odstępstwa od protokołu u pacjentów poddawanych dożylnemu

Lek. Michał Karliński
ODSTĘPSTWA OD PROTOKOŁU U PACJENTÓW PODDAWANYCH
DOŻYLNEMU LECZENIU TROMBOLITYCZNEMU W RAMACH REJESTRU
SAFE IMPLEMENTATION OF THROMBOLYSIS IN STROKE (SITS)
W POPULACJI POLSKIEJ
Promotor: Prof. dr hab. med. Anna Członkowska
STRESZCZENIE
Wprowadzenie: Postępowaniem z wyboru w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu jest
dożylne leczenie trombolityczne przy pomocy alteplazy. W sposób istotny zwiększa ono
szanse pacjenta na przeżycie i zachowanie sprawności. Jednym z czynników ograniczających
dostępność do terapii są liczne przeciwwskazania w europejskiej Charakterystyce Produktu
Leczniczego (ChPL) alteplazy. Przeciwwskazania te brzmią identycznie z kryteriami
wyłączenia zapisanymi protokole międzynarodowego rejestru Safe Implementation of
Thrombolysis in Stroke (SITS). Wraz z rosnącym doświadczeniem ośrodków udarowych oraz
w miarę pojawiania się kolejnych doniesień naukowych przybywa zwolenników zawężenia
oryginalnej listy przeciwwskazań. W Polsce ChPL alteplazy została częściowo rozszerzona
w 2010 roku. Zmiany te jednak nadal nie odpowiadają w pełni aktualnym wytycznym
towarzystw naukowych. Dlatego też w codziennej praktyce obserwuje się przypadki
kwalifikowania chorych do podania alteplazy w udarze niedokrwiennym mózgu pomimo
niepełnej zgodności z ChPL. Problem ten kompleksowo podejmowany był jedynie w kilku
jednoośrodkowych badaniach, z których żadne nie uwzględniało w sposób specyficzny
warunków polskich.
Cel: Celem niniejszej pracy było określenie rozpowszechnienia zjawiska kwalifikowania do
leczenia trombolitycznego w udarze mózgu pomimo niepełnej zgodności z zapisami
protokołu SITS w skali kraju oraz ocena, czy tak prowadzenie leczenie może negatywnie
wpływać na bezpieczeństwo i efektywność terapii. Dodatkowo zidentyfikowane zostały
niezależne czynniki ryzyka wystąpienia objawowego krwawienia wewnątrzczaszkowego
(sICH) oraz niekorzystnego rokowania po leczeniu trombolitycznym w Polsce, mające
ułatwić prognozowanie efektu leczenia i podejmowanie decyzji terapeutycznych w mniej
jednoznacznych przypadkach.
Materiał i metoda: Analizie poddano wszystkie przypadki leczenia trombolitycznego
zgłoszone do rejestru SITS przez polskie ośrodki udarowe od października 2003 do końca
lipca 2009. Dane pozyskane z rejestru obejmowały 960 procedur (w tym 759/1120 wszystkich
tromboliz przeprowadzonych w Polsce w ramach programu POLKARD). Poszczególne
przypadki były opisane przy pomocy 253 cech obejmujących schorzenia towarzyszące,
przebieg zachorowania wraz z powikłaniami leczenia w trakcie hospitalizacji oraz efekt
terapeutyczny po 3 miesiącach od wystąpienia udaru. Dane zostały wstępnie opracowane i po
wyłączeniu
14
przypadków
poddane
analizie
statystycznej,
z
uwzględnieniem
wieloczynnikowej regresji logistycznej.
Wyniki: Zidentyfikowano 224 przypadki (24,8%) dożylnego leczenie trombolityczne
u chorych zakwalifikowanych w niepełnej zgodności z protokołem SITS. Najczęściej
występującymi odstępstwami były: dożylna farmakoterapia nadciśnienia tętniczego (8,2%),
wiek >80 lat (5,4%), czas do trombolizy >3 godzin (4,5%), stosowanie doustnych
antykoagulantów (4,2%), dodatni wywiad przebytego udaru mózgu ze współistniejącą
cukrzycą (2,1%) oraz przebyty udar mózgu w ciągu poprzedzających 3 miesięcy (1,5%).
