Profilaktyka i leczenie powik*a* zakrzepowo
advertisement
Profilaktyka i leczenie powikłań zakrzepowo-zatorowych u dzieci Anna Ostoja-Chyżyńska, Piotr Kaliciński Klinika Chirurgii Dziecięcej i Transplantacji Narządów IP CZD w Warszawie • Zakrzepica u dzieci jest problemem stosunkowo rzadkim w porównaniu z populacją dorosłych • Niewiele jednoznacznych badań mogących skutkować silnymi zaleceniami • małe, niejednorodne grupy pacjentów • Duże różnice w obrębie samej populacji dziecięcej: – – – – noworodki małe dzieci dzieci w wieku pokwitania młodzi dorośli • W ostatnich latach rozpoczęto wiele badań dotyczących leczenia przeciwkrzepliwego u dzieci lecz na rezultaty musimy poczekać kilka lat • U dzieci ok. 50% leków stosowanych jest poza rejestracją • Wiele zaleceń jest ekstrapolowanych z zaleceń dorosłych, co przy innej farmakokinetyce i farmakodynamice może prowadzić do istotnych błędów Zalecenia Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) aktualizacja 2012 • Wytyczne polskie oparte głównie o wytyczne 9 Konferencji Leczenia Przeciwzakrzepowego i Trombolitycznego ACCP (American College of Chest Physicians) opublikowane w CHEST 2012 • Wyraźnie podkreślono iż zalecenia dotyczą pacjentów dorosłych Zalecenia u dzieci CHEST 2012 February • Antithrombotic Therapy in Neonates and Children, 9th ed: American College of Chest Phisicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines • w zaleceniach ACCP uwzględniono liczne przypadki kliniczne, zalecenia dotyczące niektórych procedur kardiochirurgicznych, brak wytycznych w innych procedurach chirurgicznych • siła wytycznych w większości 2C (słabe - członkowie Grupy Roboczej nie są pewni korzystnego bilansu zysków i strat; dane z badań obserwacyjnych bez innych zalet lub z badań z randomizacją ze znacznymi ograniczeniami) Brak wytycznych polskich PROFILAKTYKA LECZENIE PRZECIWZAKRZEPOWE – zalecenia wg CHEST 2012 z komentarzem własnym LEKI STOSOWANE U DZIECI Leki przeciwzakrzepowe stosowane u dzieci – dostępne w Polsce • Heparyny – niefrakcjonowane (HNF) – frakcjonowane (drobnocząsteczkowe, HDCz) • Enoksaparyna - często stosowane u dzieci • Nadroparyna • Dalteparyna • Doustne antykoagulanty (antagoniści wit. K) – Warfaryna – jedyny stosowany u dzieci w USA – Acenocumarol • Leki przeciwpłytkowe – – – – kwas acetylosalicylowy - najczęściej stosowany u dzieci dipirydamol clopidogrel, ticlopidyna • Bezpośrednie inhibitory trombiny - pojawiają się doniesienia o stosowaniu u dzieci Heparyny – wskazania do stosowania • Profilaktyka – Żylna choroba –zakrzepowo-zatorowa – Zakrzepica cewników centralnych i dostępów do HD – Zabiegi naczyniowe (kardiochirurgia, neurochirurgia, transplantologia) – Cewnikowania serca – Stenty – Hemodializa • Leczenie – Żylna choroba –zakrzepowo-zatorowa – Zakrzepica tętnic – Zakrzepica cewników centralnych HNF -sposoby podawania i monitorowania (CHEST) • Dawkowanie frakcjonowane – bolus iv 75-100j/kg mc/10 min (u dużej części dzieci aPTT nieoznaczalne po takiej dawce przez > 2 godziny – zbyt wysoka dawka: 50j/kg mc) – kolejne dawki 50j/kg mc w odstępach co 4-6 godzin pod kontrolą aPTT • Wlew ciągły – bolus iv 50-75 j/kg mc/10 min (indywidualnie do decyzji – u dużej części dzieci aPTT nieoznaczalne po takiej dawce przez > 2 godziny – ryzykowne) – dzieci < 1 rż wlew 28j/kg mc/godz (zbyt wysoka dawka: 1215j/kg mc/h) – dzieci > 1 rż wlew 20j/kg mc/godz (zbyt wysoka dawka: 1215j/kg mc/h) Monitorowanie leczenia HNF – okres półtrwania heparyny po podaniu iv ok 60 minut – Zalecany aPTT 60-80 sek (koreluje z aktywnością cz.antyXa 0,35-0,7j/ml) (CHEST) – kontrola po 4 godzinach od włączenia i 4 godziny po każdej zmianie dawki (CHEST) – przy ustalonej dawce oznaczanie aPTT i morfologii co 24 godziny (CHEST) (co 12 godzin) Dawki HDCz stosowane u dzieci lek masa ciała wiek Początkowa dawka lecznicza Początkowa dawka profilaktyczna Enoxaparyna – dawka zależna od wieku (CHEST/polskie wytyczne) - <2/12 1,5mg/kg/12godz 0,75mg/kg/12h - >2/12 1,0mg/kg/12godz lub 1,5 mg/kg/24 godz 0,5mg/kg/12h Dalteparyna (CHEST/polskie wytyczne) - wszyscy 1mg/kg/12 godz lub 2mg/kg/24godz 1mg/kg/24godz Nadroparyna (polskie wytyczne) - - 86j/kg/12 godz lub 171j/kg/24 godz 86j/kg/24 godz Enoxaparyna ma 110 antyXa j/mg, Deltaparyna ma 100 antyXa j/mg Monitorowanie leczenia HDCz • Sugerowana aktywność anty-Xa u dzieci i noworodków otrzymujących terapeutyczne dawki HDCz raz lub dwa razy dziennie to 0,5-1,0 j/ml 4-6h po podaniu podskórnym leku lub 0,5-0,8 j/ml 2-6h po podaniu podskórnym (2C) (CHEST) – aPTT 4-6 godzin po podaniu HDCz ok. 60 +/-15 sek – Oznaczanie aktywności antyXa niemożliwe w wielu ośrodkach HNF farmakokinetyka HDCz bardziej przewidywalna = mniej monitorowania efektywność nieco mniejsza nieco większa powikłania krwotoczne częstsze rzadsze podaż iv iv, sc co 12 h = mniej wkłuć czas eliminacji krótszy dłuższy, gł. przez nerki neutralizacja protaminą silniejsza słabsza indukcja osteoporozy silniejsza słabsza zalecane przy istotnym ryzyku krwawienia – efekt łatwiej odwracalny zalecane w bardziej długotrwałym stosowaniu Zalecane chorych z niewydolnością nerek przy klirensie kreatyniny <30ml/min Heparyny – krwawienia - postępowanie • Ryzyko wystąpienia istotnych krwawień 1,1-1,3% • odstawienie podaży heparyny • podanie siarczanu protaminy Czas od ostatniej dawki Heparyny <30 min 30-60 min 60-120 min >120 min Dawka Protaminy mg/100jednostek podanej Heparyny 1,0 mg/100 jednostek otrzymanej Heparyny 0,5-0,75 mg/100 jednostek otrzymanej Heparyny 0,375-0,5 mg/100 jednostek otrzymanej Heparyny 0,25-0,375 mg/100 jednostek otrzymanej Heparyny Czas od ostatniej dawki Enoksaparyny Dawka Protaminy mg/100jednostek anty-Xa <8h 1,0 mg/100 jednostek anty-Xa gdy utrzymuje się krwawienie 0,5 mg/100 jednostek anty-Xa >8 h Mniejsze dawki Antagoniści witaminy K (VKA) wskazania • Leczenie podtrzymujące oraz profilaktyka zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej • Profilaktyka zakrzepicy cewników centralnych i dostępów do hemodializ • profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowym u pacjentów – – – – z migotaniem przedsionków z patologią zastawek po protezowaniu zastawek serca po założeniu stentów wewnątrznaczyniowych • wtórne zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego i zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym po