postępy nauki o mózgu raport roczny stowarzyszenia
advertisement
POSTĘPY NAUKI O MÓZGU RAPORT ROCZNY STOWARZYSZENIA „DANA” 2009 Wprowadzenie dr med. Carlos Belmonte Perspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia dr med. Floyd E. Bloom POSTĘPY NAUKI O MÓZGU RAPORT ROCZNY STOWARZYSZENIA „DANA” 2009 Wprowadzenie dr med. Carlos Belmonte Perspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia dr med. Floyd E. Bloom Redakcja naukowa dr med. Floyd E. Bloom dr med., dr Dennis W. Choi dr med. Joseph T. Coyle Redakcja Ben Mauk Redakcja wydania polskiego James Dutt Robert Kuba Filipkowski Korekta Agnieszka Kasprzycka The European Dana Alliance for the Brain Prezes William Safire Wiceprezesi Colin Blakemore, PhD, ScD, FRS Pierre J. Magistretti, MD, PhD Przewodniczący Edward F. Rover Komitet wykonawczy Carlos Belmonte, MD, PhD Anders Björklund, MD, PhD Joël Bockaert, PhD Albert Gjedde, Dr Med, MD, FRSC Sten Grillner, MD, PhD Małgorzata Kossut, MSc, PhD Richard Morris, DPhil, FRSE, FRS Dominique Poulain, MD, DSc Wolf Singer, MD, PhD Piergiorgio Strata, MD, PhD Eva Syková, MD, PhD, DSc Dyrektor wykonawczy Barbara E. Gill Europejskie Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” (EDAB, ang. European Dana Alliance for the Brain) jest grupą 265 czołowych specjalistów w dziedzinie neuronauki (nauki badającej działanie układu nerwowego), reprezentujących 27 krajów, wśród których jest dziesięciu laureatów Nagrody Nobla. Zadaniem Stowarzyszenia jest zwiększenie powszechnej świadomości dotyczącej postępów w badaniach nad mózgiem i płynących z nich korzyści. Organizacja ta, założona w roku 1997, służy jako platforma łącząca badania naukowe, samych naukowców i ogół społeczeństwa. A Dana Alliance for the Brain Inc publication prepared by EDAB, the European subsidiary of DABI Spis treści Wprowadzenie 5 dr med., dr Carlos Belmonte prezes International Bain Research Oraganization Perspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia 9 dr med. Floyd E. Bloom Mapowanie ścieżek wiodących do uzależnienia 15 Elizabeth Norton Lasley Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera; sukcesy i porażki 25 Tom Valeo W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii; o roli przypadku w nauce 37 Hakon Heimer Interfejs mózg-maszyna; pomysły z literatury fantastyczno-naukowej stają się rzeczywistością 47 Brenda Patoine Problem otyłości; zdradzeni przez hormony 57 Scott Edwards Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy; leczenie pobite(wne)go mózgu 67 Kayt Sukel Podsumowanie; inne ważniejsze dokonania naukowe 2008 roku 79 John Timmer Przypisy Wizja i cele Stowarzyszenia „Dana” 91 101 Spis treści 3 Wprowadzenie dr med. Carlos Belmonte | Prezes International Brain Research Organization tłumaczenie: Agnieszka Kasprzycka Neuronaukowcy ze stażem odpowiednio długim, by mieć właściwe pojęcie o postępach w badaniach nad mózgiem, podzielają moje poczucie, że żyjemy w dobie rewolucji. Rewolucje całkowicie odmieniają ludzkie życie i często pożerają własne dzieci, dlatego doniosłe odkrycia, dokonane przez wybitnych naukowców zaledwie kilka lat temu, obecnie pozostają anonimowe i zepchnięte na margines przez ekscytujące wyniki najnowszych badań. Ale badacze muszą odsunąć nostalgię na bok, by zwrócić się w stronę bardzo obecnie realnej szansy odpowiedzi na fundamentalne pytania dotyczące ludzkiego mózgu – pytania, które jeszcze nie tak dawno wydawały się niedostępne. Leczenie wielu istotnych zaburzeń mózgu wciąż pozostaje poza naszym zasięgiem. Zarówno naukowcy, jak i kadra kierownicza zakładów opieki zdrowotnej nieustannie narzekają na trudności związane z przełożeniem podstawowych odkryć badawczych na leczenie ludzi, co stanowi źródło frustracji dla neuronaukowców zajmujących się badaniami klinicznymi i podstawowymi. Jednakże zrozumienie molekularnych i komórkowych mechanizmów leżących u podstaw chorób mózgu jest najbezpieczniejszą i najszybszą drogą do znalezienia skutecznych form terapii służących zapobieganiu i leczeniu tych schorzeń. Raport roczny „Postępy nauki o mózgu” Stowarzyszenia „Dana” każdego roku wskazuje na te obiecujące postępy neuronaukowe, które stają się pomostem pomiędzy badaniami podstawowymi a praktyką kliniczną. W zapoczątkowanym w tym roku nowym formacie raportu do omówienia została wybrana pewna liczba „gorących tematów”, by dostarczyć czytelnikom aktualny przegląd ostatnich osiągnięć i wskazać na ich znaczenie w kontekście wiedzy podstawowej i klinicznej. Powstanie samego raportu wynika z silnego przekonania o tym, jak istotne jest rozpowszechnianie wiedzy naukowej. Co ważniejsze, celem raportu jest powiększenie liczby odbiorców zainteresowanych tymi badaniami. Szybki postęp w neuronauce nieustannie dostarcza nowych wiadomości na temat różnych aspektów funkcjonowania mózgu, co sprawia, że nawet naukowcom trudno jest pozostawać na bieżąco z najświeższymi odkryciami. Publikacja, która przynosi zarówno profesjonalnym neuronaukowcom, jak i laikom przegląd największych osiągnięć w badaniach nad mózgiem, przy zachowaniu przystępnej i atrakcyjnej formy oraz jednoczesnym utrzymaniu wysokiej jakości informacji naukowej, jest bezcennym źródłem. Wprowadzenie 5 Początki Tygodnia Mózgu W 1992 roku Fundacja „Dana” zdecydowała podzielić się ze społeczeństwem wiadomościami dotyczącymi postępów w badaniach nad mózgiem, które mają miejsce w laboratoriach i szpitalach na całym świecie. Przecież w końcu to społeczeństwo właśnie będzie ostatecznym beneficjentem rozwoju wiedzy o mózgu. Fundacja wspierała, najpierw w Stanach Zjednoczonych a następnie w Europie, stowarzyszenie utworzone przez grupę uznanych neuronaukowców, którzy oddali się pracy nad upublicznianiem wiedzy o badaniach nad mózgiem i ich potencjale i rozpoczęli przekazywanie informacji w sposób zrozumiały i przystępny. Tak narodziło się Stowarzyszenie „Dana”. W owym czasie wielu czynnych neuronaukowców patrzyło na tę inicjatywę ze sceptycyzmem, myśląc, że jest to zbyt duża odpowiedzialność dla prywatnej fundacji i że powinno się ją raczej przekazać w ręce publicznych i rządowych instytucji. Popularność „Tygodnia Mózgu” oraz sukces wielorakich publikacji i działań na całym świecie, włączając w to raport roczny Stowarzyszenia „Dana” o postępach nauki o mózgu, ilustruje błędność takiego osądu. Fundacji udało się rozbudzić w społeczeństwie przekonanie, że neuronauka bezpośrednio odnosi się do ich osobistego życia. Leczenie występujących współcześnie zaburzeń W tym roku raport zajmuje się przede wszystkim postępami osiągniętymi w rozumieniu zaburzeń mózgu, takich jak choroba Alzheimera, schizofrenia i uszkodzenia mózgu wskutek bezpośrednich urazów głowy, występujących szczególnie często we współczesnych społeczeństwach. Jednakże raport nie pomija także wkładu neuronaukowców w zrozumienie innych problemów społecznych, takich jak nadużywanie substancji uzależniających i otyłość, ani też dyskusji nad możliwościami oferowanymi przez nowo powstające technologie. Jedna z nowszych hipotez, która twierdzi, że choroba Alzheimera jest spowodowana zaburzeniem zdolności komórek nerwowych do zmian w połączeniach międzyneuronalnych, stanowi atrakcyjne uzupełnienie do dominujących teorii koncentrujących się na blaszkach amyloidowych i kłębkach neurowłókienkowych. Wydaje się, że blaszki i kłębki są raczej skutkiem niż przyczyną tej choroby. Podobnie, ostatnie badania poszukujące przyczyn schizofrenii wskazały nowe obszary aktywności neuronalnej. W tym przypadku chodzi o nieprawidłowości związane z funkcjonowaniem głównego neuroprzekaźnika w mózgu – glutaminianu, mogące stanowić przyczyny bardziej pierwotne niż te proponowane wcześniej przez naukowców. W ramach leczenia zespołu stresu pourazowego naukowcy badali nowe obszary mózgu, ale także nowe terapie i technologie mające na celu złagodzenie uporczywych wspomnień związanych z traumatycznymi wydarzeniami oraz zredukowanie bezpo- 6 Wprowadzenie średnich skutków wywołanych uszkodzeniem mózgu. Terapie te obejmują zarówno metody przywoływania wspomnień poprzez rzeczywistość wirtualną, jak i zastosowanie leków łagodzących cytotoksyczne skutki urazu mózgu. Niektóre symptomy zespołu stresu pourazowego, jak alkoholizm, nadużywanie leków oraz nadmierne objadanie się były niegdyś traktowane raczej jako zależne od woli człowieka przejawy wad charakteru niż zaburzenia spowodowane złym funkcjonowaniem mózgu. Dzisiaj naukowcy coraz bardziej zdają sobie sprawę z roli, jaką w kompulsywnym spożywaniu substancji uzależniających czy jedzenia pełni znajdujący się w mózgu układ nagrody. Zarówno w przypadku otyłości, jak i alkoholizmu naukowcy są przekonani, że prawidłowo rozpoznali te obszary mózgu, które są odpowiedzialne za kontrolę zachowań i podatność na uzależnienia. Innego rodzaju kontrola była kluczowa w doskonaleniu interfejsu łączącego mózg z maszyną. Miałby on umożliwiać osobom unieruchomionym przez uszkodzenia systemu nerwowego interakcję ze środowiskiem za pomocą urządzeń sterowanych przez impulsy elektryczne odbierane z komórek nerwowych lub mięśniowych. Dzięki poczynionym w ostatnich latach postępom także to marzenie staje się coraz bardziej realne. Nauka o mózgu w skali globalnej Różnorodność i doniosłość odkryć opisanych w „Raporcie rocznym 2009” uwydatniają zarówno ich potencjał do ułatwienia życia milionom ludzi cierpiących z powodu zaburzeń systemu nerwowego, jak i pomagają uzasadnić wysiłki naukowców i instytucji grantowych w badaniach nad mózgiem. Jednakże dodatkowa rola badań neuronaukowych w pogłębianiu wiedzy na temat mechanizmów działania prawidłowo funkcjonującego mózgu ludzkiego będzie miała w dalszej perspektywie równie duży albo nawet większy wpływ na nasze życie. Na przykład: pojęcie odpowiedzialności prawnej i winy, metody edukacyjne czy też możliwość zewnętrznej kontroli mózgu prowadzącej do odpowiedniego modulowania ludzkich zachowań – to wszystko zostanie w przyszłości określone dzięki postępom w neuronauce. Procesy, w wyniku których mózg generuje świadomość, oraz inne złożone funkcje poznawcze pozostają wciąż nieznane, ale stają się coraz bardziej osiągalne dla naukowych analiz i, wnosząc z dynamiki dotychczasowych postępów, jesteśmy bliżej ich zrozumienia, niż dawniej myśleliśmy. Naukowa analiza wyjaśniająca ludzkie zachowania z pewnością będzie miała ogromny wpływ na społeczeństwo, a zgłębianie tajemnic mózgu stanie się najważniejszym naukowym wyzwaniem XXI wieku. Musimy włączyć wszystkie kraje świata w naukową przygodę, jaką jest badanie mózgu. W globalnej społeczności, znajdującej się nieustannie na progu konfliktu, nauka stanowi terytorium wspólne, na którym racjonalność jest podstawową siłą sprawczą i gdzie pojęcia i teorie muszą być eksperymentalnie sprawdzone, by mogły zostać zaakceptowane. Naukowe badania należą do tych nielicznych aktywności ludzkich, którym przyświecają ogólnie uznane wartości etyczne, zatem oferują wspólny Wprowadzenie 7 grunt, na którym można współpracować mimo indywidualnych różnic i odmiennych przekonań. Gdy bierzemy pod uwagę tę dodatkową rolę nowoczesnej nauki, badania naukowe nad mózgiem jawią się jako szczególnie ekscytujące pole do testowania możliwości globalnej współpracy. 8 Wprowadzenie perspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia dr med. Floyd E. Bloom | profesor emerytowany, Department of Molecular and Integrative Neuroscience, The Scripps Research Institute dyrektor Alkermes, Inc. dyrektor Elan Pharmaceuticals, Inc. tłumaczenie: prof. dr hab. Piotr Popik W ostatnim roku najważniejszych odkryć dotyczących mózgu dokonano niewątpliwie w dziedzinie badań nad uzależnieniami i ich leczeniem; zostaną one opisane w kolejnym rozdziale. Wśród nich na szczególną uwagę zasługują nowe potencjalne leki wspomagające proces stopniowego obniżania dawek niemal wszystkich legalnych i nielegalnych substancji uzależniających, po które sięga człowiek. Właśnie te osiągnięcia zasługują na specjalne wyróżnienie wśród innych, nawet najwybitniejszych tegorocznych dokonań naukowych. Badania te pozwalają nam również zrozumieć proces, dzięki któremu naukowcy odkrywają, jak narkotyki wpływają na mózg, a także jaki jest wpływ wcześniejszych doświadczeń z narkotykiem na rozwój uzależnienia. Co więcej, lepsze zrozumienie naturalnej historii rozwoju choroby uzależnieniowej – kiedy się zaczyna, jak długo trwa (leczona i nieleczona), jaki jest wpływ czynników genetycznych i środowiskowych na długość jej trwania – będzie pomocne osobom uzależnionym w podjęciu decyzji co do sposobu i czasu rozpoczęcia terapii. Poszukiwanie właściwych receptorów Niedawne badania wykonane przez Narodowe Instytuty Zdrowia USA wskazują, że ponad 22 miliony Amerykanów wykazuje znaczące problemy związane z braniem narkotyków, lecz mniej niż 25 procent z tej liczby otrzymuje prawidłowe leczenie. Ponad 80 procent skazanych w więzieniach federalnych i stanowych odsiaduje wyroki z powodu przestępstw związanych z alkoholem lub innymi narkotykami. Ci, którzy w czasie pobytu w więzieniach nie są leczeni, niemal zawsze wracają do nałogu po opuszczeniu zakładu. Perspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia 9 Zainteresowanie tematem uzależnień znacząco zwiększyło się w wyniku nasilonego używania heroiny i marihuany przez personel wojskowy biorący udział w wojnie wietnamskiej. Obserwacja ta skłoniła prezydenta Nixona do ogłoszenia regulacji prawnych zmierzających do zapobiegania uzależnieniom narkotykowym (tzw. Special Action Office on Drug Abuse Prevention) w 1971 r. Ten krok z kolei skłonił Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego USA do intensyfikacji badań nad alkoholizmem i innymi formami uzależnień narkotykowych. Badania epidemiologiczne wykazały, że wielu z żołnierzy było zbyt młodych, by legalnie kupować alkohol, tymczasem czysta heroina i marihuana były łatwo dostępne, w dodatku za niewielkie pieniądze. Również w tym czasie naukowcy zaczęli uświadamiać sobie, jak niewiele wiedzą o tym, dlaczego przyjmowanie alkoholu (etanolu) prowadzi do upicia się lub w jaki sposób nielegalne narkotyki (heroina, kokaina i marihuana) pośrednio wpływają na funkcjonowanie sześciu badanych wówczas neuroprzekaźników (acetylocholiny, dopaminy, noradrenaliny, serotoniny, glutaminianu i kwasu gamma-aminomasłowego (GABA)). Ożywione badania nad substancjami uzależniającymi początkowo dotyczyły receptora, przez który narkotyki opioidowe wywołują efekty u zwierząt laboratoryjnych. Gdy receptory te zostały opisane przez kilka niezależnych i konkurujących ze sobą grup badawczych, niektórzy uczeni zaczęli się zastanawiać, dlaczego w mózgu w ogóle znajdują się takie receptory i jaka jest ich funkcja. W ciągu pięciu lat te rozważania przyniosły niespodziewane odkrycia: receptory opioidowe istnieją, ponieważ właśnie na nie działają nieznane wcześniej neuroprzekaźniki. Nazwano je później „endorfinami”, czyli endogennymi (naturalnie występującymi) substancjami morfinopodobnymi. W końcu naukowcy zdefiniowali trzy rodziny genów dla trzech różnych endorfin, wykazujących ekspresję w trzech różnych obwodach neuronalnych razem z trzema głównymi rodzajami receptorów. Alkoholizm zyskuje większą uwagę Opisane wyniki badań naukowych wywarły niezwykły wpływ na neuronaukę. Niektórzy uczeni przyjęli odkrycie nieznanego neuroprzekaźnika, którego receptory reagują na opioidy jako dobrą przesłankę sugerującą, że być może inne substancje silnie oddziałujące na mózg (takie jak np. marihuana i benzodiazepiny – używane jako leki hamujące odczucia lękowe) działają poprzez receptory dla innych nieznanych neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Nic więc dziwnego, że wkrótce zidentyfikowano endogenne kannabinoidy – neuroprzekaźniki, których receptory umożliwiają działanie marihuany. Z kolei efekty benzodiazepin wkrótce przypisano specyficznej kombinacji podjednostek budujących receptory dla GABA. Drugą konsekwencją odkrycia systemów endorfinowych było zwrócenie uwagi na ich udział w działaniu alkoholu i w leczeniu alkoholizmu. Silni i selektywni antagoniści blokujący receptory opioidowe byli już używani do leczenia zatrucia (przedawkowania) 10 Perspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia opioidami oraz heroinizmu wśród pacjentów szpitali w więzieniach federalnych. Eksperymentatorzy zaczęli się zastanawiać nad ich wpływem na inne substancje uzależniające, których mechanizm działania nie był znany – dotyczyło to zwłaszcza alkoholu. W latach 70-tych naukowcy nie byli zainteresowani badaniem efektów alkoholu. Porównując jego siłę działania z lekami uspakajającymi, uważano, że alkohol jest bardzo słaby, ponieważ dla efektu przeciwlękowego potrzebne są gramy alkoholu, a dopiero dziesiątki gramów powodują efekty upicia. Jednakże do wczesnych lat 1980tych kilka grup badawczych zdołało wykazać, że antagoniści receptorów opioidowych hamują reakcję samopodawania alkoholu u zwierząt i odwracają efekty niskich dawek alkoholu na neurony w tkance nerwowej. Badania nad działaniem alkoholu wpisywały się dobrze w nurt innych prac doświadczalnych, w których specyficzne rejony mózgu określono mianem układu nagrody (rozkoszy). Chodzi tu o projekcje dopaminowe z substancji czarnej oraz niewielki zespół neuronów przedniego podwzgórza, znany jako jądro półleżące przegrody. Uzyskane wyniki, szeroko dyskutowane w następnym rozdziale, potwierdziły opisane wcześniej, hamujące efekty antagonistów receptorów opioidowych na reakcję samopodawania alkoholu w modelach zwierzęcych. Co więcej, zachęciły klinicystów do stosowania tych antagonistów u alkoholików; badania kliniczne wykazały prawie zupełny brak działań niepożądanych. Ostatecznie, FDA (ang. Food and Drug Administration, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków) dopuściła w terapii alkoholizmu używanie antagonistów receptorów opioidowych i innych leków hamujących farmakologiczne efekty działania alkoholu na komórki nerwowe. Walka z przesądami dotyczącymi uzależnień Wracając do żołnierzy wojny wietnamskiej: w latach 70-tych (ale takie przekonanie funkcjonuje także obecnie wśród wielu, którym wydaje się, że wiedzą coś o uzależnieniach) uzależnienie od narkotyków było traktowane przez organy ścigania i system sprawiedliwości jako zaburzenie natychmiastowe i nieuleczalne, wywołujące głód narkotykowy tak silny, że żaden świadomy wysiłek nie mógłby go pokonać. U osób uzależnionych pozbawionych narkotyku zachowania przestępcze podejmowane w celu jego zdobycia uważano wręcz za zrozumiałe. Jednakże gdy ponownie porównano sporą grupę żołnierzy po roku i trzech latach od powrotu z Wietnamu z odpowiednią grupą kontrolną w tym samym wieku, wyniki okazały się niezwykłe. Początkowo, tuż po powrocie prawie 80% byłych żołnierzy wykazywało kontakt z marihuaną (potwierdzały to badania moczu na obecność narkotyku), połowa z nich próbowała morfiny lub opium, a prawie 20% wykazywało objawy kwalifikujące ich jako „uzależniony w czasie służby”. Jednakże rok później tylko 5% z tych, którzy byli uzależnieni od opioidów w czasie działań wojennych, wciąż wykazywało uzależnienie po powrocie do Stanów Zjednoczonych. Te osoby, które nie były już uzależnione, właściwie nie otrzymywały żadnej terapii. Lee Robbins z Washington University w Saint Louis, główny epidePerspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia 11 miolog tych badań, wysnuł wniosek, że przyczyną powszechności używania narkotyków w czasie wojny była ich szeroka dostępność i niska cena. Tak więc powszechne mniemanie, że człowiek raz uzależniony pozostanie takim do końca życia – okazało się błędne. Uzależnienie nie trwa wiecznie, ponieważ może być przerwane przez zmianę warunków życia lub, być może, przez skuteczną terapię. Co ciekawe, u weteranów wojennych wykazujących patologiczne zachowania społeczne przed Wietnamem, pozostawanie w nałogu i fiasko leczenia były równie częste jak wśród społeczności cywilnej i penitencjariuszy więzień federalnych. Wieloletni alkoholizm dotyka niemal 20% ogólnej populacji (genetyczne predyspozycje występowania i oporności na uzależnienia są ważnym zagadnieniem badawczym wykraczającym jednak poza ramy niniejszego opracowania). Jeśli już mowa o legalnych substancjach uzależniających, warto zauważyć, że wśród przyczyn umieralności w USA wymienianych przez raport Physicians and Lawyers for National Drug Abuse Policy 2008 palenie tytoniu zajmuje miejsce pierwsze zaś picie alkoholu – miejsce trzecie, zaraz za chorobami nowotworowymi. Droga do lepszego leczenia Badania nad farmakologicznymi terapiami alkoholizmu otworzyły drogę dla poszukiwań leków na inne uzależnienia. Jednakże większość lekarzy nigdy nie otrzymało odpowiedniego wyszkolenia dotyczącego rozpoznawania i leczenia pacjentów uzależnionych. Osoby zatrzymane z powodu prowadzenia pod wpływem alkoholu i przywiezione na oddział pogotowia ratunkowego mają dodatkowy kłopot, ponieważ przeważająca część programów ubezpieczeniowych w większości stanów USA z definicji nie pokrywa wydatków związanych z leczeniem pijanych klientów. Większość lekarzy – o ile w ogóle mają czas na rozmowę, rozpoznanie choroby uzależnieniowej i wdrożenie leczenia – nie wierzy, że terapia jest możliwa lub pomocna. Przeciwnie, lekarze ci uważają, że wystarczy terapia w formie doradztwa, prowadzona przez innego specjalistę. W ramach prób klinicznych wykazano, że połączenie leczenia antagonistami receptorów opioidowych z terapią grupową przynosi efekty wśród osób, które chcą się leczyć, jednakże większość uzależnionych wcale nie szuka pomocy. Sam więc dostęp do systemu leczenia, w którym w dodatku nie uwzględnia się efektywnych metod terapeutycznych, nie zmieni zatem sytuacji. Jednak naciski pacjentów świadomych swego uzależnienia lub uzależnienia osób bliskich mogą w końcu doprowadzić do szerszego stosowania nowoczesnych metod leczenia. Nie ulega wątpliwości, że w ostatnich latach obserwuje się tutaj znaczący postęp, także dzięki wynikom badań biomedycznych. 12 Perspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia POSTĘPY NAUKI O MÓZGU RAPORT ROCZNY 2008 Narkotyki Mapowanie ścieżek wiodących do uzależnienia Elizabeth Norton Lasley | tłumaczenie: prof. dr hab. Piotr Popik Raymond F. Anton (z lewej) i Gabor Oroszi w laboratorium w Medical University of South Carolina (dr med. Raymond F. Anton / Medical University of South Carolina) Narkotyki 15 Wieloletnie badania sugerowały, że uzależnienia są zaburzeniami o podłożu neurobiologicznym. Medycyna dysponuje już kilkoma lekami skutecznymi w terapii alkoholizmu, a kilka nowych zostanie niebawem wprowadzonych. Prace badawcze wykonane w 2008 r. sugerują, że różne rodzaje uzależnień mogą mieć podłoże genetyczne. Jedna z linii badań wskazuje, że odpowiedź alkoholików na leczenie może zależeć od różnic w budowie jednego z kluczowych receptorów. Inne wyniki sugerują, że obserwowane różne rodzaje alkoholizmu zależą od aktywności odmiennych obwodów neuronalnych. W przyszłości będą istniały terapie ukierunkowane na konkretny rodzaj uzależnienia; terapie te będą zapewniały najlepszą skuteczność każdemu konkretnemu pacjentowi. Choć największy postęp w badaniach w 2008 r. dotyczy samych korzeni alkoholizmu, ich implikacje dostarczą wiedzy mającej zastosowanie w rozumieniu zjawiska uzależnienia. Okazuje się, że badania nad alkoholizmem i innymi uzależnieniami przeplatają się wzajemnie, niekiedy w zaskakujący sposób. W kierunku receptora opioidowego Badania nad uzależnieniami i nasza wiedza o tym zjawisku koncentrują się wokół opioidów. Chodzi tu nie tylko o opium (ekstrakt z maku, znany z czasów starożytnych z powodu najsilniejszych właściwości przeciwbólowych), lecz również jego pochodne, takie jak heroina, morfina i kodeina. Wszystkie opioidy mają jednak znaną wadę – działają uzależniająco. W pierwszej połowie XX wieku badacze poszukiwali równie skutecznego leku przeciwbólowego, który nie powodowałby uzależnienia, jednak wysiłki te nie przyniosły rezultatu. Pomimo tych poszukiwań, dziedzina leczenia uzależnień nie rozwijała się znacząco w czasie wspomnianego półwiecza. Jak zauważa Ting Kai Li, dyrektor amerykańskiego National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA), nie tylko badania uzależnień, lecz w ogóle badania behawioralne rozwijały się zbyt wolno, aby uznano je za część neuronauki. Zachowanie się zwierząt i ludzi powszechnie uznawano za coś intencjonalnego, rodzaj wyboru dobrego lub złego, nie zaś za wynik procesów nerwowych. „To prawda, że picie alkoholu lub używanie narkotyków może się rozpocząć jako zachowanie podległe woli” – twierdzi Li – „jednak dla niektórych osób zachowanie podległe woli może przerodzić się w zachowanie powtarzające się, a potem – w kompulsywne.” Zagadnienie owej zmiany w mózgu, która powoduje uzależnienie, zostało uznane za priorytet, gdy rząd USA rozpoczął walkę z narkotykami w latach 70-tych. Do rozwiązania tej zagadki na początku lat 70-tych powołano NIAAA oraz National Institute on Drug Abuse (NIDA). Jeden z pierwszych kamieni milowych w badaniu uzależnień został położony właśnie dzięki tej inicjatywie. Mimo że naukowcy już wcześniej opracowali kilka działających antagonistów receptorów opioidowych – substancji podobnych strukturalnie, które blokują receptory opioidowe lub odwracają efekty działania opioidów. Należą do nich nalokson (szybko działający antagonista, stosowany do leczenia zatruć) i naltrek16 Narkotyki son (który działa dłużej). Jednak przyszłość badań nad uzależnieniami była niejasna, gdyż nie odkryto wciąż samego receptora opioidowego. „Oni wszyscy pracowali po omacku”, twierdzi Charles O’Brien, dyrektor Center for Studies in Addiction na University of Pennsylvania. Pierwszy receptor opioidowy został zidentyfikowany w 1973 r. przez Solomona Snydera i Candace Pert z Johns Hopkins University, w badaniach sponsorowanych przez NIDA.1 Chemiczni posłańcy uzależnień Naukowcom brakowało wyraźnego powodu, aby w ludzkim mózgu istniały receptory dla wyciągu z rośliny. Przecież mózg zawiera swój własny zestaw substancji chemicznych – w połowie lat 70-tych znano ich już ponad tuzin. Jednak wielu badaczy podejrzewało, że receptor opioidowy potrzebny jest do działania jakiejś nowej, nieznanej cząsteczki, która wykazuje na tyle silne podobieństwo do opium, że wiąże się do wspólnego receptora. Ta hipoteza znalazła potwierdzenie doświadczalne w 1975 r., gdy dwóch badaczy ze Szkocji, John Hughes i Hans Kosterlitz, określili strukturę chemiczną endogennej substancji opioidopodobnej, którą nazwali enkefaliną.2 Z kolei termin „endorfina” (skrót od „endogenna morfina”) wprowadzono już wcześniej, jest on bardziej ogólny i używany częściej do określenia naturalnie występujących w mózgu substancji przeciwbólowych. Odkrycia te wzbudziły nadzieję – zarówno w środowisku medycznym, jak i wśród prawodawców – że będzie istniała możliwość skutecznych terapii uzależnień. Prace badawcze wykonane w ciągu następnego trzydziestolecia zaowocowały odkryciem w 2008 r., że odpowiedź alkoholika na leczenie antagonistą receptorów opioidowych, naltreksonem, zależy od genotypu pacjenta. Niezwykłe połączenie Umieszczenie tych badań w szerszym kontekście podkreśla ich rolę. W 1980 r. środowiskiem naukowym wstrząsnęły wyniki eksperymentu wskazującego, że naltrekson powodował zaprzestanie przyjmowania alkoholu przez rezusy. W tym czasie niewiele było wiadomo o wpływie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy: przyjmowano, że alkohol działa przez jakiś inny mechanizm, niż powiązany z receptorem opioidowym. „Jak zawsze w przypadku badań podstawowych, wydarzyło się coś, czego nikt się nie spodziewał” – mówi O’Brien. Ponieważ inne eksperymenty, w tym wykonane na pacjentach przez O’Briena i jego współpracowników, potwierdziły obserwacje działania naltreksonu u małp, lek został zarejestrowany przez FDA do leczenia alkoholizmu w 1995 r. W 2003 r. O’Brien przewodził badaniom, które połączyły odpowiedź na naltrekson ze specyficznym wariantem genetycznym receptora μ-opioidowego (zwanego także mi lub mu-opioidowym).3 Ten typ receptora jest rozpowszechniony w organizmie Narkotyki 17 i wykrywa się go np. w układzie nagrody w mózgu, gdzie – jak się uważa – odpowiada za zmiany adaptacyjne towarzyszące długotrwałemu przyjmowaniu alkoholu i narkotyków. Konkretnie, O’Brien i jego zespół badał DNA osób uczestniczących w kilku opublikowanych badaniach. Osoby z opisywanym wariantem genetycznym wykazywały mniejsze szanse na powrót do uzależnienia po terapii. Wyniki doświadczeń O’Briena zostały potwierdzone w 2008 r. w badaniach wykonanych na ponad 900 pacjentach i opublikowanych przez Raymonda Antona i współpracowników z University of South Carolina.4 Publikacja ukazała się w lutowym wydaniu Archives of General Psychiatry (piśmie, które odrzuciło oryginalny manuskrypt o efektach działania naltreksonu z 1980 r., co O’Brien podkreślił w dołączonym komentarzu). synapsa neuron odbierający sygnał neuron wysyłający sygnał sygnał alkohol naltrekson receptor sygnał opioidy endogenne (występujące w mózgu) opioidy egzogenne (podane z zewnątrz) A) U waża się, że alkohol stymuluje uwalnianie endogennych opioidów, które wywołują efekty euforyczne. B) Endogenne opioidy są uwalniane do