Pacjenci zakwalifikowani do leczenia z odstępstwami od protokołu SITS byli istotnie
statystyczni starsi i w większym stopniu obciążeni naczyniowymi czynnikami ryzyka. Nie
stwierdzono istnienia istotnego statystycznie związku pomiędzy leczeniem z odstępstwami
a wystąpieniem sICH według definicji SITS (OR 0,87; 95%CI: 0,23-3,28), ECASS (OR 1,07;
95%CI: 0,55-2,11), ani NINDS (OR 1,08; 95%CI: 0,62-1,90). Pacjenci stosujący doustne
antykoagulanty z INR >1,7 wykazywali jednak tendencję do podwyższonego ryzyka sICH
(definicje SITS, ECASS i NINDS), a rozkurczowe ciśnienie tętnicze >110 mmHg w sposób
niezależny wiązało się z wystąpieniem sICH według definicji NINDS (OR 8,46; 95%CI:
1,08-66,5). Leczenie w niepełnej zgodności z protokołem nie wpływało na 3-miesięczną
umieralność (OR 0,86; 95%CI: 0,51-1,44). Jednak tendencję do wyższego ryzyka zgonu
obserwowano w podgrupie chorych z wywiadem udaru mózgu w ciągu poprzedzających
3 miesięcy (OR 3,30; 95%CI: 0,87-12,6). Podobna tendencja obserwowana była
w odniesieniu do ryzyka zgonu lub niesprawności u chorych leczonych w niepełnej zgodności
z protokołem (OR 1,40; 95%CI: 0,92-2,13), zwłaszcza w przypadku wieku >80 lat (OR 2,83;
95%CI: 1,11-7,20) i poprzedniego udaru mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy (OR 4,37;
95%CI: 1,02-18,7). Głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia sICH według definicji SITS
było stosowanie doustnych leków przeciwnadciśnieniowych. W odniesieniu do definicji
ECASS, dodatkowo znaczenie miało migotanie przedsionków i ciężkość udaru,
a w przypadku definicji NINDS – również cukrzyca i cechy tworzącego się ogniska
niedokrwiennego w CT mózgu przed trombolizą. Niezależnymi czynnikami ryzyka zgonu
w 3-miesięcznej obserwacji okazały się: przewlekła niewydolność serca, cukrzyca, brak
pełnej sprawności przed zachorowaniem, ciężkość udaru, migotanie przedsionków
i podwyższone rozkurczowe ciśnienie krwi. Natomiast wystąpienie zgonu lub niesprawności
wiązało się z brakiem pełnej sprawności przed zachorowaniem, ciężkością udaru
i podwyższonym stężeniem glukozy w surowicy krwi.
Wnioski: Kwalifikowanie do podania alteplazy w ramach rejestru SITS, pomimo niepełnej
zgodności z protokołem, dotyczy w Polsce ¼ przypadków leczenia trombolitycznego
w udarze niedokrwiennym mózgu. Leczeni w ten sposób chorzy wykazują tendencję do
uzyskiwania mniej korzystnego efektu leczenia, przy porównywalnej częstości sICH
i umieralności. Brak jest uzasadnionych podstaw by powstrzymywać się od trombolizy
u pacjentów stosujących doustnych antagonistów witaminy K w nieterapeutycznych dawkach
(INR ≤1,7), wywiadem przebytego udaru mózgu i współistniejącej cukrzycy oraz
wymagających dożylnych leków przeciwnadciśnieniowych w okresie okołotrombolitycznym.
W kontekście aktualnie obowiązującej w Polsce ChPL alteplazy, zasadne wydaje się
zindywidualizowane kwalifikowanie do leczenia chorych w wieku >80 lat lub chorych
z wywiadem udaru w ciągu poprzedzających 3 miesięcy.
