Makrolidy — nie tylko działanie przeciwbakteryjne

WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
Makrolidy — nie tylko działanie
przeciwbakteryjne
Damian Korzybski,
Adam Nowiński
II Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy
i Chorób Płuc, Warszawa
Macrolides — not only antibacterial activity
STRESZCZENIE
W artykule omówiono podział, zastosowanie, mechanizm działania oraz różnice między
poszczególnymi cząsteczkami antybiotyków zaliczanych do grupy makrolidów. Wskazano ich
różną aktywność przeciwbakteryjną oraz środki ostrożności konieczne przy ich stosowaniu.
Przytoczono też badania oceniające zastosowanie makrolidów (głównie azytromycyny)
w przewlekłych chorobach zapalnych płuc celem zapobiegania zaostrzeniom. W jednym
z nich dotyczącym przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) przyjmowanie przez rok
azytromycyny w dawce 1 × 250 mg wiązało się z mniejszą częstością zaostrzeń, dłuższym
czasem do wystąpienia pierwszego zaostrzenia i poprawą jakości życia. Także u pacjentów
z mukowiscydozą, jak również z rozstrzeniami oskrzeli, wykazano powyższe efekty (erytromycyna i azytromycyna). Zwrócono też uwagę, że standardowo stosowana trzydniowa
kuracja azytromycyną czasem wymaga jednak przedłużenia.
Forum Medycyny Rodzinnej 2013, tom 7, nr 5, 271–276
słowa kluczowe: makrolidy, azytromycyna, klarytromycyna, erytromycyna, oporność bakteryjna,
działanie przeciwzapalne
ABSTRACT
The article discusses the distribution, application, mechanism of action and the differences
between individual molecules of antibiotics belonging to the macrolides. Indicated their
different antimicrobial activity and the precautions necessary for their application. Quoted
a study evaluating the use of macrolides (mainly azithromycin) in chronic inflammatory
pulmonary diseases to prevent exacerbations. In one of them on chronic obstructive pulmonary disease (COPD) receiving azithromycin for one year at a dose of 1 × 250 mg was
associated with a lower incidence of exacerbations, longer time to first exacerbation and
improved quality of life. Also in patients with cystic fibrosis, as well as bronchiectasis,
shown above effects (erythromycin and azithromycin). Attention was also noted that the
standard applied a three-day treatment with azithromycin, however, requires time extension.
Adres do korespondencji:
lek. Damian Korzybski
II Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc
ul. Płocka 26, 01–138 Warszawa,
tel.: (22) 431 21 83, faks: (22) 431 24 54
e-mail: [email protected]
Forum Medycyny Rodzinnej 2013, vol 7, no 5, 271–276
key words: macrolides, azithromycin, clarithromycin, erythromycin, bacterial resistance,
anti-inflammatory
Copyright © 2013 Via Medica
ISSN 1897–3590
271
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
WSTĘP
łączone są dwie reszty cukrowe — kladynoza
Makrolidy to jedne z najczęściej stosowanych
i dezozamina. Erytromycyna dobrze się wchła-
antybiotyków. Stanowią grupę naturalnych
nia z przewodu pokarmowego. Wydalana
i modyfikowanych związków zbudowanych
jest głównie z żółcią, gdzie jej stężenie może
z pierścienia laktonowego: związki 14-węglo-
10-krotnie przekraczać stężenie w osoczu.
we (erytromycyna, roksytromycyna, klarytro-
Erytromycyna dobrze penetruje do większo-
mycyna) i 16-węglowe (spiromycyna). Do tej
ści tkanek, z wyjątkiem mózgu oraz płynu mó-
grupy zalicza się także azytromycynę, która
zgowo-rdzeniowego. Przenika również przez
z punktu widzenia chemicznego jest azalidem,
łożysko i jest wydzielana do mleka kobiece-
ale jej mechanizm i zakres działania przeciw-
go (kategoria B w ciąży, nie należy stosować
bakteryjnego są podobne do starszych makro-
w okresie laktacji). Erytromycyna jest antybio-
lidów. Poza powyższym funkcjonuje również
tykiem bezpiecznym. Do najczęstszych działań
podział na makrolidy I generacji (starsze:
niepożądanych erytromycyny należą zaburze-
tutaj zaliczamy erytromycynę — pierwszy
nia ze strony przewodu pokarmowego, w tym
i wzorcowy antybiotyk z tej grupy) oraz II ge-
nudności, wymioty, kurczowe bóle brzucha
neracji (nowe: klarytromycyna, azytromycyna,
oraz biegunka. Reakcje alergiczne, objawia-
spiromycyna, tobramycyna, roksytromycyna,
jące się osutką i eozynofilią, występują rzadko.