synapsy i C) stymulują aktywność receptorów opioidowych, co wywołuje zmiany w neuronie odbierającym sygnał. D) E gzogenne opioidy, takie jak morfina, również stymulują receptory opioidowe. E) Naltrekson blokuje receptory opioidowe i zapobiega ich aktywacji. (Joseph Volpicelli / NIH National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism) 18 Narkotyki Wciąż pozostaje zagadką, jak dokładnie alkohol działa na receptory opioidowe. Wydaje się, że za efekty euforyzujące odpowiadają stymulowane alkoholem endorfiny, które następnie uwalniają neuroprzekaźnik dopaminę w układzie nagrody. Efekty te są blokowane naltreksonem. Gdy zwierzęta doświadczalne przyzwyczajone do alkoholu otrzymują naltrekson, obserwuje się u nich brak uwalniania dopaminy w układzie nagrody. Również ludzie przyjmujący naltrekson odczuwają brak alkoholowego „kopa”. Osoby podatne na działanie naltreksonu wykazują pewne podobieństwa. Właśnie u nich głód alkoholu jest niezwykle silny i obciążeni są rodzinną historią alkoholizmu. Zaczynają pić w młodości i mają tzw. „mocną głowę”. Na poziomie biochemicznym ich odpowiedź endorfinowa jest silniejsza niż u osób niereagujących na podanie naltreksonu. W badaniach z 2008 r. alkoholicy z omawianym wariantem genetycznym, otrzymujący naltrekson byli w stanie obyć się bez alkoholu przez dłuższy czas, wykazywali mniej dni wzmożonego picia oraz potrafili powstrzymać się od picia (lub pić niewiele) w czasie ostatnich ośmiu tygodni szesnastotygodniowego eksperymentu. Pacjenci bez tego wariantu genetycznego leczeni naltreksonem wykazywali reakcję podobną do reakcji grupy kontrolnej, której podano placebo. „Odkrycia te sugerują, że jesteśmy o krok od wprowadzenia istotnej terapii”, mówi O’Brien. „Obecnie alkoholikiem jest ktoś, kto za dużo pije. Jednak wkrótce będziemy mogli wyodrębnić populacje pacjentów, którzy odpowiadają w szczególny sposób na leczenie, w zależności od konkretnego mechanizmu uzależnienia.” Zgadza się z tym Li z NIAAA. Wskazuje również, że obecnie, zgodnie z Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), standardowym podręcznikiem diagnostycznym dla lekarzy, za alkoholika uważa się osobę spełniającą przynajmniej 3 z 7 kryteriów, takich jak: utrata kontroli nad piciem, tolerancja i objawy abstynencyjne po zaprzestaniu picia. „Jeśli masz tylko 2 z 7 objawów, nie jesteś alkoholikiem. Jeśli masz 3 – wszystko jedno które – jesteś”, mówi Li. W przyszłości, w celu wybrania najlepszej możliwej terapii, alkoholizm będzie klasyfikowany i określany za pomocą genetycznego profilu pacjenta oraz jego indywidualnej charakterystyki. Istnieją tylko dwa inne leki stosowane w terapii alkoholizmu. Leczenie akamprozatem przynosi mierną ulgę w odczuwaniu przykrych skutków odstawienia alkoholu; choć lek ten jest używany w Europie, badania amerykańskie kwestionują jego skuteczność. Najstarszy lek używany w leczeniu alkoholizmu, disulfiram (Antabuse, Esperal) blokuje metabolizm alkoholu, co wiedzie do powstawania toksycznego związku chemicznego. Jego działanie jest nieprzyjemne: zaczerwienienie twarzy, palpitacje serca, nudności i wymioty. Li, który pracował z alkoholikami leczonymi disulfiramem, stwierdził, że lek jest skuteczny wyłącznie u osób silnie zmotywowanych lub zmuszonych prawnie do leczenia (np. skazanych za prowadzenie pojazdów po pijanemu). Nieprzyjemnych efektów leku można uniknąć, po prostu nie przyjmując go. Podawanie disulfiramu działa zapobiegawczo i nie jest prawdziwym leczeniem. Narkotyki 19 Genetyczne profile uzależnienia. Inne z odkryć 2008 roku wspierają pogląd, że przyszłe terapie będą opierały się na genomice. W wydaniu BMC Medical Genetics z 23 kwietnia Cindy Ehlers i jej współpracownicy z The Scripps Research Institute donieśli o związkach między wariantami receptora μ-opioidowego a efektami działania alkoholu (były to wyniki większych prac badawczych dotyczących Indian Amerykańskich).5 Uczestnicy badań pochodzący z ośmiu rezerwatów dawali próbki krwi i wypełniali kwestionariusze diagnostyczne opisujące ich odpowiedź na alkohol. Osoby doświadczające po wypiciu 2-3 drinków bardziej intensywnych lub nieprzyjemnych doznań, takich jak złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności i dyskomfort, posiadały przynajmniej jeden z siedmiu określonych wariantów receptora μ-opioidowego. Ponieważ osoby te opisywały bardziej nieprzyjemne doznania po alkoholu niż osoby bez tych wariantów, wydaje się, że mniej piją, co sugeruje z kolei, że genetycznie zdeterminowana budowa ich receptorów odpowiada za silniejszą oporność na alkohol. Zanalizowany komputerowo wynik procedury sekwencjonowania DNA ukazuje zmiany w strukturze genu receptora μ-opioidowego u byłych heroinistów leczonych metadonem. (dr David Nielsen / Rockefeller University) 20 Narkotyki Inne badanie, przeprowadzone na byłych heroinistach, wskazuje na „epigenetyczne” zmiany receptora μ-opioidowego, prawdopodobnie zwiększające zagrożenie uzależnieniem. Ten typ zmian, który wpływa na funkcję genów, lecz nie na sekwencję DNA (więc nie jest mutacją w ścisłym tego słowa znaczeniu), może być dziedziczony lub indukowany narkotykiem. Badania na ludziach i zwierzętach wykazują, że substancje uzależniające, m.in. alkohol, nikotyna i kokaina mogą wpływać na biochemiczny proces zwany metylacją DNA. W numerze Neuropsychopharmacology z 23 lipca David Nielsen i jego współpracownicy z Rockefeller University badali specyficzne miejsce regionu promotorowego genu receptora μ-opioidowego, który kontroluje ekspresję tego genu. Badacze ci opisali znacząco większe zmiany u byłych heroinistów w porównaniu z grupą kontrolną.6 Dwa używane klinicznie leki, które prawdopodobnie obniżają metylację – azacytydyna używana w terapii niektórych chorób krwi (białaczek) oraz kwas walproinowy – lek przeciwpadaczkowy i stosowany w chorobie dwubiegunowej – być może znajdą też zastosowanie w leczeniu uzależnień. Ponieważ metylacja DNA znajduje się pod wpływem różnych czynników, włączając w to czynniki dziedziczne, środowiskowe i działanie narkotyków, potencjalne zastosowanie takiego podejścia wykracza poza grupę pacjentów ze specyficzną konfiguracją genetyczną. Inna strona alkoholizmu Odkrycia roku 2008 rzucają światło na inną, dość liczną kategorię pacjentów: tych, którzy nie reagują na podanie naltreksonu. U tych pacjentów, reprezentujących najliczniejszą grupę alkoholików, alkohol nie daje większego „kopa” niż u większości ludzi; w rzeczywistości, upijanie się nie jest celem tych osób. Co typowe, dopiero w starszym wieku zwiększają oni picie, żeby odreagować stres, lęk, napięcie, smutek lub problemy zdrowotne. Nasilone efekty pobudzenia dopaminowego układu nagrody nie tłumaczą funkcjonowania tych pacjentów. Przeciwnie, alkohol początkowo wydaje się być narzędziem radzenia sobie w trudnych sytuacjach, lecz wkrótce zaczyna niszczyć mechanizmy neuronalne odpowiedzialne za reakcję na stres. W tym, co neuronaukowiec George Koob z The Scripps Research Institute opisuje jako „ciemną stronę” uzależnienia, zawiera się obserwacja, że ta szczególna grupa pacjentów niezwykle silnie doświadcza dyskomfortu po odstawieniu alkoholu. Rzucanie picia jest dla nich silnym stresem, który może zmniejszyć jedynie zażywanie zakazanych substancji uzależniających. Ta linia prac badawczych nawiązuje do odkrycia endorfin w 1975 r. Endorfiny należą do grupy neuroprzekaźników zwanych neuropeptydami – zbudowane są z krótkich łańcuchów aminokwasów (jednostek budulcowych białek/peptydów). Wielu badaczy podejrzewało, że mózg wytwarza neuropeptydy, które mogą również działać jak hormony – uwalniane do krwioobiegu przez część mózgu zwaną podwzgórzem, by potem oddziaływać na przysadkę mózgową i wywoływać różnorodne efekty hormonalne. Narkotyki 21 Jeden z takich neuropeptydów, hormon uwalniający kortykotropinę (CRH) odkrył w 1983 r. Wylie Vale z Salk Institute.7 Uwolniony przez podwzgórze do krwioobiegu CRH działa na przysadkę, mobilizując odpowiedź organizmu na stres przez wpływ na układ hormonalny i odpornościowy. To odkrycie pomogło w zrozumieniu wielu mechanizmów odpowiedzialnych za odpowiedź organizmu na czynniki stresowe, m.in. choroby spowodowane przez stres. Co ciekawe jednak, CRF oddziałuje również bezpośrednio w mózgu, w ośrodkach, które zaangażowane są w procesach zarówno stresu, jak i uzależnienia. Koob i inni badacze pokazali, że mózgi gryzoni laboratoryjnych przyzwyczajonych do alkoholu wykazują szczególnie silną aktywność ośrodków stresowych. W szczególności efekty CRH są silniejsze w regionie zwanym ciałem migdałowatym, zawiadującym zarówno reakcjami lękowymi, jak i zapamiętywaniem. Opublikowane w 2008 r. badania Markusa Heiliga (byłego studenta Kooba, a obecnie pracownika NIAAA) w Biological Psychiatry wskazują na związek pomiędzy stresem, alkoholem i aktywnością CRH.8 Badacze ci stwierdzili, że u szczurów laboratoryjnych, które były przyzwyczajane do alkoholu i są „na odwyku”, kolejny czynnik stresowy spowoduje nasilone picie, gdy tylko alkohol stanie się dostępny. Zwierzęta wykazywały również nasiloną reakcję lękową i zwiększone poziomy receptorów CRH w ciele migdałowatym. To samo może dotyczyć również ludzi, co opublikowano w innym artykule z 2008 r., ponownie w Biological Psychiatry. Zespół badaczy z Niemiec i Anglii przeprowadził badania nastolatków i odkrył, że młodzi ludzie z pewnym wariantem genu kodującego receptor dla CRH częściej uciekają się do intensywnego picia pod wpływem stresu związanego z trudnościami w szkole, rodzinie, warunkami życia lub problemami z prawem.9 To pierwsze takie badanie u ludzi, wskazujące na związek pomiędzy genem CRH, stresem a nadużywaniem alkoholu. „Badania CRH dostarczają nieodpartych dowodów wskazujących na to, że wariant genu pozwala przewidzieć, kto może się stać alkoholikiem typu drugiego – osobą, która nie pije po to, by poczuć się lepiej, lecz dlatego, że poczuje się gorzej, gdy przeMarkus Heilig i współpracownicy odkryli, że myszy przyzwyczajone do alkoholu chętniej go piją, gdy ich ośrodki stresu są aktywowane. (dr med., dr Markus Heilig / National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism) 22 Narkotyki stanie pić”, twierdzi Koob. W odróżnieniu od alkoholików reagujących na naltrekson, dla tej drugiej grupy nie istnieje obecnie skuteczna terapia. Związki chemiczne, które blokują receptory CRH w eksperymentach prowadzonych na zwierzętach, jak na razie nie są dobrą propozycją do leczenia ludzi. Jednakże pokrewny układ neuroprzekaźnikowy zapowiada się jako możliwy punkt uchwytu ewentualnego czynnika terapeutycznego. Okazuje się, że indukowane stresem wzrosty aktywności CRH w mózgach alkoholików wyzwalają zmiany w innym układzie, związanym z tzw. substancją P. Dla receptora tego neuroprzekaźnika (zwanego receptorem neurokininowym, NK-1) istnieje antagonista badany obecnie w próbach klinicznych. Opisane w czasopiśmie Science z 14 marca badania innego zespołu kierowanego przez Heiliga wskazują, że u niedawno odtrutych „lękliwych alkoholików” lek, który blokuje receptor NK-1 (a zatem blokujący efekty substancji P), osłabia głód alkoholu, m.in. wywołany przez czynniki stresowe.10 Badania z wykorzystaniem neuroobrazowania wykazały z kolei, że wpływ alkoholu na struktury mózgu zaangażowane w odczuwanie emocji był mniejszy niż w grupie nieleczonych alkoholików. Antagoniści receptora NK-1 są lekami bezpiecznymi, choć nieskutecznymi w leczeniu depresji i mogą stać się ważnym elementem terapii alkoholizmu wywołanego stresem. Uzależnienia: dawniej i teraz Pierwsze zapiski o przyjemności płynącej z picia alkoholu pochodzą sprzed 6000 lat a znaleziono je w chińskich, egipskich i sumeryjskich przepisach na napoje pochodzące z fermentacji. Z kolei bogowie starożytnych Greków i Rzymian byli niekiedy przedstawiani z naręczami maku – źródła opium. Nowoczesne syntetyczne opioidy, używane do łagodzenia bólu bardzo rzadko powodują uzależnienia. Od dawna wiadomo jednak, że używane dla przyjemności opioidy działają destrukcyjnie i prowadzą do uzależnienia. W 1821 r. Thomas De Quincey opisał w eseju „Confessions of an English Opium Eater” przeciwbólowe efekty opioidów, które blakły jednak w porównaniu z ich działaniem euforycznym. Publikacja De Quincey’a spowodowała rozwój mody na używanie opium wśród ówczesnych znanych postaci, włączając poetów Elizabeth Barrett Browning i Samuela Taylora Coleridge’a, którego wiersz „Kubla Khan” został napisany pod wpływem narkotyku. Oboje szybko uzależnili się od opium. Natomiast wysoce oczyszczonego opium w formie do wstrzykiwania (morfina) po raz pierwszy użyto podczas wojny secesyjnej jako silnego środka przeciwbólowego. Ponieważ wielu żołnierzy powracających do domu wykazywało uzależnienie od tego narkotyku, zjawisko nazwano „chorobą żołnierzy”. Poprzez wyjaśnianie działających w mózgu mechanizmów uzależnienia badania naukowe zmierzają w kierunku odrzucenia historycznie ugruntowanego poglądu wiążącego uzależnienie z poszukiwaniem przyjemności (nawet w czasach rzymskich poeta Seneka definiował upicie się jako „nic więcej prócz szaleństwa na życzenie”). Eksperci zgadzają się co do tego, że ostatnie odkrycia w dziedzinie uzależnień stanowią prawNarkotyki 23 dziwą odmianę w tym trudnym i niewdzięcznym obszarze badań i mogą mieć wielkie znaczenie dla przyszłości. Dla przykładu, badania nad efektami naltreksonu mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu innych zaburzeń – nie tylko alkoholizmu. „Fakt, że receptor opioidowy danego alkoholika determinuje podatność na leczenie antagonistą receptora opioidowego, sugeruje wspólny, podstawowy mechanizm uzależnień”, stwierdza Li. Koob zauważa także, że ostatnie odkrycia wykraczają poza obszar badań nad uzależnieniami. „Cokolwiek stwierdzimy o tym, w jaki sposób uzależnienie zaburza funkcjonowanie układów odpowiedzialnych za emocje, wpłynie na inne obszary badawcze m.in. dotyczące lęku, depresji, zespołu stresu pourazowego a nawet, być może, schizofrenii.” 24 Narkotyki Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera Sukcesy i porażki Tom Valeo | tłumaczenie: dr Magdalena Kawalec Szczur, którego pamięć została zaburzona przez podanie mu do mózgu białka beta-amyloidu pobranego z mózgu pacjenta cierpiącego na chorobę Alzheimera z licznymi złogami amyloidowymi (tło zdjęcia). (dr Ciaran Regan / University College Dublin; dr Cynthia Lemere / Harvard Medical School) Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera 25 Badania kliniczne zakończone w 2008 r. zmusiły naukowców do postawienia dość prowokacyjnych pytań dotyczących „hipotezy kaskady amyloidu”, którą kierowało się całe pokolenie badaczy poszukujących skutecznych terapii choroby Alzheimera. Choć zatem większość współczesnych naukowców nadal podąża ścieżką wyznaczoną przez tę teorię, wysiłki zmierzające ku efektywnemu leczeniu tej choroby będą wymagały wytyczenia nowych szlaków. Początki hipotezy amyloidowej Hipotezę kaskady amyloidu zapoczątkowało odkrycie w 1986 r. na chromosomie 21. genu, który koduje białko prekursorowe amyloidu (APP, ang. amyloid precursor protein) – substancji o nieznanej funkcji, która występuje głównie w przestrzeni wokół neuronów i która jest wytwarzana w znacznych ilościach w mózgu osób zdrowych.1 Gen APP zawiera sekwencję kodującą peptyd amyloidowy, który gromadzi się w formie złogów wykorzystywanych do diagnozowania choroby Alzheimera w badaniach patologicznych mózgu. Pacjenci, którzy odziedziczyli wczesną formę choroby, przejawiają mutację w genie kodującym APP na chromosomie 21. Jej wynikiem jest nadprodukcja białka amyloidowego. Także ludzie cierpiący na zespół Downa, którzy w średnim wieku generalnie zapadają na chorobę Alzheimera, mają dodatkową kopię chromosomu 21. niosącego gen kodujący APP, co oczywiście również prowadzi do nadmiernej produkcji białka amyloidowego.2 Normalnie za pocięcie APP na nieszkodliwe fragmenty krążące następnie swobodnie wokół neuronów odpowiada w mózgu zestaw różnorodnych enzymów. Fragmenty te wspomagają prawdopodobnie zdolność neuronów do wytwarzania nowych wzajemnych połączeń – a to niewątpliwie jedna z kluczowych właściwości mózgu, niezbędna w czasie powstawania pamięci. Istnieją jednak specyficzne enzymy zwane „beta” i „gamma”, których możliwość działania wyznaczają określone mutacje w genie kodującym APP, a które rozcinają prekursor w sposób powodujący powstawanie białka amyloidowego. Nie znamy przyczyn, dla których dochodzi do agregacji amyloidu w formie toksycznych sznurów zwanych oligomerami. Zaproponowano hipotezę, że zaburzają one przenoszenie sygnału w synapsie, czyli przestrzeni pomiędzy neuronami, gdzie sygnał musi „przeskoczyć” z jednej komórki nerwowej na kolejną za pomocą chemicznych neuroprzekaźników.3 Zgodnie z hipotezą amyloidową toksyczne oligomery z czasem akumulują się w nieruchome grudy białkowe zwane beta-amyloidem lub „płytkami starczymi”. To je właśnie odkrył Alois Alzheimer w mózgu kobiety z głębąką demencją, zmarłej w 1906 r. Jedna z hipotez sugeruje, że płytki działają jak magnesy, które przyciągają i unieruchamiają toksyczne oligomery, co przynajmniej na pewien czas zapobiega ich szkodliwemu działaniu w synapsach. Same jednak złogi wywołują niszczycielski w skutkach stan zapalny, który przyczynia się do pogorszenia funkcjonowania i ostatecznie śmierci sąsiednich neuronów. 26 Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera błona komórkowa cząsteczka białka prekursorowego amyloidu Mutacje pozwalają przewidzieć pojawienie się pewnych enzymów – pokazanych tutaj jako nożyce – które w procesie dojrzewania APP tną to białko na fragmenty tworzące płytki beta-amyloidowe. (NIH National Institute on Aging) wnętrze komórki beta-amyloid enzymy płytka beta-amyloidowa Naukowcy opracowali liczne i różnorodne sposoby usuwania toksycznych oligomerów z mózgów myszy, ale w badaniach na ludziach te terapie okazywały się nieskuteczne. Nie spowalniały procesu utraty pamięci, dezorientacji i innych problemów poznawczych, które dotykają ludzi z chorobą Alzheimera. Zarówno naukowcy, jak i pacjenci wciąż liczą na nowe sposoby leczenia, którymi może zaowocować to podejście badawcze. Mogą jednak być w błędzie, przyjmując z góry, że proces rozwoju choroby można w ogóle spowolnić u pacjentów, którzy już wykazują objawy na tyle zaawansowane, by mogli zostać zakwalifikowani do badań klinicznych. Dennis Selkoe z Harvard University, który jako jeden z pierwszych opracował przeciwciała przeciw toksycznym oligomerom, zauważa: „wytyczne FDA (ang. Food and Drug Administration, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków) sugerują, by próby kliniczne przeprowadzać generalnie najpierw u lekko- i średnioobjawowych pacjenNowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera 27 Ganesh Shankar (po lewej) i Dennis Selkoe odkryli, że wstrzykiwanie toksycznych oligomerów gryzoniom zaburza ich pamięć. (dr Dennis Selkoe / Harvard University) tów z chorobą Alzheimera. W tym jednak stanie płytki, sploty, glejoza i dystroficzne neuryty są już stosunkowo zaawansowane.” Glejoza to skupisko komórek gleju, których zadaniem jest pochłanianie pozostałości komórkowych po umierających neuronach; występowanie dystroficznych neurytów, czyli aksonów, wiąże się z deformacją komórek nerwowych. Krążące swobodnie toksyczne oligomery zdają się uszkadzać funkcje synaptyczne na całe lata czy nawet dekady, zanim pojawią się objawy choroby Alzheimera. Dennis Selkoe zawarł w publikacji z 2008 r. informację, że toksyczne oligomery pobrane z mózgów pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera i wstrzyknięte gryzoniom bardzo poważnie uszkadzają ich synapsy i pamięć.4 Co jeszcze bardziej przygnębiające, toksyczne oligomery, choć stanowią z pewnością część problemu, mogą wcale nie być właściwym celem terapii. Płytki bowiem mogą powstawać w odpowiedzi na coś zupełnie innego. Sprzeczne ze sobą teorie i rozczarowujące wyniki popchnęły ostatnio dwóch weteranów badań nad chorobą Alzheimera: Petera H. St. George’a-Hyslopa z University of Toronto i Johna C. Morrisa z Washington University School of Medicine w St. Louis do zadania pytania na łamach prestiżowego czasopisma Lancet, czy minione dwadzieścia lat badań skierowanych przeciw amyloidowi „nie spędzono aby na jego bezsensownym oczernianiu” (ang. „barking up the wrong tree”).5 To, jak argumentują inni badacze, przedwczesny pesymizm. Niektórzy z nich, jak Dennis Selkoe, uważają, że terapie antyamyloidowe byłyby znacznie skuteczniejsze, gdyby podejmowano je wcześniej – zanim toksyczne oligomery mają wystarczająco dużo czasu, by zniszczyć synapsy i uśmiercić neurony. Inni badacze intensywnie poszukują wskazówek we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym czy na skanach uzyskanych w rezonansie magnetycznym, które umożliwiłyby jak najwcześniejsze wykrycie oznak patologii. Dałoby to możliwość powstrzymania stopniowej akumulacji toksycznych oligomerów. 28 Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera Rozczarowanie lekiem przeciwamyloidowym Bez określenia tego typu wczesnych wskaźników (biomarkerów) leczenie będzie ograniczone wyłącznie do grupy pacjentów z oczywistymi objawami choroby Alzheimera. Sądząc zaś po wynikach prób klinicznych opisanych w 2008 r., pacjenci ci nie wykazują zadawalającej odpowiedzi na farmakologiczne próby usunięcia toksycznego beta-amyloidu z ich mózgu. Na przykład firma Myriad Genetics testowała na grupie chorych działanie leku przeciwamyloidowego o nazwie tarenflurbil (Flurizan). Po zainwestowaniu w opracowanie tego leku 200 mln dolarów amerykańskich firma ogłosiła w 2008 r., że zawiesza wszelkie dalsze badania. Decyzja ta wynikała z niepowodzenia, jakim zakończyło się 18-miesieczne, największe w historii badanie kliniczne terapii choroby Alzheimera, w którym udział wzięło 1684 pacjentów. Lek nie wywołał znaczącej poprawy pamięci, innych funkcji kognitywnych czy zdolności do wykonywania codziennych czynności, takich jak ubieranie się i kąpiel.6 To badanie nie obejmowało testu stwierdzającego, jak wiele (jeśli w ogóle) beta-amyloidu było usuwane z organizmów uczestników. Przeprowadzono również badania polegające na śledzeniu losów chorych, którzy niemal dziesięć lat temu brali udział w próbach klinicznych preparatu AN-1792, szczepionki przeciw rozwojowi choroby Alzheimera opracowanej przez Elan Pharmaceuticals we współpracy z Wyeth Pharmaceuticals. Po zakończeniu jednego z takich badań Clive Holmes z Memory Assessment and Research Centre w Anglii stwierdził, że: „postępująca neurodegeneracja w chorobie Alzheimera może mieć miejsce nawet wtedy, gdy uda się usunąć złogi”.7 Jednakże wyniki, które uzyskano w większym badaniu śledzącym losy pacjentów, dostarczyły także zwodniczych wskazówek co do korzyści odniesionych przez tych chorych, u których efektem podania szczepionki było wytworzenie przeciwciał rozpoznających beta-amyloid. „Pacjenci, w których organizmach przeciwciała te utrzymywały się w czasie, znacznie lepiej radzili sobie z czynnościami dnia codziennego i byli znacznie mniej zależni od pomocy otoczenia” – oświadczył Dale Schenk, wiceprezes i specjalista do spraw badań naukowych w firmie Elan Pharmaceuticals. Prace nad szczepionką AN-1792 zostały przerwane, ponieważ wywoływała ona poważne zapalenie mózgu, jednak firmy Elan i Wyeth opracowały potem przeciwciało atakujące beta-amyloid. Niecierpliwie wyczekiwane wyniki badań klinicznych opartego o nie leku, który nosi trudne do wymówienia miano bapineuzumab, ogłoszono w lipcu podczas International Conference on Alzheimer’s Disease. Przeciwciało ograniczało atrofię (zanik) mózgu i powodowało poprawę w funkcjonowaniu umysłowym, zwłaszcza u tych pacjentów, u których brakowało genu kodującego ApoE4. Obecność tego genu jest najpoważniejszym genetycznym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera. Około 25 procent ludzi ma jedną lub dwie kopie genu ApoE4, jednak wśród cierpiących na tę chorobę odsetek ten wynosi ponad 50 procent. Badacze zupełnie nie spodziewali się, że nowy lek wykaże jakiekolwiek działanie w którejś z Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera 29 grup badawczych w czasie fazy II badań klinicznych, która zaprojektowana jest w taki sposób, by określić zakres bezpiecznych dawek. W tym znaczeniu otrzymanie powyższych wyników było sukcesem. Jednak przeciwciało nie pomogło niemal zupełnie tym pacjentom, którzy byli poddani eksperymentalnej terapii i jednocześnie posiadali gen dla ApoE4. „Być może istnieje jakaś biologiczna różnica pomiędzy nosicielami tego genu a tymi, którzy są go pozbawieni albo, co też możliwe, nosiciele ApoE4 wykazują większe nagromadzenie się beta-amyloidu” – wyjaśniał podczas ogłaszania wyników badania Sid Gilman, neurolog, który kierował pracą niezależnego komitetu monitorującego bezpieczeństwo terapii eksperymentalnej za pomocą bapineuzumabu. Być może jednak, jak twierdzi wciąż rosnąca liczba uczonych, hipoteza amyloidowa wymaga dalszego udoskonalenia. David Morgan, dyrektor Alzheimer’s Research Laboratory na University of South Florida ujął to następująco: „Jest kilka rys na zbroi hipotezy amyloidowej, nie pytamy jednak, czy ona jest poprawna i słuszna. Każda mutacja, którą opisano do tej pory jako wywołującą chorobę Alzheimera, wpływa także w formie dominującej na produkcję amyloidu, a dotąd wykryto sto tego typu genów. To wydaje się dostarczać nam dowodu raczej nie do odparcia na to, że amyloid jest w tej sprawie istotny. Pytanie brzmi jednak, czy obranie amyloidu jako celu działań terapeutycznych okaże się owocne.” Co to jest “normalne starzenie się”? Oryginalna hipoteza amyloidowa, która kładzie nacisk na obecność złogów amyloidowych, zawiera jedną rażącą niespójność: nie stwierdzono silnej korelacji między liczbą złogów, którą znajdowano w mózgach osób starszych a ich problemami kognitywnymi. Znacznie silniejszym wskaźnikiem są w tym przypadku sploty neurofibrylarne (in. kłębki neurowłókienkowe) białka tau kumulujące się wewnątrz neuronów u osób chorych. Doprowadziło to do zaciętych sporów pomiędzy „tauistami”, którzy uważają, że to właśnie białko tau powoduje chorobę a „BAPtystami”, którzy oskarżają o to beta-amyloid (ang. Beta-Amyloid Protein) tworzący w mózgu blaszki (płytki). Tauiści zawsze mieli przekonujący argument: tau jest kluczowym białkiem mózgu znajdującym się w mikrotubulach neuronów działających jak szyny, po których neuroprzekaźniki transportowane są z ciała komórki do synapsy, gdzie są uwalniane. Jakakolwiek niesprawność tej maszynerii opartej o białko tau jest więc katastrofalna dla mózgu. Bezpośrednim i wymownym dowodem na to są „tauopatie”, a wśród nich choroba Alzheimera. Obecnie naukowcy generalnie zgadzają się z tym, że toksyczny beta-amyloid inicjuje pogorszenie funkcjonowania neuronów, które prowadzi do degeneracji związanej z białkiem tau, ale za decydujący mechanizm tego procesu uważa się wiek pacjenta. Starzenie się odgrywa w chorobie Alzheimera tak wielką rolę, że Peter Whitehouse, neurolog geriatryczny, założyciel Case Western Reserve University’s Memory and 30 Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera Aging Center, opublikował w 2008 r. książkę zatytułowaną „Mit choroby Alzheimera” (ang. The Myth of Alzheimer’s), w której dowodzi, że choroba ta jest jedynie zwyczajnym starzeniem się mózgu zachodzącym u jednych ludzi szybciej, a u innych wolniej.8 Innymi słowy, według autora każdy z nas zapadłby na chorobę Alzheimera, gdyby żył odpowiednio długo. Temu twierdzeniu przeczą jednak mocne dowody. Na przykład Juan Troncoso, jeden z dyrektorów Alzheimer’s Disease Research Center na Johns Hopkins University w swych badaniach pokazał, że pewien obszar formacji hipokampa znany jako CA1, który pełni kluczową rolę w formowaniu pamięci krótkotrwałej, pozostaje z wiekiem stabilny u ludzi, którzy nie cierpią na chorobę Alzheimera, jednak u chorych ulega wyraźnym procesom zwyrodnieniowym.9 Ponadto niektórzy ludzie dożywają wyjątkowo późnego wieku, doświadczając jedynie minimalnego obniżenia się sprawności umysłowej. W pracy opublikowanej w 2008 r. relacjonującej sekcję zwłok najstarszej kobiety świata, która zmarła w wieku 115 lat, stwierdzono, że jej mózg był praktycznie pozbawiony oznak choroby Alzheimera.10 Widać stąd jasno, że choroba Alzheimera jest stanem patologicznym, a nie częścią normalnego procesu starzenia się. Z drugiej jednak strony zapadalność na nią rośnie skokowo wraz z wiekiem. W wyniku tego u około połowy ludzi do 85 roku życia występują co najmniej lekkie objawy choroby. W jakiś zatem sposób starzenie się wzmaga jej rozwój. Łącząc teorie stare i nowe Jedna z nowych teorii, która właśnie zyskuje sobie prawo obywatelstwa, widzi źródło schorzenia w tzw. „zmęczeniu synaptycznym” (ang. synaptic exhaustion). Neurony komunikują się ze sobą, uwalniając neuroprzekaźniki w synapsach. Odbierające ten sygnał zakończenia sąsiednich neuronów, zwane dendrytami, które rozgałęziają się niczym konary drzew, przenoszą pobudzenie nerwowe do ciała komórki a następnie wzdłuż jej aksonu. Neurony nieustannie wytwarzają między sobą nowe połączenie synaptyczne a ten intensywny proces wymaga dużych nakładów energetycznych. Niewiele rejonów mózgu jest w ten proces zaangażowanych