zawale mięśnia sercowego Antagoniści witaminy K (AVK) • Warfaryna (4-hydroxycumaryna) – jedyny doustny antykoagulant zarejestrowany dla dzieci w USA • Kompetycyjny inhibitor dla VitK • Supresja produkcji białka C i S Antagoniści witaminy K (AVK) monitorowanie • Terapia monitorowana czasem protrombinowym lub raczej INR • Terapeutyczna wartość INR (CHEST) – dla pacjentów z zakrzepicą INR 2-3 , przy pierwszym epizodzie leczenie 3-6 miesięcy – dla pacjentów ze sztuczną zastawką INR 2,5-3,5 terapia przez całe życie • Profilaktyczne leczenie – niskie dawki VKA - INR 1,7 (1,5-1,9) Protokół dawkowania warfaryny aby utrzymać poziom INR 2-3 • • • • • dzień 1 jeśli INR 1,0-1,3 to dawka początkowa 0,2 mg/kg mc doustnie dzień 2-4 w zależności od INR INR zalecenia 1,1-1,3 Powtórzyć dawkę początkową 1,4-1,9 50% dawki początkowej 2,0-3,0 50% dawki początkowej 3,1-3,5 25% dawki początkowej >3,5 Wstrzymać podaż do INR<3,5, rozpocząć podaż dawką 50% początkowej terapia podtrzymująca INR zalecenia 1,1-1,4 Zwiększyć dawkę o 20% 1,5-1,9 Zwiększyć dawkę o 10% 2,0-3,0 Bez zmian 3,1-3,5 Zmniejszyć dawkę o 10% >3,5 Wstrzymać podaż do INR<3,5, rozpocząć podaż dawką 20%mniejszą Kontrola INR zwykle 1 x tydzień Dawki podtrzymujące zależą od wieku, dzieci małe mają największe zapotrzebowanie (zwykle 0,32mg/kg), a nastolatki najmniejsze (0,09mg/kg) Antagoniści witaminy K (VKA) powikłania • głównie krwotoczne – niewielkie u ok. 20% leczonych – poważne u ok. 3% • martwica skóry indukowana warfaryną – głownie u pacjentów z deficytem białka C i S (występuje w 3-10 dobie leczenia, na skutek tworzenia się zakrzepów w drobnych żyłach i kapilarach podskórnej tk. tłuszczowej Postępowanie gdy wartości INR są za duże Polskie wytyczne dla dorosłych Sytuacja kliniczna postępowanie 4,5<INR<10 Bez krwawienia Wstrzymanie leczenia VKA do czasu uzyskania INR 2,0-3,0 i niepodawanie rutynowo VitK (2B) INR>10 Bez krwawienia Wstrzymanie leczenia VKA do czasu uzyskania INR 2,0-3,0 i podanie VitK 2,5-5,0mg (2B) Poważne krwawienie związane z VKA Sugerowane raczej natychmiastowe odwrócenie efektu przeciwkrzepliwego przez podanie PCC (koncentratu czynników protrombiny) niż FFP (świeżo mrożonego osocza) (2C) W krwawieniach zagrażających życiu sugerowane podanie rVIIa (rekombinowanego czynnika VIIa) (2C) Sugerowane dodatkowe podanie VitK w dawce 5-10mg w powolnym wlewie dożylnym niż jedynie podanie PCC (2C) • Dla dzieci dawki Vit K 30mcg/kg iv Bezpośrednie inhibitory trombiny Istnieją doniesienia o zastosowaniu Argatrobanu, Bivalirudyny, Lepirudyny, Dabigatranu, Danaparoidu i Fondaparinuxu u dzieci • Zwykle zastosowane zostały w przypadkach HIT • Dwa opracowania podsumowujące wskazania, dawkowanie, monitorowanie i wyniki: 1.Chan VH, Monagle P, Massicotte P, Chan AK. Novel paediatric anticoagulants: a review of the current literature. Blood Coagul Fibrynolisis. 2010;21(2):144-151 2.Young G. New anticoagulants in children. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2008;208(1):245-250 Leki przeciwpłytkowe – wskazania do stosowania – sztuczne zastawki serca – przetoka B-T – stenty wewnątrznaczyniowe – ch. Kawasaki – epizody mózgowe – po operacjach naczyniowych (protezy, zespolenia, transplantacje) Leki przeciwpłytkowe - zalecenia • Najczęściej używana - kwas actylosalicylowy • Sugerowana dawka w terapii przeciwpłytkowej u dzieci to 1-5 mg/kg/dobę (CHEST) (2C) • Powikłania: – krwawienia • u dzieci rzadkie – zespół Rey’a • sporadycznie gdyż stosowane są małe dawki leku (powikłanie zależne od dawki, zwykle przy dawkach > 40 mg/kg) Inne leki przeciwpłytkowe Dipirydamol • Rzadziej stosowany niż Aspiryna • Zalecane dawki 2-5 mg/kg/dobę Clopidogrel • Coraz częściej stosowany w terapii u dzieci. Doniesienia o stosowaniu dawek 1mg/kg/dobę • Program badawczy PICOLO z dawką 0,2 mg/kg/dobę u noworodków i dzieci do 24 miesiąca życia, z wadą serca, 80% otrzymujących również Aspirynę w śr. dawce 9mg/kg/dobę Tiklopidyna: • Stosowana w dawkach 10mg/kg/dobę doustnie co 12godz • Dawka maksymalna 250 mg/dawkę • Brak badań dotyczących dzieci Leki trombolityczne stosowane u dzieci – dostępne w Polsce • Alteplaza - tkankowy aktywator plazminogenu (w USA jest lekiem z wyboru dla pacjentów pediatrycznych) • Streptokinaza – coraz rzadziej stosowane • Urokinaza – stosowana w leczeniu miejscowym, głównie permanentnych cewników pośredniczą w przemianie endogennego plazminogenu w plazminę Trombolityki - wskazania • w małych dawkach celem udrożnienia zakrzepniętego cewnika centralnego • nie powinno się stosować streptokinazy do udrażniania cewników centralnych – powtarzane dawki mogą wywołać reakcje alergiczne • w wyższych dawkach przy – zakrzepicy tętniczej – masywnej zakrzepicy żył głębokich – masywnej zatorowości płucnej • Można stosować lokalnie lub systemowo • Skuteczność trombolizy zależna od dawki oraz czasu włączenia terapii ale brak jednoznacznych zaleceń u dzieci Trombolityki - monitorowanie • Brak specyficznego monitorowania poza oznaczaniem stężenia fibrynogenu oraz produktów degradacji fibrynogenu ( D-dimerów) jako wskaźnika efektu fibrynolitycznego oraz czasem trombinowym (TCT) (wydłużenie ok. 2x) • Zalecane jest monitorowanie morfologii i liczby płytek i utrzymanie ich na poziomie >100x109 • Przed włączeniem leczenia powinno się skorygować niedobory płytek i witaminy K Miejscowa terapia trombolityczna cewników centralnych (CHEST) dawkowanie monitorowanie Wypełnienie cewnika Urokinaza 5000 j/ml 1,5-3 ml do cewnika na 2-4 godz nie wlew Urokinaza 150 j/kg/godz 12-48godz Fibrynogen, PT, APTT, TCT Systemowa terapia trombolityczna (CHEST) Dawka początkowa Dawka podtrzymująca Monitorowanie nie 0,1-0,6 mg/kg/godz 6 godz Fibrynogen, PT, APTT, TCT Altepaza (tkankowy aktywator plazminogenu) IP CZD – Klinika Chirurgii Terapia systemowa Terapia miejscowa/lokalna Altepaza -dawka początkowa – zwiększana w zależności od efektu i powikłań Wlew 0,01mg-0,1 mg/kg/godz Wlew 0,01- 0,1mg/kg/godz Monitorowanie Fibrynogen, DD, TCT , Ht, Plt co 6h Fibrynogen, DD, TCT , Ht, Pltco 612h Leczenie wspomagające – wg wskazań Przedłużenie terapii – HDCz lub ASA „na zakładkę” z altepazą Przedłużenie terapii – HDCz lub ASA „na zakładkę” z altepazą Trombolityki – powikłania i leczenie Miejscowe krwawienia - najczęstsze Leczenie: • miejscowy ucisk • zatrzymanie leczenia trombolitycznego • przetoczenie