29: 76-131 Subkliniczna niedoczynność tarczycy

Gruczoł tarczowy a procesy
starzenia
Adam Gesing
Zakład Endokrynologii Onkologicznej
(Kierownik: Prof. dr hab. M. Karbownik-Lewińska)
Podobnie do innych układów i narządów,
także układ dokrewny podlega istotnym
zmianom w okresie starzenia
• Zaburzenia funkcji tarczycy są częste
u osób starszych;
• W wielu przypadkach – choroby
tarczycy w okresie starzenia
charakteryzują się skąpoobjawowym
obrazem klinicznym.
Częstsze występowanie zaburzeń
funkcji tarczycy o charakterze
subklinicznym w okresie starzenia
• Subkliniczna niedoczynność tarczycy
• Subkliniczna nadczynność tarczycy
Częstsze występowanie zaburzeń
funkcji tarczycy o charakterze
subklinicznym w okresie starzenia
• Subkliniczna niedoczynność tarczycy
• Subkliniczna nadczynność tarczycy
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
Częstość występowania: 3 – 16% u osób
w wieku ≥ 60 r.ż.
Biondi & Cooper, Endocr Rev 2008; 29: 76-131
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
w porównaniu do osób w stanie eutyreozy nie wiąże się znamiennie statystycznie
z pogorszeniem aktywności fizycznej
i funkcji poznawczych lub rozwojem
depresji u osób w wieku ≥ 65 r.ż.
de Jongh et al., Eur J Endocrinol 2011; 165: 545-554
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
nie wiąże się również ze zwiększonym
wskaźnikiem umieralności ogólnej
de Jongh et al., Eur J Endocrinol 2011; 165: 545-554
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
Nie stwierdza się zwiększonego ryzyka
wystąpienia choroby niedokrwiennej serca,
niewydolności krążenia oraz śmierci
z powodu chorób układu sercowonaczyniowego u osób w wieku ≥ 65 r.ż.
Hyland et al., J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 533-540
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
► eutyreoza ???
► pełnoobjawowa (klinicznie jawna)
hipotyreoza ???
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
► eutyreoza ???
► pełnoobjawowa (klinicznie jawna)
hipotyreoza ???
► TSH
► TPOAb
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
► eutyreoza ???
► pełnoobjawowa (klinicznie jawna)
hipotyreoza ???
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
► eutyreoza
u osób w wieku ≥ 65 r.ż. – większe
prawdopodobieństwo powrotu do stanu
eutyreozy przy niższych podstawowych
stężeniach TSH (4.5-6.9 mU/L)
i prawidłowych mianach TPOAb (≤ 37 IU/L)
Somwaru et al., J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1962-1969
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
► eutyreoza ???
► pełnoobjawowa (klinicznie jawna)
hipotyreoza ???
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
► pełnoobjawowa (klinicznie jawna)
hipotyreoza
Stężenie TSH ≥ 10 mU/L jest niezależnie
dodatnio skorelowane z rozwojem
pełnoobjawowej niedoczyności tarczycy
Somwaru et al., J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1962-1969
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
Leczyć czy nie leczyć ?????????
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
Podawanie preparatów L-T4 nie
poprawiło funkcji poznawczych
u osób w wieku ≥ 65 r.ż.
Parle et al., J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3623-3632
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
Pomimo poprawy profilu lipidowego u pacjentów
z subkliniczną hipotyreozą leczonych
preparatami L-T4, nie uzyskano bezspornych
dowodów na to, iż ten korzystny efekt może
wiązać się z obniżoną śmiertelnością tych osób,
m.in. z powodu chorób układu sercowonaczyniowego
Bensenor et al., Clin Interv Aging 2012; 7: 97-111
Stężenie TSH w osoczu wzrasta stopniowo
wraz ze starzeniem się organizmu.