bardziej niż formacja hipokampa, gdzie powstaje pamięć krótkotrwała i... choroba Alzheimera. W 2008 r. Randy Buckner z Harvardu i dwoje jego współpracowników opublikowali artykuł, w którym donoszą o niezwykłym podobieństwie pomiędzy zmianami w formacji hipokampa i w innym regionie mózgu dotkniętym chorobą Alzheimera w jej początkowej fazie. Obszarem tym jest tzw. „sieć aktywności podstawowej” („sieć nieobecności”, ang. default network) – regiony w czołowej i tylnej części mózgu połączone przez długie włókna nerwowe.11 Sieć ta uaktywnia się, kiedy umysł błąka się i popada w stan nazwany przez ojca założyciela współczesnej psychologii Williama Jamesa „strumieniem świadomości”. Ponieważ umysł wpada w ten stan, gdy nie jest zajęty czymś innym, sieć ta jest jednym z najbardziej przepracowanych struktur w mózgu. U ludzi cierpiących na chorobę Alzheimera metabolizm glukozy w tym obszarze drastycznie spada, co Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera 31 neuron dendryty akson g sy ły na ele z yc k tr ne cząsteczki neuroprzekaźnika receptor synapsa Neurony komunikują się ze sobą za pomocą związków chemicznych uwalnianych w synapsie. Proces ten ulega spowolnieniu w mózgach osób cierpiących na chorobę Alzheimera ze względu na spadek tempa metabolizmu glukozy. (NIH National Institute on Aging) sugeruje, że przekazywanie pobudzenia w synapsach ulega spowolnieniu. Ten spadek zapotrzebowania mózgu na glukozę pogłębia się wraz z rozwojem choroby. Stwierdzono też jego korelację z poziomem demencji. Ponadto ludzie, którzy posiadają gen kodujący ApoE4, wykazują już na wcześniejszych etapach życia niższy metabolizm 32 Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera glukozy w tych obszarach mózgu, co sugeruje, że pewne zaburzenia mogą mieć swój początek lata czy nawet dziesięciolecia przed pojawieniem się pierwszych objawów choroby Alzheimera. Ta „hipoteza metaboliczna”, jak ją nazywa Randy Buckner, nawiązuje do koncepcji rozwoju choroby Alzheimera już od dawna proponowanej przez Marcela Mesulama, dyrektora chicagowskiej Cognitive Neurology and Alzheimer’s Disease Center w Northwestern University Medical School. Prof. Mesulam, który swoją teorię odważnie i z werwą zaprezentował podczas obrad lipcowej International Conference on Alzheimer’s Disease, uważa, że choroba Alzheimera powstaje na drodze załamania neuroplastyczności, czyli procesu, w ramach którego powstają nowe połączenia synaptyczne między neuronami. Gwałtowna utrata i odbudowywanie połączeń wymaga żywiołowego procesu naprawczego. To on właśnie, według Masulama, ulega spowolnieniu, co prowadzi w końcu do kaskady neurodegeneracyjnej, której wynikiem jest choroba Alzheimera. Jak twierdzi, każda z kiedykolwiek zaproponowanych przyczyn tej choroby (w tym: uraz głowy, gen ApoE4, choroba sercowo-naczyniowa, stan zapalny, udar mózgu i samo starzenie się) w jakiś sposób interferuje z neuroplastycznością. Masulam zaproponował swoją hipotezę niemal dziesięć lat temu, by rozwiązać to, co nazywał „główną niewiadomą” choroby Alzheimera. Chodzi o to, że genetyka tej choroby kieruje oczy badaczy ku beta-amyloidowi jako jej przyczynie, jednocześnie jednak stwierdza się korelację występowania objawów i liczby splotów białka tau wewnątrz neuronów. Zmodyfikowana wersja hipotezy kaskady amyloidowej wiąże te dwa zjawiska. Oskarża ona toksyczne oligomery beta-amyloidu o powodowanie zaburzeń w aktywności synaptycznej, co z kolei wywołuje stres prowadzący do rozpadu szlaków białka tau, których zadaniem jest transport neuroprzekaźników. W 2006 r. Michelle E. King i George S. Bloom z University of Virginia odkryli, że beta-amyloid uruchamia proces rozpadu mikrotubul.12 Obecnie przygotowują oni do publikacji bardziej szczegółowe badania nad biochemicznymi podstawami tych zaburzeń synaptycznych. George S. Bloom stwierdził: „uważamy, że rozpad mikrotubul w aksonach wywoływany przez interakcję pomiędzy amyloidem a białkiem tau po prostu spowalnia lub zatrzymuje ponowne uzupełnianie białek zaangażowanych w produkcję neurotransmiterów. Jeśli białka te nie są uzupełniane i zastępowane, synapsa nie może działać prawidłowo. Publikacja Masulama była prorocza. W tamtych czasach nikt nawet nie przypuszczał, że to spisek amyloidu i tau może prowadzić do rozpadu mikrotubul.” Mózgowa rupieciarnia Inny proces mający zagwarantować żywotność synaps polega na zdolności komórek do rozkładania i usuwania białkowych śmieci, czyli na tzw. autofagii. Neurony, szczególnie gdy wziąć pod uwagę wysokie tempo ich metabolizmu, wytwarzają znaczne ilości zbędnych i szkodliwych produktów przemian białkowych, a muszą polegać na autofagii jako mechanizmie pozwalającym pozbyć się wszystkich tych odpadów. Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera 33 Jak twierdzi Ralph Nixon z New York University School of Medicine, błędy autofagii prowadzą do akumulacji toksycznych fragmentów białkowych. Ich obecność jest charakterystyczna dla choroby Alzheimera i innych schorzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne (SLA). „Wiemy, że ten typ dysfunkcji rozwija się jako część normalnego procesu starzenia się. Odkryliśmy również, że geny, które sprzyjają rozwojowi choroby Alzheimera, stanowią kolejny poziom upośledzenia, który nakłada się na defekt autofagii związany z wiekiem.” Gromadzenie się pozostałości białkowych wewnątrz ciała komórki neuronalnej, jak podkreśla Nixon i jego współpracownicy w publikacji z 2008 r. na łamach czasopisma Autophagy, odgrywa w chorobie Alzheimera rolę kluczową.13 Jak sądzą Fen Jin-A Lee i Fen-Biao Gao, naukowcy z Gladstone Institute of Neurological Disease w San Francisco, stymulacja autofagii u osób starszych przypuszczalnie spowolni lub zatrzyma degenerację na etapie znacznie wcześniejszym, zanim powstaną płytki beta-amyloidu, kłębki neurowłókienkowe białka tau i inne wtórne produkty rozpadu.14 Dalsze dowody na to, że autofagia jest związana z chorobą Alzheimera pochodzą z badań Tony’ego Wyss-Coray’a ze Stanford University. Uważa on, że poziom bekliny 1 (ang. beclin 1), kluczowego regulatora autofagii, jest niższy w niektórych rejonach mózgu pacjentów cierpiących na tę chorobę.15 Kiedy poziom bekliny 1 jest obniżony, neurony wytwarzają więcej APP, co przygotowuje doskonałe warunki dla zaistnienia patologii związanych z chorobą. „A poziom bekliny 1 jest obniżony o 60-70 procent w chorobie Alzheimera” – stwierdził Wyss-Coray. „Autofagia generalnie powiązana jest z neurodegeneracją.” Najnowsze sposoby leczenia Mimo powyższych istotnych i inspirujących wskazówek, że najbardziej skuteczna terapia choroby Alzheimera powinna polegać na zapobieganiu temu schorzeniu, większość terapii będących w przygotowaniu w 2008 r. działa na zasadzie usuwania toksycznych oligomerów. Jednakże na przykład lek antyhistaminowy Dimebon był obecny na rosyjskim rynku już od dwóch dekad, zanim neurolodzy zorientowali się, że wydaje się on pomagać ludziom z chorobą Alzheimera. Wnioski z zakończonego w 2008 r. osiemnastomiesięcznego badania Dimebonu (chlorowodorku dimeboliny) wskazały na to, że lek ten poprawiał pamięć i zdolności poznawcze pacjentów, prawdopodobnie stymulując działanie ich mitochondriów stanowiących komórkowe minielektrownie.16 Okazało się, że inny lek, znany jako błękit metylenowy lub chlorek metyltionylowy (MTC) hamuje powstawanie w mózgu kłębków białka tau, o czym informuje Claude M. Wischik, prezes TauRx Therapeutics, która to firma wprowadziła na rynek ten lek pod nazwą rember.17 Przed drugą wojną światową i erą powszechnego dostępu do antybiotyków, błękit metylenowy sprzedawano jako Urolene Blue, lek w terapii zakażeń dróg moczowych (w Polsce obecnie uzupełniony nafazoliną stanowi podstawę kropli do oczu Mibalin, jako ich składnik przeciwbakteryjny i odkażający; przyp. tłum.). 34 Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera Lepsze działanie mitochondriów (małych, podłużnych i owalnych struktur pokazanych wraz ze zdrowym neuronem (na górze) i z neuronem pacjenta z chorobą Alzheimera (u dołu)) będące wynikiem stymulacji badanym lekiem o nazwie chlorowodorek dimeboliny (Dimebon), może zahamować śmierć komórek w mózgu osoby cierpiącej na chorobę Alzheimera. (dr med., dr Rachelle S. Doody / Baylor College of Medicine) Badania kliniczne zakończone w roku 2008 przez TauRx pokazują, że związek ten hamuje proces pogarszania się stanu pajcentów z chorobą Alzheimera o 81 procent w porównaniu z chorymi, którym podawano placebo. Z kolei Prana Biotechnology pracuje nad związkiem znanym jako PBT2, który zapobiega odkładaniu się beta-amyloidu w mózgu u osób z chorobą Alzheimera, hamując działanie jonów cynku i miedzi. „Lek ten utrzymuje jony tych metali z dala od betaamyloidu, ale są one nadal bio-dostępne dla enzymów, które ich potrzebują” – tłumaczy Rudolph Tanzi z Harvardu, który w 1997 r. założył firmę Prana w oparciu o swoje laboratorium. Próby kliniczne zakończone w 2008 r. pokazały, że podawanie PBT2 obniża poziom A-beta 42 (jeden z fragmentów beta-amyloidu, który jest uważany za toksyczny dla mózgu) i prowadzi do poprawy zdolności poznawczych pacjentów.18 Norman R. Relkin z Weill Medical College na Cornell University kieruje badaniami mającymi na celu opracowanie nowych form immunoterapii, znanej jako „immunoglobulina dożylna” (ang. intravenous immunoglobulin, IVIg). Zawiera ona przeciwciała z krwi ludzkiej, które atakują beta-amyloid. Zamiast jednak rozpoznawać samo białko jako takie, przeciwciała te rozpoznają nieprawidłowo uformowane, połączone w agregaty, białkowe cząsteczki beta-amyloidu, nie wiążąc się z cząsteczkami „zdrowymi”. Badania kliniczne zakończone w 2008 r. wykazały, że IVIg jest zdolna obniżyć poziom beta-amyloidu i poprawić zdolności poznawcze, co umożliwiło temu lekowi wejście w III fazę prób klinicznych.19 Tak różnorodne podejścia terapeutyczne odzwierciedlają złożoność choroby Alzheimera – i samego procesu starzenia się. „Lepsze zrozumienie normalnego starzenia się mózgu może okazać się niezbędne, zanim w pełni zrozumiemy przyczyny patologii starzenia się i spadku zdolności kognitywnych” – stwierdził Bruce Yankner z Harvardu, naukowiec z wieloletnim doświadczeniem w badaniach nad starzeniem się mózgu. Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera 35 Obecna hipoteza kaskady amyloidu daje nadzieję, że choroba może zostać kiedyś zatrzymana, być może na zawsze, poprzez zapobieganie agregacji fragmentów beta-amyloidu odcinanych z APP w toku życia pacjenta. Naukowcy jednak nie wiedzą jeszcze, dlaczego nie ma korelacji między pojawianiem się płytek a nasileniem objawów choroby. Badacze nie znajdą w najbliższej przyszłości „cudownej pigułki” na chorobę Alzheimera. Badania nad toksycznymi oligomerami mogą jednakże doprowadzić do połączenia różnych wiodących teorii. Toksyczność amyloidu wydaje się bowiem szczególnie ważka, gdy wpływa na formowanie się splotów białka tau. Ten fakt wiąże hipotezę kaskady amyloidu z potencjalnie patogenną rolą białka tau. Jednakże naukowcy będą musieli wiedzieć znacznie więcej, zanim sformułują ostateczną konkluzję co do możliwości takiego połączenia obu teorii. Zanim to nastąpi, różne hipotezy dotyczące powstawania choroby Alzheimera nie będą właśnie niczym więcej niż... hipotezami. 36 Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii O roli przypadku w nauce Hakon Heimer | tłumaczenie: prof. dr hab. Piotr Popik Synapsa – miejsce pomiędzy komórkami nerwowymi zaznaczone strzałką, tuż przed uwolnieniem małych pęcherzyków wypełnionych glutaminianem – neuroprzekaźnikiem, którego aktywność powiązano z procesami powstawania i leczenia schizofrenii. (dr Karin Sorra, dr Kristen M. Harris / Synapse Web, Kristen M. Harris, PI) W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii 37 We wczesnych latach 50-tych szczęśliwe, choć przypadkowe odkrycie pomogło przemienić mistyczne dotąd cierpienie w nadającą się do leczenia chorobę psychiczną. Francuscy psychiatrzy odkryli, że chloropromazyna, lek mający uspokajać pacjentów przed zabiegiem chirurgicznym, osłabiał również objawy choroby. Następne odkrycie, że chloropromazyna wpływa na neuroprzekaźnik zwany dopaminą, wywołało lawinę badań nad dysfunkcją układu dopaminergicznego (dopaminowego) w schizofrenii. Pół wieku później inna ścieżka badań przyniosła równie elektryzujące wyniki. Dwa ostatnie odkrycia – jedno będące rezultatem próby klinicznej a drugie dotyczące badań podstawowych u myszy laboratoryjnych – skierowały zainteresowanie badaczy na inny neuroprzekaźnik - glutaminian. We wrześniu 2007 r. naukowcy z firmy farmaceutycznej Eli Lilly opublikowali dane wskazujące na to, że używany w eksperymentach związek chemiczny, który hamuje efekty glutaminianu, łagodzi także objawy psychozy.1 Wyniki te wymagają potwierdzenia i dowodów, że ten właśnie związek będzie bardziej skuteczny i spowoduje mniej działań niepożądanych niż znane leki przeciwpsychotyczne. Jednakże opisane już efekty nadają szczególną wartość prowadzonym neuronaukowym badaniom podstawowym i ukierunkowanemu rozwojowi nowych leków. Dzięki nim mamy pierwszy, potencjalnie skuteczny, nowy związek działający na inny punkt uchwytu niż te, które znamy od ponad 50 lat. Na rolę niedopaminowych mechanizmów powstawania schizofrenii zwrócili uwagę także badacze z University of California w San Diego, którzy opisali w 2007 r., że wpływanie na układ glutaminianergiczny w modelu mysim zaburzało również pracę neuronów używających innego neuroprzekaźnika, zwanego kwasem gamma-aminomasłowym (GABA).2 Fakt, że zmiany neuronów używających GABA naśladują zmiany obserwowane w schizofrenii, może pomóc w połączeniu dwóch najważniejszych i konkurujących ze sobą teorii powstawania tej choroby. Schizofrenia bez leków Choć wprowadzenie do lecznictwa chloropromazyny (sprzedawanej później w USA pod nazwą Thorazine) uwolniło pacjentów od nieskutecznych strategii leczenia, takich jak elektrowstrząsy, wstrząsy insulinowe i lobotomia, lek ten nie zapewnia całkowitego powrotu do zdrowia, ponieważ pacjenci dalej cierpią na zaburzenia kognitywne i motywacyjne. Co więcej, nawet współcześnie, naukowcy dopiero zaczynają rozumieć tę chorobę, którą opisywano już w Egipcie w czasach faraonów. Zasadnicza zmiana w rozumieniu zaburzeń psychicznych zaszła pod koniec XX wieku, gdy niemiecki psychiatra – Emil Kraepelin wprowadził rozróżnienie pomiędzy dwiema chorobami cechującymi się urojeniami, halucynacjami i innymi zaburzeniami myślenia. Najważniejsza różnica pomiędzy dementia precox i „depresją maniakalną” polegała według Kraepelina na tym, że pacjenci z depresją maniakalną (teraz zwaną afektywną chorobą dwubiegunową) mogą wykazywać przejściowe i odwracalne objawy psychotyczne w okresie manii. Natomiast dla dementia precox, nazwa38 W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii nej później terminem schizofrenia przez rodaka Kraepelina, Eugena Bleulera, objawy psychotyczne obserwuje się przez cały czas trwania choroby. Towarzyszy im głębokie upośledzenie funkcji kognitywnych i zachowań społecznych. Współczesne rozpoznanie schizofrenii wymaga stwierdzenia występowania objawów psychotycznych (zwanych wytwórczymi lub pozytywnymi) przez co najmniej 6 miesięcy; nie mogą im towarzyszyć wahania nastroju. Jednakże schizofrenii towarzyszą nie tylko objawy psychotyczne. Większość schizofreników wykazuje także zaburzenia pamięci roboczej (dotyczy to przetwarzania i zapamiętywania informacji niezbędnych do wykonania konkretnego zadania) oraz zaburzenia przerzutności uwagi. Te zaburzenia kognitywne oraz trzecia grupa objawów – tzw. objawy negatywne – wpływają na długotrwałą niezdolność do normalnego funkcjonowania, obserwowaną u większości pacjentów. Objawy negatywne obejmują obniżoną motywację do działania, spłaszczenie emocji oraz brak zainteresowania interakcjami z innymi ludźmi. Pacjenci najbardziej dotknięci chorobą mają poczucie ciągłego zagubienia w rzeczywistości i czują się niezdolni do wchodzenia w normalne relacje społeczne. Zagadka chloropromazyny Dokonania niemieckich psychiatrów i ich następców, którzy systematyzowali psychopatologię, nie przyniosły bezpośrednich korzyści pacjentom cierpiącym na schizofrenię i inne choroby psychiczne. W rzeczywistości, w ciągu następnego półwiecza obserwowaliśmy niekiedy tragicznie chybione próby leczenia pacjentów i zmniejszenia cierpienia ich rodzin. Przykładem używania metodologii nieopartej na solidnych przesłankach naukowych były chirurgiczne zabiegi przecięcia istotnych szlaków mózgu w wyniku lobotomii (odcięcia płatów czołowych). Ostatecznie, w drugiej połowie XX wieku leki przeciwpsychotyczne dostarczyły przesłanek i strategii badawczych do poszukiwania neurochemicznych i strukturalnych zmian w mózgu u pacjentów cierpiących na schizofrenię. Jeśli pojedyncza cząsteczka chemiczna chloropromazyny potrafi łagodzić, a czasami nawet wyeliminować skomplikowane objawy schizofrenii, wydawało się prawdopodobne, że choroba polega na braku chemicznej równowagi w mózgu. Szwedzki uczony – Arvid Carlsson odkrył dopaminę w 1950 r., a w 10 lat później wraz z zespołem ustalił, że leki przeciwpsychotyczne blokują dostęp dopaminy do jej specyficznych receptorów. Wyniki te doskonale wspierają i uzupełniają inne dane: już w latach 30-tych zauważono, że przyjmowanie amfetaminy może prowadzić do występowania objawów psychozy. Jak się okazało, amfetamina i inne psychostymulanty nasilają aktywność dopaminową. W ten sposób narodziła się dopaminowa hipoteza schizofrenii. Przez następnych kilka dziesięcioleci badacze próbowali zrozumieć naturę zaburzeń układu dopaminergicznego w schizofrenii. Jednakże pomimo wprowadzenia nowych, udoskonalonych wersji chloropromazyny ze zredukowanymi niektórymi działaniami niepożądanymi, ta linia prac badawczych nie przyniosła oczekiwanych wyników. Jak W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii 39 twierdzi Joseph Coyle z Harvard University, jeden z pierwszych badaczy schizofrenii, który skierował swoją uwagę na glutaminian, 70-80% pacjentów leczonych lekami dopaminowymi nadal wykazuje deficyty poznawcze i całą gamę objawów negatywnych. Co więcej, ta linia badań ani nie przyniosła odpowiedzi na pytanie – dlaczego blokowanie receptorów dopaminowych łagodzi objawy psychozy, ani nie doprowadziła do opracowania i wprowadzenia nowego leku czy nawet określenia potencjalnego molekularnego punktu uchwytu ewentualnego czynnika terapeutycznego. Coraz więcej psychiatrów uważa obecnie, że dysfunkcja dopaminowa w schizofrenii jest wynikiem albo kompensacją bardziej podstawowych zaburzeń, umiejscowionych gdzieś „wyżej” w układzie nerwowym, prawdopodobnie dotyczących układu glutaminianergicznego. Największy mały neuroprzekaźnik, o którym nigdy nie słyszałeś Podczas gdy większość ludzi miało wiele okazji, by dowiedzieć się o istotnej roli dopaminy w mózgu – z powodu roli tego neuroprzekaźnika w takich zaburzeniach jak choroba Parkinsona, a także w powstawaniu „przyjemnościowych” efektów seksu, narkotyków i czekolady – zwyczajny człowiek wie stosunkowo niewiele o glutaminianie. Szkoda, bo jest to najbardziej rozpowszechniony neuroprzekaźnik w mózgu i najważniejszy mediator jakże istotnych neuronów piramidowych. Nazwane tak ze względu na swój kształt, komórki te wysyłają informacje bombardujące korę mózgu i inne obszary kontrolujące funkcje behawioralne, co pozwala na szybką integrację docierających informacji z informacjami przechowywanymi oraz z emocjami. Jednym z powodów relatywnej nieznajomości glutaminianu wśród szerokiej rzeszy czytelników jest fakt, że jego funkcję jako neuroprzekaźnika wykazano stosunkowo niedawno, tj. około 20 lat temu. Naukowcy od dawna wiedzieli, że glutaminian jest rozpowszechniony w ośrodkowym układzie nerwowym. Jednakże wiadomo było, że bierze on udział w wielu procesach komórkowych, a brakowało dowodów na to, że odpowiada on za przepływ informacji między neuronami. Aby uznać glutaminian za prawdziwy neuroprzekaźnik, należało udowodnić, że jest on uwalniany przez zakończenia neuronów, zwane aksonami. Wkrótce wykazano także, że glutaminian, podobnie jak dopamina i inne neuroprzekaźniki, uwalniany jest do zakończenia aksonu (zwanego synapsą) i wiąże się ze specyficznymi receptorami na powierzchni kolejnych neuronów, wywołując krótkotrwałe zmiany aktywności elektrycznej i chemicznej. Gdy tylko określono, jak działa glutaminian (szczególnie w korze mózgu), szybko rozpoczęto badania dotyczące udziału glutaminianu w schizofrenii. I tutaj odrobina szczęścia pomogła przygotowanym na dokonanie odkrycia naukowcom. Podobnie jak z efektami amfetaminy i z hipotezami dotyczącymi udziału dopaminy, okazało się, że układ glutaminianergiczny może mieć udział w wywoływaniu psychozy. Lek zwany fencyklidyną był tutaj kolejnym podarunkiem od anestezjologów. Wprowadzona do lecznictwa w latach 50-tych fencyklidyna (PCP, zwana przez narkonautów „angel dust”, anielskim proszkiem) została szybko wycofana z powodu wywoływania stanów psychozo-mimetycznych. Jednak, podczas gdy amfetamina wywo40 W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii Na zakończeniu aksonu, okrągłe pęcherzyki zawierające glutaminian oczekują na pobudzenie elektryczne, płynące z ciała neuronu. Cząsteczki glutaminianu zostaną uwolnione do synapsy (zaznaczona strzałką) – ciemniejszej przestrzeni oddzielającej akson od następnej komórki nerwowej. (dr Karin Sorra, dr Kristen M. Harris / Synapse Web, Kristen M. Harris, PI) ływała jedynie stany psychotyczne (naśladujące objawy wytwórcze obserwowane w schizofrenii), PCP i podobne środki anestetyczne, takie jak ketamina, wywoływały, prócz wytwórczych, również objawy negatywne. David Lodge i jego współpracownicy z University of London opisali związek pomiędzy glutaminianem a objawami schizofrenii w 1993 r., publikując dane wykazujące, że PCP i ketamina wiążą się ze specyficznym receptorem dla glutaminianu, zwanym receptorem NMDA (dla kwasu N-metyl-D-asparaginowego). Teorie na temat roli zaburzeń układu glutaminianergicznego w patomechanizmie schizofrenii zainteresowały wktótce wielu badaczy, włączając Daniela Javitta z Nathan Kline Institute w Nowym Jorku, Josepha Coyle’a i jego współpracowników oraz Johna Olney’a z Washington University w Saint Louis. Jeśli PCP i ketamina wywołują stany łudząco podobne do schizofrenii poprzez wpływ na „normalne” receptory NMDA, nasuwa się przypuszczenie, że receptory te źle funkcjonują u osób cierpiących na tę chorobę. Niektóre pośmiertne badania tkanki mózgowej schizofreników wykazały nieznaczne zmiany w cząsteczkach systemu glutaminianergicznego. Dodatkowym wsparciem dla teorii glutaminianergicznej były wyniki badań genetycznych, sugerujące, że geny kandydujące do miana czynników podatności na chorobę kodują białka wpływające na neuroprzekaźnictwo glutaminianergiczne. W szczególności w metaanalizie badań genetycznych, opublikowanej w 2008 r. przez Larsa Bertrama i jego współpracowników z Massachusetts General Hospital, zasugerowano, że genetyczna modyfikacja jednej z podjednostek receptora NMDA zwiększa ryzyko zachorowania.3 Niektórzy naukowcy (szczególnie Javitt i Cole) podjęli próby kliniczne, mające na celu określenie funkcji receptorów NMDA. W tych niewielkich i wstępnych próbach klinicznych zaobserwowano poprawę w zakresie objawów negatywnych i poznawczych, jednakże efekty były tak niewielkie, że koncerny farmaceutyczne nie zdecydowały się na dalsze badania leków oddziałujących na receptory NMDA. Ale zwrot w badaniach na początku nowego tysiąclecia odnowił zainteresowanie tymi substancjami. W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii 41 Aktywacja receptora dla kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) wystąpi, gdy glutaminian (Glu) lub NMDA oraz glicyna (Gly) połączą się z odpowiednimi miejscami wiążącymi, co pokazano po lewej stronie. Kanał jonowy związany z receptorem przepuszcza niektóre jony; magnez (Mg2+) blokuje ten kanał. Gdy jony magnezu zostaną usunięte z kanału, receptor może zostać zaktywowany – jony wapnia (Ca2+) i sodu (Na+) wejdą do neuronu, a jony potasu (K+) opuszczą go. (J.D. Thomas i E.P. Riley / NIH National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism) Inne spojrzenie na synapsę glutaminianergiczną Podczas gdy Coyle, Javitt i inni koncentrowali się na bezpośredniej modulacji funkcji receptora NMDA, Bita Moghaddam z Yale University zainteresowała się innym rodzajem receptora dla glutaminianu. Receptory metabotropowe (mGluRs), bo o nich mowa, łagodniej niż receptory NMDA wpływają na funkcję neuronów. Ich rola polega na delikatnym przekazywaniu modulującego wpływu glutaminianu na synapsę. W publikacji z 1999 r. Moghaddam wraz z Barbarą Adams wykorzystały obserwację, że PCP (i związki podobnie wpływające na receptor NMDA) użyte u zwierząt laboratoryjnych wywołują efekty zdumiewająco podobne do objawów negatywnych i poznawczych, obserwowanych w schizofrenii.4 Gdy badaczki podały szczurom związek pobudzający receptory mGlu, zauważyły, że hamował on wywołane podaniem PCP zaburzenia poznawcze (np. dotyczące pamięci roboczej). W 2005 r. John Krystal wraz ze współpracownikami z Yale University potwierdzili te efekty w doświadczeniu 42 W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii na ludziach, wykazując, że ten sam związek działający na receptory metabotropowe dla glutaminianu odwracał zaburzenia poznawcze wywołane ketaminą u zdrowych ochotników. Wyniki tych badań umożliwiły naukowcom z firmy Eli Lilly wypróbowanie związku wiążącego się z mGluR (liganda) u pacjentów cierpiących na schizofrenię. Jak opisano w Nature Medicine z 2007 r., badacze ci stwierdzili w kontrolowanej użyciem placebo, podwójnie ślepej próbie wykonanej w Rosji na ok. 200 pacjentach, że eksperymentalny preparat znacząco łagodził objawy wytwórcze choroby. Było to pierwsze doniesienie o pozytywnym wpływie niedopaminowego leku na objawy schizofrenii. Nie wspomniano w nim jednak, czy lek łagodził objawy poznawcze, co opisali wcześniej Moghaddam i Krystal. Próba kliniczna z użyciem różnych dawek jest obecnie powtarzana na innej grupie pacjentów. Badanie Eli Lilly jest nie tylko dowodem poprawności koncepcji dotyczącej nowego punktu uchwytu potencjalnego leku przeciwpsychotycznego, lecz również dowodem koncepcji, że glutaminianergiczna strategia może dostarczać nowych skutecznych leków – jak twierdzi David Lewis z Western Psychiatric Institute (University of Pittsburgh), jeden z badaczy który wykazał zmiany w układzie glutaminianergicznym. Nie tylko pobudzanie Inne ciekawe badanie, opublikowane w 2007 r. wskazuje zarówno na znaczący postęp, jak i ogrom niepoznanych obszarów patogenezy schizofrenii. Margarita Behrens, Laura Dugan i ich współpracownicy z University of California w San Diego opisali w Science, że wpływanie na neuroprzekaźnictwo glutaminianergiczne u myszy może naśladować jedno z najlepiej opisanych zjawisk w schizofrenii: uszkodzenie interneuronów GABA-ergicznych (wytwarzających neuroprzekaźnik GABA). GABA jest w jakimś sensie przeciwieństwem i uzupełnieniem glutaminianu. Podczas gdy glutaminian jest najważniejszym neuroprzekaźnikiem neuronów piramidowych, które używają go do pobudzania aktywności elektrycznej neuronów, z którymi się kontaktują, GABA jest neuroprzekaźnikiem tzw. interneuronów. Komórki te wypuszczają projekcje aksonalne na krótkie odległości, a GABA hamuje aktywność neuronów piramidowych. Wielu badaczy, włączając Davida Lewisa i Francine Benes z McLean Hospital w Belmont w stanie Massachusetts opisało występujące w schizofrenii zmiany w białkach powiązanych z GABA, dotyczące jedynie niewielkiej populacji interneuronów. Niedawno przeprowadzone badanie zmienionych genetycznie myszy wskazuje na podobny problem związany z komórkami GABA-ergicznymi w schizofrenii. Akira Sawa wraz ze współpracownikami wprowadzili do organizmu myszy zmutowaną formę genu powiązanego z podatnością na schizofrenię, zwanego disrupted in schizophrenia 1 (zaburzony w schizofrenii 1, DISC1).5 Gdy następnie W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii 43 oceniano mózgi zwierząt, okazało się, że zmiany obserwowane u schizofreników i u myszy ze zmutowanym DISC1 dotyczą tej samej grupy interneuronów. Opisano to w pracy opublikowanej w 2007 r. w Proceedings of the National Academy of Sciences. Lewis i jego współpracownicy testują obecnie lek, który może normalizować funkcje interneuronów GABA-ergicznych u pacjentów cierpiących na schizofrenię, licząc na to, że takie postępowanie złagodzi objawy choroby. Ciekawe wyniki przedstawione przez Behrens, Dugan i ich współpracowników sugerują, że bloker receptora NMDA – ketamina może wybiórczo uszkadzać interneurony GABA. Według tych badaczy defekty związane z glutaminianem mogą być bardziej pierwotne i rozwijać się wcześniej niż deficyty przekaźnictwa GABA-ergicznego. Pośrednikiem zaś między tymi układami mogą być związki o niszczącym działaniu, zwane wolnymi rodnikami. Wyniki te nie zostały potwierdzone i hipotezę o decydującej roli wolnych rodników w powstawaniu schizofrenii należy jak na razie uznać za spekulację. Jednak Behrens wraz z Johnem Lismanem z Brandeis University w 2008 r. dostarczyli dowodów eksperymentalnych