 4
godziny(5x/dobę ) przez 7 dni doustnie
W opryszczce wargowej dorośli 200 mg co 4
godziny (5x/dobę przez 5 - 10 dni )
doustnie
W opryszczkowym zapaleniu mózgu
10mg/kg m.c. co 8 godzin wlew dożylny
ACYKLOWIR
• ZOVIRAX fiolki 0,250 i 0,500
tabl. 0,2 0,4 0,8 , zawiesina doustna: 0,2 i
0,4/5ml,
• ACIX fiolki 0,250 0,500
• HERPESIN tabl. 0,200 0,400 mg
fiolki 0,250
• HEVIRAN tabl.0,2 0,4 i 0,8
• ANTIVIR tabl.0,2,
ACYKLOWIR
•
•
•
•
Acyclovir - 3% maść do oczu,
Cusiviral - 3% i maść do oczu,
Virolex - 3% maść do oczu,
Zovirax - 3 % maść do oczu
ACYKLOWIR
•
•
•
•
•
Antivir – 5% krem,
Awirol - 5% krem,
Cusiviral - 5% krem,
Virolex - 5% krem,
Zovirax - 5% krem
Immunoglobulina przeciw
wirusowi VZV
• VARITECT
• Ampułki po 5 ml, 20 ml i 50 ml
• Dawkowanie: profilaktycznie
1 ml /kg mc, leczniczo 2 ml / kg mc
GANCYKLOWIR
• Nukleozydowy syntetyczny analog
guaniny
• Aktywny wobec wirusa CMV
Gancyklowir
Ze względu na znaczną toksyczność
stosowany jest jedynie u chorych z
obniżoną odpornością:
W ciężkich zakażeniach CMV:
• zapalenie siatkówki
• zapalenie płuc
• zapalenia przewodu pokarmowego
• zakażeniu CMV w AIDS
GANCYKLOWIR
• Preparaty :
CYMEVENE (fiolki 0,5, kaps.0,25)
CYMEVEN (fiolki 0,5 )
CYMEVAN(flakony 0,5 )
CYTOVENE,
VALCYTE( iv i po,implanty doszklistkowe )
GANCYKLOWIR - dawkowanie
• 5 mg/kg mc 2 x na dobę przez 14 -21 dni
we wlewie dożylnym co najmniej przez 1
godzinę (stężenie leku nie większe niż 10
mg/ml )
• Leczenie podtrzymujące (dorośli )
doustnie 3 x 1 g lub 6 x 500 mg
Przeciwwskazania
 Nadwrażliwość na gancyklowir
 Nie zaleca się stosowania w przypadku znacznej
neutropenii (liczba granulocytów <500/ml),
małopłytkowości (<25 000/ml)
 Ostrożnie podawać chorym z niewydolnością nerek
(konieczne jest zmniejszenie dawki)
 W badaniach przedklinicznych wykazano działanie
teratogenne i karcinogenne; gancyklowir hamuje
również spermatogenezę i upośledza płodność
 Ostrożnie u osób w podeszłym wieku
Działania niepożądane
 Uszkodzenie szpiku: neutropenia, małopłytkowość,
niedokrwistość, eozynofilia
 Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zapalenie trzustki
 Zaburzenia neurologiczne (drgawki, bóle głowy) i
psychiczne
 Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika,
zwiększenie aktywności LDH i AST, ALT, FA,
hipopokaliemia,hiponatremia,hipoglikemia,
kwasica
 Zab. rytmu serca, duszność
Immunoglobulina przeciw CMV
CYTOTECT
• Głównie IgG,
śladowe IgA i IgM
fiolki: 1g/10 ml, 2g/20 ml, 5g/50 ml
Podaje się we wlewie doż., maksymalna
dawka jednorazowa 150 mg/kg m.c.
Rybawiryna
• Analog guanozyny
• Niekompetytywny inhibitor RNA polimerzy in
vitro
• Aktywna wobec wirusów RNA (HCV, RSV
wirusy wywołujące gorączki krwotoczne)
• Nie wykazuje aktywności p-HCV w
monoterapii
Dawkowanie rybawiryny
Masa ciała
pacjenta(kg)
Dawka dobowa
Rybawiryny
Ilość kapsułek
200mg
< 75
1000 mg
5 ( 2 rano,3 wieczorem)
>75
1200 mg
6 (3 rano, 3 wieczorem )
INTERFERONY
• Są to małocząsteczkowe glikoproteiny
wytwarzane przez komórki organizmu
zakażonego wirusem.
