czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 3/2004 Nr 1(6)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Wpływ hormonu wzrostu na strukturę i metabolizm kości u dzieci;
konsekwencje niedoboru hormonu wzrostu i efekty leczenia substytucyjnego
Effects of GH on bone structure and metabolism in children, consequences
of GH-deficient, and effects of GH replacement
Beata Pyrżak, Ewelina Witkowska, Barbara Rymkiewicz-Kluczyńska
Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Akademii Medycznej w Warszawie
Adres do korespondencji: Dr n. med. Beata Pyrżak, Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii, ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa,
e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: osteokalcyna, PINP, PICP, fosfataza alkaliczna, ICTP, BMD
Key words: osteocalcin, PINP, PICP, alkaline phosphatase, ICTP, BMD
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Na podstawie opublikowanego piśmiennictwa, w pracy przedstawiono wybrane badania oceniające wpływ leczenia
rh GH u dzieci z niedoborem GH na poziom markerów obrotu kostnego i gęstość mineralną kości.
This monograph reviews the results of key studies on the effects of rh GH-replacement therapy in children with GH
deficient on bone remodelling and mineral mass.
Budowa i funkcje kości
Głównym zadaniem kości jest pełnienie funkcji
podporowej. Aby kość mogła je spełniać, musi być
zbudowana z pełnowartościowej macierzy kostnej
wytwarzanej przez osteoblasty, zdolne do niezaburzonej mineralizacji.
Prawidłowa mechaniczna czynność kości zależy od ich budowy makroskopowej i mikroskopowej, objętości tkanki kostnej oraz od jej jakości
uzyskanej w wyniku zachodzących procesów odnowy i resorpcji.
Vol. 3/2004, Nr 1(6)
Kość jest wyspecjalizowaną tkanką łączną zbudowaną z żywych komórek: osteoklastów, osteoblastów, osteocytów, komórek powierzchniowych
oraz zmineralizowanej zewnątrzkomórkowej macierzy kostnej składającej się z części organicznej
(około 95% stanowi kolagen typu I, reszta to proteoglikany i inne białka niekolagenowe) i nieorganicznej (głównie kryształy hydroksyapatytu i bezpostaciowego fosforanu wapnia).
Wyróżniamy dwa rodzaje kości: 1) zbitą korową
(wchodzi w skład zewnętrznych warstw kości płaskich oraz znajduje się w trzonach kości długich);
51
Praca przeglądowa
2) beleczkowatą, gąbczastą (znajduje się w nasadach i przynasadach kości długich oraz wypełnia
wnętrze kości płaskich).
Na metabolizm kości składają się dwa główne
procesy: 1) budowanie kości (modelling), trwające
przez cały okres wzrastania aż do osiągnięcia dojrzałości; 2) przebudowa kości (remodelling), zachodząca przez całe życie.
Budowanie kości odbywa się poprzez zwiększanie wymiaru poprzecznego kości długich i wszystkich wymiarów innych kości oraz przez wzrost odchrzęstny na długość.
Przebudowa kości polega na resorpcji starej kości przez osteoblasty. Proces ten zachodzi w małych
odcinkach szkieletu tzw. jednostkach metabolicznych kości (BMU – bone metabolic unit). W tym
samym czasie przebudowa zachodzi w milionach
jednostek metabolicznych kości w całym układzie
kostnym. Każdy odcinek szkieletu podlega przebudowie co 2-4 lata. Proces resorpcji, tworzenia i mineralizacji kości trwa zwykle 3-6 miesięcy.
Ocena obrotu kostnego (bone turnover)
Przemiany zachodzące w kościach można ocenić za pomocą oznaczania we krwi lub moczu markerów kościotworzenia i resorpcji kości.
1. Markery kościotworzenia:
– PINP (procollagen I N-terminal propetide)
– N końcowy propeptyd prokolagenu typu I;
– PICP (procollagen I C-terminal propeptide)
– C końcowy propeptyd prokolagenu typu I;
– osteokalcyna (tzw. białko gla);
– fosfataza alkaliczna, a zwłaszcza jej izoenzym
kostny.