wspierających powiązanie zaburzeń układów glutaminianergicznego i GABA-ergicznego.6 Jak opublikowano w pracy w Journal of Neurophysiology, badacze potrafili bezpośrednio zarejestrować elektryczną aktywność interneuronów GABA zmienioną przez podanie blokera receptora NMDA. Poszukiwanie zależności między efektami działania leków a zachowaniem Wyniki Behrens i jej współpracowników wskazują, jak ważne jest opisanie złożonych współzależności pomiędzy różnymi neuronami w mózgu, stwierdza Coyle. Strategia badawcza polegająca na podawaniu różnych leków zwierzętom laboratoryjnym lub ludziom i badaniu zmian w ich zachowaniu – tak owocna w przypadku blokerów receptora NMDA – wciąż pozostawia wiele niejasności. Do trwającej debaty dotyczącej tego, czy bardziej istotne w schizofrenii są zaburzenia układu glutaminianergicznego czy GABA-ergicznego dołącza się gorąca dyskusja, czy ważniejsze w rozwoju choroby są neurony odpowiedzialne za wyższe funkcje psychiczne w korze mózgu, czy też neurony łączące korę z polami czuciowymi i/lub ruchowymi w innych obszarach mózgu. Naukowcy zajmują się również obwodami nerwowymi z nieco innej perspektywy. Rozpoczną oni badania nad receptorami metabotropowymi dla glutaminianu (scharakteryzowano aż 8 typów tych receptorów) a także możliwościami wpływania na ilość uwalnianego glutaminianu do synapsy przez inne mechanizmy. Zbadane zostaną też komórki otrzymujące sygnał glutaminianergiczny, szczególnie interneurony GABA a także ich wypustki kontaktujące się wstecz z neuronami piramidowymi uwalniającymi glutaminian. Także inne neuroprzekaźniki (dopamina, acetylocholina i serotonina) są uważnie badane, ponieważ właśnie one kontrolują w subtelny sposób komunikację pomiędzy neuronami glutaminianergicznymi i GABA-ergicznymi. Przyszłość pokaże, czy możliwe jest efektywne 44 W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii Margarita Behrens i jej współpracownicy opisali, że podawanie ketaminy, która hamuje receptor NMDA, może prowadzić do objawów charakterystycznych dla schizofrenii w mysiej korze przedlimbicznej. Po prawej: ketamina obniża ekspresję parwalbuminy w korze przedlimbicznej mózgu myszy (duże, jaśniejsze kropki) – w mózgach schizofreników białko to również wykazuje mniejszy poziom ekspresji. (dr M. Margarita Behrens / University of California, San Diego) leczenie schizofrenii pojedynczym lekiem, czy też będzie ich potrzeba więcej, by w odpowiedni sposób wpłynąć na odrębne systemy neuroprzekaźnikowe i łagodzić różne objawy choroby. W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii 45 Interfejs mózg-maszyna Pomysły z literatury fantastyczno-naukowej stają się rzeczywistością Brenda Patoine | tłumaczenie: dr Paweł Boguszewski W laboratorium na University of Pittsburgh małpa sięga po pokarm, kontrolując automatyczne ramię robota sygnałami płynącymi bezpośrednio z mózgu. (dr Andrew B. Schwartz / University of Pittsburgh) Interfejs mózg-maszyna 47 Mieszkająca na przedmieściach Bostonu kobieta, sparaliżowana od 10 lat z powodu udaru pnia mózgu, jest w stanie sprawdzać e-mail, sterując komputerem za pomocą myśli. W laboratorium w Pitsburgu małpa uczy się, jak zdobywać smakołyki, posługując się kontrolowaną myślami protezą ręki, doskonaląc jej ruch tak, jakby to była jej własna kończyna. W stanie Północna Karolina naukowcy rejestrują myśli ważącej pięć kilogramów małpy i przesyłają je szybkim łączem internetowym do Japonii, gdzie sterują one ruchami stukilogramowego, przypominającego człowieka, robota – to pierwszy w historii nauki przykład tego rodzaju transmisji. Roboty sterowane myślą i komputery kontrolowane za pomocą aktywności neuronów, rejestrowanej bezpośrednio z kory mózgowej stały się rzeczywistością - nie są już pomysłami zarezerwowanymi wyłącznie dla literatury fantastyczno-naukowej. Ostatnie odkrycia spowodowały znaczący postęp nowej dziedziny nauki – neuroprotetyki. Naukowcy pracują nad rozwiązaniami, które pozwolą wykorzystać interfejs mózgkomputer w zastosowaniach klinicznych. Badacze stawiają sobie bardzo ambitny cel – przywrócenie sprawności ruchowej lub zdolności komunikacji osobom z uszkodzeniami i chorobami układu nerwowego. Jak na razie tylko cztery osoby mają wszczepiony interfejs łączący ich mózgi bezpośrednio z komputerem. Tego typu urządzenia nazywa się interfejsem mózg-komputer, interfejsem mózg-maszyna, neurointerfejsem lub neuroprotezą. Cała czwórka bierze udział w pilotażowych badaniach klinicznych neurointerfejsu zwanego BrainGate. System ten jest rozwijany przez Cyberkinetics, niewielką firmę założoną przez Johna P. Donoghue, naukowca z Brown University. Prowadzący te badania Leigh R. Hochberg, neurolog ze szpitala Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School, powiedział w sierpniu tego roku, że zaangażowany w tym projekcie był jeden pacjent – 54-letnia kobieta, która dwanaście lat temu w wyniku udaru pnia mózgu została sparaliżowana od szyi w dół oraz utraciła Naukowcom udowodnili, że fale mózgowe mogą sterować ruchami mechanicznego ramienia. W trakcie demonstrujących takie możliwości doświadczeń nauczono małpę, by podawała sobie pokarm do ust przy pomocy sterowanego myślami robota. (dr Andrew B. Schwartz / University of Pittsburgh) 48 Interfejs mózg-maszyna zdolność mówienia. Dzięki BrainGate pacjentka, której tożsamość pozostaje tajemnicą, jest w stanie myślami kontrolować kursor na ekranie komputera i dzięki temu wykonywać proste zadania, takie jak czytanie poczty elektronicznej czy też włączanie telewizora lub światła. Udało jej się również wyłącznie za pomocą myśli kierować elektronicznym wózkiem inwalidzkim, choć jak na razie jeszcze nie siedząc w nim. Leigh Hochberg powiedział, że jego zespół pracuje z pacjentką od trzydziestu miesięcy, co tydzień, do ośmiu godzin w ramach sesji. Już na samym początku udało się jej uzyskać „całkiem przyzwoitą i szybką kontrolę nad kursorem”. Najnowsze wyniki zostały zaprezentowane na zjeździe Society for Neuroscience w październiku 2008 r. „Są zjawiska, o których możemy dowiedzieć się jedynie dzięki informacjom otrzymywanym od pacjentów” – stwierdził Hochberg. „Ta kobieta wiele nas nauczyła.” Hochberg dodaje, że interfejsy mózg-komputer dwóch z pozostałych trzech pacjentów zaangażowanych w projekcie BrainGate zostały usunięte po roku – projekt dopuszcza taką możliwość. Obaj to tetraplegicy – osoby dotknięte porażeniem czterokończynowym w wyniku uszkodzenia odcinka szyjnego rdzenia kręgowego. Czwarty pacjent, cierpiący na stwardnienie zanikowe boczne, zmarł dziesięć miesięcy po implantacji interfejsu z powodu niewydolności oddechowej niezwiązanej z obecnością urządzenia. Dowód działania Badania przeprowadzone na pacjentach z tak poważnymi uszkodzeniami dostarczyły dowodów, że interfejsy mózg-komputer działają nawet w przypadku ludzi, którzy byli całkowicie unieruchomieni przez wiele lat. Ale BrainGate, choć jest systemem, który zdecydowanie wyprzedza inne, nadal nie jest doskonały. Nawet jego główny twórca, John Donoghue, twierdzi, że w obecnej postaci jest on zbyt duży i niepraktyczny – głównie z powodu ogromnej liczby urządzeń potrzebnych do dekodowania płynących z mózgu sygnałów na użyteczne komendy oraz grubej wiązki kabli przymocowanej do czaszki pacjenta, którymi interfejs łączy się z elektrodami. Ale i tak jest to robiący wrażenie pokaz możliwości współczesnej nauki. „Trzeba pamiętać, że te osoby są dotknięte zespołem zamknięcia (ang. locked-in syndrome) – bez interfejsu są pozbawieni możliwości komunikacji i kontrolowania otoczenia” – stwierdza William Heetderks, naukowiec pracujący w National Institutes of Health, wieloletni kierownik rządowego programu rozwoju neuroprotetyki. „W metodzie tej rejestruje się aktywność neuronów z obszarów kory, która w większości przypadków nie sterowała ruchem od wielu lat. To naprawdę zdumiewające, że mimo to metoda ta w ogóle działa.” Pierwsze wyniki testów BrainGate, które zostały przeprowadzone na 25-letnim pacjencie cierpiącym na porażenie czterokończynowe (po testach urządzenie zostało usunięte) były zaprezentowane na zjeździe neuronaukowców w 2004 r. i zostały opublikowane w Nature.1 Po publikacjach tych wyników wielu specjalistów oprotestowało Interfejs mózg-maszyna 49 ideę wszczepiania elektrod bezpośrednio do ludzkiej kory mózgowej i powątpiewało w to, czy technika ta została wystarczająco dobrze zbadana na zwierzętach przed przeprowadzaniem eksperymentów na ludziach. Pytania te nadal pozostają aktualne. „Pytanie, czy technologia jest już na tyle dojrzała, by ją stosować u ludzi, zawsze pozostaje otwarte” – odpowiadał wtedy na zarzuty Heetderks. „Gdybyśmy chcieli czekać, aż wszyscy stwierdzą, że moment jest odpowiedni, to pewnie byśmy długo nie rozpoczęli tych badań. Moim zdaniem dotychczasowe wyniki były wystarczająco silnym dowodem wspierającym ideę implantacji elektrod do mózgu ludzi i wskazywały na to, że jest to metoda bezpieczna i skuteczna. Oczywiście agencja FDA (ang. Food and Drug Administration, amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków) też była o tym przekonana” – dodał. Agencja ta wydała zezwolenie na przeprowadzenie próbnych eksperymentów. Małpa myśli, małpa działa Podczas gdy projekt BrainGate włącza do testów nowych pacjentów, inni badacze skupiają swoją uwagę na jeszcze bardziej wymyślnych neuroprotezach testowanych obecnie na małpach człekokształtnych. W jednym z ostatnich doniesień, opublikowanym w internetowym wydaniu Nature z maja 2008 r., opisano najnowsze osiągnięcia pioniera tej dziedziny nauki, dr. Andrew B. Schwartza z University of Pittsburgh.2 New York Times nazwał doświadczenia zespołu dr. Schwartza „najbardziej oszałamiającym przykładem dziania interfejsu mózg-maszyna” – naukowcy nauczyli dwie małpy kontrolować ruchy złożonego, mechanicznego ramienia naśladującego ludzką rękę, wyposażonego w ramię, staw łokciowy i przypominającą szczypce dłoń.3 Badacze wszczepili w pierwszorzędową korę ruchową małpy macierz elektrod, podobną do tej jaka używana jest przez interfejs BainGate, rejestrującą aktywność około setki neuronów. Następnie nauczyli małpy aktywować w mózgu grupy neuronów, by za ich pomocą poruszać mechanicznym ramieniem w trzech wymiarach. Z własną łapą delikatnie unieruchomioną i protezą umieszczoną blisko ramienia, małpy w ciągu kilku dni uczyły się w płynny i naturalny sposób sięgać po kawałek owocu lub pianki cukrowej (ang. marshmallow), otwierać chwytak, łapać smakołyk, a następnie przenosić go do ust i tam ponownie otwierać chwytak. Co ciekawe, małpy uczyły się modyfikować ruchy ramienia, w sytuacjach kiedy np. kawałek pianki cukrowej przylepił się do chwytaka lub eksperymentator zmienił jej położenie. John F. Kalaska, neuropsycholog z University of Montreal, w komentarzu do artykułu opublikowanego w Nature nazwał te badania „pierwszym w historii przykładem zastosowania [interfejsu mózg-maszyna] do wykonania praktycznego zadania – karmienia się” i dodał, że „jest to obecnie szczytowe osiągnięcie w dziedzinie neuroprotetyki”.4 50 Interfejs mózg-maszyna Podczas zadania polegającego na kontroli ruchu w przestrzeni małpa karmi się kawałkami owoców i słodyczami. W tym eksperymencie małpa uczyła się kontrolować prędkość końca ramienia. W trakcie innych eksperymentów małpa kontrolowała otwieranie i zamykanie chwytaka. (dr Andrew B. Schwartz / University of Pittsburgh) Praktyczne zastosowania Dla dr. Schwartza najważniejszym aspektem jego pracy jest to, „że małpa pracowała w świecie realnym. Dotychczas obiekty naszych badań przesuwały jedynie wirtualne kursory na ekranie komputera. Nasze badania dowiodły, że możliwe jest działanie w trzech wymiarach, a nie tylko w dwóch.” Ruchy przestrzenne pozwolą pacjentom na wykonywanie znacznie większej ilości codziennych czynności, np. na samodzielne jedzenie. Najnowsze doniesienia bazują na wcześniejszych badaniach wykonanych na małpach, w tym na opublikowanym w 2003 r. artykule Miguela Nicolelisa z Duke University. Wykazał on, że można nauczyć małpę, by poruszała za pomocą aktywności mózgowej prostym automatycznym chwytakiem – było to pierwsze doniesienie, w którym opisano sytuację, kiedy małpa potrafi za pomocą mechanicznego ramienia sterowanego neurointerfejsem sięgać i chwytać obiekty.5 W jeszcze nieopublikowanej pracy, która została opisana w styczniu 2008 r. w New York Times, zespół badaczy pod kierownictwem dr. Nicolelisa przeprowadził eksperyment, w którym sygnały nerwowe z mózgu małpy sterowały chodem robota znajdującego się po drugiej stronie kuli ziemskiej.6 Naukowcy rejestrowali neuralne sygnały z mózgu małpy chodzącej po specjalnym bieżniku, a następnie, po ich zdekodowaniu przekazywali je do laboratorium w Japonii, gdzie były one przesyłane do zaawansoInterfejs mózg-maszyna 51 wanego robota zdolnego do naśladowania naturalnego sposobu poruszania się ludzi. Kiedy małpa chodziła, poruszał się również i robot – małpa mogła widzieć jego ruchy na dużym ekranie umieszczonym przed nią, co zapewniało jej niezbędne wzrokowe sprzężenie zwrotne. Według doniesienia prasowego ruchy robota wiernie oddawały ruchy zwierzęcia. Po około godzinie badacze zatrzymali bieżnik, ale robot nadal chodził. Okazało się, że pewna grupa neuronów małpy „zaadoptowała” ruchy nóg robota jako własne i zachęcona smaczną nagrodą utrzymywała maszynę w ruchu. Mimo tego, że pomysły te są żywcem wyjęte z filmów science-fiction, mechanizm działania jest stosunkowo prosty: odczytaj aktywność odpowiedniej grupy neuronów, a następnie, przy pomocy złożonych algorytmów matematycznych, przetwórz to na sygnały sterujące urządzeniem zewnętrznym – może to być kursor na ekranie komputera, proteza ręki lub wózek inwalidzki. W rzeczywistości realizacja tego pomysłu wcale nie jest taka prosta. Droga od marzeń i pomysłów do realnych urządzeń zajęła uczonym, skupionych w niewielkich, ale rosnących zespołach badawczych, całe dziesięciolecia. Program tworzenia neuroprotez prowadzony przez National Institutes of Health (NIH) obchodzi swoje czterdzieste urodziny i w trakcie swego trwania wspomagał rozwój tej nowej dziedziny poprzez finansowanie badań licznych zespołów badawczych, które stały się liderami w tej dyscyplinie naukowej. Część tego programu była nakierowana na uzyskanie efektów, które możemy teraz obserwować – wykorzystanie sygnałów rejestrowanych z powierzchni kory mózgowej do sterowania zewnętrznymi urządzeniami. „Kiedy rozpoczęliśmy ten program, zadaliśmy sobie pytanie, co mogłoby być minimalnym kryterium użyteczności projektu” – powiedział Heetderks. „Zdecydowaliśmy, że na początek kontrola ruchu w jednym wymiarze będzie dobrym punktem wyjścia do dalszych badań.” Najnowsze wyniki uzyskane przez zespół badawczy Schwartza „są o wiele bardziej eleganckie niż mogliśmy to sobie wyobrazić”, ponieważ zaprezentowana przez naukowców kontrola w trzech wymiarach pozwala na naturalny i płynny ruch, stwierdził Heetderks. Dr Miguel Nicolelis wraz ze współpracownikami z Duke University nauczyli małpę używania sygnałów mózgowych do kontrolowania ruchów robota znajdującego się po drugiej stronie kuli ziemskiej. Naukowcy skłonili pewne neurony małpy, by „zaadoptowały” ruchy maszyny jako jej własne. (dr, dr med. Miguel Nicolelis / Duke University) 52 Interfejs mózg-maszyna Badania podstawowe były niezbędnym fundamentem Najnowsze osiągnięcia opierają się na wynikach wieloletnich badań podstawowych, których celem było zrozumienie funkcjonowania kory ruchowej, obszaru mózgu, w którym inicjowane i kontrolowane są ruchy ciała, oraz roli poszczególnych grup neuronów w sterowaniu kierunkiem i prędkością ruchu. We wczesnych latach 70-tych Eberhard Fetz, obecnie pracujący na University of Washington w Seattle, wraz ze współpracownikami pokazał, że można nauczyć małpę kontroli poziomu aktywności kory mózgowej w celu poruszania urządzaniem podobnym do pokrętła regulacji głośności. Hochberg określił te badania jako kamień węgielny współczesnej neuroprotetyki. Ponadto, zdaniem Hochberga, badania podstawowe prowadzone w latach 80-tych przez Schwartza i jego mentora Apostolosa Georgopoulosa, obecnie zajmującego się neurokognitywistyką na University of Minnesota, wykazały, że możliwe jest uzyskanie trójwymiarowej kontroli zewnętrznego urządzenia dzięki rejestracji aktywności niewielkich (50-60 komórek) populacji neuronów. „To właśnie dzięki sile badań podstawowych nigdy nie mieliśmy wątpliwości, że zadanie to jest wykonalne. Pytanie, które sobie postawiliśmy, to jak wiele informacji musimy wyciągnąć z mózgu, by być w stanie kontrolować precyzyjne ruchy” – twierdzi Heetderks. Z nastaniem ery implantów ślimakowych została doświadczalnie potwierdzona reguła, że możliwa jest modyfikacja funkcjonowania narządów zmysłów przez wpływanie na niewielkie populacje neuronów. Implanty ślimakowe, skonstruowane w latach 60-tych i używane obecnie przez ponad 100 tysięcy osób z uszkodzeniami słuchu, są urządzeniami składającymi się z niewielkiego, zewnętrznego mikrofonu, który przetwarza fale dźwiękowe w sygnały cyfrowe i przekazuje je poprzez skórę do implantu wszczepionego w czaszkę. Sygnały te aktywują elektrody znajdujące się w ślimaku, najważniejszej części układu słuchowego, które stymulują bezpośrednio neurony połączone z komórkami rzęsatymi. W normalnych warunkach to właśnie komórki rzęsate zamieniają dźwięk na impulsy nerwowe przekazywane dalej do mózgu. „Wynalezienie implantów ślimakowych miało kolosalne znaczenie dla rozwoju neuroprotetyki” – stwierdził Heetderks, podkreślając jednocześnie, że pierwsze modele implantów posiadały jedynie 4 elektrody, podczas gdy obecnie stosowane modele mają ich ponad 20. „Trzydzieści lat temu powiedziałbym, że to nie ma prawa działać. To przecież niemożliwe, by przekazać pełną gamę wrażeń słuchowych za pomocą kilku lub kilkunastu elektrod.” „Fakt, że to działa, pokazał jak doskonały jest nasz mózg w interpretacji ubogiej i zniekształconej informacji, która do niego dociera” – dodał Heetderks. „To przekonało największych niedowiarków.” Interfejs mózg-maszyna 53 Nowe wyzwania Pomimo dynamicznego rozwoju neuroprotetyki kilka znaczących kwestii nadal pozostaje nierozwiązanych. Krytyczne dla jej przyszłości jest między innymi zwiększenie niezawodności macierzy elektrod implantowanych do mózgu w celu rejestracji aktywności neuronów. Według słów Hochberga jedna z uczestniczek programu BrainGate miała wszczepione elektrody przez ponad trzy lata i pomimo że przez cały okres wszystko działało dobrze, naukowcy zauważyli okresowe zmiany w intensywności i jakości sygnału. Innym problemem trapiącym naukowców jest kwestia odrzucania elektrod przez układ odpornościowy pacjenta, tak jak to się dzieje w przypadku każdego ciała obcego. „To oczywiste, że musimy osiągnąć dużo lepszą stabilność rejestrowanego sygnału, czy to na drodze stosowania nowych materiałów, czy też poprzez opracowanie innowacyjnych metod chirurgicznych podczas implantowania elektrod.” Richard A. Andersen, neurobiolog z California Institute of Technology specjalizujący się w optymalizacji metod rejestracji sygnałów dla neuroprotetyki, jest przekonany, że – jak to nazywa – „żywotność rejestracji” nie stanowi problemu, który mógłby zahamować dalszy rozwój tej dziedziny badań. „Jeżeli tylko elektrody są wytrzymałe i starannie wykonane, to wydaje się, że mogą działać prawidłowo przez długie lata” – stwierdza Andersen. Naukowcy mają nadzieję, że w przyszłości systemy neurointerfejsów staną się bardziej praktyczne i łatwiejsze w użyciu. Istotnym zadaniem wydaje się opracowanie interfejsów bezprzewodowych, tak by wyeliminować kable biegnące od implantu do aparatury dekodującej sygnał. Wyzwaniem jest, zdaniem Andersena, zbudowanie implantów z własnym zasilaniem i o niskim zużyciu energii, tak by nie powodowały przegrzania tkanki nerwowej, co z pewnością spowodowałoby poważne następstwa. Obecnie kilka zespołów badawczych intensywnie pracuje, starając się rozwiązać ten problem i upakować w pojedynczym implancie macierz elektrod wraz ze zintegrowanym zasilaniem, elektroniką i szerokopasmową bezprzewodową transmisją danych. Dla przykładu, zespół Johna Donoghue z Brown University pracuje nad w pełni implantowalnym systemem neuroprotezy ruchowej, wykonanej w technologii pojedynczego układu scalonego, która zawiera zaawansowany układ elektroniczny i mikroprocesor o niskim poborze energii. Technologia światłowodowa również jest obiektem zainteresowania zarówno jako potencjalne źródło zasilania, jak i medium transmisji danych. Naukowcy nadal debatują nad tym, który rodzaj sygnałów w mózgu jest najlepszy dla uzyskania dobrych wyników działania neuroprotezy. System BrainGate oraz systemy używane przez zespoły Schwartza i Nicolelisa skupiają się na sygnałach płynących z niewielkich populacji neuronów znajdujących się w korze ruchowej. Dzięki wieloletnim badaniom podstawowym, które dokładnie opisały zasady działania tych neuronów, jest to bardzo wygodny cel. Zespół Andersena skupił się natomiast na obszarze kory ciemieniowej, zaangażowanej w koordynację ruchów typu sięganie. Rejestracja aktywności neuronów „od sięgania” znajdujących się w obszarze kory ciemieniowej pozwala na uzyskanie wyraźnego sygnału związanego z celem ruchu – na chwilę przed przesłaniem do kory ruchowej poleceń kierujących samym ruchem. 54 Interfejs mózg-maszyna Andersen stwierdza, że rejestracja sygnałów z tego źródła ma tę przewagę, że pozwala dekodować wiele różnorodnych informacji o charakterze poznawczym, co otwiera nowe możliwości, daleko wykraczające poza neuroprotetykę układu ruchowego. Na przykład wydaje się możliwe rejestrowanie myśli z obszarów kontrolujących mowę, co pozwoliłoby przywrócić zdolność komunikacji werbalnej osobom dotkniętym zespołem zamknięcia. W dalszej przyszłości możliwe wydaje się także zbieranie informacji z elektrod umiejscowionych w wielu rejonach kory mózgowej w celu pilotowania i kontrolowania potencjalnie nieograniczonego zestawu funkcji kognitywnych. Pomimo tych wyzwań i trudności naukowcy znajdujący się na pierwszej linii frontu są nastawieni optymistycznie. „Nie widzę żadnych potencjalnych problemów, które mogłyby spowolnić rozwój naszej dziedziny badań” – stwierdza Anderson. Wtóruje mu Schwartz, stwierdzając: „Większość wyzwań, jakie przed nami stoją, to nie są problemy wielkiego kalibru, ale raczej zwykłe, techniczne trudności. Nie ma tu nic, czego by nie rozwiązał połączony wysiłek naukowców.” Inicjatywa Revolutionizing Prosthetics stworzona przez Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) ma na celu wspomaganie tego „połączonego wysiłku naukowców” i wyniesienie neuroprotetyki na wyższy poziom. Z budżetem prawie 50 milionów dolarów na najbliższe 6 lat, finansowane z wojskowej kasy projekty mają zogniskować wysiłek wielu centrów badawczych w celu stworzenia zaawansowanego systemu neuroprotetycznego, który pozwoli użytkownikowi w pełni zastąpić funkcję ludziej ręki. Celem jest osiągnięcie precyzji wystarczającej do tego, by pacjent był w stanie nawlec igłę lub grać na pianinie. DARPA ma nadzieję, że testy kliniczne interfejsu mózg-ręka rozpoczną się w 2009 r. Interfejs mózg-maszyna 55 Problem otyłości Zdradzeni przez hormony Scott Edwards | tłumaczenie: Anna Szerbart, dr Agnieszka Dobrzyń Członkowie zespołu badającego problem otyłości przeprowadzający tomografię w Laboratorium Programu Obrazowania i Nauk Kognitywnych na Columbia University. (dr Joy Hirsch / Columbia University) Problem otyłości 57 Badania przeprowadzone w ciągu dwóch ostatnich dekad zwiększyły świadomość społeczeństwa dotyczącą roli mózgu w regulowaniu ilości spożywanego pokarmu, jednakże fundamentem aktualnych poglądów na temat apetytu i łaknienia jest odkrycie z lat 50-tych ubiegłego wieku, kiedy to dietetyk Jean Meyer ogłosił, iż uczucie głodu regulowane jest zmianami poziomu glukozy we krwi. Badania Meyera nad otyłością, określaną przez niego mianem „choroby cywilizacyjnej”, wniosły wiele interesujących informacji dotyczących związków pomiędzy nadwagą a substancjami chemicznymi obecnymi we krwi oraz strukturami mózgu. Neuronaukowcy podjęli się kontynuacji prac Meyera. W 2008 r. badacze zaprezentowali wyniki, dzięki którym znacznie wzrosła wiedza na temat funkcji dwóch istotnych (z około tuzina poznanych) hormonów sterujących regulacją apetytu – greliną i leptyną. Uczeni określili również, w jaki sposób popularne leki zwalczające otyłość, mogą wpływać na połączenia nerwowe, a także znaleźli dowody na istnienie potencjalnego związku pomiędzy otyłością, cukrzycą i chorobą Alzheimera. Podstawy regulacji łaknienia (Elementarz apetytu) Amerykańskie Rządowe Centrum ds. Kontroli i Prewencji Chorób przypisało pojęcia „otyłość” i „nadwaga” różnym zakresom wagi wyższej od tej powszechnie uznanej za prawidłową dla danego wzrostu. Indeks masy ciała (ang. Body-mass index, BMI) jest miarą zawartości tłuszczu w organizmie określaną na podstawie wzrostu i wagi ciała. Zakres BMI pomiędzy 25 a 29 uznawany jest przez lekarzy za nadwagę, natomiast BMI powyżej 30 kwalifikuje się jako otyłość. Badania Meyera przyczyniły się do identyfikacji części mózgu zwanego podwzgórzem jako ośrodka kontroli łaknienia, jednakże struktura ta odpowiada również za inne aspekty fizjologii organizmu, takie jak utrzymanie temperatury ciała, ciśnienia krwi oraz poziomu płynów i elektrolitów. Skupisko neuronów w podwzgórzu zwane jądrem łukowatym koordynuje naszą potrzebę spożywania pokarmów w zależności od stanu odżywienia organizmu monitorowanego przez sygnały molekularne pochodzące z układu trawiennego oraz tkanki tłuszczowej. Dwa specyficzne obwody neuronów obecne w jądrze łukowatym odpowiedzialne są za pobudzanie bądź hamowanie apetytu, dzięki temu regulowany jest stan odżywienia zapewniający równowagę masy ciała. Podwzgórze nie jest jedyną strukturą mózgu związaną z regulacją łaknienia. Również struktury limbiczne mózgu i układ nagrody zawierają informacje dotyczące preferencji żywieniowych zebrane podczas całego życia w oparciu o doświadczenia odbierane zmysłami smaku i powonienia. Narządy sensoryczne przesyłają do mózgu informacje o pożywieniu, a w odpowiedzi wydzielana jest dopamina – neuroprzekaźnik odgrywający kluczową rolę w procesie motywacji i nagradzania. Bardziej niż jedzenie samo w sobie, nasze oczekiwania związane z kuszącymi smakami i zapachami, powodują uwolnienie dopaminy. Dlatego też prawdą jest, iż proces jedzenia zaczyna się w naszym mózgu dużo wcześniej, zanim jeszcze spożyjemy pierwszy kęs. 58 Problem otyłości Badania połączeń nerwowych pomiędzy regionami mózgu wykazały, że komórki nerwowe jądra łukowatego (u dołu, po lewej) odpowiadające za kontrolę łaknienia, wypuszczają aksony w kierunku jądra przykomorowego (u góry, po prawej). (dr Sebastian Bouret / University of Southern California) Jest kilka czynników odpowiadających za rozwój światowej epidemii otyłości. Jednym z nich jest rosnąca liczba osób niepotrafiących zapanować nad apetytem, jedzących w sposób niekontrolowany i całkowicie niezdrowy. Podczas gdy wielu z nas ma świadomość, iż spożywane pokarmy mogą dodać centymetrów tu i ówdzie, niektórzy ludzie nie potrafią zapanować nad sobą przy stole. Mimo poświęcania mnóstwa czasu i pieniędzy na kolejne diety-cud oraz inne produkty czy usługi związane z biznesem odchudzania, wiele osób traci wagę tylko po to, by znowu przytyć. Leptyna i grelina: dwóch nowych graczy na wielkim boisku Badania nad kontrolą łaknienia prowadzone w latach 70-tych i 80-tych minionego wieku koncentrowały się na dwóch neuroprzekaźnikach – noradrenalinie i serotoninie. Są to chemiczni „posłańcy” biorący udział w przesyłaniu impulsu nerwowego, obecni w przestrzeni synaptycznej pomiędzy dwoma neuronami. Niegdyś lekarze przepisywali amfetaminę, aby wzmocnić wydzielanie noradrenaliny i dzięki temu opanować łaknienie. Innym celem terapeutycznym była także serotonina i – za jej pośrednictwem – kontrolowanie ośrodków łaknienia w podwzgórzu. Jednakże odkrycie w latach dziewięćdziesiątych XX w. dwóch ważnych hormonów przyczyniło się do lepszego poznania mechanizmów kontrolujących apetyt oraz zrozumienia dlaczego, gdy mechanizm ten zawiedzie, dochodzi do otyłości. W 1994 r. grupa naukowców z Rockefeller University w Nowym Jorku, prowadzona przez Jeffrey’a Friedmana opublikowała w Nature przełomowe wyniki badań, w których po raz pierwszy opisano hormon zwany leptyną (greckie słowo oznaczające „cienki”), będący produktem ekspresji genu otyłości (ob)1. Leptyna wydzielana jest przez komórki tłuszczowe organizmu i bierze udział w regulacji ilości pobieranego Problem otyłości 59 pokarmu oraz wydatkowania energii (czyli ilości spalanych kalorii). Friedman wykazał, iż myszy pozbawione genu ob nie produkują leptyny i stają się niezwykle otyłe. Natomiast wstrzyknięcie syntetycznej leptyny, zarówno myszom kontrolnym, jak i zmutowanym, prowadzi do zwiększonej aktywności tych zwierząt oraz utraty wagi. Wysokie stężenia leptyny aktywują komórki nerwowe mózgu, które odpowiadają za uczucie sytości, podczas gdy niski poziom leptyny aktywuje w mózgu sygnał głodu. Friedman wykazał również, iż ludzie pozbawieni genu ob, mimo spożywania ogromnej ilości jedzenia, nie odczuwają uczucia sytości, co często prowadzi do skrajnej otyłości. Pięć lat po odkryciu Friedmana japońscy naukowcy zidentyfikowali inny hormon – grelinę, który nazwali „hormonem głodu”. Grelina produkowana jest przez żołądek a jej zadaniem jest informowanie mózgu, kiedy przypada pora jedzenia. Poziom greliny wzrasta znacznie tuż przed czasem posiłku, a spada po jedzeniu.2 Hormony te odegrały ważną rolę w badaniach z 2008 r. mających na celu odkrycie mechanizmów regulujących łaknienie u ludzi otyłych i z nadwagą. W 2007 r. naukowcy z Harvard Medical School zaproponowali hipotezę dotyczącą otyłości, którą nazwali „hipotezą prawego mózgu”. Zgodnie z nią prawa kora przedczołowa (ang. prefrontal cortex, PFC) odgrywa kluczową rolę w kontroli poznawczej spożywanego pokarmu, odnoszącej się do przetwarzania informacji i podejmowania decyzji dotyczących tego, co jemy. PFC kontroluje pewną liczbę złożonych zachowań odróżniających człowieka od innych gatunków. Naukowcy z Harvardu uważają, że do kontroli łaknienia niezbędny jest odpowiedni poziom aktywności PFC. Nie wykazano uszkodzenia PFC u osób otyłych, jednakże aktywność tego obszaru mózgu jest u nich mniejsza. Dodatkowo, obszar PFC prawej półkuli odpowiedzialny jest za „moralne poznanie” (ang. moral cognition) – naszą zdolność oceniania wartości różnych pokarmów, wpływającą na preferencje żywieniowe. Jak twierdzą naukowcy, zaburzenie funkcjonowania prawej PFC może prowadzić do nieodpowiednich decyzji dotyczących wyboru produktów spożywczych, co może prowadzić do otyłości. Wraz z pojawianiem się coraz większej liczby doniesień potwierdzających hipotezę, w myśl której procesy prowadzące do otyłości są niezamierzone, wielu naukowców skłania się do uznania uzależnienia, jako potencjalnego czynnika odpowiedzialnego za rozwój otyłości. Aktualnie prowadzi się wiele badań nad czynnikami psychologicznymi i biologicznymi biorącymi udział w regulacji łaknienia, które mają doprowadzić do weryfikacji tej hipotezy. Część z tych badań skupia się na dopaminie, która jest neuroprzekaźnikiem i uczestniczy w regulacji działania układu nagrody w mózgu. W 2001 r. naukowcy z Brookhaven National Laboratory wykazali, iż osoby otyłe mają mniej receptorów dla dopaminy niż osoby nieborykające się z problemem nadmiernej masy ciała. Badania te sugerują, iż osoby otyłe jedzą więcej, aby stymulować dopaminowe ośrodki przyjemności, podobnie jak czynią to narkomani, gdy biorą narkotyki3. Jednakże inni naukowcy poddają w wątpliwość to twierdzenie. Uważają oni, że główną przyczyną nadmiernego łaknienia są raczej takie czynniki jak zły sposób odżywiania, brak ruchu i czynniki dziedziczne niż uzależnienie fizyczne czy psychiczne. 