josamycyna) [1]. Spośród nowych preparatów
Opisywano również przejściową utratę słuchu
najczęściej stosowane są dwa pierwsze. An-
u chorych z upośledzoną czynnością nerek le-
tybiotyki te działają bakteriostatycznie (ale
czonych dożylnie erytromycyną w dużej dawce.
w pewnych warunkach lub wobec niektórych
Zaburzenie to zazwyczaj całkowicie ustępo-
drobnoustrojów mogą wywierać również dzia-
wało po odstawieniu antybiotyku. U chorych
łanie bakteriobójcze [2, 3]) poprzez hamo-
otrzymujących erytromycynę dożylnie opisy-
wanie syntezy białka bakteryjnego, łącząc się
wano również częstoskurcz komorowy i wy-
odwracalnie z podjednostką 50S rybosomu
dłużenie odstępu QT. Erytromycyna hamuje
bakterii. Związanie antybiotyku z rybosomem
metabolizm wielu leków, co prawdopodob-
prowadzi do dysocjacji transportowego RNA
nie jest wynikiem zaburzenia czynności ukła-
(tRNA), co uniemożliwia wydłużanie łańcu-
du enzymów cytochromu P-450 w wątrobie.
cha peptydowego (zahamowanie translokacji
W ten sposób może prowadzić do zwiększe-
peptydylotransferazy), a tym samym zaburza
nia stężenia teofiliny, warfaryny, triazolamu,
syntezę białka i hamuje wzrost bakterii. Spek-
alfentanylu, bromokryptyny, karbamazepiny
trum działania tej grupy jest bardzo szerokie.
i cyklosporyny we krwi.
Obejmuje ziarenkowce Gram-dodatnie, pa-
Klarytromycyna należy do grupy nowych
łeczki Gram-ujemne, tak zwane bakterie aty-
makrolidów. Pod względem struktury che-
powe, a także bakterie wywołujące zakażenia
micznej przypomina erytromycynę. W pro-
przewodu pokarmowego. Oczywiście poszcze-
cesie syntezy klarytromycyny grupa hydrok-
gólne antybiotyki wykazują różną aktywność
sylowa w pozycji C-6 cząsteczki erytromycyny
przeciwbateryjną. Jej zakres przedstawiono
jest zastępowana grupą metoksylową. Czą-
w tabeli 1 [4].
steczka klarytromycyny zawiera 14-członowy
pierścień laktonowy, do którego dołączone
272
ERYTROMYCYNA I KLARYTROMYCYNA
są dwie reszty cukrowe warunkujące trwałość
Erytromycyna jest pierwszym poznanym ma-
w środowisku kwaśnym oraz lepsze w porów-
krolidem. Jej cząsteczka, uzyskana ze Saccha-
naniu z erytromycyną właściwości przeciw-
ropolyspora erythraea (dawniej Streptomyces
bakteryjne i farmakokinetyczne. Głównym
erythraeus), zawiera 14-członowy makrocy-
metabolitem klarytromycyny jest aktywny
kliczny pierścień laktonowy, do którego przy-
14-hydroksy-epimer, który prawdopodobwww.fmr.viamedica.pl
Damian Korzybski, Adam Nowiński
Makrolidy — nie tylko działanie
przeciwbakteryjne
Tabela 1
Spektrum przeciwbakteryjne
Makrolid
Erytromycyna
Klarytromycyna
Azytromycyna
Spektrum
przeciwbakteryjne
Ziarenkowce Gram-dodatnie (bez
Enterococcus), Moraxella catarrhalis,
Staphylococcus, Neisseria
gonorrhoeae, Streptococcus
A, B, C, G, Streptococcus
pneumoniae, Chlamydia,
Mycoplasma, Campylobacter
jejuni/coli, Helicobacter pylori,
Borrelia, Corynebacterium,
Legionella, Treponema, Bordetella
pertussis, Bacillus anthracis,
Ureaplasma, beztlenowe ziarenkowce