2. Markery resorpcji kostnej:
Dla dojrzałego kolagenu macierzy kostnej charakterystyczne są wiązania pirydynolinowe:
– Pirydynolina (Pyr);
– Dezoksypirydynolina (DPyr)
W trakcie resorpcji kości Pyr i DPyr (piridinum
cross-links) są uwalniane do krążenia i pojawiają
się w moczu, gdzie mogą być oznaczane jako markery resorpcji tkanki kostnej.
Szybkość resorpcji kości można też oceniać na
podstawie pomiaru: w surowicy krwi stężenia Ckońcowego telopeptydu kolagenu typu I (ICTP-C
– terminal cross-linked telopeptide of type I collagen); w moczu stężenia N-końcowego telopeptydu
kolagenu typu I (NTX).
W okresie rozwoju organizmu stężenia markerów kościotworzenia i resorpcji kolagenu tkanki kostnej są wielokrotnie wyższe niż u dorosłych.
52
Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):51-56
Odzwierciedlają one procesy modelowania i wewnętrznej przebudowy kości zachodzące podczas
wzrostu organizmu. Ma to swoje odbicie w dodatnich korelacjach między stężeniami wymienionych
markerów a szybkością wzrastania.
U dzieci z niedoborem hormonu wzrostu stwierdza się znaczne obniżenie stężenia wymienionych
markerów [1-10].
Fizjologiczne działanie hormonu wzrostu
na rozwój kości
Działanie hormonu wzrostu (GH) jest wielokierunkowe. Hormon wzrostu stymuluje wzrost kości,
chrząstki i tkanki łącznej, a także wpływa na gospodarką lipidową, węglowodanową i białkową. Hormon
wzrostu oddziałuje bezpośrednio na komórki docelowe (chondrocyty i osteoblasty) poprzez specyficzny
receptor błonowy, a pośrednio przez IGF-I (insulinopodobny czynnik wzrostu typu I, somatomedynę C).
W warunkach fizjologicznych GH zwiększa:
obrót kostny, zwiększając wytwarzanie i resorpcję kostną z przewagą procesów kościotworzenia: gęstość mineralną kości (bone mineral density – BMD); zawartość minerałów w kościach (bone
mineral content – BMC).
Działa on na kości w sposób bezpośredni (działanie na płytkę nasadową) i pośredni. Bezpośrednio
poprzez swoje receptory zlokalizowane w osteoblastach stymuluje aktywność i proliferację osteoblastów. Ponadto zwiększa liczbę i różnicowanie osteoklastów. Pośrednie działanie GH na kości zachodzi z udziałem IGF-I produkowanego w wątrobie
i wytwarzanego miejscowo przez osteoblasty. Syntetyzowany w osteoblastach IGF-I może działać w
sposób autokrynny i parakrynny, odgrywając ważną rolę w regulacji gęstości tkanki kostnej.
Maor i wsp. [11] oraz Nishiyama i wsp. [12] wykazali, że GH stymuluje różnicowanie i aktywację
osteoklastów oraz powoduje sprzęganie procesów
resorpcji i tworzenia kości.
Rola miejscowego IGF-I nie jest wyjaśniona.
Isaksson [13] sugeruje, że GH stymuluje bezpośrednio zarodkowe chondrocyty do różnicowania w
proliferacyjne chondrocyty. Podczas tego procesu
komórki stają się odpowiadającymi na GH i produkują IGF-I. W następnej kolejności miejscowo wytworzony IGF-I pobudza zróżnicowane chondrocyty w sposób autokrynny lub parakrynny, powodując ich namnażanie. Zarówno GH, jak i IGF-I mają
wyraźny stymulujący wpływ na chondrocyty płytki
wzrostowej.
Pyrżak B. i inni – Wpływ hormonu wzrostu na strukturę i metabolizm kości u dzieci...