60 Problem otyłości zahamowane uwolnienia i działania alfa-MSH uwolniony GABA receptor greliny grelina powoduje pobudzenie neuronów NPY/AgRP Chemiczny przekaźnik – grelina, znany jako „hormon głodu”, pobudza odpowiednie rodzaje komórek nerwowych jądra łukowatego (oznaczone na rysunku NPY i AgRP). Neurony te uwalniają neuroprzekaźnik GABA, który powoduje hamowanie wypływu innej substancji chemicznej, alfa-MSH, która z kolei hamuje łaknienie. Dodatkowo grelina powoduje wzrost apetytu poprzez pobudzanie odpowiednich neuronów do wydzielania AgRP – substancja ta nie dopuszcza do aktywacji receptorów dla alfa-MSH. (Diabesity / www.diabesity.eu) W 2008 r. naukowcy z koncernu Eli Lilly i University of Texas Southwestern Medical Center niezależnie od siebie odkryli enzym, który odpowiedzialny jest za przyłączanie kwasu tłuszczowego do wspomnianego już „hormonu głodu” – greliny4,5. Przypuszcza się, że brak przyłączonego kwasu tłuszczowego do hormonu może wpływać na jego działanie. Zidentyfikowanie enzymu, zwanego O-acylotransferazą greliny (GOAT) jest pierwszym krokiem w kierunku opracowania skutecznej terapii otyłości. Od czasu kiedy odkryto grelinę, naukowcy nie ustają w poszukiwaniu sposobów manipulowania funkjonowaniem tego hormonu, których efektem byłoby zmniejszenie uczucia głodu. Odkrycie GOAT wytyczyło obiecującą ścieżkę badań, w których próbuje się przy pomocy różnych substancji zablokować ten enzym, uniemożliwiając mu tym samym związanie z greliną. Jednym z bardziej obiecujących podejść jest zastosowanie przeciwciał, by pozbyć się GOAT, czego efektem byłoby zahamowanie przekazywania sygnałów kierowanych do mózgu przez grelinę. Problem otyłości 61 Zaprogramowani na otyłość? W lutym 2008 r. badacze z University of Southern California wykazali, że predyspozycja do bycia otyłym może być zdeterminowana od urodzenia6. W czasie trwania eksperymentu naukowcy selektywnie kojarzyli ze sobą szczury podatne na otyłość. Okazało się, iż otyłe zwierzęta charakteryzowały się występowaniem anomalii w regionach mózgu kontrolujących łaknienie – zaobserwowano uszkodzenia jąder łukowatych, co prawdopodobnie powodowało istotnie mniejszą wrażliwość mózgu na leptynę – hormon hamujący głód. Jak wykazano, defekty te były obecne w strukturach mózgu badanych szczurów już w pierwszym tygodniu życia. Naukowcy z University of Southern California pod kierunkiem Sebastiena Boureta wykazali również, że u szczurów podatnych na otyłość widoczna jest zmniejszona liczba wypustek nerwowych z jądra łukowatego i anomalia ta nie zanika wraz z upływem czasu. Wypustki neuronów umożliwiają przeniesienie sygnału pochodzącego od leptyny z jądra łukowatego do innych części podwzgórza. Zespół Boureta uważa, iż zaburzone łaknienie i otyłość są elementami wpisanymi w mózg podczas rozwoju osobniczego, a tendencja do tycia jest nieodwracalna. Naukowcy starają się określić, w jaki sposób zwalczyć opisane defekty już na wczesnym, krytycznym etapie rozwoju mózgu tak, aby sygnały pochodzące od leptyny były właściwie przekazywane. mysz o genotypie dzikim mysz pozbawiona leptyny Pomiar gęstości kości pokazujący budowę ciała u myszy o genotypie dzikim (myszy kontrolnej, lewy panel) oraz pozbawionej leptyny (prawy panel). Brak leptyny powiązany jest ze zwiększeniem ilości tkanki tłuszczowej. (dr Sebastian Bouret / University of Southern California) 62 Problem otyłości Aktualnie trwają badania nad opracowaniem terapii mającej na celu ochronę dzieci przed niekontrolowanym tyciem. Niestety, badacze z Instytutu Technologii w Massachusettes (MIT) wykazali, że leki hamujące nadmierne łaknienie poprzez blokowanie receptorów kanabinoidowych mogą również zaburzać tworzenie się obwodów nerwowych u dzieci w czasie rozwoju7. Powstające w mózgu endokanabinoidy są strukturalnie podobne do tetrahydrokanabinolu (THC), aktywnego składnika marihuany, a zarazem stymulatora łaknienia. Firma Sanofi-Aventis wypuściła na rynek lek stosowany w zwalczaniu otyłości, zawierający rimoabant (inhibitor receptora kanabinoidowego), znany pod nazwą handlową Acomplia. Został on dopuszczony do obrotu w Europie, jednakże w USA nadal oczekuje na decyzję amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration, FDA). Naukowcy z MIT posłużyli się typowym eksperymentem służącym do badania plastyczności mózgu (czyli jego zdolności do zmian pod wpływem doświadczenia); tymczasowo zakryli jedno oko u myszy zaraz po urodzeniu, co spowodowało utratę synaps odpowiadających zasłoniętemu oku w korze wzrokowej. Nawet jednodniowa utrata zdolności widzenia powodowała zwiększenie liczby synaps odbierających sygnał z odkrytego oka. Wstrzyknięcie inhibitora receptora kanabinoidowego hamowało zmianę liczby synaps, implikując tym samym ważną rolę, jaką pełnią kanabinoidy na wczesnych etapach rozwoju synaps. Blokowanie działania kanabinoidów wywoływane przez leki przeciw otyłości, takie jak Acomplia, może, jak twierdzą badacze, utrudnić proces normalnego rozwoju u dzieci poprzez zahamowanie tworzenia się niezbędnych obwodów nerwowych w mózgu. Badacze przestrzegają również przed innymi poważniejszymi skutkami niepożądanymi stosowania antagonistów kanabinoidów, takimi jak zaburzenia psychiczne, w tym poważną depresją i myślami samobójczymi. Dlatego w 2007 r. opiniotwórcze gremium zaleciło FDA, aby nie dopuszczać leków zawierających rimonabant do obrotu na terenie Stanów Zjednoczonych. Warto zwrócić uwagę, że nawet dopuszczone przez FDA sposoby leczenia otyłości nie są doskonałe. Podczas gdy wiele osób stosujących kuracje odchudzające z sukcesem pozbywa się kolejnych kilogramów, inni, głównie ci, którzy często się przejadają, czują się głodni podczas diety, co paradoksalnie zwiększa ilość spożywanego pokarmu, gdy osoby te próbują schudnąć. Naukowcy z Columbia University Medical Center i New York Presbyterian Medical Center opublikowali na łamach pisma Journal of Clinical Investigation wyniki prac badawczych, z których wynika, iż podczas diety niski poziom leptyny wpływa na konsumpcję i wydatkowanie energii, powodując wzrost wagi ciała8. Wykorzystując techniki neuroobrazowania i badając reakcję na widok jedzenia, naukowcy pokazali zmiany zależne od poziomu leptyny w rejonach mózgu regulujących aspekt emocjonalny i kognitywny spożywania pokarmów. Wydaje się, że aktywność tych rejonów mózgu ma wpływ na zjawisko przejadania się po utracie wagi. Badacze twierdzą, że wyniki ich badań wspierają pogląd mówiący o kluczowej Problem otyłości 63 roli poziomu leptyny w regulacji masy ciała i mechanizmów zachowania chroniących organizm przed utratą tkanki tłuszczowej, która mogłaby być następstwem skutecznej redukcji masy ciała. Także wyniki innych badań dodatkowo motywują naukowców zajmujących się walką z otyłością do wzmożonej pracy. David Schubert z Cellular Neurobiology Laboratory w Salk Institute zaprezentował związek między otyłością, cukrzycą typu II i chorobą Alzheimera.9 Jego praca badawcza nie jest bezpośrednio związana z problemem otyłości, jednakże pokazuje, że u osób cierpiących na cukrzycę typu II, której główną przyczyną jest nadmierna masa ciała, prawdopodobieństwo wystąpienia choroby Alzheimera jest o niemal 65% wyższe niż u osób zdrowych. Badania Schuberta znajdują swoje potwierdzenie także w innych pracach, które pokazały powiązania między otyłością a chorobą Alzheimera. W maju 2008 r. na łamach Obesity Reviews ukazał się artykuł zespołu naukowców z Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health zawierający analizę wyników 20 lat badań,10 która łączyła występowanie otyłości z podwyższonym ryzykiem choroby Alzheimera oraz innych demencji. W większości analizowanych prac wykazano, że otyłość zwiększa ryzyko choroby Alzheimera o 80%. Na tej podstawie autorzy publikacji stwierdzili, że zapobieganie bądź leczenie otyłości w młodym wieku jest „kluczowe dla obniżenia liczby pacjentów cierpiących z powodu demencji.” Ogólnoświatowe inicjatywy zwalczania epidemii Jak pokazują doniesienia z 2008 r., ukrócenie szerzącej się globalnie epidemii otyłości wymagać będzie czegoś więcej niż tylko zmniejszenia ilości spożywanego pokarmu i zwiększenia dawki ruchu. Naukowcy nie ustają w wysiłkach, aby zrozumieć biochemię łaknienia, a koncerny farmaceutyczne poszukują nowych leków wspomagających nas w pozbywaniu się zbędnych kilogramów. W Stanach Zjednoczonych legislatorzy naciskają na wprowadzanie coraz wyraźniejszego oznaczania produktów spożywczych oraz umieszczania na opakowaniu informacji dotyczących wartości odżywczych. W rosnącej liczbie szkół zmianie ulega menu stołówek, w których zaczyna się oferować zdrowsze posiłki. Wiele firm wprowadza dodatki motywacyjne dla pracowników walczących z otyłością, tym samym obniżając koszty związane z opieką zdrowotną. Również kraje takie jak Brazylia, Australia i Singapur zaczęły dostrzegać problem otyłości. Sporo jednak czasu zajmie wdrożenie opracowanych w tych państwach strategii i uzyskanie widocznych wyników. The International Obesity Task Force – oddział Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Otyłością (ang. International Association for the Study of Obesity), wdraża program, którego celem jest zapobieganie i kontrolowanie otyłości poprzez zwiększanie świadomości zagrożenia wśród struktur rządowych, służby zdrowia oraz społeczeństwa. Również Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) walczy z otyłością, wdrażając Globalną Strategię Diety, Aktywności Fizycznej i Zdrowia (ang. Global Strategy on Diet, Physical Activity, and Health), w której kładzie się nacisk na wprowadzanie reguł promujących zwiększenie dostępności i osiągalności 64 Problem otyłości pożywienia o obniżonej zawartości tłuszczu i bogatego w błonnik a także na monitorowanie skutków otyłości i związanych z nią chorób poprzez różnorodne programy szkoleniowe i kliniczne, by osobom dotkniętym problemem otyłości zapewnić efektywne wsparcie. A jest nad czym pracować! Pomimo szeroko zakrojonych inicjatyw, problem otyłości nas przerasta. Aktualnie ponad miliard ludzi na świecie ma nadwagę – jest to niemal jedna szósta całej populacji – a ponad 300 milionów spośród tych ludzi cierpi na otyłość. Problem otyłości 65 Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowomózgowy Leczenie pobite(wne)go mózgu Kayt Sukel | tłumaczenie: dr Magdalena Kawalec Widok z programu komputerowego „Wirtualny Irak” (ang. Virtual Iraq) Skipa Rizzo. Program pozwala weteranom ponownie „przeżyć” traumatyczne przejścia z czasu ich służby. (dr Skip Rizzo / USC Institute for Creative Technologies) Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy 67 Przez dziesięciolecia naukowcy mieli nadzieję na odkrycie mechanizmów biologicznych, które leżą u podłoża zespołu stresu pourazowego (ang. post-traumatic stress disorder, PTSD) i urazu czaszkowo-mózgowego (ang. traumatic brain injury, TBI). Częstość występowania tych dolegliwości wzrasta zarówno wśród żołnierzy, jak i cywilów. W 2008 r. badacze ponownie skupili na nich swą uwagę, pragnąc zidentyfikować procesy kluczowe dla określenia nowych dróg leczenia i profilaktyki tych schorzeń. Zeszłoroczne odkrycia obejmują wykazanie, że uszkodzenia pewnych obszarów mózgu mogą w istocie stanowić ochronę przed wystąpieniem PTSD. Dane te, w połączeniu z wynikami neuroobrazowania, wskazały potencjalny obwód neuralny związany z tym schorzeniem. Może to z kolei doprowadzić do nowych odkryć, zarówno pozwalających na wytypowanie osób bardziej podatnych na zachorowanie na PTSD, jak również określających nowe miejsca docelowe działania leków. Poprzez badanie wygaszania strachu na poziomie neuronalnym wytypowano dwa obiecujące związki chemiczne wykazujące zarówno zdolność zapobiegania, jak i leczenia PTSD. Naukowcy odkryli również, że progesteron nie jest tylko hormonem płciowym. Wstępne wyniki badań sugerują, że ten steroid pomaga także chronić mózg przed „kaskadą cytotoksyczną” związaną z TBI. Zespół stresu pourazowego Naukowcy badający mechanizmy neuralne leżące u podłoża PTSD pragną zrozumieć, dlaczego u danego żołnierza dochodzi do schorzenia, podczas gdy u jego najbliższych towarzyszy – nie oraz dlaczego określone terapie są skuteczne w leczeniu tych a nie innych pacjentów. Steve Centore kierował Zespołem ds. Niebezpiecznych Materiałów Departamentu Energii USA (ang. Department of Energy Hazardous Materials Response Team), gdy po raz pierwszy stanął na obszarze Ground Zero po zamachach 11 września 2001 r. Wykonywał testy niezbędne dla stwierdzenia obecności w rumowisku i powietrzu potencjalnych skażeń, które mogłyby być niebezpieczne dla ludzi pracujących w tej strefie po tragedii. Podczas prowadzenia rutynowych testów wraz ze swoim zespołem obserwował z bliska pracę ratowników z tzw. „brygad wiaderkowych”, którzy usuwali gruz za pomocą ok. 19-litrowych wiader w nadziei odnalezienia pod gruzami wciąż żyjących ofiar. „Chodziliśmy dokoła stert gruzów i wykonywaliśmy nasze testy. Wykonując je, patrzysz w dół. Myślisz, że widzisz kawałek gumowego węża, po prostu coś osobliwego, co przykuwa twój wzrok. A to jest urwane ludzkie ramię” – wspomina. Centore twierdzi, że nie można było nic zrobić, by uniknąć w obrębie Ground Zero widoku tych makabrycznych szczątków. Minęły lata, a on wciąż je widzi. W 2005 r., gdy cierpiał na nagłe, intensywne, uporczywe i natrętne reminiscencje (ang. flashbacks) i napady paniki o takim nasileniu, że bał się opuszczać swój dom, zdiagnozowano u 68 Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy niego PTSD. Schorzenie to, w przeszłości nazywane „nerwicą okopową” czy „szokiem wywołanym wybuchem”, dramatycznie odmieniło jego życie, czyniąc go człowiekiem niezdolnym do pracy, który obawia się zasnąć i niechętnie opuszcza własny dom. Według powszechnie używanej przez psychiatrów i psychologów w USA klasyfikacji zaburzeń psychicznych pt. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) PTSD polega na wytworzeniu zespołu charakterystycznych objawów w następstwie doświadczenia traumatycznego wydarzenia, które dotyczy śmierci lub poważnego uszkodzenia ciała. Te specyficzne symptomy obejmują ponawiające się w czasie retrospekcje tego wydarzenia (epizody typu flashback), trwałe unikanie przez pacjenta bodźców, które by mu je przypominały, nadmierną czujność, trudność w kontrolowaniu emocji, problemy ze snem i unikanie kontaktów społecznych. Schorzenie to może prowadzić do niepełnosprawności, niszcząc życie zawodowe i towarzyskie. PTSD nie jest zjawiskiem nowym. Grecki historyk Herodot wspominał o objawach stresu tego typu u uczestników bitwy pod Maratonem (490 r. p.n.e.). Jednak do czasu wojny wietnamskiej „nerwicę okopową” postrzegano raczej jako przejaw tchórzostwa, nie zaś jako autentyczną chorobę psychiczną. Żołnierze walczący w takich konfliktach zbrojnych jak wojna secesyjna czy I i II wojna światowa byli często piętnowani jako cierpiący na „zmęczenie wojenne” czy „wyczerpanie walką” i, o ile spotkali się ze współczuciem i zostali zdiagnozowani, leczono ich poprzez odpoczynek w łóżku, izolację czy wczesne wersje rozmów terapeutycznych. Punktem zwrotnym była wojna wietnamska. Wraz z napływem powracających weteranów, z których wielu miało poważne problemy z ponowną adaptacją do życia w cywilu, nerwica okopowa została powszechnie uznana za prawdziwą chorobę psychiczną (podobnie jak jej współczesna wersja – PTSD). Jako że lekarze nie rozumieli neuropatologii związanej z powstawaniem tego schorzenia, większość z nich leczyła pacjentów za pomocą psychoterapii, terapii ekspozycyjnej i leków przeciwlękowych. Spojrzeć w przeszłość, by ujrzeć przyszłość W ramach nowego podejścia naukowego, które polega na badaniach związków pomiędzy PTSD a mózgiem, Judith Pizarro Andersen wraz ze współpracownikami z University of California w Irvine, zamiast prowadzić badania genetyczne lub polegające na neuroobrazowaniu, poddała analizie retrospektywnej dane pacjentów – żołnierzy walczących w wojnie secesyjnej. Uważne przekopanie dokumentacji medycznej pozwoliło naukowcom na ekstrapolację długoterminowego wpływu traumatycznych doświadczeń wojennych na ogólny stan zdrowia tysięcy weteranów. Wyniki tych badań, opublikowane w lutowym numerze Archives of General Psychiatry z 2006 r. wykazały, że bycie jeńcem wojennym, bycie rannym lub bycie świadkiem śmierci znacznej liczby towarzyszy broni wiązało się ze zwiększoną częstotliwością występowania w latach późniejszych schorzeń układów: krążenia, pokarmowego i nerwowego.1 Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy 69 Roxane Cohen Silver (po lewej), Judith Pizarro Andersen (po prawej) i ich współpracownicy zebrali i przeanalizowali informacje na temat wpływu traumatycznych przeżyć wojennych na weteranów wojny secesyjnej. (dr Roxane Cohen Silver, dr Judith Andersen / University of California, Irvine) Andersen uważa, iż najbardziej zaskakujące było odkrycie, że weterani, którzy rozpoczęli służbę wojskową w wieku młodszym niż 20 lat, byli częściej narażeni na wspomniane późniejsze problemy ze zdrowiem. „Ta granica wiekowa była silną przesłanką pozwalającą przewidzieć, czy dany żołnierz zapadnie na wcześniejszym etapie życia na jedną z chronicznych chorób. Wpływała ona również na to, czy zwiększało się ryzyko jego wcześniejszej śmierci, a zatem na jego zdolność przeżycia” – twierdzi Andersen. W tym samym numerze wspomnianego czasopisma znajduje się praca poglądowa stanowiąca komentarz do niniejszych danych autorstwa Rogera Pitmana, który zwrócił uwagę na to, że drogi neuralne uczestniczące w przetwarzaniu strachu oraz w jego wygaszaniu (czyli w hamującym procesie pamięciowym, który pozwala, by pełne strachu wspomnienia straciły z czasem swoją siłę) mogą nie być w pełni wykształcone u człowieka przed osiągnięciem 20-tu lat.2 „Musimy się naprawdę zastanowić nad tym, czym jest wiek w sensie neurologicznym” – stwierdziła w odpowiedzi Andersen – „Hipoteza, jakoby niektóre z tych neurobiologicznych ścieżek nie były wystarczająco rozwinięte, by poradzić sobie z traumatycznymi doświadczeniami, ma sens. Trzeba to jednak głębiej poznać i zrozumieć.” Czym wyróżnia się mózg z PTSD Mimo że PTSD sklasyfikowano jako chorobę psychiczną już niemal sto lat temu, dopiero ostatnie lata przyniosły naukowcom dane pozwalające na lepsze zrozumienie jej neurobiologicznego podłoża. Lisa Shin z Tufts University prowadziła przez ponad dziesięć lat badania nad różnicami w aktywacji obszarów mózgu u pacjentów z PTSD. Jej prace wykorzystujące pozytonową tomografię emisyjną (PET) i czynnościowe obrazowanie metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (fMRI) doprowadziły do opisania u pacjentów cierpiących na PTSD znaczących różnic w obrębie obszarów mózgu powiązanych z pamięcią i emocjami.3 Ciało migdałowate, część układu limbicznego, która uczestniczy w procesach związanych zarówno z tworzeniem pamięci, jak i z przetwarzaniem strachu, jest jednym z takich obszarów. „U pacjentów z PTSD ciało migdałowate wydaje się nadmiernie 70 Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy aktywowane” – twierdzi Shin. „Kiedy bada się technikami neuroobrazowania ludzi, którzy przypominają sobie traumatyczne przeżycia lub patrzą na zdjęcia przestraszonych twarzy, w ich ciele migdałowatym widoczna jest odpowiedź. Wiele tego typu badań prowadzonych z udziałem pacjentów cierpiących na PTSD wykazało u nich nadmierną reaktywność na tego typu bodźce.” Shin twierdzi, że równie istotna jak ciało migdałowate jest przyśrodkowa kora przedczołowa (ang. medial prefrontal cortex, mPFC), która z kolei w odpowiedzi na bodźce lękowe wykazuje reaktywność obniżoną – „Być może przyśrodkowa kora przedczołowa nie jest zdolna zahamować aktywności ciała migdałowatego. To wygląda na całkiem ładny obwód neuronalny, zwłaszcza, gdy weźmie się pod uwagę, że ten właśnie obwód bierze udział w warunkowaniu i wygaszaniu strachu”. Obecnie laboratorium kierowane przez Lisę Shin bada wzory aktywacji w mózgu w celu przewidywania odpowiedzi pacjentów na leczenie. Badania prowadzone przez Jordana Grafmana i jego współpracowników z amerykańskiego Narodowego Instytutu Chorób Neurologicznych i Udaru Mózgu (ang. National Institute of Neurological Disorders and Stroke) sugerują, że uszkodzenia mózgu zogniskowane w ciele migdałowatym i brzuszno-przyśrodkowej PFC (ang. ventromeBadanie dotyczyło amerykańskich weteranów wojny wietnamskiej, którzy doznali zarówno uszkodzeń mózgu, jak i doświadczyli traumatycznych przeżyć. Podzielono ich według tego, który obszar mózgu został uszkodzony. Utworzono więc grupę brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej (u góry), grupę ciała migdałowatego (drugi rząd od dołu), a za kontrolną uznano grupę z uszkodzeniami w obrębie płata skroniowego (najniższy rząd); dla porównania – obraz nieuszkodzonego mózgu (rzędy drugi i czwarty). Na obrazach zaciemnienie pewnych obszarów mózgu koresponduje ze skalą poniżej wskazującą na liczbę weteranów, którzy doznali uszkodzeń mózgu w tym właśnie obszarze. (dr Jordan Grafman / National Institute of Neurological Disorders and Stroke) Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy 71 dial PFC) mogą w istocie chronić mózg przed PTSD. W badaniu opublikowanym w lutowym numerze Nature Neuroscience z 2008 r. Grafman wraz ze współpracownikami poddał analizie weteranów wojny wietnamskiej, którzy w jej wyniku doświadczyli zarówno uszkodzeń mózgu, jak również brali udział w traumatycznych wydarzeniach.4 „Kiedy ludzie doznają uszkodzenia mózgu, na ogół nie spodziewamy się po tym niczego dobrego. W tym jednak wypadku, gdy uraz dotyczy ciała migdałowatego lub brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej, chroni on przed całą plejadą zaburzeń, których wynikiem jest PTSD” – twierdzi Grafman i argumentuje, że odkrycie to sugeruje, że te właśnie obszary mózgu pełnią kluczową rolę w rozwoju PTSD i stanowią dla przyszłych badaczy tego zagadnienia dobry punkt zaczepienia. Obiektem zainteresowania naukowców zajmujących się PTSD jest także inna struktura mózgu – wzgórze. Keith Young prowadzący badania w Center of Excellence for Research on Returning War Veterans (Centrum Doskonałości Badań nad Powracającymi Weteranami Wojennymi), stanowiącym część Central Texas Veterans Healthcare System (Centralnego Systemu Ochrony Zdrowia Weteranów) w Waco, skupił swą uwagę na zmianach anatomicznych w mózgu, które mogą predysponować do wystąpienia schorzeń związanych ze stresem. „Wiele badań skupia się na korze czołowej, gdzie powstają wspomnienia związane ze strachem, które z kolei wpływają na emocje” – twierdzi Young – „A wzgórze znajduje się «na wejściu» do tych obszarów. Zarówno bodźce wzrokowe, jak i słuchowe przechodzą przez wzgórze, zanim zostaną – żeby to prosto ująć – przepakowane i wysłane do kory czołowej i układu limbicznego.” W publikacji z czerwca 2008 r. w British Journal of Psychiatry Young ze swymi współpracownikami powiązał określony ludzki genotyp – a konkretnie określony zespół genów, który stanowi podłoże dla transportu serotoniny – z rozwojem PTSD. Efektem posiadania tego szczególnego genotypu jest wzrost liczby neuronów we wzgórzu. To zaś z kolei prawdopodobnie czyni ludzi obdarzonych tym genotypem bardziej podatnymi na rozwój dużej depresji i PTSD.5 Young stawia hipotezę, że tak powiększone wzgórze może wzmacniać pełne strachu ślady pamięciowe, co właśnie czyni niektórych ludzi bardziej podatnymi na te schorzenia. „Gdy ludzie mają takie powiększone wzgórze, mogą przekazać więcej wrażeń zmysłowych do układu limbicznego. Ci ludzie zatem są w zasadzie zdolni odczuwać więcej strachu i to silniejszego strachu, co może prowadzić do rozwoju PTSD” – twierdzi Young. Young sądzi, że dokładne opisanie wyżej wspomnianego genotypu mogłoby pomóc lekarzom w identyfikacji osób bardziej podatnych na PTSD, zanim znalazłyby się w warunkach, w których mogłoby dojść do traumy. Posłużyłoby również do opracowania nowych sposobów leczenia. 72 Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy Warunkowanie i wygaszanie strachu Wielu ludzi przechodzi przez sytuacje traumatyczne, u większości z nich jednak nie dochodzi do rozwoju chorób psychicznych prowadzących do niepełnosprawności. Michael Davis, neurobiolog z Emory University, bada mechanizmy komórkowe leżące u podstaw wygaszania strachu. Twierdzi on, że objawy schorzeń takich jak PTSD, zwłaszcza żywe retrospekcje (typu flashback), stanowią rodzaj silnego warunkowania strachu, w ramach którego „nauczony” mózg pozostaje niespokojny nawet wtedy, gdy już nie zagraża żadne niebezpieczeństwo. Davis stwierdza: „Wspomnień trudno się pozbyć. Nawroty choroby mogą zostać spowodowane przez sygnały z otoczenia przypominające warunki, w których doszło do traumy. Weterani wojny wietnamskiej mogą poczuć zapach azjatyckiego jedzenia czy też siarki, doświadczyć gorącej, parnej nocy i to wyzwoli silne i żywe reminiscencje (typu flashback)”, które z kolei nasilą odpowiedź organizmu. Wielu jednak pacjentów cierpiących na PTSD można z powodzeniem leczyć za pomocą technik wspomagających wygaszanie strachu. „Gdy spróbować wielokrotnie przypominać chorym na PTSD te różne złe zdarzenia, które ich dotknęły i jednocześnie tłumaczyć, że one się nie powtórzą, robić to wciąż na nowo tak, że nauczą się, że gdy stawiają czoło tym wywołującym strach wspomnieniom, nic złego się nie dzieje, to w końcu poradzą sobie ze strachem” – twierdzi Davis. Jednak mimo doskonałej znajomości szczegółów procesu samego uczenia się przez zwierzęta reakcji strachu, naukowcy nadal niewiele wiedzą na temat sposobów wygaszania tego typu reakcji.6 Strach u niektórych chorych na PTSD nie ulega w ogóle wygaszeniu lub jest tylko na pewien czas wyciszony. „To niewątpliwie ważne pytanie – dlaczego niektórzy pacjenci wciąż wykazują podwyższony poziom strachu i lęku w sytuacji, gdy nie ma już żadnego niebezpieczeństwa” – zastanawia się Mohamed Milad, naukowiec z Massachusetts General Hospital. W ramach badań opublikowanych na łamach czerwcowego numeru Journal of Psychiatric Research z 2008 r. Milad wraz ze współpracownikami zbadali czternaście par bliźniąt jednojajowych, w których jedna osoba z pary brała udział w wojnie w Wietnamie, a u połowy z tych weteranów (7 mężczyzn) rozwinął się PTSD. Naukowcy ocenili zdolność do uczenia się wygaszania i odkryli, że u osób z PTSD zdolność do przechowywania pamięci związanej z wygaszaniem była zaburzona. Z samej natury badań na bliźniętach płynie sugestia, że obserwowany niedobór jest zjawiskiem nabytym wraz z traumą, nie stanowi zaś czynnika predysponującego do PTSD.7 Milad stawia hipotezę, że wadliwa brzuszno-przyśrodkowa PFC utrudnia przypomnienie sobie wcześniejszego procesu uczenia się hamowania strachu. „Pomysł jest taki: gdy masz zdrową brzuszno-przyśrodkową korę przedczołową, jesteś w stanie przenieść wygaszanie strachu do pamięci długotrwałej. Jeśli zaś brzuszno-przyśrodkowa PFC nie funkcjonuje prawidłowo, przypuszczalnie możesz nauczyć się na krótko, by się nie bać, strach jednak z czasem powraca”. Milad prowadzi dalsze badania nad niewłaściwym funkcjonowaniem PFC, którego następstwem są zaburzenia lękowe. Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy 73 Wzmacnianie wygaszania strachu Davis wykazał poprzednio, że neuralne ścieżki strachu w mózgu, obejmujące obszary takie jak ciało migdałowate, muszą być aktywne, by wygaszanie wywołujących strach wspomnień było skuteczne. Proces ten obejmuje aktywację w tych obszarach receptorów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA). Wykorzystując modele szczurze, zespół Davisa odkrył, że D-cykloseryna wzmaga działanie receptorów NMDA, co w konsekwencji wzmacnia wygaszanie strachu. Davis i jego współpracownicy testują obecnie działanie D-cykloseryny u ludzi. „Związek ten przyczepia się do receptorów leżących na neuronach ciała migdałowatego, zmieniając ich kształt. Ta zmiana wydaje się wspomagać tworzenie się pamięci hamującej, którą nazywamy wygaszaniem” – twierdzi dr Davis. Utrzymuje on jednak, że nadal pozostaje tajemnicą, w jaki sposób proces wygaszania się rozpoczyna i jak dokładnie przebiega.8 Inny lek, propranolol, również może pomóc wzmocnić proces wygaszania strachu. Związek ten jest wykorzystywany w terapii nadciśnienia i migrenowych bólów głowy. Karim Nader i jego współpracownicy z McGill University odkryli, że propranolol pomaga zahamować u ludzi proces ponownej konsolidacji pełnych strachu śladów pamięciowych. Kiedy uczymy się czegoś, musimy konsolidować w mózgu ślady pamięciowe (czyli zapamiętać coś), by mieć do nich później dostęp. Z czasem jednak część pamięci może być coraz bardziej niestabilna i nietrwała i wymaga ponownej konsolidacji (in. rekonsolidacji). Nader twierdzi, że „rekonsolidacja jest nowo opisanym procesem, który wykorzystuje niektóre spośród mechanizmów służących konsolidacji. Co zaś do wspomnień pełnych strachu, nawet tych bardzo odległych, można by zasadniczo pozbyć się ich właśnie na drodze zablokowania procesu rekonsolidacji.” Wyniki badań opublikowanych przez grupę Nadera w majowym numerze Journal of Psychiatric Research z 2008 r. dotyczyły grupy pacjentów z PTSD, którym podawano propranolol i proszono ich o opisanie swych traumatycznych wspomnień.9 „Założenie było takie, że jeśli poprosi się pacjentów, by przypomnieli sobie swoje traumatyczne przejścia, to może wspomnienia o nich wejdą na pewien czas w stan znacznie mniej stabilny. To stworzy nam dogodny moment na wykorzystanie propranololu jako środka osłabiającego pamięć” – tłumaczy Nader. Kiedy uczestnicy badania mówili o swoich traumatycznych przeżyciach, grupa tych spośród nich, którzy otrzymali lek, wykazywała niższą odpowiedź lękową, co mierzono za pomocą takich parametrów jak tętno i opór elektryczny skóry. Badacze zaproponowali hipotezę, że propranolol w jakiś sposób zaburza rekonsolidację tylko emocjonalnych śladów pamięciowych, jako że inne szczegóły dotyczące przebiegu samych wydarzeń pozostają niezmienione. „Gdy podawać pacjentom propranolol, zachowują oni informację [związaną z traumą], nie towarzyszy temu jednak to samo pobudzenie emocjonalne, jakie obserwowano u nich poprzednio” – stwierdził Nader. 74 Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy Ożywianie traumatycznych wspomnień Dawniejsze badania kliniczne i neuropsychologiczne wskazywały na to, że droga do wygaszenia strachu obejmuje konfrontację z traumatycznymi wspomnieniami, stawienie im czoła. Czy wystarczy jednak, by po prostu przywołać wspomnienia? Czy wygaszenie mogłoby nastąpić wcześniej lub jego skutki okazałyby się bardziej długotrwałe, jeśli pacjent z PTSD mógłby przeżyć ponownie dawną traumę w sposób bardziej namacalny? Skip Rizzo, jeden z dyrektorów Laboratory for Virtual Reality, Psychology, Rehabilitation, and Social Neuroscience w Institute for Creative Technologies na University of Southern California, pomaga opracowywać zastosowania rzeczywistości wirtualnej (VR, ang. virtual reality), które pomagają lekarzom ponownie pogrążyć pacjentów w przeżytej niegdyś traumie emocjonalnej. „Przez ostatnie dwadzieścia, dwadzieścia pięć lat odkryliśmy, że terapia ekspozycyjna jest jedną z najskuteczniejszych w leczeniu PTSD. Nie wiemy jednak, co się dzieje w ukrytym świecie wyobraźni. VR jest narzędziem które pozwala na terapię ekspozycyjną w bardziej kontrolowanych warunkach. Pacjenci są zanurzani w rzeczywistość wirtualną dostarczającą im w sposób systematyczny elementów, których potencjalnie się boją” – powiedział Rizzo. Grupa badawcza Rizzo zaprojektowała program użytkowy służący terapii lęku przed lataniem i lęku wysokości. Jednak przedmiotem szczególnej uwagi stał się ich program „Wirtualny Irak”, który pozwala weteranom II wojny w Zatoce Perskiej, cierpiącym na PTSD wrócić wirtualnie do scenerii, w której doznali emocjonalnej traumy.10 „Najgorszym doświadczeniem pacjenta może być wysadzenie w powietrze konwoju za pomocą miny-pułapki. Wykorzystując system VR terapeuta może zacząć od posadzenia pacjenta po prostu w [wojskowym samochodzie terenowym] – Hummerze – by się trochę rozejrzał. Gdy się już z tym oswoi, terapeuta może dodawać z czasem kolejne elementy, stopniowo wystawiając go na te, o których pacjent wspominał wcześniej jako o kluczowych” – opisuje Rizzo. Program użytkowy „Wirtualny Irak” autorstwa Skipa Rizzo pozwala pacjentom zmierzyć się ze swoimi wspomnieniami, takimi jak atak na konwój. (dr Skip Rizzo / USC Institute for Creative Technologies) Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy 75 Rizzo twierdzi, że środowisko wirtualne pozwala pacjentowi na stopniowe przerobienie pełnych strachu wspomnień, by w końcu się z nimi oswoić – w ramach procesu habituacji. W jednym z ośrodków prowadzących terapię, jak donosi Rizzo, osiemnastu pacjentów po trzech miesiącach leczenia zrobiło takie postępy, że z klinicznego punktu widzenia nie wykazywali już objawów niezbędnych dla uznania ich za cierpiących na PTSD. Rizzo planuje w przyszłości dokładniej zbadać, co się dzieje w mózgu pacjenta poddawanego wirtualnej terapii. Hormonalna terapia urazów czaszkowo-mózgowych Kolejnym skutkiem wojny jest podwyższona częstość tępych urazów głowy i urazów czaszkowo-mózgowych (TBI). Konsekwencje TBI rozciągają się od stanów łagodnych do bardzo poważnych, we wszystkich jednak przypadkach uraz głowy powoduje uszkodzenie mózgu. Owo uszkodzenie może z kolei wywoływać problemy znacznie wykraczające swym wpływem poza obszar, w którym doszło do urazu. „Uszkodzenie włącza tak zwaną kaskadę cytotoksyczną” – mówi David W. Wright, naukowiec z Emergency Medicine Research Center na Emory University. W miejscu uszkodzenia neurony często giną po prostu od urazu. Gdy zaś te neurony umierają, uwalniają związki chemiczne, które są toksyczne dla otaczających komórek pozostających z nimi w łączności. Naturalną odpowiedzią organizmu na to jest obrzęk i opuchlizna, co w sytuacji, gdy mózg zamknięty jest w czaszce, prowadzi do śmierci kolejnych komórek. „Te kaskady cytotoksyczne mogą trwać całymi dniami, tygodniami a nawet latami. W sposób nawracający prowadzą do śmierci coraz liczniejszych komórek w całym mózgu” – twierdzi Wright. Konsekwencje zaś mogą być poważne. Pacjenci z lekkim uszkodzeniem mają objawy obejmujące bełkotliwą wymowę, utratę koordynacji i osłabienie kończyn. Ci zaś, których uszkodzenia są poważniejsze, mogą cierpieć na trwałe upośledzenie neurologiczne. Jeszcze bardziej zatrważający jest widok poziomu zniszczeń w mózgu pacjentów z uszkodzeniami typu TBI spowodowanymi przez wybuch miny-pułapki, które często mają miejsce w ramach konfliktu irackiego. W 2008 r. Amerykański Departament ds. Weteranów (U.S. Department of Veterans Affairs) wnioskował, by TBI spowodowane wybuchem było uznane za osobne schorzenie neurologiczne. „Przy wybuchu miny-pułapki ma miejsce charakterystyczna fala uderzeniowa, która jest przenoszona od brzucha do mózgu, ściskając obecną w nim krew” – twierdzi Joseph Coyle, naukowiec z Harvard Medical School. „To wywołuje zniszczenie głęboko położonych struktur mózgowych, jak również wzajemne przemieszczanie się fragmentów tkanki nerwowej (ang. shearing; ścinanie), które niszczy połączenia nerwowe w mózgu” – dodaje. Zaproponowano hipotezę, według której zniszczenia w obrębie tych pierwotnych struktur mózgowych mogą przyczyniać się zarówno do wyższej podatności na PTSD, jak również do spowolnionego pojawiania się objawów neurologicznych u pacjentów.11 Nie przeprowadzono jednak jak dotąd gruntownego badania słuszności tej hipotezy. 76 Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy Przez dziesięciolecia naukowcy uważali, że nic nie da się zrobić, by złagodzić skutki zniszczeń w mózgu, które są następstwem TBI. Wrightowi udało się uzyskać wstępne wyniki sugerujące, że progesteron, powszechnie uważany za hormon „żeński”, może ograniczać efekty cytotoksyczne, redukując poziom uszkodzeń neuronalnych, jeśli zostanie sztucznie wprowadzony do organizmu natychmiast po tępym urazie głowy. W badaniu opublikowanym w lutowym numerze Brain Injury z 2008 r. grupa Wrighta wykazała, że zastosowanie progesteronu w szczurzym modelu TBI zredukowało obrzęk mózgu i pomogło zwierzętom laboratoryjnym w powrocie do zdrowia.12 Wrightowi udało się też z dobrym skutkiem zastosować progesteron u pacjentów. Skromne badanie pilotażowe obejmujące stu pacjentów cierpiących na TBI wykazało 50-procentowy spadek poziomu umieralności w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymała placebo. Z kolei rezultatem badań podgrupy pacjentów cierpiących na umiarkowaną formę TBI była poprawa funkcji neurologicznych po trzydziestu dniach terapii.13 Grupa badawcza Wrighta rozpocznie wkrótce zaplanowane na cztery lata badania obejmujące ponad tysiąc pacjentów w siedemnastu ośrodkach na terenie USA. Prace Wrighta dotyczą metod minimalizowania skutków urazów. Gary Strangman z Massachusetts General Hospital, wykorzystując fMRI, stara się z kolei przewidzieć, którzy z pacjentów cierpiących na TBI zareagują pozytywnie na protokół rehabilitacji językowej, gdy zniszczenia w mózgu już nastąpiły. Mimo że dwóch przykładowych pacjentów może zostać uznanych jako przypadki łagodnego TBI, właściwe im urazy zarówno zachodzą w różny sposób, jak i objawiają się odmiennie. Mimo obecności uczestników z tak rozmaitymi uszkodzeniami, Strangman i jego współpracownicy odkryli, że wzory aktywności w lewej bocznej PFC pomagają przewidzieć, jak skuteczna będzie w przypadku określonych pacjentów strategia terapeutyczna oparta na semantyce, polegająca na zapamiętywaniu listy słów po uprzednim pogrupowaniu ich w kategorie znaczeniowe, co pomaga w ich przypominaniu. Wyniki tych badań opublikowano w majowym numerze Archives of Physical Medicine and Rehabilitation z 2008 r.14 „Naszym celem było stwierdzenie, czy można wykorzystywać informację zawartą w skanach fMRI do przewidywania wyników terapii. Strategia taka mogłaby nam pomóc w przyszłości, w przeciągu jakiś pięciu-dziesięciu lat, lepiej dostosowywać terapię do konktretnego pacjenta” – twierdzi Strangman. Jego grupa planuje dalsze badania nad wykorzystaniem określania stopnia aktywacji różnych części mózgu za pomocą fMRI do przewidywania odpowiedzi pacjentów na inne formy rehabilitacji. Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy 77 Podsumowanie Inne ważniejsze dokonania naukowe 2008 roku John Timmer | tłumaczenie: Jerzy Pyś, Paweł Piasecki Mapa mózgu poddanego operacji głębokiej stymulacji, białe linie ukazują położenie elektrod. (dr med. Marco Sassi / Istituto Galeazzi) Podsumowanie 79 W poprzednich rozdziałach przedstawiono dokładny opis sześciu obszarów badań nad mózgiem, w obrębie których odnotowano znaczące dokonania w 2008 r. Jednak tegoroczne obiecujące postępy i odkrycia dotyczą także wielu innych dziedzin neuronaukowych. Szczególnie warto pokrótce wspomnieć o dokonaniach związanych z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi, bólem, autyzmem, zespołem łamliwego chromosomu X, snem, głęboką stymulacją mózgu oraz zagadnieniami neuroetyki. Zrozumienie natury lęku może pomóc w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych Osoby cierpiące na zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (ZOK, nerwica natręctw, ang. obsessive-compulsive disorder) tradycyjnie mają do wyboru dwie metody leczenia: terapię behawioralną, której celem jest eliminacja samego schorzenia i farmakologiczną – eliminującą jego objawy. Teraz może pojawić się trzecia możliwość w postaci lekarstwa wspomagającego skuteczność terapii behawioralnej. Zachowania przypominające ZOK opisano już w XVII wieku, a pierwszy opis kliniczny tego zaburzenia pojawił się we francuskim tekście psychiatrycznym opublikowanym w 1837 r. Osoby cierpiące na ZOK często doświadczają nawrotów niepożądanych myśli oraz powtarzających się czy zrytualizowanych zachowań, zazwyczaj pojawiających się w okresie późnego dzieciństwa. Niektórzy chorzy doświadczają uczucia lęku bądź strachu, że w wyniku zaniedbania lub zaprzestania tych zachowań może stać się coś złego. ZOK dotyka około 2,2 mln dorosłych Amerykanów. Wydaje się, że osoby z ZOK podatne są na inne zaburzenia lękowe oraz depresję. Podobnie jak pacjentom cierpiącym na depresję, osobom z ZOK można podawać leki z grupy inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Wykazano, że określone warianty genu kodującego transporter serotoniny są powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwinięcia się ZOK. Sabine Wilhelm (z prawej) odgrywa prowadzenie sesji behawioralnej terapii ekspozycyjnej. Jej asystentka gra rolę pacjentki z fobią dotyczącą noży. Podobne sesje terapeutyczne okazały się efektywne w obniżaniu poziomu lęku występującego w przypadku zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. (dr Sabine Wilhelm / Massachusetts General Hospital) 80 Podsumowanie Badania pokazały, że zwierzęta mogą nauczyć się przezwyciężać strach dzięki procesom, w których uczestniczą neurony z receptorami dla cząsteczki chemicznej – N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Odkrycia te doprowadziły badaczy do wniosku, że zwiększenie aktywności receptorów NMDA może przyspieszyć proces uczenia się przezwyciężania strachu i lęku. Zespół naukowców z kilku szpitali w Nowej Anglii podjął próbę sprawdzenia, czy wiedzę o zachowaniu zwierząt można wykorzystać do poprawy leczenia osób z lękiem. Rezultaty ich pracy opublikowano w marcu 2008 r. w American Journal of Psychiatry.1 Badaniami objęto pacjentów z ZOK, którzy co dwa tygodnie uczestniczyli w sesjach terapii behawioralnej. Ta metoda psychoterapeutyczna pomaga pacjentom w nauczeniu się obniżania poziomu lęku związanego z ZOK, lecz jej skuteczność jest niska. W ramach badań połowa pacjentów z grupy otrzymywała placebo, a pozostałej połowie podawano lek – cykloserynę – podnoszący aktywność receptorów NMDA. Choć w obu grupach odnotowano poprawę, to jednak u pacjentów, którym podawano cykloserynę, odnotowano wyraźniejsze zmniejszenie nasilenia objawów ZOK. Różnica ta utrzymywała się przez co najmniej miesiąc po zakończeniu terapii. Ponadto u osób, którym podawano lek, odnotowano zmniejszenie objawów depresyjnych, często towarzyszących ZOK. Niniejsze badania potwierdzają wyniki wcześniejszych prac opisujących korzyści płynące z łączenia terapii z podawaniem cykloseryny w leczeniu innych zaburzeń lękowych, w tym fobii społecznej oraz lęku wysokości. Naukowcy nawołują do przeprowadzenia szerszych testów tej metody leczenia w celu dokładniejszego ustalenia, jak istotne korzyści może ona przynieść. Przeprowadzenie badań jest o tyle łatwiejsze, że cykloserynę dopuszczono do stosowania u ludzi ponad dwadzieścia lat temu jako antybiotyk do walki z gruźlicą. Ból na celowniku badaczy; strzelają wyselekcjonowanymi środkami Leczenie bólu niesie wiele istotnych wyzwań. Większość leków uśmierzających ból posiada liczne wady, w tym właściwości uzależniające, spadek efektywności wraz z upływem czasu oraz działania niepożądane. Lepsza znajomość funkcjonowania układu nerwowego pozwala obecnie naukowcom tworzyć leki przeznaczone do walki ze specyficznymi rodzajami bólu. Kanały jonowe są zaporami regulującymi przepływ cząsteczek do i z komórek organizmu. Aktywowane temperaturą kanały jonowe TRP (ang. transient receptor potential channels, in. receptory przejściowego potencjału) mają zasadnicze znaczenie w odczuwaniu bólu. Poszczególne receptory TRP specjalizują się w reakcji na odmienne typy bodźców, takich jak: zimno, gorąco, fizyczny ucisk. Istniejące substancje chemiczne blokujące ból – od kapsaicyny występującej w papryczkach chili do lidokainy, leku przeciwko swędzeniu – działają na białka TRP lub na kanały sodowe. Podsumowanie 81 Migreny mogą powodować wycieńczający ból. W przypadku niektórych osób dostępne środki przeciwbólowe przynoszą niewielką ulgę. Badania ostatniej dekady powiązały występowanie migren z podwyższonym przepływem krwi w mózgu – procesem kontrolowanym przez układ nerwowy. Nerwy występujące w głowie wytwarzają białko CGRP (peptyd związany z genem kalcytoniny, ang. calcitonin gene-related peptide), które powoduje rozszerzanie naczyń krwionośnych, prowadząc do zwiększonego przepływu krwi, a zatem leki blokujące CGRP powinny łagodzić symptomy migrenowe. Pierwszy taki lek może niedługo trafić na rynek. W 2008 r. na spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Badań nad Bólem Głowy (ang. American Headache Society) przedstawiono wyniki III fazy badań klinicznych nad środkiem MK-0974, antagonistą CGRP. Lek ten blokuje wiązanie CGRP z receptorami i zapobiega rozszerzaniu się naczyń krwionośnych.2 Leczenie objawów migreny za pomocą MK-0974 okazało się tak samo skuteczne jak w przypadku innych istniejących środków, lecz odnotowano znacznie mniej działań niepożądanych. Czynione są także postępy w poszukiwaniu nowych metod zwalczania bólu wywołanego ranami i stanami zapalnymi. Naukowcom udało się zidentyfikować mutacje w kanale sodowym NaV1.7, które zmieniają odczuwanie bólu. Utrata kanału NaV1.7 powoduje obojętność na ból, wskazując tym samym na potencjalny cel dla środków przeciwbólowych. Badacze z firmy Merck stwierdzili, że jedno z białek występujących w jadzie tarantuli wiąże się specyficznie z kanałem NaV1.7, blokując jego funkcjonowanie, a także zidentyfikowali część kanału, która jest niezbędna dla tego wiązania.3 Mimo że białko z jadu tarantuli nie jest odpowiednie do zastosowania jako lek, to jego interakcja z NaV1.7 posłuży jako model do opracowania ukierunkowanych terapii bólu. Badanie podłoża genetycznego autyzmu wskazuje na wiele jego przyczyn W przeszłości wycofanie społeczne przejawiane przez dzieci autystyczne uznawano za wynik niewystarczających umiejętności wychowawczych rodziców. Tymczasem, wraz z rosnącą liczbą zachorowań, prowadzonych badań i ogólnym wzrostem świadomości społecznej, staje się coraz bardziej jasne, że autyzm ma głębsze biologiczne przyczyny. Dowody przemawiają za tym, że nawet sporadyczne (niedziedziczne) przypadki autyzmu mają podłoże genetyczne oraz że diagnoza choroby powinna obejmować szereg innych zaburzeń leżących u jej podłoża. Wyniki dwóch badań rzucają więcej światła na pochodzenie zaburzeń spektrum autystycznego (ang. autism spectrum disorders, ASD). Badania na bliźniętach wskazują na to, że zmiany genetyczne odgrywają dominującą rolę w powstawaniu autyzmu. Badania przeprowadzone w 2007 r. pokazały, że wśród niedziedzicznych przypadków autyzmu często występuje mutacja określana jako zmienność liczby powtórzeń (ang. copy number variations, CNV) fragmentów DNA. Zjawisko CNV polega na braku dużego fragmentu chromosomu lub jego zduplikowaniu (podwojeniu); zaburzenie to występuje dość powszechnie i często nie daje żadnych objawów. Wyniki badań przeprowadzonych przez Autism Consortium, 82 Podsumowanie Neurogenetyczny model autyzmu Mutacje genów mogą prowadzić do powstania cząsteczki neuroakson (sygnał przekaźnika przychodzący) w komórkach jądro nerwowych wielu receptory DNA neuroprzeuszkodzeń, które kaźnika osłabiają umiesynapsa jętność mózgu kanały do tworzenia – wapniowe kaskada sygnałowa w odpowiedzi na doświadczenie – dendryt (odbiór odpowiednich posygnału) łączeń, co prowadzi do autyzmu. Górna informacja zwrotna ilustracja pokazudla synapsy je, w jaki sposób przebiega w mózgu uczenie Gdy wszystko idzie źle się poprzez doświadczenie. wadliwie działające Sygnał elektryczny czynniki transkrypcyjne dociera aksonem zmutowane sekwencje neuronu do synapwzmacniające sy, gdzie uwalnia chemicznych „pozaburzona kaskada słańców”, znanych sygnałowa wadliwie działające jako neuroprzekaźbiałka powierzchniowe w obrębie synapsy niki, co powoduje otwarcie specjalnych kanałów na odbierającym niewłaściwa informacja zwrotna dla synapsy sygnał neuronie. Następnie powstaje kaskada sygnałów, która biegnie do jądra komórki, uruchamiając program obejmujący wiele genów wysyłających sygnały zwrotne do jej powierzchni. Pozwala to neutronowi wzmocnić, osłabić, utworzyć lub wyeliminować synapsy lub utworzyć synapsy innego rodzaju. Niektóre z uszkodzeń komórkowych zostały pokazane na dolnym rysunku. Uczenie się oparte na doświadczeniu (Graham Paterson / Children’s Hospital Boston) Podsumowanie 83 opublikowane w 2008 r. w New England Journal of Medicine wskazują, że CNV związana jest także z dziedzicznymi formami autyzmu.4 Ten zespół badawczy stwierdził, że fragment chromosomu 16 (16p11.2) często ulega zmianom u pacjentów z ASD. W niektórych wypadkach fragment ten i znajdujące się w nim geny nie były w ogóle obecne, a w innych – występowały dodatkowe kopie rejonu 16p11.2. Wyniki te sugerują, że liczba kopii genu lub genów z tej części chromosomu odgrywa większą rolę niż sama obecność lub nieobecność tego obszaru. Międzynarodowy zespół badaczy zajął się niezależnie grupą rodzin z autystycznymi dziećmi, urodzonymi ze związków osób spokrewnionych. Przyjęto założenie, że jest prawdopodobne, iż dzieci te są nosicielami dwóch kopii identycznych fragmentów DNA.5 Badania ujawniły sześć nowych genów powiązanych z autyzmem, a także określiły dodatkowe obszary ludzkiego genomu, które uległy delecji (usunięciu) u osób z autyzmem. Jeden z genów, NHE9, został zidentyfikowany zarówno u pacjentów z ASD, jak i cierpiących na epilepsję; autorzy raportu zaobserwowali również, że gen NHE9 był także uszkodzony u niespokrewnionych osób z objawami przypominającymi autystyczne. Zidentyfikowane geny pełnią szereg funkcji, w tym umożliwiają komórkom nerwowym przekazywanie sygnałów oraz sterują lokalizacją i stabilnością białek układu nerwowego. Zróżnicowanie funkcji tych genów oraz częste współwystępowanie ASD z innymi zaburzeniami układu nerwowego doprowadziły badaczy do wniosku, że u podłoża symptomów autystycznych leżą inne różnorodne zaburzenia. „Genetyczna architektura autyzmu przypomina tę związaną z upośledzeniem umysłowym i epilepsją – stwierdzają naukowcy – z wieloma objawami, z których każdy może być niezwykle rzadki.” Etiologia zespołu łamliwego chromosomu X drogowskazem dla potencjalnych terapii Wyniki eksperymentów z wykorzystaniem mysiego modelu zespołu łamliwego chromosomu X potwierdziły niektóre z hipotez dotyczących przyczyn tej genetycznej choroby ludzi oraz wskazały drogę ku potencjalnym interwencjom farmakologicznym. Zespół łamliwego chromosomu X jest najczęściej spotykaną, przekazywaną genetycznie formą upośledzenia umysłowego, któremu towarzyszą dodatkowe objawy, wśród nich zaburzenia spektrum autystycznego, drgawki oraz szereg wad fizycznych. Po raz pierwszy choroba ta została powiązana z chromosomem X w 1943 r., a w 1969 r. – ze zmianami w strukturze tego chromosomu. W 1991 r. naukowcy zidentyfikowali molekularne podłoże tych zmian. Są one rezultatem mutacji, w której krótki fragment DNA jest powielany, co prowadzi do powstania wielu leżących obok siebie kopii tej samej sekwencji. Wraz ze wzrostem liczby powtórzeń spada produkcja białka FMRP, kodowanego przez gen zespołu łamliwego chromosomu X. FMRP kontroluje wytwarzanie wielu białek w komórkach nerwowych. Istnieją jednak dowody przemawiające za tym, że głównym celem działania FMRP jest mGluR5 – receptor glutaminianu (neuroprzekaźnika). Brak FMRP – co ma miejsce u pacjentów z zespo- 84 Podsumowanie łem łamliwego chromosomu X – powoduje wzmożony przepływ sygnałów przez receptor mGluR5. Naukowcy sprawdzili to, zmniejszając ilość mGluR5 u myszy za pomocą technik genetycznych. Wyniki przedstawiono w pracy opublikowanej pod koniec 2007 r.6 U myszy pozbawionych genu FMRP pojawiły się cechy podobne do tych, które występują u pacjentów cierpiących na zespół łamliwego chromosomu X. Jednakże, gdy u tych samych myszy pozostawiono tylko jedną z dwóch kopii genu mGluR5, większość obserwowanych defektów ustąpiła. Poziom białek w komórkach nerwowych wrócił do normy, czemu towarzyszyło przywrócenie naturalnej budowy komórki. U myszy z obniżonym poziomem mGluR5 uzyskano także typowe (czyli znacznie lepsze) wyniki w testach badających zachowanie zwierząt i ich zdolności pamięciowe. Nawet zmiany w wielkości ciała spowodowane utratą FMRP zostały odwrócone przez zmniejszenie ilości mGluR5. Istnieje wiele leków zmniejszających aktywność receptorów mGluR5, a nad innymi ich antagonistami prowadzone są prace, choć do tej pory żaden z nich nie został zaakceptowany do leczenia zespołu łamliwego chromosomu X u ludzi. W 2008 r. Mark Bear, który kierował badaniami opublikowanymi pod koniec 2007 r., oraz jego współpracownicy opublikowali pracę przeglądową dotyczącą zespołu łamliwego chromosomu X, w której przedstawiają „coraz więcej argumentów przemawiających za słusznością” rozpoczęcia badań klinicznych z zastosowaniem antagonistów mGluR5.7 Na bazie wyżej wspomnianych badań oraz innych eksperymentów na zwierzętach w 2008 r. podjęto niewielkie badania na populacji ludzkiej dotyczące zespołu łamliwego chromosomu X oraz innych zaburzeń.8 Tworzenie ujednoliconej teorii snu Rola ludzkiego snu pozostaje dyskusyjna, tak jak i sama kwestia jego występowania u innych zwierząt. Dwie prace przeglądowe z 2008 r. zajmują się cyklem snu u różnych gatunków zwierząt. Z kolei w 2007 r. przedstawiono model ludzkiego snu, nad którym główną kontrolę sprawują podstawowe potrzeby metaboliczne. Na poziomie molekularnym wiele białek kontrolujących całodobowy cykl czuwania -aktywności i snu zostało zachowanych (są takie same) od much aż do ludzi. Jednakże praca przeglądowa Jerome Siegela z 2008 r. przytacza argumenty przeciwko szeroko przyjętemu frazesowi, że „wszystkie zwierzęta śpią”. Siegel uważa, że istniejące badania nie dają podstaw do zweryfikowania tej tezy.9 Tylko 50 spośród niemal 16 000 gatunków kręgowców poddanych zostało badaniom testującym ogólnie przyjęte kryteria snu. W istocie, aktywność, którą przyjęliśmy uważać za sen, jest dalece różna u poszczególnych gatunków. Inna praca przeglądowa Siegela i Raviego Allady z 2008 r. bada wzory aktywności mózgu różnych zwierząt podczas snu.10 Badanie snu ssaków lądowych (w tym ludzi) jest zazwyczaj mierzeniem za pomocą elektroencefalogramu (EEG) elektrycznej aktywności mózgu. Siegel i Allada zauważyli, że u różnych zwierząt nie stwierdzono typowych wzorców snu w ramach pomiarów EEG, co sugeruje, że wzorce te mogą nie być podstawową cechą snu dla wszystkich zwierząt. Podsumowanie 85 ln (czas snu / czas czuwania) ln (czas snu / czas czuwania) ln (waga ciała (kg)) ln (waga mózgu (g)) Górny rysunek – logarytmiczny wykres wagi ciała i czasu snu osobników – ukazuje spadek długości snu w stosunku do czuwania wraz ze wzrostem wagi ciała. Rysunek pod spodem wskazuje na skracanie się czasu snu wraz ze wzrostem wagi mózgu. (dr Van M. Savage, dr Geoffrey B. West) 86 Podsumowanie Niektóre przejawy snu mogą być unikalne dla określonych gatunków. Jeśli zaś chodzi o molekularne aspekty snu, które istotnie wydają się niezmienione od much przez robaki do człowieka, to badanie owadzich modeli genetycznych może pomóc w zrozumieniu podstaw snu bardziej złożonych organizmów, takich jak ludzi. Inne ostatnio przeprowadzone badania koncentrowały się na dwóch potencjalnych funkcjach snu. Pierwsza to wykorzystanie go do wzmocnienia konsolidacji śladów pamięciowych zgromadzonych w czasie czuwania. Druga podkreśla rolę snu w umożliwieniu mózgowi naprawy zniszczeń, które wynikają z jego unikalnych wymagań metabolicznych.11 Każdą z tych hipotez wspierają wyniki badań. Metaboliczną rolę snu zdaje się sugerować fakt, że mniejsze zwierzęta, które na ogół mają zwiększoną przemianę materii, śpią znacznie dłużej niż zwierzęta duże; np. mysz zazwyczaj śpi przez ponad pół doby, podczas gdy słonie śpią niewiele – około czterech godzin na dobę. Wyniki badań opublikowane w marcu 2007 r. przez Vana Savage’a i współpracowników z Santa Fe Institute sugerują, że wielkość komórki i tempo przemiany