i pałeczki Gram-ujemne, z wyjątkiem
Bacteroides fragilis i Fusobacterium
Paciorkowce (Streptococcus
pyogenes, grupy B, grupy zieleniącej,
Streptococcus pneumoniae),
Staphylococcus aureus, Moraxella
catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae,
Haemophilus influenzae, Listeria
monocytogenes, Propionibacterium
acnes, Mycobacterium avium
intracellulare, Helicobacter pylori,
Bordetella pertussis, Campylobacter
jejuni/coli, Mycobacterium
chelonae, Mycobacterium fortuitum,
Mycobacterium kansasii, Legionella
pneumophila, Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydia trachomatis,
Chlamydia pneumoniae
M. pneumoniae, Ureaplasma,
Chlamydia, Legionella, ziarenkowce
Gram-dodatnie: Streptococcus,
w tym S. pneumoniae — aktywność
mniejsza od erytromycyny;
ziarenkowce Gram-ujemne:
Moraxella, N. gonorrhoeae;
H. influenzae, Bordetella pertussis;
krętki: Borrelia burgdorferi,
Treponema; mikroaerofilne
bakterie spiralne: Campylobacter,
Helicobacter; Corynebacterium
diphtheriae, Mycobacterium avium
complex intercellulare; umiarkowana:
Staphylococcus, Listeria, beztlenowe
ziarenkowce Peptostreptococcus,
Gram-dodatnie laseczki z rodzaju
Clostridium
Nie należy stosować w leczeniu
zakażeń dróg oddechowych
o etiologii Haemophilus
Brak wrażliwości
Pałeczki Gram-ujemne:
Enterobacteriaceae, Pseudomonas,
Acinetobacter
P. aeruginosa, Enterococcus,
Nocardia, MRSA
Szczepy oporne na erytromycynę są
krzyżowo oporne na azytromycynę
nie działa synergistycznie lub addycyjnie
znacznego wydłużenia okresu biologicznego
z antybiotykiem macierzystym wobec niektó-
półtrwania klarytromycyny, dlatego u pacjen-
rych drobnoustrojów. Klarytromycyna jest
tów z ciężką niewydolnością nerek (klirens
trwała w środowisku kwaśnym i najlepiej ze
kreatyniny < 30 ml/min) zaleca się modyfika-
wszystkich makrolidów wchłania się z prze-
cję dawkowania leku. Klarytromycynę stosuje
wodu pokarmowego, niezależnie od spoży-
się zazwyczaj w dawce 250–500 mg 2 razy na
wania posiłków. Klarytromycyna gromadzi się
dobę przez 7–14 dni. U chorych z umiarkowa-
w tkankach, a stosunek stężenia tkankowego
ną lub ciężką niewydolnością wątroby i prawi-
do stężenia w surowicy (TSR, tissue-serum
dłową czynnością nerek nie trzeba zmniejszać
ratio) jest większy niż w przypadku erytromy-
dawki antybiotyku. Natomiast w przypadku
cyny, mniejszy niż w przypadku azytromycy-
ciężkiej niewydolności wątroby nie powinno
ny i waha się w zależności od rodzaju tkanki
się stosować klarytromycyny, ponieważ nie
(płuca, migdałki podniebienne, błona śluzowa
powstaje wtedy aktywny metabolit. Podobnie
nosa). Klarytromycyna dobrze wnika również
jak inne makrolidy klarytromycyna jest anty-
do makrofagów płucnych i neutrofilów. Długi
biotykiem stosunkowo nietoksycznym. Spo-
okres biologicznego półtrwania klarytromy-
radycznie wywołuje nudności, biegunkę, ból
cyny i jej aktywnego 14-hydroksy-metabolitu
brzucha, metaliczny posmak oraz ból głowy.
umożliwia podawanie leku 2 razy na dobę.