osocza lub krioprecypitatu (zwykle 1j/5kg lub 510mL/kg) • ew.terapia antyfibrynolityczna – kwas tranexamowy (Exacyl) 10-20mg/kg/dobę wlew iv lub p.os w 2-3 dawkach podzielonych – kwas epsilon-aminokapronowy EACA 70-100mg/kg co 6h przez 7 dni (w Polsce wycofany z produkcji w 2006, w USA Amicar tabl 0,5g) Własne doświadczenia i obserwacje związane z leczeniem trombolitycznym • Zawsze rozważyć ryzyko względem oczekiwanych korzyści – przebyta operacja nie zawsze jest w tych sytuacjach bezwzględnym przeciwwskazaniem • Rozpiętość dawek proponowanych do rozpoczęcia terapii b. wysoka – często przy zalecanych dawkach powikłania krwotoczne – konieczność przerwania terapii – lepiej zaczynać od niżej dawki – wydłużyć terapię i zwiększać dawkę pod kontrolą skuteczności klinicznej i laboratoryjnej – znacznie bezpieczniej, a też skutecznie – mniejsze ryzyko lokalnej terapii przy wyższych dawkach niż przy systemowej, ale nie zawsze lokalna terapia jest możliwa – zawsze zalecamy włączenie przedłużonej terapii przeciwzakrzepowej po leczeniu trombolitycznym, najpierw HDCz, później ASA SCZEGÓLNE WYTYCZNE POSTĘPOWANIA PROFILAKTYCZNO-LECZNICZEGO Profilaktyka zakrzepicy odcewnikowej u noworodków Należy rozważyć dwa wskazania do profilaktyki • utrzymanie drożności cewnika za pomocą wlewów lub „korków” (locks) • zapobieganie odcewnikowej zakrzepicy dużych naczyń (CHEST) • U noworodków z cewnikiem centralnym zaleca się wlew HNF 0,5j/kg/h(1A) Zakrzepica żylna noworodków (CHEST) • Sugestia usunięcia cewnika centralnego po 3-5 dniach terapii przeciwkrzepliwej (2C) • U pacjentów z już istniejącą, nie leczoną zakrzepicą zaleca się włączenie leczenia jedynie w przypadku narastania zakrzepicy (2C) • Sugeruje się leczenie HDCz lub HNF z następową terapią HDCz. Sugeruje się całkowity czas leczenia przeciwkrzepliwego pomiędzy 6 tygodni a 3 miesiące (2C) • Jeśli po zakończeniu terapii cewnik nadal pozostaje w żyle sugeruje się się podaż profilaktycznych dawek antykoagulantu aż do czasu usunięcia cewnika (2C) • Sugeruje się nie włączanie terapii trombolitycznej u noworodków chyba że wystąpi zamknięcie dużego naczynia powodująca zagrożenie dla narządów lub kończyn (2C) • Jeśli leczenie trombolityczne jest konieczne, sugeruje się stosowanie tPA (2C) • Zaleca się podanie plasminogenu(FFP) przed włączeniem terapii (2C) Profilaktyka zakrzepicy cewników centralnych u dzieci • U dzieci z cewnikami krótko lub średnio terminowymi nie zaleca się rutynowej profilaktyki (CHEST) • U dzieci z długotrwałymi dostępami do żył centralnych (do TPN, do CHT, do HD) niezbędna jest jakaś forma profilaktyki Profilaktyka zakrzepicy obwodowych cewników tętniczych u dzieci (CHEST) Zaleca się stały wlew HNF w dawce 0,5j/ml z szybkością 1 ml/h (1A) W przypadku tętnicy pępowinowej u noworodków dawka 1-4j/ml przy wlewie 1 ml/h Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna u dzieci (CHEST) • U dzieci z pierwszym epizodem zakrzepicy żylnej (związanej lub nie z cewnikiem centralnym) zaleca się ostrą terapię HNF lub HDCz (1B) • Zaleca się terapię przez przynajmniej 5 dni (1B) • Do leczenia podtrzymującego zaleca się – HDCz lub HNF – U pacjentów którym lekarze