materii różnią się w zależności od rozmiarów zwierzęcia, co wspiera tezę, że sen jest odpowiedzią na metaboliczne potrzeby komórek organizmu.12 Z kolei za tezą o konsolidacji pamięci przemawiają zebrane przy pomocy elektrod nagrania aktywności mózgowej szczurów w czasie snu. Wśród zapisanych wzorów aktywności powtarzały się te obserwowane wcześniej w okresie czuwania. Te dwie hipotezy zestawione ze sobą wydają się sprzeczne. Skoro duże zwierzęta spędzają większość dnia aktywnie, ich złożone mózgi powinny potrzebować więcej czasu na konsolidowanie pamięci. Co więcej, stosunek wielkości mózgu do wielkości ciała jest u zwierząt bardzo zmienny, co oznacza, że u różnych gatunków mózg jest odpowiedzialny za inny procent całości ciała. Teoria ogłoszona przez Savage’a odnosi masę ciała i przemianę materii zarówno do czasu snu, jak i proporcji czasu spędzonego w fazie REM, normalnej fazie snu, która wydaje się ważna dla pamięci i innych funkcji okresu czuwania. Model zastosowany przez badaczy pozwala dokładnie przewidzieć wartości obydwu zmiennych, wykorzystując jako dane wejściowe wagę i tempo przemiany materii dziewięćdziesięciu sześciu gatunków ssaków, wśród których największe są milion razy większe od najmniejszych. Autorzy konkludują, że „sen jest specjalnym stanem mózgu, który przede wszystkim służy kluczowym dla organizmu czynnościom: naprawie i reorganizacji.” Obecnie przedstawiona przez nich teoria nie różnicuje relatywnej wagi tych dwóch aktywności, ale naukowcy sugerują, że dalsze badania oparte na ich modelu wyjaśnią te zagadnienia. Głęboka stymulacja mózgu – nowe zastosowania terapii W głębokiej stymulacji mózgu (ang. deep brain stimulation, DBS) pacjentom cierpiącym na zaburzenia ruchowe, jak np. w chorobie Parkinsona (PD), podawane są impulsy elektryczne wytwarzane przez elektrody umieszczone w mózgu. Ten zabieg okazał się bardzo skuteczny – na tyle, że jest refundowany przez Medicare (rządowy program ubezpieczeń zdrowotnych w USA). „To, że głęboka stymulacja mózgu może zdecydoPodsumowanie 87 wanie pomóc pacjentom z chorobą Parkinsona czy z innymi zaburzeniami ruchu, nie budzi już żadnych wątpliwości” – napisał Jerrold Vitek z Cleveland Clinic w ostatniej pracy przeglądowej dotyczącej tej dziedziny.13 Obecnie próbuje się stosować technikę DBS w leczeniu innych chorób, takich jak depresja czy zespół Tourette’a (zespół Gilles’a de la Tourette’a). Vitek zauważa, że powody, dla których DBS prowadzi do długoterminowych zmian w aktywności mózgu, nie są dobrze znane. Niemniej jednak możliwość zahamowania aktywności neuralnej sugeruje, że DBS może być skutecznym sposobem leczenia innych zaburzeń, w których określony obszar mózgu jest uznawany za zbyt aktywny. W badaniach pilotażowych zaczęto stosować DBS w tych przypadkach depresji, w których inne, tradycyjne formy terapii zawiodły. W testach przeprowadzonych w 2008 r., w których uczestniczyło dwudziestu pacjentów w stanie ciężkiej depresji, w 35 procentach przypadków nastąpiło złagodzenie objawów w miesiąc po rozpoczęciu stosowania DBS. Po sześciu miesiącach od operacji u ponad połowy pacjentów nastąpiła poprawa, a u siedmiu osób depresja zupełnie ustąpiła.14 DBS stosowane było także jako eksperymentalna terapia w leczeniu małej grupy pacjentów z zespołem Tourette’a – zaburzenia neuropsychicznego charakteryzującego się tikami motorycznymi i głosowymi. Patologia leżąca u podłoża zespołu Tourette’a, który w poważnych przypadkach może prowadzić do destrukcyjnych zachowań obsesyjno-kompulsyjnych i samookaleczeń, jest wciąż przedmiotem sporów, ale od 1999 r. DBS stosuje się z powodzeniem w wielu obszarach mózgu u pacjentów, którzy nie reagowali na inne formy terapii. Analiza osiemnastu przypadków pacjentów z ostrymi objawami zespołu Tourette’a, przeprowadzona w 2008 r., pokazała, iż szereg miesięcy po operacji w każdym przypadku nastąpiło osłabienie symptomów bez wystąpienia działań niepożądanych. W ramach przeprowadzonych zabiegów jako cel DBS wyznaczono specyficzny obszar wzgórza (struktura w mózgu) znany jako zespół jąder: środkowo-pośrodkowego, przypęczkowego i ventralis oralis. Naukowcy polecają tę procedurę jako „użyteczny i bezpieczny sposób leczenia ostrych objawów” syndromu Tourette’a.15 Tym niemniej reakcja nie wszystkich pacjentów była jednakowo dobra i dalsze badania będą musiały wyjaśnić, które czynniki powodują, że dana osoba lepiej lub gorzej reaguje na tę terapię. Neuroetyka: Przegląd oczekiwań wobec medycznych technologii przyszłości Naukowcy zajmujący się neuroetyką starają się między innymi ocenić moralne i prawne konsekwencje współcześnie prowadzonych doświadczeń neuronaukowych z uwzględnieniem przyszłych kierunków rozwoju badań i możliwych zastosowań ich wyników, mając szczególnie na uwadze obawy i niejasności towarzyszące odbiorowi społecznemu tych zagadnień. Ostatnio stosowanie techniki czynnościowego obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (ang. functional magnetic resonance imaging, fMRI) jako detektora kłamstw, busoli w debatach politycznych, 88 Podsumowanie narzędzia monitorującego emocje i ogólnie rzecz biorąc wszechstronnego czytnika umysłów, przykuło znaczną uwagę mediów, budząc wśród części naukowców obawy przed możliwością niewłaściwego użycia nowych technologii, podczas gdy dla innych stanowiło to obietnicę otwarcia nowych obszarów badań. W szczególności autorzy badań z 2008 r. postawili pytania dotyczące zagadnienia: czy za pomocą fMRI można przewidzieć działanie człowieka polegające na podjęciu decyzji, zanim jeszcze powstała świadoma decyzja o podjęciu działania. Czynnościowy MRI wykorzystuje sprzęt MRI do nieinwazyjnej obserwacji zmian w przepływie krwi w mózgu, co stanowi miarę aktywności neuralnej. Badacze stosują tę metodę do określania rejonów mózgu biorących udział w typowych procesach umysłowych, a zaburzenia w sygnałach fMRI wykorzystywane są do identyfikacji obszarów związanych z zaburzeniami psychicznymi. W 2008 r. John-Dylan Haynes wraz ze współpracownikami zajmował się w Max Planck Institute for Human Cognitive and Brain Sciences mierzeniem aktywności mózgu osób badanych podczas naciskania przycisku lewą lub prawą ręką. Podczas całego eksperymentu osoby badane mogły dowolnie wybierać rękę, ale proszone były o dokładne zapamiętanie momentu, gdy świadomie podejmowały decyzję o jej wyborze. Dzięki zidentyfikowaniu właściwych elementów aktywności mózgu i wykorzystaniu komputera do rozpoznania tych sygnałów u kolejnych osób, naukowcy byli w stanie dokładnie przewidzieć, którą ręką osoba badana naciśnie przycisk nawet na kilka sekund przed momentem odnotowanym przez badanego jako świadome podjęcie decyzji. W niektórych przypadkach aktywność mózgu (szczególnie w płatach czołowym i ciemieniowym) poprzedzała świadomą myśl o całe 10 sekund.16 Zdrowy rozsądek podpowiada, że ludzie wybierają możliwe działanie zgodnie z własną, świadomą wolą, ale wyniki badań Haynesa zdają się temu przeczyć. Autorzy piszą, że zwłoka między charakterystyczną aktywnością układu nerwowego a wyrażonym wyborem „przypuszczalnie odzwierciedla działanie sieci złożonej z obszarów kontroli wysokiego szczebla, które rozpoczynają przygotowanie mającej nastąpić decyzji na długo przed jej dotarciem do świadomości.” Obserwowana długość czasu „zwłoki” oznacza, że otrzymane wyniki nie mogą być wyjaśnione błędnym określeniem przez osoby badane „świadomego” momentu podjęcia decyzji, co było podnoszone przez krytyków wcześniejszych badań w tej dziedzinie. Autorzy wstrzymują się od omawiania moralnych implikacji ich odkryć; nie wspominają także o ich potencjalnych zastosowaniach klinicznych czy komercyjnych. Podsumowanie 89 wykorzystanie mikrowzorów aktywności mózgu do przewidywania decyzji jakość przewidywania (%) pojawienie się informacji o przewidywanej decyzji czas [s] naciśnięcie guzika „odczuwany” moment podjęcia decyzji o naciśnięciu lewego lub prawego przycisku Obserwacja aktywności określonych obszarów mózgu (pokazanych jako ciemnoszare plamki) pozwala przewidzieć o 7 sekund wcześniej, jaką decyzję osoba badana podejmie świadomie. Na górnej ilustracji trójwymiarowa struktura przedstawia komputerową analizę wzoru aktywności jednego z obszarów mózgu przetwarzającego informacje. Rysunek przedstawia informacje pochodzące z komputerowo modelowanych programów klasyfikujących wzory aktywności, które zaprogramowano na przewidywanie określonych działań. (dr John-Dylan Haynes) 90 Podsumowanie Przypisy Mapowanie ścieżek wiodących do uzależnienia 1. Pert CB and Snyder SH. Opiate receptor: Demonstration in human tissue. Science 1973 179(77):1011–1014. 2. Hughes J, Smith TW, Kosterlitz HW, Fothergill LA, Moran BA, and Morris HR. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature 1975 258(5536):577–579. 3. Oslin DW, Berrettini W, Kranzler HR, Pettinati H, Gelertner J, Volpicelli JR, and O’Brien CP. A functional polymorphism of the mu-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients. Neuropsychopharmacology 2003 28(8):1546–1552. 4. Anton RF, Oroszi G, O’Malley S, Couper D, Swift R, Pettinati H, and Goldman D. An evaluation of mu-opioid receptor (OPRM1) as a predictor of naltrexone response in the treatment of alcohol dependence. Archives of General Psychiatry 2008 65(2):135–144. 5. Ehlers CL, Lind PA, and Wilhelmsen KC. Association between single nucleotide polymorphisms in the mu-opioid receptor gene (OPRM1) and self-reported response to alcohol in American Indians. BMC Medical Genetics 2008 9:35. 6. Nielsen DA, Yuferov V, Hamon S, Jackson C, Ho A, Ott J, and Kreek MJ. Increased OPRM1 DNA methylation in lymphocytes of methadone-maintained former heroin addicts. Neuropsychopharmacology 2008, online publication July 23, 2008; doi:10.1038/ npp.2008.108. 7. Vale W., Speiss J, Rivier C, and Rivier J. Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates secretion of corticotropin and beta-endorphin. Science 1981 213(4514):1394–1397. 8. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, and Heilig MA. Upregulation of voluntary alcohol intake, behavioral sensitivity to stress, and amygdala Crhr1 expression following a history of dependence. Biological Psychiatry 2008 63(2):139–145. 9. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, and Laucht M. Interaction between Crhr1 gene and stressful life events predicts adolescent heavy alcohol use. Biological Psychiatry 2008 63(2):146–151. Przypisy 91 10. George DT, Gilman J, Hersh J, Thorsell A, Herion D, Geyer C, Peng X, Kielbasa W, Rawlings R, Brandt JE, Gehlert DR, Tauscher J, Hunt SP, Hommer D, and Heilig M. Neurokinin 1 receptor antagonism as a possible therapy for alcoholism. Science 2008 319(5869):1536–1539. Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera; sukcesy i porażki 11. Tanzi RE and Bertram L. Twenty years of the Alzheimer’s disease amyloid hypothesis: A genetic perspective. Cell 2005 120(4):545–555. 12. St. George-Hyslop PJ, Tanzi RE, Polinsky RJ, Haines JL, Nee L, Watkins PC, Myers RH, Feldman RG, Pollen D, Drachman D, Growdon J, Bruni A, Foncin J, Salmon D, Frommelt P, Amaducci L, Sorbi S, Piacentini S, Stewart GD, Hobbs WJ, Conneally PM, Gusella JF. The genetic defect causing familial Alzheimer’s disease maps on chromosome 21. Science 1987 235(4791):885–890. 13. Hu N, Smith IM, Walsh DM, and Rowan MJ. Soluble amyloid-b peptides potently disrupt hippocampal synaptic plasticity in the absence of cerebrovascular dysfunction in vivo. Brain 2008, 131(9):2414–2424. 14. Shankar GM, Li S, Mehta TH, Garcia-Munoz A, Shepardson NE, Smith I, Brett FM, Farrell MA, Rowan MJ, Lemere CA, Regan CM, Walsh DM, Sabatini BL, and Selkoe DJ. Amyloidbeta dimers isolated directly from Alzheimer’s brains impair synaptic plasticity and memory. Nature Medicine 2008 14:837–842. 15. St. George-Hyslop PJ and Morris JC. Will anti-amyloid therapies work for Alzheimer’s disease? Lancet 2008 372(9634):180–182. 16. Green RC, Schneider LS, Hendrix SB, Zavitz KH, and Swabb E. Safety and efficacy of tarenflurbil in subjects with mild Alzheimer’s disease: Results from an 18-month multi-center phase 3 trial. Presentation at ICAD, July 29, 2008. Also, press briefing by Robert C. Green, Co-Director, Alzheimer‘s Disease Clinical and Research Program, Professor of Neurology, Genetics, and Epidemiology at Boston 17. University School of Medicine and a lead investigator on the Phase III trial of Flurizan, at ICAD, July 29, 2008. 18. Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, Jones RW, Bullock R, Love S, Neal J, Zotova E, and Nicholl JAR. Long-term effects of A-beta42 immunization in Alzheimer’s disease: Follow-up of a randomized, placebo-controlled Phase 1 trial. Lancet 2008 372(9634):216–223. 92 Przypisy 19. Whitehouse, PJ. The Myth of Alzheimer’s. St. Martin’s Press, 2008. 20. West MJ, Coleman PD, Flood DG, and Troncoso JC. Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer’s disease. Lancet 1994 344:769–772. 21. den Dunnen WFA, Brouwer WH, Bijlard E, Kamphuis J, van Linschoten K, Eggens-Meijer E, and Holstege G. No disease in the brain of a 115-year-old woman. Neurobiology of Aging 2008 29(8):1127–1132. Also, Del Tredici K. and Braak H. Neurofibrillary changes of the Alzheimer type in very elderly individuals: Neither inevitable nor benign. Neurobiology of Aging 2008 29(8):1133–1136. 22. Buckner RL, Andrews-Hanna JR, and Schacter DL. The brain’s default network. Annals of the New York Academy of Sciences 2008 1124:1–38. 23. King ME, Kan HM, Baas PW, Erisir A, Glabe CG, and Bloom GS. Tau-dependent microtubule disassembly initiated by prefibrillar beta-amyloid. Journal of Cell Biology 2006 175(4):541–546. 24. Nixon RA, Yang D, and Lee J. Neurodegenerative lysosomal disorders. Autophagy 2008 4(5):1–10. Also, http://www.landesbioscience.com/journals/autophagy/ article/6259. 25. Lee J-A and Gao F-B. Regulaton of A-beta pathology by beclin 1: A protective role for autophagy? Journal of Clinical Investigation 2008 118(6):2015–2018. 26. Pickford F, Masliah E, Britschgi M, Lucin K, Narasimhan R, Jaeger PA, Small S, Spencer B, Rockenstein E, Levine B, and Wyss-Coray T. The autophagyrelated protein beclin 1 shows reduced expression in early Alzheimer disease and regulates amyloid-beta accumulation in mice. Journal of Clinical Investigation 2008 118(6):2190–2199. Also, Wyss-Coray, T. The autophagy protein beclin 1 is reduced in early Alzheimer’s disease and regulates A-beta accumulation in vivo. Presentation at ICAD, July 31, 2008. 27. Doody RS, Gavrilova SI, Sano M, Thomas RG, Aisen PS, Bachurin SO, Seely L, and Hung D. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behavior, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2008 372(9634):207–215. 28. Wischik CM, Bentham P, Wischik DJ, and Kwang Meng Seng. Tau aggregation inhibitor (TAI) therapy with rember arrests disease progression in mild and moderate Alzheimer’s disease over 50 weeks. Presentation at ICAD, July 29, 2008. Przypisy 93 29. Masters CL. Rational therapeutic strategies for modifying Alzheimer’s disease: A-beta oligomers as the validated target. Presentation at ICAD, July 28, 2008. 30. Relkin NR. Natural human antibodies targeting amyloid aggregates in intravenous immunoglobulin. Presentation at ICAD, July 27, 2008. Also, interview with Relkin. W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii; o roli przypadku w nauce 31. Patil ST, Zhang L, Martenyi F, Lowe SL, Jackson KA, Andreev BV, Avedisova AS, Bardenstein LM, Gurovich IY, Morozova MA, Mosolov SN, Neznanov NG, Reznik AM, Smulevich AB, Tochilov VA, Johnson BG, Monn JA, and Schoepp DD. Activation of mGlu2/3 receptors as a new approach to treat schizophrenia: a randomized Phase 2 clinical trial. Nature Medicine 2007 13(9):1102–1107. 32. Behrens MM, Ali SS, Dao DN, Lucero J, Shekhtman G, Quick KL, and Dugan LL. Ketamineinduced loss of phenotype of fast-spiking interneurons is mediated by NADPH-oxidase. Science 2007 318(5856):1645–1647. 33. Allen NC, Bagade S, McQueen MB, Ioannidis JP, Kavvoura FK, Khoury MJ, Tanzi RE, and Bertram L. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in schizophrenia: The SzGene database. Nature Genetics 2008 40(7):827–834. 34. Moghaddam B and Adams BW. Reversal of phencyclidine effects by a group II metabotropic glutamate receptor agonist in rats. Science 1998 281(5381):1349–1352. 35. Hikida T, Jaaro-Peled H, Seshadri S, Oishi K, Hookway C, Kong S, Wu D, Xue R, Andradé M, Tankou S, Mori S, Gallagher M, Ishizuka K, Pletnikov M, Kida S, and Sawa A. Dominantnegative DISC1 transgenic mice display schizophreniaassociated phenotypes detected by measures translatable to humans. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2007 104(36):14501–14506. 36. Zhang Y, Behrens MM, and Lisman JE. Prolonged exposure to NMDAR antagonist suppresses inhibitory synaptic transmission in prefrontal cortex. Journal of Neurophysiology 2008 100(2):959–965. 94 Przypisy Interfejs mózg-maszyna; pomysły z literatury fantastyczno-naukowej stają się rzeczywistością 37. Hochberg LR, Serruya MD, Friehs GM, Mukand JA, Saleh M, Caplan AH, Branner A, Chen D, Penn RD, and Donoghue JD. Neuronal ensemble control of prosthetic devices by a human with tetraplegia. Nature 2006 442(13):164–170. 38. Velliste M, Perel S, Spalding MC, Whitford AS, and Schwartz AB. Cortical control of a prosthetic arm for self-feeding. Nature 2008 453(7198):1098–1101. 39. Carey B. Monkeys think, moving artificial arm as own. New York Times, May 29, 2008. 40. Kalaska JF. News and views: Brain control of a helping hand. Nature 2008 453:994–995. 41. Carmena JM, Lebedev MA, Crist RE, O‘Doherty JE, Santucci DM, Dimitrov DF, Patil PG, Henriquez CS, and Nicolelis MA. Learning to control a brain-machine interface for reaching and grasping by primates. Public Library of Science–Biology 2003 1(2):E42. 42. Blakeslee S. Monkey’s thoughts propel robot, a step that may help humans. New York Times, January 15, 2008. Problem otyłości; zdradzeni przez hormony 43. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, and Friedman J. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994 372(6505):425−432. 44. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, and Kangawa K. Ghrelin is a growth -hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999 402(6762):656−660. 45. Wang G, Volkow N, Logan J, Pappas N, Wong C, Zhu W, Netusll N, and Fowler J. Brain dopamine and obesity. The Lancet 2001 357(9253):354−357. 46. Gutierrez JA, Solenberg PJ, Perkins DR, Willency JA, Knierman MD, Jin Z, Witcher DR, Luo S, Oniya JE, and Hale JE. Ghrelin octanoylation mediated by an orphan lipid transferase. Proceedings of the National Academy of Sciences 2008 105(17):6320–6325. 47. Yang J, Brown MS, Lian G, Grishin NV, and Goldstein JL. Identification of the acyltransferase that octanoylates ghrelin, an appetite-stimulating peptide hormone. Cell 2008 132(3):387–396. Przypisy 95 48. Bouret SG, Gorski JN, Patterson CM, Chen S, Levin BE, and Simerly RB. Hypothalmic neural projections are permanently disrupted in diet-induced obese rats. Cell Metabolism 2008 7(2):179–185. 49. Liu CH, Heynen AJ, Hussain Shuler MG, and Bear MF. Cannabinoid receptor blockade reveals parallel plasticity mechanisms in different layers of mouse visual cortex. Neuron 2008 58(3):340–345. 50. Rosenbaum M, Sy M, Pavlovic K, Leibel RL, and Hirsh J. Leptin reverses weightloss induced changes in regional neural activity responses to visual food stimuli. Journal of Clinical Investigation 2008 118(7):2583–2591. 51. Burdo JR, Chen Q, Calcutt NA, and Schubert D. The pathological interaction between diabetes and presymptomatic Alzheimer’s disease. Neurobiology of Aging 2008 (March 27, 2008, online edition). 52. Beydoun MA, Beydoun HA, and Wang Y. Obesity and central obesity as risk factors for incident dementia and its subtypes: A systematic review and metaanalysis. Obesity Reviews 2008 9(3):204–218. Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy; leczenie pobite(wne)go mózgu 53. Pizarro J, Silver RC, and Prause J. Physical and mental health costs of traumatic war experiences among Civil War veterans. Archives of General Psychiatry 2006 63(2):193–200. 54. Pitman R. Combat effects on mental health: The more things change, the more they remain the same. Archives of General Psychiatry 2006 63(2):127–128. 55. Shin LM, Rauch SL, and Pitman RK. Amygdala, medial prefrontal cortex and hippocampal function in PTSD. Annals of the New York Academy of Sciences 2006 1079:67–79. 56. Koenigs M, Huey ED, Raymont V, Cheon B, Solomon J, Wassermann EM, and Grafman J. Focal brain damage protects against post-traumatic stress disorder in combat veterans. Nature Neuroscience 2008 11(2):232–237. 57. Young KA, Bonkale WL, Holcomb LA, Hicks PB, and German DC. Major Depression, 5HTTLPR genotype, suicide, and antidepressant influences on thalamic volume. British Journal of Psychiatry 2008 192(4):285–289. 58. Myers KM and Davis M. Mechanisms of fear extinction. Molecular Psychiatry 2007 12(2):120–150. 96 Przypisy 59. Milad MR, Orr SP, Lasko NB, Chang Y, Rauch SL, and Pitman RK. Presence and acquired origin of reduced recall for fear extinction in PTSD: Results of a twin study. Journal of Psychiatric Research 2008 42(7):515–520. 60. Davis M, Barad M, Otto M, and Southwick S. Combining pharmacotherapy with cognitive behavioral therapy: Traditional and new approaches. Journal of Traumatic Stress 2006 19(5):571–581. 61. Brunet A, Orr SP, Tremblay J, Robertson K, Nader K, and Pitman RK. Effect of post-retrieval propranolol on psychophysiologic responding during subsequent script-driven traumatic imagery in post-traumatic stress disorder. Journal of Psychiatric Research 2008 42(6):503–506. 62. Gerardi M, Rothbaum BO, Ressler K, Heekin M, and Rizzo A. Virtual reality exposure therapy using a virtual Iraq: Case report. Journal of Traumatic Stress 2008 21(2):209–213. 63. Bhattacharjee Y. Shell shock revisited: Solving the puzzle of blast trauma. Science 2008 319(5862):406–408. 64. Wright DW, Hoffman SW, Virmani S, and Stein DG. Effects of medroxyprogesterone acetate on cerebral oedema and spatial learning performance after traumatic brain injury in rats. Brain Injury 2008 22(2):107–113. 65. Wright DW, Kellerman, AL, Hertzberg VS, Clark PL, Frankel M, Goldstein FC, Salomone JP, Dent LL, Harris OA, Ander DS, Lowery DW, Patel MM, Denson DD, Gordon AB, Wald MM, Gupta S, Hoffman SW, and Stein DG. ProTECT: A randomized clinical trial of progesterone for acute traumatic brain injury. Annals of Emergency Medicine 2007 49(4):391–402. 66. Strangman GE, O’Neil-Pirozzi TM, Goldstein R, Kelkar K, Katz DI, Burke D, Rauch SL, Savage CR, and Glenn MB. Prediction of memory rehabilitation outcomes in traumatic brain injury by using functional magnetic resonance imaging. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2008 89(5):974–981. Podsumowanie; inne ważniejsze dokonania naukowe 2008 roku 67. Wilhelm S, Buhlmann U, Tolin DF, Meunier SA, Pearlson GD, Reese HE, Cannistraro P, Jenike MA, and Rauch SL. Augmentation of behavioral therapy with d-cycloserine for obsessive-compulsive disorder. American Journal of Psychiatry 2008 165(3):335–341. 68. Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid C, Koppen H, and Winner P. Acute antimigraine efficacy and tolerability of the novel oral CGRP receptor antagonist MK-0974: A phase III clinical trial versus placebo and zolmiPrzypisy 97 triptan. Presented at American Headache Society Annual Scientific Meeting, June 2008, https://www.americanheadachesociety.org/assets/50th_abstracts.pdf (accessed October 22, 2008). 69. Schmalhofer W, Calhoun J, Burrows R, Bailey T, Kohler MG, Weinglass AB, Kaczorowski GJ, Garcia ML, Koltzenburg M, and Priest BT. ProTx-II, a selective inhibitor of NaV1.7 sodium channels, blocks action potential propagation in nociceptors. Molecular Pharmacology Fast Forward 2008 74(5):1476–1484. 70. Weiss LA, Shen Y, Korn JM, Arking DE, Miller DT, Fossdal R, Saemundsen E, Stefansson H, Ferreira MA, Green T, Platt OS, Ruderfer DM, Walsh CA, Altshuler D, Chakravarti A, Tanzi RE, Stefansson K, Santangelo SL, Gusella JF, Sklar P, Wu BL, and Daly MJ, for the Autism Consortium. Association between microdeletion and microduplication at 16p11.2 and autism. New England Journal of Medicine 2008 358(7):667–675. 71. Morrow EM, Yoo SY, Flavell SW, Kim TK, Lin Y, Hill RS, Mukaddes NM, Balkhy S, Gascon G, Hashmi A, Al-Saad S, Ware J, Joseph RM, Greenblatt R, Gleason D, Ertelt JA, Apse KA, Bodell A, Partlow JN, Barry B, Yao H, Markianos K, Ferland RJ, Greenberg ME, and Walsh CA. Identifying autism loci and genes by tracing recent shared ancestry. Science 2008 321(5886):218–223. 72. Dölen G, Osterweil E, Rao BS, Smith GB, Auerbach BD, Chattarji S, and Bear MF. Correction of fragile X syndrome in mice. Neuron 2007 56(6):955–962. 73. Bear MF, Dölen G, Osterweil E, and Nagarajan N. Fragile X: Translation in action. Neuropsychopharmacology 2008 33(1):84–87. 74. Hamilton J. Drugs hint at potential reversal of autism. National Public Radio Morning Edition, September 23, 2008. 75. Siegel JM. Do all animals sleep? Trends in Neurosciences 2008 31(4):208–213. 76. Allada R and Siegel JM. Unearthing the phylogenetic roots of sleep. Current Biology 2008 18(15):R670–R679. 77. Savage VM and Best GB. A quantitative, theoretical framework for understanding mammalian sleep. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2007 104(3):1051–1056. 78. Savage VM, Allen AP, Brown JH, Gillooly JF, Herman AB, Woodruff WH, and West GB. Scaling of number, size, and metabolic rate of cells with body size in mammals. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2007 104(11): 4718–4723. 98 Przypisy 79. Vitek J. Deep brain stimulation: How does it work? Cleveland Clinic Journal of Medicine 2008 75:S59–S65. 80. Lozanoa AM, Maybergb HS, Giacobbeb P, Hamania C, Craddock RC, and Kennedy SH. Subcallosal cingulate gyrus deep brain stimulation for treatmentresistant depression. Biological Psychiatry 2008 64(6):461–467. 81. Servello D, Porta M, Sassi M, Brambilla A, and Robertson MM. Deep brain stimulation in 18 patients with severe Gilles de la Tourette syndrome refractory to treatment: The surgery and stimulation. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2008 79:136–142. 82. Soon CS, Brass M, Heinze H, and Haynes J. Unconscious determinants of free decisions in the human brain. Nature Neuroscience 2008 11:543–545. Przypisy 99 Wyobraź sobie świat… Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” 101 Wyobraź sobie świat… • w którym choroba Alzheimera, Parkinsona, Lou Gehrig’a (SLA), a także retinopatia barwnikowa (in. zwyrodnienie barwnikowe siatkówki) i inne zaburzenia prowadzące do utraty wzroku są powszechnie wykrywane we wczesnym stadium, a następnie sprawnie leczone przy użyciu leków hamujących postęp choroby, zanim pojawią się poważne uszkodzenia. • w którym uszkodzenie rdzenia kręgowego nie oznacza bycia sparaliżowanym do końca życia, gdyż układ nerwowy może zostać zaprogramowany do ponownego połączenia sieci neuralnych oraz przywrócenia ruchu mięśniom. • w którym uzależnienie od narkotyków i alkoholu nie czyni już dłużej ludzi niewolnikami, ponieważ łatwo dostępne metody leczenia mogą zahamować zachodzące w ścieżkach neuralnych zmiany wywołujące zarówno chęć powrotu do substancji uzależniających, jak i objawy ich odstawienia. • w którym czynniki genetyczne i środowiskowe powodujące podatność na choroby psychiczne są zrozumiane w stopniu umożliwiającym zarówno pełne wykorzystanie, jak i szeroki dostęp do testów diagnostycznych oraz ukierunkowanych metod leczenia – obejmujących skuteczne lekarstwa, psychoterapię i zapobiegawcze działania interwencyjne. • w którym nowo zdobyta wiedza dotycząca rozwoju mózgu jest stosowana zarówno do tego, by w pełni wykorzystać niezwykle istotne, kluczowe dla późniejszego rozwoju wczesne lata nauki, jak i do walki z chorobami towarzyszącymi procesom starzenia się. • w którym jakość codziennego życia nie jest obniżana przez ataki depresji bądź lęku, ponieważ wprowadzane są nowe substancje leczące te stany psychiczne. Mimo że powyższe wizje mogą wydawać się nierealne i utopijne, żyjemy w niezwykłych, fascynujących czasach w historii rozwoju neuronauki. Postępy badań poczynione w trakcie ostatniego dziesięciolecia poprowadziły nas dalej niż to sobie wyobrażaliśmy. Poszerzyliśmy nasze zrozumienie podstawowych mechanizmów pracy mózgu i znajdujemy się w miejscu, w którym możemy wykorzystać leczniczy potencjał zdobytej wiedzy. Aby walczyć z szeroką gamą chorób i zaburzeń neurologicznych, zaczęliśmy już opracowywanie strategii, nowych technologii i metod leczenia. Rozwiniemy skuteczne formy leczenia objawowego, a w niektórych przypadkach także metody przyczynowego poprzez określenie terapeutycznych celów i wykorzystanie tego, co już wiemy. Mimo ogromu zdobytej wiedzy z zakresu neuronauki, wciąż na nowo uczymy się, jak wiele jeszcze nie wiemy. Powoduje to konieczność kontynuacji podstawowych prac badawczych, szukających odpowiedzi na szersze pytania dotyczące sposobu funkcjonowania żywych organizmów. To umożliwi sformułowanie złożonych pytań prowadzących do dalszych odkryć naukowych. 