Badania porównawcze wykazały, że działa-
Klarytromycyna jest intensywnie metaboli-
nia niepożądane występują rzadziej u chorych
zowana w wątrobie przez układ enzymów cy-
leczonych klarytromycyną niż erytromycyną.
tochromu P-450 i wraz z 14-hydroksy-meta-
Odchylenia w badaniach laboratoryjnych, ta-
bolitem jest wydalana przez nerki, w związku
kie jak leukopenia i zwiększenie aktywności
z czym większość macierzystego antybiotyku
enzymów wątrobowych w osoczu, są niewiel-
i jego metabolitu jest wykrywana w moczu.
kie i przejściowe. Opisywano również poje-
Upośledzenie czynności nerek prowadzi do
dyncze przypadki zapalenia trzustki, zespołu
Forum Medycyny Rodzinnej 2013, tom 7, nr 5, 271–276
273
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
miastenicznego, cholestazy wątrobowej oraz
u zdrowych ochotników, którzy przyjmowali
piorunującej niewydolności wątroby. Skutki
na czczo 500 mg antybiotyku wynosiła 37%,
niepożądane leczenia klarytromycyną, takie
a maksymalne stężenie w surowicy, osiąga-
jak nudności, wymioty, ból brzucha i osutka,
ne 2,5 godziny po podaniu leku wynosiło
częściej występują u osób zakażonych wiru-
0,4–0,45 mg/l. Stężenie w tkankach i płynach
sem HIV; opisywano u nich również poważne
ustrojowych uzyskiwane w stanie równowagi
zaburzenia hematologiczne. Pod względem
dynamicznej jest bardzo duże w porównaniu
bezpieczeństwa stosowania w ciąży klary-
ze stężeniem w surowicy — w płucach wyno-
tromycyna należy do kategorii C. Podobnie
si 4,0 μg/ml po 72–96 godzin (współczynnik
jak erytromycyna, klarytromycyna, hamując
stężeń w tkankach i surowicy [TSR]: > 100),
czynność układu enzymów cytochromu P-450,
w plwocinie — 2,9 μg/ml po 10–12 godzinach
daje poważne interakcje z wieloma lekami
(TSR: 30), w szyjce macicy — 2,8 μg/ml po
metabolizowanymi w wątrobie, co prowadzi
19 godzinach (TSR: 70), w skórze — 0,4 μg/ml
do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Pod
po 72–96 godzinach (TSR: 35). In vitro azy-
wpływem klarytromycyny bardzo istotnym
tromycyna utrzymuje się w neutrofilach przez
zmianom podlega stężenie karbamazepiny.
kilka godzin po eliminacji antybiotyku z prze-
Możliwe są również interakcje z teofiliną, ko-
strzeni zewnątrzkomórkowej, a jej uwalnianie
feiną, digoksyną, triazolamem, ergotaminą,
jest stymulowane przez fagocytozę. Azytro-
cyklosporyną, warfaryną, astemizolem, terfa-
mycyna w postaci kapsułek gorzej się wchła-
nadyną, kwasem walproinowym, dizopirami-
nia z przewodu pokarmowego w obecności
dem, midazolamem i nikotyną. Stwierdzono
pokarmu. Posiłek nie wpływa natomiast na
także, iż klarytromycyna zmniejsza stężenie
wchłanianie antybiotyku w formie tabletek.
zydowudyny i innych leków przeciwretrowi-
W porównaniu z klarytromycyną i erytromy-
rusowych [5].
cyną, azytromycyna osiąga mniejsze stężenie
maksymalne w surowicy. Azytromycyna w po-
274
AZYTROMYCYNA
staci zawiesiny dobrze się wchłania z przewo-
Azytromycyna jest stosunkowo nowym ma-
du pokarmowego, niezależnie od przyjmowa-
krolidem, który opracowano z myślą o unik-
nia posiłków. Stężenie azytromycyny w ma-
nięciu niektórych wad erytromycyny, takich
krofagach płucnych, neutrofilach, tkance
jak zła tolerancja i niekorzystne właściwości
migdałków podniebiennych oraz narządach
farmakokinetyczne oraz stosunkowo wą-
miednicy i narządach płciowych utrzymuje
ski zakres aktywności przeciwbakteryjnej.