GH wpływa też pośrednio na tkankę kostną poprzez działanie na inne tkanki i układy. Powoduje
zwiększenie masy i siły mięśni szkieletowych oraz
zwiększenie wydolności mięśni serca, co umożliwia zwiększenie aktywności fizycznej i stymuluje aktywność osteoblastów, a w rezultacie zwiększa
masę kostną.
Działając na nerki GH aktywuje α-1 hydroksylazę i zwiększa syntezę 1,25(OH)2D3 oraz pośrednio przez IGF-I, zwiększa reabsorpcję fosforanów
w cewkach nerkowych. Wpływ GH na nerki i jelita
prowadzi do dodatniego bilansu wapniowego.
Wpływ leczenia hormonem wzrostu na
stężenia markerów obrotu kostnego
W okresie rozwoju organizmu stężenia markerów tworzenia i markerów resorpcji kolagenu tkanki kostnej są wyższe niż u dorosłych, odzwierciedlają proces rośnięcia, modelowania i wewnętrznej
przebudowy kości.
W badaniach Rotteveel, Schoute i wsp. [14],
przeprowadzonych na grupie zdrowych dzieci w
okresie dojrzewania, wykazano, że u dziewczynek
stężenia PICP są podwyższone w II-III stadium wg
Tannera, u chłopców w III-IV stadium wg Tannera.
U dzieci z niedoborem hormonu wzrostu stężenia
markerów obrotu kostnego są niższe w porównaniu
ze stężeniami u dzieci zdrowych. Leczenie GH powoduje wzrost tych biochemicznych parametrów
Tanaka [9].
Jednym z pierwszych badaczy opisujących efekt
wpływu niedoboru GH na poziom osteokalcyny był
Johansen [15], który wykazał, że u młodych dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu stężenie
osteokalcyny wzrasta po 4 latach leczenia GH. W
tej samej badanej grupie młodych dorosłych Jensen
[16] wykazał wzrost stężenia PICP, a Schlemmer
[17] wzrost poziomu pirydynoliny w moczu.
W innych badaniach stwierdzono, wzrost stężenia: osteokalcyny [18-20], PIPC [20, 21], fosfatazy
alkalicznej [8, 22], hydroksyproliny [8, 21] już po
6 miesiącach leczenia GH. W badaniach przeprowadzonych u osób otrzymujących przez 30 miesięcy GH stwierdzono stały wzrost stężenia osteokalcyny, PICP w surowicy krwi oraz hydroxyproliny
w moczu [23].
Badania stężenia markerów obrotu kostnego u
dzieci leczonych hormonem wzrostu
Badania Saggese [24] dotyczyły grupy 24 dzieci
z GHD, u których leczenie GH rozpoczęto w wie-
ku 7,7 +/– 0,7 lat (wiek kostny 5,5 +/– 0,8 lat ) i
kontynuowano do osiągnięcia wzrostu końcowego.
Oceniano szybkość wzrastania i wskaźniki obrotu
kostnego, jak: osteokalcynę, PICP, ICTP. Przed rozpoczęciem leczenia stężenia OC, PICP, ICTP były
znamiennie niższe w porównaniu z grupą rówieśników w wieku przedpokwitaniowym.
Po 6 miesiącach leczenia poziomu OC, PICP,
ICTP znamiennie wzrosły, a osiągnęły najwyższe
wartości w 12. miesiącu leczenia. Po 12 miesiącach
stężenia OC i PICP stopniowo zaczęły się obniżać,
podczas gdy ICTP utrzymywało się na tym samym
poziomie do osiągnięcia wzrostu końcowego.
W badaniu oceniającym efekt niedoboru hormonu wzrostu na poziomy wskaźników obrotu kostnego oraz wpływ leczenia GH na ich stężenia. Van
der Sluis i wsp. [1] wykazali, podobnie jak poprzedni autorzy, w grupie dzieci 59 dzieci z GHD, że
poziomy osteokalcyny i ALP były znacząco niższe przed włączeniem leczenia GH. Stężenia OC,
ALP, PICP, ICTP wzrastały w czasie leczenia GH,
z maksymalnymi wartościami w 6. miesiącu terapii. Po roku leczenia OC i PICP zaczęły się obniżać,
a ICTP i ALP utrzymywały się na podobnym poziomie do 6. roku obserwacji.