zalecą leczenie VKA zaleca się włączenie terapii doustnej od 1-go dnia leczenia i zakończenie terapii HNF/HDCz dnia 6-go lub później jeśli INR będzie <2,0 (1B) Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna u dzieci (CHEST) cd • U dzieci z idiopatyczną zakrzepicą żylną sugeruje się kontynuowanie terapii przeciwkrzepliwej przez 6-12 miesięcy (2C) • U dzieci z wtórną zakrzepicą , gdy czynnik ryzyka został wyeliminowany sugeruje się stosowanie terapii przeciwkrzepliwej przez 3 miesiące (2C) • U dzieci u których nadal występuje, potencjalnie odwracalny czynnik ryzyka sugeruje się kontynuację terapii przeciwkrzepliwej w dawkach leczniczych lub profilaktycznych aż do ustąpienia czynnika ryzyka (2C) Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna u dzieci (CHEST) cd • U dzieci z nawracającą idiopatyczną zakrzepicą zaleca się przewlekłą terapię VKA (1A) • U dzieci z nawracającą wtórną zakrzepicą u których nadal występuje, potencjalnie odwracalny czynnik ryzyka zakrzepicy sugeruje się terapię przeciwkrzepliwą aż do ustąpienia czynnika ryzyka, lecz nie krócej niż 3 miesiące (2C) Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna u dzieci (CHEST) • U dzieci z pozostawionym cewnikiem centralnym, u których nadal konieczne jest utrzymanie centralnego dojścia dożylnego sugeruje się po początkowej 3 miesięcznej terapii, profilaktyczne dawki VKA ( INR 1,5-1,9) lub HDCz (antyXa 0,1-0,3 j/ml) aż do czasu usunięcia cewnika (2C) • Jeżeli zakrzepica nawróci w trakcie terapii profilaktycznej, sugeruje się kontynuację dawek leczniczych do czasu usunięcia cewnika i przez minimum 3 miesiące od zakrzepicy (2C) Tromboliza u dzieci z zakrzepicą żył głębokich (CHEST) • sugeruje się jedynie w przypadkach gdy zagrożona jest żywotność kończyny (2C) • przy niskich wartościach plazminogenu w surowicy (fizjologicznych lub związanych z wrodzonymi niedoborami) sugeruje się suplementację plazminogenu (2C) • podaż systemową lub miejscową do cewnika, w zależności od doświadczenia ośrodka i możliwości technicznych Dzieci z zakrzepicą żylną i wadami budowy układu żylnego (CHEST) • Sugeruje się leczenie jak w przypadkach spontanicznej zakrzepicy żył głębokich i rozważenie interwencji przezskórnej lub chirurgicznej w zależności od pacjenta i doświadczenia ośrodka • U dzieci z nawrotową zakrzepicą związaną z wadami budowy układu żylnego sugeruje się przewlekłe leczenie przeciwkrzepliwe aż do czasu skutecznej interwencji przezskórnej lub chirurgicznej (2C) Dzieci z zakrzepicą żylną z dodatnimi testami na wrodzoną trombofilię • Brak wystarczających danych aby uznać obecność lub brak markerów trombofilii jako czynnika determinującego intensywność i długość terapii (CHEST) • sugeruje się intensywność i długość terapii przeciwkrzepliwej jak w zaleceniach dotyczących leczenia zakrzepicy żył głębokich Zalecenia polskie – profilaktyka, zalecenia ogólne • Zalecamy aby w każdym szpitalu opracować, wdrożyć i stosować wewnętrzne strategie oceny ryzyka oraz profilaktyki ŻChZZ (1A) • Zalecamy aby lokalne procedury profilaktyki ŻChZZ były sformułowane w formie pisemnej lub elektronicznej jako postępowanie obowiązujące w całym szpitalu (1C)