się na podwyższonym poziomie przez dłuższy
Azytromycyna, należąca do azolidów, ma
czas — średni okres biologicznego półtrwa-
15-członowy pierścień powstały w wyniku
nia antybiotyku w tkankach wynosi 2–4 dni.
włączenia do pierścienia laktonowego ery-
Dzięki tej właściwości choroby przenoszone
tromycyny grupy aminowej. Azytromycyna
drogą płciową można leczyć jednorazową
odznacza się unikatowymi właściwościami
dawką azytromycyny, a terapię zakażeń skóry,
farmakokinetycznymi — osiąga duże stężenie
tkanek miękkich i niektórych zakażeń układu
w tkankach, co umożliwia skrócenie terapii
oddechowego skrócić do 3–5 dni. Standardo-
do 3–5 dni. Azytromycyna jest bardziej trwa-
wo stosowana trzydniowa kuracja czasem wy-
ła od erytromycyny w kwaśnym środowisku
maga jednak przedłużenia (zwykle do 5–6 dni,
żołądka. Profil farmakokinetyczny wskazuje,
np. w amerykańskich wytycznych leczenia
że antybiotyk ten bardzo szybko przedosta-
zapalenia zatok wydłużono czas leczenia do
je się z krwi do przedziałów wewnątrzko-
5 dni). Azytromycyna dobrze penetruje do
mórkowych, a następnie jest z nich powoli
tkanki mózgowej, natomiast prawie wcale
uwalniany. Dostępność biologiczna badana
nie wykrywa się jej w ciele szklistym i płynie
www.fmr.viamedica.pl
Damian Korzybski, Adam Nowiński
Makrolidy — nie tylko działanie
przeciwbakteryjne
mózgowo­- rdzeniowym. Większość wchło-
działaniach niepożądanych. W 2011 roku
niętego antybiotyku wydalana jest w formie
opublikowano badanie, w który wykazano,
niezmienionej, głównie w stolcu. Wydaje się,
że chorzy w podeszłym wieku stosujący jed-
że żaden z metabolitów azytromycyny nie ma
nocześnie antagonistów wapnia mają większe
istotnego działania przeciwbakteryjnego. Po
ryzyko hipotensji w przypadku przyjmowania
24 godzinach od podania 500 mg azytromy-
erytromycyny lub klarytromycyny (efektu ta-
cyny w moczu wykrywa się mniej niż 7% an-
kiego nie stwierdzono dla azytromycyny [7]).
tybiotyku w postaci niezmienionej, w związku
Należy również pamiętać, że nie wolno sto-
z czym uważa się, że ta droga eliminacji nie
sować leków z omawianej grupy w przypadku
odgrywa istotnej roli. U chorych z marskością
pacjentów z wydłużonym odstępem QT.
wątroby w stadium A lub B (wg klasyfikacji
Childa) nie ma potrzeby modyfikowania daw-
MAKROLIDY JAKO LEKI PRZECIWZAPALNE?
kowania antybiotyku. W badaniach klinicz-
W ostatnich latach ukazało się kilka badań
nych i farmakokinetycznych wykazano, że azy-
oceniających zastosowanie makrolidów
tromycyna nie wchodzi w istotne interakcje
(głównie azytromycyny) w przewlekłych cho-
z takimi lekami, jak karbamazepina, teofilina,
robach zapalnych płuc celem zapobiegania
midazolam, terfenadyna, zydowudyna i cyme-
zaostrzeniom. W jednym z nich dotyczącym
tydyna. Stwierdzono również, że wchłanianie
przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (PO-
azytromycyny nie zmienia się pod wpływem
ChP) przyjmowanie przez rok azytromycyny
przyjmowanych równocześnie leków zmniej-
w dawce 1 × 250 mg wiązało się z mniejszą
szających kwaśność soku żołądkowego.