Wpływ leczenia hormonem wzrostu na
gęstość mineralną kości
Szczytową masę kostną definiuje się jako najwyższą masę kostną osiąganą przyżyciowo, okres
ten przypada na trzecią lub czwartą dekadę życia.
Wielkość szczytowej masy kostnej jest zdeterminowana genetycznie. Potencjalnymi genami zaangażowanymi w ten proces są między innymi geny
kodujące kolagen typu 1, receptor dla witaminy D3,
białko nośnikowe dla witaminy D3. Na wielkość tę
wpływają ponadto czynniki środowiskowe, hormonalne, większa aktywność fizyczna i większa siła
mięśniowa. Im wyższa szczytowa masa kostna, tym
mniejsza szansa na rozwój osteoporozy.
W badaniach dotyczących rodziców i ich dzieci wykazano, że czynniki genetyczne stanowią od
46% do 62% uwarunkowań gęstości mineralnej kości (BMD), a u bliźniąt u ponad 80% [30]. Gęstość
mineralną kości, zarówno odcinka lędźwiowego
kręgosłupa BMDL-S, jak i całego ciała BMDTB,
oceniamy za pomocą DEXA (dual energy X-ray absorptiometry), otrzymując wynik w g/cm2. Kręgosłup lędźwiowy złożony jest głównie z kości beleczkowatej, podczas gdy 80% całego kośćca składa się z kości korowej. Prawdziwa gęstość ko53
Praca przeglądowa
ści jest funkcją całej mineralnej zawartości kości
(BMC) na jednostkę objętości volumetric BMD.
Może być oceniana za pomocą ilościowej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego. Ponieważ techniki te są kosztowne lub łączą się
z narażeniem na promieniowanie, stworzono matematyczny model przeliczający gęstość mineralną
kości na jednostkę objętości (g/cm3) – BMDvolume (BMAD – body mineral apparent density).
Boot i wsp. [25] oceniali gęstość mineralną kości u
500 osób (dzieci i młodzieży) w wieku 4-20 lat. Wykonywano pomiary BMD (g/cm2) kręgosłupa lędźwiowego i całego ciała metodą DEXA. Dla okolicy
lędźwiowej kręgosłupa wyliczono BMAD – gęstość
mineralną kości na jednostkę objętości (g/cm3).
BMD okolicy lędźwiowej i całego ciała oraz
BMAD okolicy lędźwiowej wzrastały wraz z wiekiem. W okresie dojrzewania wzrost gęstości mineralnej kości był większy niż w okresie przedpokwitaniowym. Początek przyrostu gęstości masy
kostnej przypadał u dziewcząt na wiek 11 lat, u
chłopców 13 lat i wzrastał w okresie dojrzewania.
W każdym wieku dziewczęta miały większą BMD
i BMAD odcinka lędźwiowego kręgosłupa niż
chłopcy. U dziewczynek miesiączkujących stwierdzano większą BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i całego ciała w porównaniu z dziewczynkami niemiesiączkującymi. Stwierdzono, że u dziewcząt, u których wcześniej wystąpiło menarche i cykle miesięczne były regularne, gęstość mineralna
kości była wyższa.
W okresie wzrastania gęstość mineralna kości BMD
jest ściśle związana z wiekiem, dojrzewaniem kośćca i zmiennymi antropometrycznymi – masą ciała,
wysokością, BMI.