• INTERFERONY α ß Ύ
Interferony
Działanie: wspomagają rozpoznawanie
antygenów wirusowych, zwiększają
aktywność komórek T, NK i makrofagów.
Hamują replikację wirusa w zakażonej
komórce.
Działanie:
- przeciwwirusowe
- immunomodulacyjne
- antyproliferacyjne
INTERFERONY
charakterystyka
W leczeniu zakażenia HCV mają
zastosowanie:
• Rekombinowane IFN alfa (różniące się składem
aminokwasów)
• Pegylowane IFN alfa ( zawierające
rekombinowane IFN alfa, różniące się wielkością
cząsteczki pegylującej)
• Naturalne IFN alfa z ludzkich leukocytów
Interferony pegylowane
• Peg IFN alfa: alfa2a z cząsteczką Peg o
wielkości 40kD(metabolizm wątrobowy)
(PEGASYS)
• PegIFN alfa: alfa2b z cząsteczką Peg o
wielkości 12 kD (wydalanie przez nerki)
(PEGINTRON)
PEGINTRON
50, 80,100, 120,150 µg/0,5 ml
• Dawkowanie 1x w tyg.podskórnie, w
monoterapii : 0,5 lub 1,0µg/kg/tydzień
terapia skojarzona: 1,5µg/kg/tydzień
PEGASYS
peginterferon α-2a
Roche
• 1 ampułkostrzykawka zawiera
135 µg lub180 µg peginterferonu alfa2a
w 0,5 ml roztworu do wstrzyknięć
(podskórnie w skórę brzucha lub uda )
Rybawiryna (Copegus, Rebetol)
• Należy podawać rano i wieczorem z
posiłkiem
• Nie stosować w monoterapii
• Stosować zawsze w skojarzeniu z
peginterferonem α albo interferonem alfa
Działnia niepożądane w leczeniu
skojarzonym (PegIFN i RBV)
•
•
•
•
Odczyn w miejscu podania
Ból głowy, gorączka,objawy grypopodobne
Zmniejszenie masy ciała
Depresja, myśli samobójcze,drażliwość,
bezsenność, niepokój, zaburzenia koncentracji
• Łysienie, świąd, suchość skóry
• Niedoczynność lub nadczynność tarczycy
• Niedokrwistość, leukopenia, granulocytopenia,
trombocytopenia
Leczenie zakażeń HCV
• Wskazania
• Chorzy z ostrym i przewlekłym zapaleniem
wątroby t. C oraz wyrównaną marskością
wątroby.
• Chorzy z pozawątrobowymi objawami
zakażenia HCV.
Leczenie ostrego wirusowego
zapalenia wątroby typu C
MONOTERAPIA
• INTERFERONY naturalne (Alfaferon )
• INTERFERONY rekombinowane ( IFN α
2a – Roferon, IFN α 2b Intron A )
• INTERFERONY pegylowane
Leczenie przewlekłego wirusowega
zapalenia wątroby typu C
• Standardem jest terapia skojarzona :
IFN α pegylowany
i
Rybawiryna
Leczenie PZWC
Terapia trójlekowa:
• IFN alfa pegylowany
• Rybawiryna
• Inhibitory proteazy HCV:TELAPREVIR
BOCEPREVIR
PRZECIWWSKAZANIA DO STOSOWANIA
LECZENIA SKOJARZONEGO
• Ciąża, karmienie piersią
• Choroba psychiczna istniejąca lub w wywiadzie, ciężka
depresja, próby lub skłonności samobójcze
• Ciężka choroba serca w wywiadzie
• Przewlekła niewydolność nerek lub klirens kreatyniny
<50 ml/min
• Choroby autoimmunologiczne
• Zdekompensowana marskość wątroby
• Choroby tarczycy nie poddające się konwencjnalnemu
leczeniu
• Padaczka i inne zaburzenia czynności OUN
Leczenie przewlekłego wirusowego
zapalenia wątroby typu B
Głównym celem terapii–
• uzyskanie trwałego zaniku HBV-DNA
• i następnie eliminacja HBsAg
• aby zapobiec marskości wątroby i
pierwotnemu rakowi wątroby
Leki zarejestrowane do leczenia HBV
• Interferon rekombinowany alfa 2a i alfa 2b
• Interferon pegylowany (PegIFN) alfa 2a
• Analogi nukleozydowe i nukleotydowe:
ADEFOWIR
ENTEKAWIR
LAMIVUDINA
TELBIWUDYNA
TENOFOWIR