Hollowell et al., J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489-499
Surks & Hollowell, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4575-4582
Tabatabaie & Surks, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013; 20: 455-459
Wiadomo także, iż wartości stężenia TSH w
odpowiedzi na obniżone stężenie hormonów
tarczycy są zazwyczaj niższe u osób starszych
w porównaniu do osób młodych.
Stężenie TSH w osoczu wzrasta stopniowo
wraz ze starzeniem się organizmu.
Hollowell et al., J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489-499
Surks & Hollowell, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4575-4582
Tabatabaie & Surks, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013; 20: 455-459
Wiadomo także, iż wartości stężenia TSH
w odpowiedzi na obniżone stężenie hormonów
tarczycy są zazwyczaj niższe u osób starszych
w porównaniu do osób młodych.
Hollowell et al., J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489-499
Żydzi Aszkenazyjscy (wyjątkowa
długowieczność)
Stężenie TSH było znacząco podwyższone u
stulatków w porównaniu do 2 grup kontrolnych
młodszych wiekowo (niespokrewnionych Żydów
Aszkenazyjskich; średnia wieku: 72 r.ż. oraz
osób z badania NHANES*; średnia wieku: 68 r.ż.)
Atzmon et al., J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1251-1254
*U.S. National Health and Nutrition Examination
Survey 1998-2002
Atzmon et al., J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1251-1254
„Extreme
longevity is
associated with increased
serum thyrotropin”
Atzmon et al., J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1251-1254
Atzmon et al., J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4768-4775
Atzmon et al., J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4768-4775
Age, TSH, and FT4 in female and male controls, offspring,
and probands (Ashkenazi Jewish centenarians)
Controls
n (females/males)
Offspring
Probands
163 (79/84)
366 (185/181)
232 (166/66)
All
70 (53–80)
69 (59–79)
97 (95–105)
Females
67 (52–80)
68 (59–79)
97 (95–103)
Males
74 (59–80)
69 (59–79)
97 (95–103)
All
1.55 (0.63–3.93)
1.68 (0.65–4.79)1
1.97 (0.42–7.15)1
Females
1.60 (0.60–4.7)
1.72 (0.51–6.3)1
2.00 (0.53–7.34)1
Males
1.50 (0.55–4.50)
1.68 (0.65–5.9)1
1.93 (0.61–6.9)1
All
1.00 (0.69–1.7)
1.03 (0.67–2.0)
1.02 (0.62–2.02)
Females
0.99 (0.74–1.5)
1.04 (0.66–1.9)1
1.04 (0.65–2.02)1
Males
1.00 (0.57–1.7)
1.02 (0.67–2.0)
0.95 (0.48–2.06)1
Age (yr)
TSH (mIU/liter)
FT4 (ng/dl)
Data are expressed as median (97.5% CI).
1P < 0.05 vs. controls.
Atzmon et al., J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4768-4775
Atzmon et al., J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4768-4775
Polimorfizm genetyczny
występowanie więcej aniżeli jednego
prawidłowego allelu dla określonego
locus genowego, z częstością większą
niż 1%
 polimorfizm może występować na wielu
poziomach i dotyczyć różnorodności:
• sekwencji DNA,
• sekwencji aminokwasowych,
• struktur chromosomalnych.
Polimorfizm pojedynczego
nukleotydu (SNP)
• 99,9% sekwencji DNA jest u ludzi
identyczna
• różnice pojedynczego nukleotydu w danej
pozycji = SNP
– single nucleotid polimorphism.