Baroncelli i wsp. [26] oceniali gęstość mineralną kości BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa u 22 dzieci z niedoborem hormonu wzrostu
(wiek dzieci 6,1-8,0 lat w chwili rozpoznania) i u
40 dzieci zdrowych w tym samym wieku (kontrola). U wszystkich badanych oceniano zawartość mineralną kości BMC, gęstość mineralną kości obliczaną na powierzchni przekroju BMDarea w g/cm2
i objętość BMD volume – g/cm3. Wszystkie dzieci
z niedoborem hormonu wzrostu (GHD) miały znamiennie obniżoną gęstość mineralną kości BMC i
BMDarea w porównaniu z grupą kontrolną. Autorzy wykazali, że na BMC i BMDarea w odcinku lędźwiowym kręgosłupa mają wpływ zmienne
antropometryczne, takie jak: wysokość ciała, BMI
i wiek szkieletowy. W okresie przedpokwitaniowym u dzieci z GHD nie zaobserwowano takiego
54
Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):51-56
wpływy zmiennych antropometrycznych na BMD,
co może wskazywać, że rzeczywista gęstość mineralna kości BMADvolume jest obniżona u dzieci z
GHD. Leczenie hormonem wzrostu poprawia gęstość mineralną kości u dzieci z GHD i u dorosłych
z niedoborem hormonu wzrostu sięgającym dzieciństwa. Poza wpływem na wzrastanie i dojrzewanie szkieletowe hormon wzrostu wpływa na budowanie i utrzymanie masy kostnej. Leczenie hormonem wzrostu w okresie dzieciństwa i wczesnej dojrzałości determinuje osiągnięcie szczytowej masy
kostnej. Największy przyrost masy kostnej obserwuje się u dzieci obojga płci w okresie dojrzewania,
w przybliżeniu 37% masy szkieletu przyrasta między 2 a 5 stadium dojrzewania; dotyczy to zarówno
kości korowej, jak i beleczkowej.
Saggese i wsp. [2] badali gęstość mineralną kości promieniowej i odcinka L2-L4 kręgosłupa u 32
dzieci z GHD w wieku 7,2-16,3 lat leczonych hormonem wzrostu przez 35-79 miesięcy. Wartości gęstości mineralnej kości były odnoszone do wieku
kostnego i wyrażone w Z-score. Przed leczeniem
pacjenci mieli znamiennie obniżoną gęstość mineralną kości, zarówno w kości promieniowej, jak i
w odcinku lędźwiowym kręgosłupa. U dzieci leczonych dłużej gęstość mineralna kości wyrażona w
Z-score wynosiła +/–0,5 SD.
Według Theintz i wsp. [27] u zdrowych osób
czas zakończenia wzrastania kości na długość wyprzedza o 1-7 lat moment osiągnięcia szczytowej
masy kostnej. Dlatego wydaje się celowe leczenie
hormonem wzrostu do czasu osiągnięcia szczytowej masy kostnej niezależnie od zakończenia wzrastania.
Obniżenie gęstości mineralnej kości łączy się z dużym ryzykiem złamań kostnych u dzieci i dorosłych
z somatotropinową niedoczynnością przysadki.
Wuster i wsp. [28, 29] w dużej grupie dorosłych pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) stwierdzili 2,7-krotnie częstsze występowanie złamań niż w populacji zdrowej.
Autorzy holenderscy: Inge M. van der Sluis i
wsp. [1] badali wpływ wieloletniego leczenia hormonem wzrostu u dzieci SNP na gęstość mineralną kości, skład ciała, wskaźniki kościotworzenia i
przebudowy kości. Badano 59 dzieci z SNP w wieku 0,4-16,9 lat, 34 chłopców i 25 dziewczynek. U 16
rozpoznano wielohormonalną niedoczynność przysadki (WNP). Przed rozpoczęciem leczenia hormonem wzrostu stwierdzono znamiennie obniżoną gęstość mineralną kości kręgosłupa lędźwiowego (BMDLS i BMADLS), całego ciała (BMDTB) i
Pyrżak B. i inni – Wpływ hormonu wzrostu na strukturę i metabolizm kości u dzieci...
zawartość mineralną kości BMC. W czasie leczenia
obserwowano wyraźny wzrost wszystkich parametrów. Rzeczywista gęstość mineralna kości odcinka
lędźwiowego kręgosłupa BMADLS osiągnęła wartości prawidłowe po roku leczenia. Po 2 latach leczenia hormonem wzrostu gęstość mineralna kości
kręgosłupa lędźwiowego BMADLS i całego ciała
BMDTB nie różniła się od normy, natomiast BMC
powróciła do normy po 6 latach leczenia.