częstością zaostrzeń, dłuższym czasem do wystąpienia pierwszego zaostrzenia i poprawą
ZASTOSOWANIE KLINICZNE
jakości życia [8]. Także u pacjentów z mu-
Według aktualnie obowiązujących w Polsce
kowiscydozą [9], jak również z rozstrzenia-
zaleceń makrolidy są powszechnie stosowa-
mi oskrzeli [10] wykazano powyższe efekty
nymi lekami, jako alternatywa dla beta-lak-
(erytromycyna i azytromycyna). Mechanizm
tamów (w przypadku alergii na beta-laktamy
takiego działania nie jest jasny. Przypuszcza
jako leki I rzutu). Poza tym są stosowane
się, że może mieć związek z działaniem prze-
w skojarzeniu z innymi antybiotykami (głów-
ciwzapalnym, modyfikacją wytwarzania bio-
nie betalaktamowymi) w leczeniu pozaszpital-
filmu oraz nasileniem fagocytozy przez ma-
nych zapaleń płuc oraz w mykobakteriozach.
krofagi. Oczywiście wyniki powyższych badań
Poza tym są zalecane w przypadku infekcji
nie dają jeszcze wystarczających danych do
górnych dróg oddechowych, układu moczo-
rutynowego stosowania takiej terapii. Należy
wego oraz w mniejszym stopniu układu po-
też stale pamiętać o możliwości generowania
karmowego. W lecznictwie ambulatoryjnym
oporności, która w dobie ogólnego narastania
lekiem często stosowanym jest azytromycyna.
szczepów wielolekoopornych stanowi poważ-
Ma to związek z jej szczególną farmakokine-
ny problem na całym świecie.
tyką umożliwiającą skrócenie czasu leczenia.
Innym ciekawym zastosowaniem makro-
Jednakże ze względu na narastanie opornoś­
lidów (głównie klarytromycyny) jest leczenie
ci na makrolidy w przypadku S. pyogenes,
organizującego się zapalenia płuc. Wyniki su-
S. agalactiae i S. pneumoniae (w Polsce ok. 40%)
gerują, że może być alternatywą dla podawa-
konieczne jest ich racjonalne stosowanie [6].
nia glikokortykosteroidów, ale dotyczą jej te
Jednocześnie należy pamiętać o możliwych
same zastrzeżenia wymienione powyżej [11].
Forum Medycyny Rodzinnej 2013, tom 7, nr 5, 271–276
275
WYBRANE
PROBLEMY
KLINICZNE
PIŚMIENNICTWO
1. Kostowski W., Herman Z. (red.). Farmakologia. Pod-
-prescription of macrolide antibiotics and calcium-
stawy farmakoterapii. Podręcznik dla studentów me-
-channel blockers. CMAJ 2011; 183: 303–307.
dycyny i lekarzy. Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2013.
8. Albert K., Connett J., Bailey W.C. i wsp. Azithromycin
2. Fernandes P.B., Hardy D.J. Comparative in vitro po-
for prevention of exacerbations of COPD. NEJM 2011;
tencies of nine new macrolides. Drugs Exp. Clin. Res.
1988; 14: 445–451.
3. Piscitelli S.C., Danziger L.H., Rodvold K.A. Clarithromycin and azithromycin: new macrolide antibiotics
[published erratum appears in Clin. Pharm. 1992; 11:
365: 689–698.
9. Southern K.W., Barker P.M., Solis-Moya A., Patel L.
Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane
Database Syst. Rev. 2012; 14; 11.
10. Altenburg J., de Graaff C. S., Stienstra Y. i wsp. Effect
308]. Clin. Pharm. 1992; 11: 137–152.
of azithromycin maintenance treatment on infectious
4. Indeks leków, Medycyna Praktyczna 2013.
exacerbations among patients with non-cystic fibrosis
5. Alvarez-Elcoro S., Enzler M.J. The macrolides: ery-
bronchiectasis. The BAT Randomized Controlled Trial.
thromycin, clarithromycin, and azithromycin. Mayo
Clinic Proceedings 1999; 74: 613–634. Przedruk [w:]
Medycyna Praktyczna 2000; 3: 75–110.
6. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków 2010.
JAMA 2013; 309: 1251–1259.
11. Spagnolo P., Fabbri L.M., Bush A. Long-term macrolide treatment for chronic respiratory disease. Eur.
Respir. J. 2013; 42: 239–251.
7. Wright A.J., Gomes T., Mamdani M.M., Horn J.R.,
Juurlink D.N. The risk of hypotension following co-
276
www.fmr.viamedica.pl