• 1 na 300 nukleotydów wykazuje
zmienność międzyosobniczą
Nosiciele polimorfizmów
rs12050077 i rs 10149689
w genie dla receptora TSH
posiadają wyższe stężenie
TSH w osoczu
Atzmon et al., J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4768-4775
Atzmon et al., J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1251-1254
Czy zatem osłabiona funkcja gruczołu
tarczowego może wiązać się
z wydłużonym okresem życia, a TSH
i hormony tarczycy mogą uczestniczyć
w regulacji długości życia?…
Familial longevity is
associated with decreased
thyroid function ”
Rozing et al., J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4979-4984
Rozing et al., J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4979-4984
Offspring
Partners
p Value
All
Thyrotropin (0.3–4.8 mU/L)
1.65 (1.59–1.71)
1.57 (1.49–1.66)
.11
Free thyroxine (10–24 pmol/L)
15.0 (14.9–15.2)
15.2 (15.0–15.4)
.045
Free triiodothyronine (2.5–5.5 pmol/L)
4.08 (4.04–4.12)
4.14 (4.09–4.20)
.024
Ratio triiodothyronine thyroxine
0.28 (0.27–0.28)
0.28 (0.27–0.28)
.84
Thyrotropin (0.3–4.8 mU/L)
1.72 (1.63–1.80)
1.64 (1.52–1.76)
.28
Free thyroxine (10–24 pmol/L)
14.8 (14.6–14.9)
15.1 (14.8–15.3)
.034
Free triiodothyronine (2.5–5.5 pmol/L)
3.89 (3.84–3.94)
4.00 (3.93–4.07)
.007
Ratio triiodothyronine thyroxine
0.27 (0.26–0.27)
0.27 (0.26–0.27)
.48
Thyrotropin (0.3–4.8 mU/L)
1.60 (1.52–1.69)
1.53 (1.42–1.65)
.26
Free thyroxine (10–24 pmol/L)
15.2 (15.0–15.4)
15.5 (15.2–15.7)
.12
Free triiodothyronine (2.5–5.5 pmol/L)
4.26 (4.20–4.31)
4.34 (4.26–4.42)
.048
Ratio triiodothyronine thyroxine
0.28 (0.28–0.29)
0.28 (0.28–0.29)
.95
Females
Males
Rozing et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2010; 65A: 365-368
Subkliniczna niedoczynność
tarczycy:
Leczyć czy nie leczyć ?????????
NIE JEST TO
REKOMENDOWANE !
Buffenstein & Pinto, Mol Cell Endocrinol 2009; 299: 101-111
Naked mole-rat (Heterocephalus
glaber) - golec
> 28 lat
Bowers et al., Endocr Rev 2013; 34: 556-589
Karłowate myszy z osłabionym
szlakiem sygnałowym
somatotropinowym
• Ames dwarf
• GHRKO
Myszy Ames dwarf
Spontaniczna recesywna mutacja somatyczna;
Ames dwarf, df (Schaible & Gowen, Genetics 46: 896,
1961)
Prophet of pituitary factor 1; Prop 1df (Sornson
et al., Nature 1996; 384: 327-333)
Cecha charakterystyczna:
Nieprawidłowe różnicowanie komórek
somatotropowych, laktotropowych
i tyreotropowych
brak GH, PRL i TSH
Myszy GHRKO
Zjawisko wyłączenia („knockout”)
genu dla receptora GH i białka
wiążącego GH (GHRKO; „karły
Larona”)
(Zhou i wsp., Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 13215-13220)
Cechy charakterystyczne:
Zmniejszona masa i rozmiary ciała
Brak receptorów hormonu wzrostu
Brak białek wiążących hormon wzrostu
Oporność na GH z wysokim stężeniem tego hormonu
w surowicy krwi
 Osłabiona czynność gruczołu tarczowego




Gesing et al., Thyroid Res 2012; 5: 7
Gesing et al., Thyroid Res 2012; 5: 7
Krzywa przeżywalności
myszy Ames dwarf (Prop 1df)
Percent survival
100
90
Normal
80
Dwarf
70
60
50
40
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
Months
30
35
40
45
50
Krzywa przeżywalności myszy
GHRKO
100
Normal
90
GHR-KO
Percent survival
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
Months
35
40
45
50
55
Buffenstein & Pinto, Mol Cell Endocrinol 2009; 299: 101-111
Bowers et al., Endocr Rev 2013; 34: 556-589
Bardzo dziękuję
za uwagę i cierpliwość !!!