Dzieci z WNP w porównaniu z dziećmi z SNP
były wyższe i miały większe BMI oraz wyższą gęstość mineralną kości przed leczeniem i w okresie
leczenia. Podobne obserwacje dotyczyły markerów
obrotu kostnego przed rozpoczęciem leczenia i w
pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu. Nie
stwierdzono korelacji między gęstością mineralną
kości a wskaźnikami obrotu kostnego.
Leczenie substytucyjne rh GH dzieci z niedoborem GH ma wpływ na wzrost kości na długość
i poprawę wysokości ciała, przyspiesza przebudowę kości, zwiększa mineralną masę kostną, ma korzystny wpływ na tworzenie szczytowej masy kostnej, zabezpieczając przed konsekwencjami osteopenii i w przyszłości osteoporozy. Leczenie hormonem wzrostu powinno być prowadzone do czasu
osiągnięcia szczytowej masy kostnej, a nie tylko do
czasu zakończenia wzrastania.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
Van der Sluis I., Boot A., Hop W.: Long-term effects of growth hormone therapy on bone mineral density, body composition,
and serum lipid levels in growth hormone deficient children: A 6-Year Follow-Up Study. Horm Res., 2002:58, 207-214.
Saggese G., Baroncelli G.I., Bertelloni S., Barsanti S.: The effect of long-term growth hormone (GH) treatment on bone
mineral density in children with GH deficiency. Role of GH in the attainment of peak. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81,
3077-3080.
Carroll P.V., Christ E.R., Bengtsson B.A. et al.: Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone
replacement: a review. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 382-395.
Ter Maaten J.C., de Boer H., Kamp O.: Long-term effects of growth hormone (GH) replacement in men with childhood-onset
GH deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 2373-2380.
Beshyah S.A., Freemantle C., Thomas E. et al.: Abnormal body composition and reduced bone mass in growth hormone
deficient hypopituitary adults. Clin. Endocrinol., 1995:42, 179-189.
Fujimoto S., Kubo T., Tanaka H.: Urinary pyridinoline and deoxypyridinoline in healthy children and in children with growth
hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995:80, 1922-192.
Kanzaki S., Moriwake T., Tanaka H. et al.: Serum propeptide and intact molecular osteocalcin in normal children and children
with growth hormone deficiency: a potential marker of bone growth and response to GH therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
1992:75, 1104-1109.
Kaufman J.-M., Taelman P., Vermeulen A., Vandeweghe M.: Bone mineral status in growth hormone-deficient males with
isolated and multiple pituitary deficiencies of childhood onset. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992:74, 118-123.
Kubo T., Tanaka H., Inoue M.: Serum levels of carboxyterminal propeptide of type I procollagen and pyridinoline crosslinked
telopeptide of type I collagen in normal children and children with growth hormone (GH) deficiency during GH therapy. Bone,
1995:17, 397-401.
Federico G., Baroncelli G.I., Vanacore T.: Pubertal changes in biochemical markers of growth. Horm. Res., 2003:60 (suppl.
1), 46-51.
Maor G., Hochberg Z., von der Mark K.: Human growth hormone enhances chondrogenesis and osteogenesis in a tissue
culture system of chondroprogenitor cells. Endocrinology, 1989:125, 1239-1245.
Nishiyama K., Sugimoto T., Kaji H.: Stimulatory effect of growth hormone on bone resorption and osteoclast differentation.
Endocrinology, 1996:137, 35-41.