PROTOCOL NONADHERENCE IN PATIENTS TREATED WITH INTRAVENOUS
THROMBOLYSIS ACCORDING TO THE SAFE IMPLEMENTATION OF
THROMBOLYSIS IN STROKE (SITS) REGISTRY IN POLISH POPULATION
SUMMARY
Introduction: Intravenous thrombolysis with alteplase is the treatment of choice in acute
ischaemic stroke and significantly increases the odds for favorable outcome. However, access
to the therapy is limited by strict contraindications listed in the European drug license and
stated as the exclusion criteria in Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke (SITS)
registry. The increasing experience and growing body of evidence support wider access to the
treatment. The Polish license for alteplase was revised in 2010, but it still does not fully
adhere to guidelines of all major scientific stroke societies. Therefore, in everyday practice
there are numerous cases of thrombolysis administered off-label. This issue has been
addressed only in a few single center studies, that were not specific for the Polish population.
Aim: The aim of this study was to assess the nationwide occurrence of intravenous
thrombolysis for stroke in patients not fully adhering to the SITS protocol end evaluate its
safety and effectiveness compared to patients treated strictly on-label. Independent predictors
of symptomatic intracranial haemorrhage (sICH) and poor outcome were additionally
identified to facilitate prognosis and decision making in borderline cases.
Material and method: The author analyzed all cases of intravenous thrombolysis contributed
to the SITS registry from Polish stroke centers between October 2003 and July 2009.
Acquired data included 960 procedures (including 759 of all 1120 procedures reimbursed by
the POLKARD programme) described with 253 variables covering patient’s medical history,
course of the current stroke, inpatient complications and a 3-month outcome. Fourteen cases
were excluded in the course of data processing. Statistical analysis included multivariate
logistic regression.
Results: There were 224 (24.8%) cases of thrombolytic treatment in patients not fully
adhering to the SITS inclusion/exclusion criteria. The most frequent deviations from the
protocol were: use of intravenous antihypertensives (8.2%), age >80 years (5.4%), time-totreatment >3 hours (4.5%), oral anticoagulation (4.2%), previous stroke with concomitant
diabetes (2.1%), and previous stroke ≤3 months (1.5%). Patients treated off-label were
significantly older and had a higher proportion of all vascular risk factors. There were no
significant association between off-label treatment and increased risk of sICH according to
SITS (OR 0.87, 95%CI: 0.23-3.28), ECASS (OR 1.07, 95%CI: 0.55-2.11), or NINDS
definition (OR 1.08, 95%CI: 0.62-1.90). However, patients using oral anticoagulants with
INR >1.7 tended to have increased odds for sICH (according to SITS, ECASS and NINDS),
and diastolic blood pressure >110 mmHg was independently associated with sICH according
to NINDS definition (OR 0.86, 95%CI: 0.51-1.44). Off-label treatment did not modify
3-month mortality (OR 0.86, 95%CI: 0.51-1.44), but a history of previous stroke <3 months
tended to associate increased risk of death (OR 3.30, 95%CI: 0.,87-12.6). Similar tendency
was observed in off-label patients in respect to combined 3-month mortality or dependency
(OR 1.40, 95%CI: 0.92-2.13), especially in those aged >80 years (OR 2.83, 95%CI: 1.117.20) and previous stroke ≤3 months (OR 4.37, 95%CI: 1.02-18.7).
The major risk factor for sICH according to SITS definition was oral antihypertensive
treatment. In respect to other definitions it was additionally atrial fibrillation and stroke
severity (ECASS), and also diabetes and current infarct on CT imaging before thrombolysis
(NINDS). Three-month mortality was independently predicted by congestive heart failure,
diabetes, any preexisting disability, stroke severity, atrial fibrillation and diastolic blood
pressure. Combined 3-month mortality and dependency was predicted by any preexisting
disability, stroke severity and glucose concentration at baseline.
Conclusion: In Poland 1 in 4 cases of intravenous thrombolysis for stroke reported to the
SITS registry does not fully adhere to exclusion criteria stated in the protocol. Patients treated
off-label tend to achieve less favorable outcome, but with a comparable risk of sICH and
mortality. There are no reasons to refrain from thrombolysis in patients using subtherapeutic
doses of vitamin K antagonists (INR ≤1.7), with a history of stroke and concomitant diabetes
or requiring intravenous agents to manage elevated blood pressure. Considering current Polish
license for alteplase, it may be advisable to use individual risk stratification in patients >80
years of age or patients with a history of stroke within the previous 3 months.