102 Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” Skoordynowana praca tysięcy naukowców zajmujących się badaniami podstawowymi oraz naukowców klinicznych, obejmująca wiele dziedzin – od struktur molekularnych i modelowania leków po genomikę, obrazowanie mózgu, naukę poznawczą (kognitywistykę) oraz badania kliniczne – dostarczyła nam ogromu informacji, które możemy zastosować w opracowaniu terapii wszystkich neurologicznych chorób i zaburzeń. Jako naukowcy, będziemy stale posuwać się naprzód, nie tylko jako jednostki poszerzające określony obszar naszego zainteresowania, ale także w porozumieniu z kolegami zajmującymi się innymi dziedzinami nauki, odkrywając możliwości współpracy pomiędzy różnymi dyscyplinami. Zaufanie społeczeństwa w stosunku do nauki jest konieczne, jeśli nasza misja ma odnieść sukces. Jesteśmy świadomi, że w tym celu niezbędny będzie dialog pomiędzy naukowcami a społeczeństwem, rozpatrujący etyczne i społeczne konsekwencje postępów badań nad mózgiem. Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” oraz Europejskie Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” zrzeszają społeczność neuronaukowców pragnących mieć swój wkład w osiąganiu tych ambitnych celów. Można było to zauważyć w 1992 roku, w Cold Spring Harbor, w stanie Nowy Jork, kiedy to przedstawiony został amerykański plan badań oraz w 1997 roku, gdy nowo utworzone europejskie stowarzyszenie poszło za tym przykładem, określając własne cele i zadania. Obecnie oba stowarzyszenia dążą do wykorzystania dotychczasowych osiągnięć. Wyznaczane są nowe cele, pokazujące, co można osiągnąć w najbliższym czasie i w ten sposób sięgnąć wzrokiem jeszcze dalej w przyszłość. Wyobrażając sobie korzyści, jakie ta nowa era neuronauki może przynieść dla dobra ludzkości, jesteśmy w stanie zwiększyć postęp w osiąganiu założonych celów. Cele Zwalczenie niszczącego wpływu choroby Alzheimera W przypadku choroby Alzheimera mała cząstka białka zwana amyloidem akumuluje się w komórkach nerwowych i staje się dla nich toksyczna. Mechanizm odkładania się tego białka został zbadany pod względem biochemicznym a także genetycznym (w badaniach z użyciem zwierząt). Wykorzystując modele zwierzęce, projektuje się nowe leki oraz potencjalnie skuteczną szczepionkę, aby zapobiegać akumulacji tej toksycznej substancji bądź pomóc w jej usuwaniu. Te nowe metody leczenia, które w najbliższej przyszłości wypróbowane zostaną na ludzkim organizmie, przynoszą realną nadzieję na skuteczne leczenie choroby Alzheimera. Odkrycie najlepszej metody leczenia choroby Parkinsona Leki oddziałujące na układ dopaminergiczny w mózgu odniosły znaczący sukces w leczeniu zaburzeń ruchowych, charakterystycznych dla choroby Parkinsona. Niestety ich efekt terapeutyczny przestał przynosić korzyści wielu pacjentom po upływie 5-10 Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” 103 lat. Trwają prace nad nowymi lekami mającymi przedłużyć leczenie oparte na substytucji niedoboru dopaminy oraz opóźnić selektywną utratę komórek nerwowych wywołującą tę chorobę. Dla osób, u których terapia lekami okaże się nieskuteczna, metody chirurgiczne, takie jak głęboka stymulacja mózgu, przyniosą prawdopodobnie pozytywne rezultaty. Nowsze formy obrazowania mózgu umożliwiły ustalenie, czy te metody leczenia ratują komórki nerwowe przed zniszczeniem i przywracają ich sieci do stanu normalnego. Ograniczenie występowania udaru mózgu i poprawa leczenia po udarze Ryzyko wystąpienia choroby serca i udaru mózgu może zostać skutecznie ograniczone: przez rzucenie palenia papierosów, dzięki utrzymywaniu niskiego poziomu cholesterolu we krwi, kontrolowaniu wagi ciała poprzez odpowiednią dietę i ćwiczenia fizyczne oraz dzięki wykryciu i rozpoczęciu leczenia cukrzycy. Dla osób po udarze szybka ocena i rozpoczęcie terapii może spowodować znaczną poprawę stanu zdrowia i obniżenie stopnia niepełnosprawności. Opracowane zostaną nowe metody leczenia w celu dalszego ograniczania dotkliwego wpływu udaru na komórki mózgowe. Dalszą poprawę przyniosą nowe techniki rehabilitacji, oparte na zrozumieniu, w jaki sposób mózg dostosowuje się do funkcjonowania po urazie. Opracowanie skuteczniejszych metod leczenia zaburzeń nastroju, takich jak depresja, schizofrenia, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne i zaburzenia dwubiegunowe Chociaż genom powodującym powstanie tych chorób udało się zwodzić naukowców w ciągu ostatniego dziesięciolecia, zsekwencyjonowanie ludzkiego genomu z pewnością ujawni kilkanaście genów za nie odpowiedzialnych. Nowe techniki obrazowania wraz z nowo zdobytą wiedzą dotyczącą działania tych genów w mózgu pozwolą nam zobaczyć, jakie zaburzenia w funkcjonowaniu sieci mózgowych mają miejsce w chorobach nastroju i myślenia. Będzie to podstawą dla dokładniejszego diagnozowania pacjentów, skuteczniejszego zastosowania obecnie dostępnych leków oraz rozwoju całkowicie nowych środków leczenia. Odkrycie genetycznych i neurobiologicznych przyczyn epilepsji oraz osiągnięcie postępu w jej leczeniu Zrozumienie genetycznych źródeł epilepsji oraz mechanizmów neuralnych powodujących napady padaczkowe stworzy możliwości jej zapobiegawczego diagnozowania oraz ukierunkowanego leczenia. Wierzymy także, że postępy w metodach elektronicznych i chirurgicznych przyniosą wartościowe formy leczenia. Odkrycie nowych, skutecznych sposobów zapobiegania i leczenia stwardnienia rozsianego Po raz pierwszy jesteśmy w posiadaniu leków mogących zmienić kierunek rozwoju tej choroby. Nowe lekarstwa, powodujące zmianę reakcji odpornościowych organizmu, przyczynią się do obniżenia liczby oraz złagodzenia przebiegu rzutów stwardnienia 104 Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” rozsianego (nasilenia objawów). Zostaną wprowadzone nowe podejścia lecznicze w celu zatrzymania długoterminowego rozwoju choroby, wywołanego uszkodzeniem włókien nerwowych. Odkrycie skuteczniejszych metod leczenia guzów mózgu Wiele rodzajów guzów mózgu, w szczególności złośliwych bądź powstających z komórek rakowych znajdujących się poza mózgiem, jest bardzo trudnych w leczeniu. Oczekuje się, że techniki obrazowania, metody zogniskowanego naświetlania, różne formy dostarczania leków do guzów, a także określenie markerów genetycznych, które poprawią diagnozę, powinny stanowić podstawę rozwoju innowacyjnych metod leczenia. Szybszy powrót do zdrowia po urazach mózgu i rdzenia kręgowego Obecnie podlegają ocenie metody leczenia zmniejszające obszar uszkodzonej tkanki bezpośrednio po urazie. Z kolei celem innych substancji jest przyspieszenie odbudowy sieci włókien nerwowych. Co więcej, zastosowanie technik wspierających regenerację komórkową w mózgu, zmierzających do zastąpienia martwych i uszkodzonych neuronów, przejdzie z etapu badań modeli zwierzęcych w fazę prób klinicznych. Trwają także prace nad zbudowaniem elektronicznych protez; prace te wykorzystują technologię układów scalonych do kontrolowania działania sieci neuralnych i przywrócenia władzy nad sparaliżowanymi kończynami. Stworzenie nowego podejścia do metod zwalczania bólu Ból, pojmowany jako stan chorobowy, nie powinien być już dłużej leczony w sposób tak żałosny jak do tej pory – nieodpowiednio i połowicznie. Badania koncentrujące się na czynnikach powodujących ból, a także mechanizmach neuralnych sterujących bólem, zapewnią neuronaukowcom odpowiednie narzędzia potrzebne do opracowania skuteczniejszych i ściśle ukierunkowanych metod uśmierzania bólu. Leczenie uzależnień i ich genezy w mózgu Naukowcy zidentyfikowali sieci neuralne biorące udział w każdym znanym rodzaju uzależnienia i sklonowali główne receptory substancji uzależniających. Postęp osiągnięty w obrazowaniu mózgu, polegający na określeniu neurobiologicznych mechanizmów zmieniających zdrowy mózg w mózg „uzależniony”, pozwoli na rozwój metod leczenia, dzięki którym możliwe stanie się odwrócenie bądź odpowiednie zrównoważenie powstających zmian. Zrozumienie mechanizmów w mózgu odpowiadających za reakcję na stres, lęk i depresję Dobre zdrowie psychiczne jest czynnikiem niezbędnym w osiągnięciu odpowiedniej jakości życia. Stres, lęk i depresja nie tylko niszczą ludzkie życie, ale mogą także działać destrukcyjnie na społeczeństwo. Kiedy zrozumiemy reakcję organizmu na stres oraz Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” 105 poznamy sieci neuronalne powiązane z lękiem i depresją, możliwe stanie się opracowanie skuteczniejszych metod zapobiegania tym stanom oraz efektywniejszych sposobów zmniejszania ich wpływu na nasze życie. Strategia Wykorzystajmy odkrycia genomiki. Wkrótce możliwe stanie się poznanie kompletnej sekwencji wszystkich genów składających się na ludzki genom. Oznacza to, że w ciągu najbliższych 10-15 lat będziemy w stanie określić, które geny są aktywne w poszczególnych obszarach mózgu, biorąc pod uwagę różne stany funkcjonalne oraz każde stadium naszego życia – poczynając od wczesnego etapu zarodkowego i płodowego, poprzez niemowlęctwo, wiek dojrzewania, aż do dorosłości. Możliwe będzie ustalenie, które geny ulegają zmianom prowadzącym do utraty ich produktów białkowych, albo do nieprawidłowego funkcjonowania wywołującego różne rodzaje zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Podejście to umożliwiło już naukowcom zidentyfikowanie genetycznego podłoża takich zaburzeń jak choroba Huntingtona, ataksja rdzeniowo-móżdżkowa, dystrofia mięśniowa czy zespół łamliwego chromosomu X. Proces poznawania genów i wykorzystanie zdobytej wiedzy w diagnozie klinicznej niosą obietnicę przemiany zarówno neurologii, jak i psychiatrii oraz stanowią jedne z największych wyzwań dla neuronauki. Na szczęście rosnąca dostępność mikromacierzy genowych (ang. gene chips) powinna znacznie przyspieszyć te prace, jak również dostarczyć nowych potężnych narzędzi zarówno do diagnostyki, jak i do opracowania nowych metod leczenia. Zastosujmy zdobytą wiedzę o rozwoju mózgu. Mózg przechodzi przez szereg określonych etapów rozwoju – od poczęcia aż do śmierci. Przechodzi także przez różne stadia i okresy większej wrażliwości oraz wzrostu, który z kolei może zostać zarówno przyspieszony, jak i zaburzony. Aby udoskonalić metody leczenia zaburzeń rozwojowych, takich jak autyzm, zaburzenia koncentracji i zaburzenia w uczeniu się, neuronauka stworzy dokładniejszy obraz procesu rozwoju mózgu. Ponieważ mózg napotyka także na specyficzne problemy związane z innymi stadiami rozwoju, takimi jak okres dorastania i starzenia się, zrozumienie, jakie zmiany zachodzą w mózgu podczas tych etapów, umożliwi nam opracowanie innowacyjnych metod leczenia. Zaprzęgnijmy do pracy plastyczność mózgu – z jej olbrzymim potencjałem. Wykorzystując siłę neuroplastyczności – zdolności mózgu do przekształcania się i dostosowywania – neuronaukowcy unowocześnią metody leczenia degeneracyjnych chorób neurologicznych, a także przedstawią sposoby na usprawnienie funkcjonowania mózgu, zarówno u osoby zdrowej, jak i chorej. W ciągu najbliższych dziesięciu lat 106 Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” leczenie polegające na zastępowaniu komórek, a także na pobudzaniu powstawania nowych komórek mózgowych, doprowadzi do wprowadzenia nowatorskich metod leczenia udaru mózgu, urazów rdzenia kręgowego i choroby Parkinsona. Poszerzmy nasze zrozumienie tego, co sprawia, że jesteśmy wyjątkowi – że jesteśmy ludźmi. W jaki sposób działa mózg? Neuronaukowcy dotarli do etapu, na którym mogą zadawać poważne pytania i zacząć formułowanie na nie konkretnych odpowiedzi. Jakie są mechanizmy i leżące u ich podstaw sieci neuralne pozwalające nam tworzyć ślady pamięciowe, umożliwiające koncentrację uwagi, odczuwanie i wyrażanie emocji, podejmowanie decyzji, posługiwanie się językiem i promowanie kreatywności? Wysiłki zmierzające do opracowania „uogólnionej teorii mózgu” dadzą niezwykłe możliwości maksymalnego wykorzystania potencjału człowieka. Narzędzia Zastępowanie komórek Dojrzałe komórki nerwowe nie mogą się dzielić i namnażać, aby zastąpić komórki utracone na skutek urazu lub choroby. Techniki wykorzystujące zdolność neuralnych komórek macierzystych (np. nerwowych komórek progenitorowych) do przekształcania się w nowe neurony mają potencjał zrewolucjonizowania terapii schorzeń neurologicznych. Przeszczepianie macierzystych komórek neuralnych wykonywane już na zwierzętach, osiągnie wkrótce status prób klinicznych u ludzi. Trwają intensywne prace nad znalezieniem sposobu, by kontrolować rozwój tych komórek, skierować je we właściwe miejsce i sprawić, by utworzyły odpowiednie połączenia. Neuralne mechanizmy naprawcze Mózg ma w sobie potencjał „samo‑reperowania się”. Chodzi o opisane mechanizmy naprawcze układu nerwowego (w niektórych przypadkach jest to regenerowanie neuronów, w innych z kolei – przywracanie połączeń sieci komórkowej). Ewentualna możliwość uaktywnienia tych procesów daje nadzieję na powrót do zdrowia po uszkodzeniu rdzenia kręgowego i urazie głowy. Technologie mogące zahamować lub zapobiec naurodegeneracji Wiele jednostek chorobowych, jak choroba Parkinsona, Alzheimera, Huntingtona czy SLA wynika z obumierania określonych grup komórek nerwowych w konkretnych rejonach mózgu. Nasze obecne terapie, które wpływają na objawy (np. choroby Parkinsona), nie zmieniają jednak tej postępującej utraty neuronów. Technologie, które czerpią ze zdobytej już wiedzy dotyczącej mechanizmów śmierci komórek, dostarczyć mogą metod zapobiegających neurodegeneracji i tym samym hamujących postęp chorób. Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” 107 Technologie zmieniające ekspresję genów w mózgu Jest już możliwe zarówno zwiększenie, jak i zahamowanie aktywności określonych genów w mózgach zwierząt laboratoryjnych. Zmutowane geny ludzkie, które są przyczyną chorób neurologicznych, takich jak choroba Huntingtona czy stwardnienie zanikowe boczne (SLA), są używane w modelach zwierzęcych, by pomóc w opracowaniu nowych terapii przeciwdziałających zwyrodnieniu komórek. Techniki takie dostarczyły także cennych informacji na temat normalnych procesów zachodzących w mózgu – jego rozwoju, uczenia się czy tworzenia się nowych śladów pamięciowych. Technologie te umożliwiają bardziej skuteczne, niż którekolwiek z wcześniej dostępnych, podejście do badania normalnych i nieprawidłowych procesów w mózgu; podejście, które z czasem może zostać wykorzystane w praktyce klinicznej – w leczeniu wielu chorób mózgu. Zaawansowane techniki obrazowania mózgu Mamy do czynienia z niezwykłym postępem w obrazowaniu zarówno budowy, jak i aktywności mózgu. Poprzez rozwijanie technik obrazowania pracy mózgu, działających tak szybko i dokładnie jak sam mózg, możemy dojść do obrazowania funkcjonowania mózgu „w czasie rzeczywistym”. Techniki takie pozwolą neuronaukowcom zobaczyć szczegółowo, które rejony mózgu są zaangażowane w procesy myślenia, uczenia się i doświadczania emocji. Aparaty elektroniczne zastępujące nieczynne połączenia mózgowe Z czasem możliwe stać się może zastępowanie i omijanie uszkodzonych połączeń w mózgu. Dzięki zastosowaniu wieloelektrodowych implantów szeregowych i urządzeń mikrokomputerowych – które monitorują aktywność mózgu, tłumaczą ją na odpowiednie sygnały i przekazują do rdzenia kręgowego, nerwów ruchowych lub bezpośrednio do mięśni – spodziewamy się, że będziemy mogli dać więcej nadziei niepełnosprawnym na przywrócenie utraconych funkcji. Nowe metody odkrywania leków Postępy biologii strukturalnej, genomiki i chemii obliczeniowej pozwalają naukowcom wytwarzać niebywałą liczbę nowych leków, z których wiele może mieć istotne znaczenie w praktyce klinicznej. Rozwój nowych, szybkich technik przesiewowych, wykorzystanie mikromacierzy genowych (ang. gene chips) i innych technik wysokoprzepustowych skróci czas od odkrycia nowego związku do jego klinicznej oceny – w niektórych przypadkach – z kilku lat do nawet kilku miesięcy. 108 Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” Nasze zobowiązanie – z laboratorium do łóżka chorego Obecnie badania neuronaukowe korzystają z bezprecedensowego zakresu możliwości. Poszerzyła się nasza znajomość funkcjonowania mózgu, powstawania chorób i ich rozwoju. Zestaw wyrafinowanych narzędzi i technik badawczych pozwala nam wykorzystać zdobytą wiedzę i przyspieszyć postęp badań mózgu. Jako naukowcy jesteśmy zobowiązani do dalszych postępów „przy stole laboratoryjnym”. Zmaganie się z głównymi schorzeniami mózgu, takimi jak choroba Alzheimera, udar czy choroba Parkinsona, wymagać będzie ciągłych badań podstawowych, na bazie których lekarze będą mogli opracować nowe metody leczenia. Ciąży na nas odpowiedzialność za kontynuację badań i uzyskanie dla nich społecznego poparcia. Mamy także obowiązek wyjaśnienia tych obszarów badań naukowych, które mogą mieć wkrótce bezpośrednie zastosowanie u ludzi. Aby pójść dalej, wyjść poza obszar badań laboratoryjnych, musimy podjąć działania kliniczne, współdziałając ze społeczeństwem – przekładając zdobycze nauki na realne i autentyczne korzyści „przy łóżku pacjenta”. W miarę jak nasze narzędzia i techniki stają się coraz bardziej wyrafinowane, mogą się także wydawać groźne, gdy dostrzegalny staje się potencjał ich niewłaściwego zastosowania. Ważne więc jest, by dostrzec i rozpoznać zrozumiałe obawy, że nauka zajmująca się mózgiem umożliwi naukowcom zmiany najważniejszych cech naszych umysłów i zachowań, umożliwi wpływ właśnie na to, co sprawia, że jesteśmy wyjątkowi, że jesteśmy ludźmi. Zaufanie społeczne do naukowców oraz wiara w ich uczciwość i bezpieczeństwo prób klinicznych, będących kamieniem węgielnym użytkowych badań naukowych, jak również zapewnienie pacjentowi poufności muszą być nadal utrzymywane. Osadzenie badań w realnym kontekście życia jest ciągłym wyzwaniem. Ludzie chcą nie tylko wiedzieć, w jaki sposób i dlaczego dane doświadczenia są prowadzone, chcą także wiedzieć, jakie mają one dla nich znaczenie. Ważne jest zwłaszcza rozwianie obaw społecznych, że odkrycia naukowe dotyczące mózgu mogą zostać użyte w sposób szkodliwy i moralnie wątpliwy. Sprostanie tym wyzwaniom jest niezbędne, by z rezultatów badań nad mózgiem skorzystać mogły w pełni osoby dotknięte schorzeniami neurologicznymi i psychicznymi. Zadania, które stają przez nami – neuronaukowcami, muszą wykraczać poza badania naukowe mózgu. Bierzemy na siebie odpowiedzialność wytłumaczenia prostym, zrozumiałym językiem, gdzie nasza nauka, wraz z jej nowymi narzędziami i technikami, ma szansę nas zaprowadzić. Jako członkowie Stowarzyszenia „Dana” i Europejskiego Stowarzyszenia „Dana” z chęcią przyjmujemy to zadanie, wkraczając w nową dekadę nadziei, wysiłku i współpracy ze społeczeństwem. Stowarzyszenie na rzecz Krzewienia Wiedzy o Mózgu „Dana” 109 Członkowie EDAB BERLUCCHI Giovanni* Università degli Studi di Verona, Italy AGID Yves* Hôpital de la Salpêtrière, Paris, France BERNARDI Giorgio University Tor Vergata-Roma, Italy AGUZZI Adriano University of Zurich, Switzerland BERTHOZ Alain* Collège de France, Paris, France ANDERSEN Per* University of Oslo, Norway BEYREUTHER Konrad* University of Heidelberg, Germany ANTUNES João Lobo University of Lisbon, Portugal BJÖRKLUND Anders* Lund University, Sweden AUNIS Dominque INSERM Strasbourg, France BLAKEMORE Colin* University of Oxford, UK AVENDAÑO Carlos University of Madrid, Spain BOCKAERT Joel CNRS, Montpellier, France AZOUZ Rony Ben-Gurion University of the Negev, Israel, TM BORBÉLY Alexander University of Zurich, Switzerland BADDELEY Alan University of York, UK BRANDT Thomas University of Munich, Germany BARDE Yves-Alain* University of Basel, Switzerland BRUNDIN Patrik Lund University, Sweden BATTAGLINI Paolo University of Trieste, Italy, TM BUDKA Herbert University of Vienna, Austria BELMONTE Carlos Instituto de Neurosciencias, Alicante, Spain BUREŠ Jan* Academy of Sciences, Prague, Czech Republic BENABID Alim-Louis INSERM and Joseph Fourier Universtiy of Grenoble, France BYSTRON Irina University of Saint Petersburg, Russia BEN-ARI Yehezkel INSERM-INMED, Marseille, France BENFENATI Fabio University of Genova, Italy BERGER Michael University of Vienna, Austria 110 Członkowie EDAB CARLSSON Arvid University of Gothenburg, Sweden CASTRO LOPES Jose University of Porto, Portugal CATTANEO Elena University of Milan, Italy CHANGEUX Jean-Pierre Institut Pasteur, Paris, France CHERNISHEVA Marina University of Saint Petersburg, Russia DOLAN Ray University College London, UK CHVATAL Alexandr Institute of Experimental Medicine ASCR, Prague, Czech Republic DUDAI Yadin* Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel CLARAC François CNRS, Marseille, France ELEKES Károly Hungarian Academy of Sciences, Tihany, Hungary CLARKE Stephanie University of Lausanne, Swiss Society for Neuroscience, TMP CLEMENTI Francesco* University of Milan, Italy COLLINGRIDGE Graham* University of Bristol, UK British Neuroscience Association president, P CUÉNOD Michel* University of Lausanne, Switzerland CULIC Milka University of Belgrade, Yugoslavia DAVIES Kay* University of Oxford, UK DEHAENE Stanislas INSERM, Paris, France DELGADO-GARCIA José Maria Universidad Pablo de Olavide, Seville, Spain DEXTER David Imperial College London, UK, TM DE ZEEUW Chris Erasmus University, The Netherlands, TM DICHGANS Johannes University of Tübingen, Germany DIETRICHS Espen University of Oslo, Norway, TM ESEN Ferhan Osmangazi University, Eskisehir, Turkey EYSEL Ulf Ruhr-Universität Bochum, Germany FERRUS Alberto* Instituto Cajal, Madrid, Spain FIESCHI Cesare University of Rome, Italy FOSTER Russell University of Oxford, UK FRACKOWIAK Richard* University College London, UK FREUND Hans-Joachim* University of Düsseldorf, Germany FREUND Tamás University of Budapest, Hungary FRITSCHY Jean-Marc University of Zurich, Switzerland GARCIA-SEGURA Luis Instituto Cajal, Madrid, Spain GISPEN Willem* University of Utrecht, The Netherlands GJEDDE Albert* Aarhus University Hospital, Denmark GLOWINSKI Jacques Collège de France, Paris, France Członkowie EDAB 111 GRAUER Ettie Israel Institute of Biological Research, Israel, TM GREENFIELD Susan The Royal Institution of Great Britain, UK GRIGOREV Igor Institute of Experimental Medicine, Saint Petersburg, Russia GRILLNER Sten* Karolinska Institute, Stockholm, Sweden HAGOORT Peter F.C. Donders Centre for Cognitive Neuroimaging, Nijmegen, The Netherlands, TM HARI Riitta* Helsinki University of Technology, Espoo, Finland HARIRI Nuran University of Ege, Izmir, Turkey HERMANN Anton University of Salzburg, Austria HERSCHKOWITZ Norbert* University of Bern, Switzerland HIRSCH Etienne Hôpital de la Salpêtrière, Paris, France, French Neuroscience Society, P HOLSBOER Florian* Max-Planck-Institute of Psychiatry, Germany HOLZER Peter University of Graz, Austria HUXLEY Sir Andrew* University of Cambridge, UK INNOCENTI Giorgio Karolinska Institute, Stockholm, Sweden 112 Członkowie EDAB IVERSEN Leslie University of Oxford, UK IVERSEN Susan* University of Oxford, UK JACK Julian* University of Oxford, UK JEANNEROD Marc* Institut des Sciences Cognitives, Bron, France JOHANSSON Barbro Lund University, Sweden KACZMAREK Leszek Nencki Institute of Experimental Biology, Warsaw, Poland KASTE Markku University of Helsinki, Finland KATO Ann Centre Médical Universitaire, Geneva, Switzerland KENNARD Christopher Imperial College School of Medicine, UK KERSCHBAUM Hubert University of Salzburg, Austria KETTENMANN Helmut Max-Delbrück-Centre for Molecular Medicine, Berlin, Germany KORTE Martin Technical University Braunschweig, Germany KOSSUT Malgorzata* Nencki Institute of Experimental Biology, Warsaw, Poland KOUVELAS Elias University of Patras, Greece KRISHTAL Oleg* Bogomoletz Institute of Physiology, Kiev, Ukraine LANDIS Theodor* University Hospital Geneva, Switzerland LANNFELT Lars University of Uppsala, Sweden LAURITZEN Martin University of Copenhagen, Denmark LERMA Juan Instituto de Neurociencias, Alicante, Spain LEVELT Willem* Max-Planck-Institute for Psycholinguistics, Nijmegen, The Netherlands LEVI-MONTALCINI Rita* EBRI, Rome, Italy LIMA Deolinda University of Porto, Portugal LOPEZ-BARNEO José* University of Seville, Spain LYTHGOE Mark University College London, UK, TM MAGISTRETTI Pierre J* University of Lausanne, Switzerland MALACH Rafael Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel MALVA Joao University of Coimbra, Portugal, Portuguese Society for Neuroscience, TMP MARIN Oscar Universidad Miguel Hernandez - CSIC, Spain MATTHEWS Paul University of Oxford, UK MEHLER Jacques* SISSA, Trieste, Italy MELAMED Eldad Tel Aviv University, Israel MOHORKO Nina University of Ljubljana, Slovenia, TM MOLDOVAN Mihai University of Copenhagen, TM MONYER Hannah* University Hospital of Neurology, Heidelberg, Germany MORRIS Richard* University of Edinburgh, Scotland; President of FENS MOSER Edvard Norwegian University of Science and Technology NALECZ Katarzyna Nencki Institute of Experimental Biology, Warsaw, Poland NALEPA Irena Polish Academy of Sciences, TM NEHER Erwin Max-Planck-Institute for Biophysical Chemistry, Göttingen, Germany NIETO-SAMPEDRO Manuel* Instituto Cajal, Madrid, Spain NOZDRACHEV Alexander State University of Saint Petersburg, Russia OERTEL Wolfgang* Philipps-University, Marburg, Germany OLESEN Jes Glostrup Hospital, Copenhagen, Denmark; Chairman European Brain Council Członkowie EDAB 113 ORBAN Guy* Catholic University of Leuven, Belgium ROSE Steven The Open University, Milton Keynes, UK PARDUCZ Arpad Institute of Biophysics, Biological Research Centre of the Hungarian Academy of Sciences, Szeged, Hungary PEKER Gonul University of Ege Medical School, Izmir, Turkey. Turkish Neuroscience Society, P ROTHWELL Nancy University of Manchester, UK PETIT Christine Institut Pasteur & Collège de France, Paris POCHET Roland Université Libre de Bruxelles, Belgium POEWE Werner Universitätsklinik für Neurologie, Innsbruck, Austria POULAIN Dominique Université Victor Segalen, Bordeaux, France PROCHIANTZ Alain CNRS and Ecole Normale Supérieure, France SAKMANN Bert Max-Planck-Institute for Medical Research, Heidelberg, Germany SCHWAB Martin* University of Zurich, Switzerland SEGAL Menahem Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel SEGEV Idan Hebrew University, Jerusalem, Israel SHALLICE Tim* University College London, UK SINGER Wolf* Max-Planck-Institute for Brain Research, Frankfurt, Germany PYZA Elzbieta Jagiellonian University, Krakow, Poland SKALIORA Irini Biomedical Research Foundation of the Academy of Athens, TM RAFF Martin* University College London, UK SMITH David University of Oxford, UK RAISMAN Geoffrey Institute of Neurology, UCL, London, UK SPERK Günther University of Innsbruck, Austria REPOVS Grega University of Ljubljana, Slovenia. Slovenian Neuroscience Association (SINAPSA), TMP STAMATAKIS Antonis University of Athens, Greece,TM RIBEIRO Joaquim Alexandre University of Lisbon, Portugal STOERIG Petra* Heinrich-Heine University, Düsseldorf, Germany RIZZOLATTI Giacomo* University of Parma, Italy 114 RUTTER Michael King’s College London, UK Członkowie EDAB STEWART Michael The Open University, UK STOOP Ron University of Lausanne, Switzerland, TM STRATA Pierogiorgio* University of Turin, Italy SYKOVA Eva Institute of Experimental Medicine ASCR, Prague, Czech Republic. Czech Neuroscience Society, P THOENEN Hans* Max-Planck-Institute for Psychiatry, Germany * sygnatariusz Deklaracji EDAB P – pełnoprawny członek i prezes narodowego towarzystwa neuronaukowego TMP – członek czasowy powołany przez prezesa narodowego towarzystwa neuronaukowego TM – członek czasowy powołany w ramach „Tygodnia mózgu” TOLDI József University of Szeged, Hungary TOLOSA Eduardo University of Barcelona, Spain TSAGARELI Merab Beritashvili Institute of Physiology, Tblisi, Republic of Georgia VETULANI Jerzy Institute of Pharmacology, Krakow, Poland VIZI Sylvester* Hungarian Academy of Sciences, Budapest WALTON Lord John of Detchant* University of Oxford, UK WINKLER Hans* Austrian Academy of Sciences, Austria ZAGREAN Ana-Maria Carol Davila University of Medicine and Pharmacy, Romania, TM ZAGRODZKA Jolanta Nencki Institute of Experimental Biology, Warsaw, Poland, TM ZEKI Semir* University College London, UK ZILLES Karl* Heinrich-Heine-University, Düsseldorf, Germany Członkowie EDAB 115 Spis treści Wprowadzenie 5 dr med., dr Carlos Belmonte prezes International Bain Research Oraganization Perspektywy badań nad substancjami wywołującymi uzależnienia 9 dr med. Floyd E. Bloom Mapowanie ścieżek wiodących do uzależnienia 15 Elizabeth Norton Lasley Nowe kierunki w badaniach nad chorobą Alzheimera; sukcesy i porażki 25 Tom Valeo W poszukiwaniu lepszych terapii schizofrenii; o roli przypadku w nauce 37 Hakon Heimer Interfejs mózg-maszyna; pomysły z literatury fantastyczno-naukowej 47 stają się rzeczywistością Brenda Patoine Problem otyłości; zdradzeni przez hormony 57 Scott Edwards Zespół stresu pourazowego (PTSD) i uraz czaszkowo-mózgowy; leczenie pobite(wne)go mózgu 67 Kayt Sukel Podsumowanie; inne ważniejsze dokonania naukowe 2008 roku 79 John Timmer Przypisy 91 Wizja i cele Stowarzyszenia „Dana” 101 The European Dana Alliance for the Brain