Isaksson O.G.P., Lindahl A., Nilsson A., Isgard J.: Mechanism of the stimulatory effect of growth hormone on longitudinal
bone growth. Endocrin. Rev., 1987:8, 426-438.
Rotteveel J., Schoute E., Delemarre-van de Waal H.A.: Serum procollagen I carboxyterminal propeptide (PICP) levels
through puberty: relation to height velocity and serum hormone levels. Acta Pediatr., 1997:86, 143-147.
Johansen I.S., Pederrsen S.A., Jorgensen J.O.L. et al.: Effects of growth hormone (GH) on plasma bone Gla protein in GHdeficient adults. J. Clin. Endocrin. Metab., 1990:70, 916-919.
Jensen L.T., Jorgensen J.O.L., Ristle J.: Type I and II procollagen propeptides in growth hormone deficient patients: effects
of increasing doses of GH. Acta Endocrinol., 1991:124, 278-282.
Schlemmer A., Johansen J.S., Pederson S.A. et al: The effect of growth hormone (GH) therapy on urinary pyridinoline
crosslinks in GH-deficient adults. Clin. Endocrinol., 1001:35, 471-476.
55
Praca przeglądowa
Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):51-56
[18] Amato G., Carella C., Fazio S. et al.: Body composition, bone metabolism, and heart structure and function in growth
hormone (GH)-deficient adults before and after GH replacement therapy at low doses. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:77,
1671-1676.
[19] Bengtsson B.-A., Eden S., Lonn L. et al.: Treatment of adults with growth hormone (GH) deficiency with recombinant human
GH. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1993:76, 309-317.
[20] Beshyah S.A., Thomas E., Kyd P. et al: The effect of growth hormone replacement therapy in hypopituitary adults on calcium
and bone metabolism. Clin. Endocrinol., 1994:40, 383-391.
[21] Binnerts A., Swart G.R., Wilson J.H.P. et al.: The effect of growth hormone administration in growth hormone deficient adults
on bone protein, carbohydrate and lipid homeostasis as well as on body composition. Clin. Endocrinol. 1992:37, 79-87.
[22] Whitehead H.M., Boreham C., Mc Ilrath E.M. et al.: Growth hormone treatment of adults with growth hormone deficiency:
results of a 13-month placebo controlled cross-over study. Clin. Endocrinol., 1992:36, 45-52.
[23] Vandeweghe M., Taelman P., Kaufman J.M.: Short- and long-term effects of growth hormone treatment on bone turnover and
bone mineral content in adult growth hormone-deficient males. Clin. Endocrinol., 1993:39, 409-415.
[24] Saggese G., Federico G., Ghirri P. et al.: Bone mineral content in pediatrics: normal values between 2 and 19 years. First
italian data. Minerva Pediatr., 1986:38, 545-551.
[25] Boot A.M., de Ridder M.A.J., Pols H.A.P. et al: Bone mineral density in children and adolescents: relation to puberty, calcium
intake, and physical activity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 57-62.
[26] Baroncelli G.I., Bertelloni S., Ceccarelli C., Saggese G.: Measurement of volumetric bone mineral density accurately
determines degree of lumbar undermineralization in children with growth hormone deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
1998:83, 3150-3154.
[27] Theintz G., Buchs B., Rizzoli R. et al.: Longitudinal monitoring of bone mass accumulation in healthy adolescents: evidence
for a marked reduction after 16 years of age at the levels of lumbar spine and femoral neck in female subjects. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1992:75, 1060-1065.
[28] Wuster C., Abs R., Bengtsson B.A.: The influence of growth hormone deficiency, growth hormone replacement therapy, and
other aspects of hypopituitarism on fracture rate and bone mineral density. J. Bone. Miner. Res., 2001:6, 398-405.
[29] Wuster C.: Growth hormone and bone metabolism. Acta Endocrinol (Copenh), 1993:128 (suppl.), 14-18.
[30] Krall E.A., Dawson-Hughes B.: Heritable and lifestyle determinants of bone mineral density. J. Bone. Miner. Res., 1993:8,
1-9.