czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 4/2005 Nr 1(10)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Rozpuszczalna trombomodulina (sTM) - marker uszkodzenia śródbłonka
u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1
Soluble thrombomodulin (sTM) - a molecular marker of endothelial cell injury
in children and adolescens with type 1 diabetes
Katarzyna Wojtkielewicz, Mirosława Urban, Jadwiga Peczyńska, Barbara Głowińska
II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku
Adres do korespondencji:
Katarzyna Wojtkielewicz, II Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku, ul. Waszyngtona 17, 15-274 Białystok,
e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: sTM, cukrzyca typu 1, dzieci
Key words: sTM, type 1 diabetes mellitus, children
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Wstęp: Miażdżyca rozwija się na tle dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, do której może m. in. w cukrzycy typu 1.
Markerem uszkodzenia śródbłonka jest trombomodulina (TM). Po zadziałaniu czynników aterogennych może dochodzić
do odłączania rozpuszczalnej frakcji TM (sTM) i pojawiania się jej w zwiększonej ilości w surowicy krwi. Cel pracy:
Celem tej pracy była próba udzielenia odpowiedzi na pytanie, czy u dzieci z cukrzycą typu 1 dochodzi do wzrostu
sTM- jednego z biochemicznych markerów uszkodzenia śródbłonka. Materiał i metody: Badaniem objęto 35 dzieci z
cukrzycą typu 1 w wieku 9,9 - 20,7 lat, z dobrym i średnim wyrównaniem metabolicznym (HbA1c w granicach 5,8-8%),
bez przewlekłych powikłań cukrzycowych. Grupę kontrolną stanowiło 17 dzieci zdrowych rówieśników. Stężenie sTM
oznaczano metodą ELISA. Stężenie cholesterolu całkowitego, HDL i triglicerydów oceniano wykorzystując rutynowe
zestawy laboratoryjne, stężenie LDL obliczano na podstawie reguły Friedewalda. U wszystkich badanych określono
BMI. Oznaczono również średnie ciśnienie tętnicze krwi na podstawie 24 godzinnego monitorowania RR (ABPM). Z
uwagi na wydalanie sTM przez nerki badano dodatkowo stężenie kreatyniny w surowicy krwi oraz obliczano klirens
kreatyniny. Wyniki: W analizowanej grupie dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1, stwierdzono wyższe stężenie
rozpuszczalnej frakcji trombomoduliny (sTM), w stosunku do stężenia u dzieci i młodzieży z grupy kontrolnej (4,06
± 0,92 vs 3,43 ± 0,4 p<0,05). Stwierdzono również istotnie wyższe stężenie HDL-cholesterolu w grupie badanej.
Zauważono dodatnią korelację sTM z cholesterolem całkowitym i frakcją LDL. Nie stwierdzono istotnych różnic
między grupami w odniesieniu do wartości ciśnienia tętniczego, BMI oraz parametrów funkcji nerek. Nie znaleziono
również związku sTM z płcią i wiekiem. Wnioski: 1. U dzieci z cukrzycą typu 1, w porównaniu do dzieci zdrowych,
stwierdzono podwyższony poziom sTM w surowicy krwi. 2. Podwyższone stężenie sTM w grupie dzieci chorych na
cukrzycę może sugerować niedomogę komórek śródbłonka.
Vol. 4/2005, Nr 1(10)
19
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-25
Introduction: Endothelial damage is an early step in the patogenesis of atherosclerosis which begines in early
childhood after exposure to atherogenic risk factors such as diabetes mellitus. TM- a specific marker of endothelial
cell damage, is a transmembranous glycoprotein with anti-coagulant properties. It has a large, extracellular region
comprising a thrombin binding site. TM-thrombin complex becomes an activator of protein C which inactivates factor
Va and VIIIa and thereby inhibits the blood coagulation cascade. Aim: The aim of the present study was to investigate
if plasma concentration of sTM is higher in children and adolescens with type 1 diabetes. Materials and methods:
We studied 35 diabetic children, (age range 9,9 - 20,7 years), with good metabolic control, without chronic diabetic
complications and 17 normal weigth healthy controls, (age range 12 – 17,9 years). The concentration of sTM was
measured by the methodsof ELISA. The concentration of total cholesterol, HDL, triglicerydes were assessed using
routine laboratory kits. The concentration of LDL was calculated by means of Friedewald`s formula. We also calculated
body mass index (BMI) and measured average blood preasure using ABPM (Arterial Blood Pressure Monitoring).
As sTM is excreted by the kidney we also measured plasma level of creatynine and its clearance. Results: Plasma
concentration of sTM in the group with type 1 diabetes mellitus was higher than that in the control group (4,06 ±
0,92 vs 3,43 ± 0,4 p<0,05). Compared with non-diabetic patients, diabetic children had higher plasma concentration
of total cholesterol and significantly lower level of HDL-c. In addition significant correlation between sTM and total
cholesterol and LDL was observed in the diabetic group. We didnot notice differences in blood preasure, BMI and
parameters of renal function in study groups. There were no significant assotiations between sTM and age or sex.
Conclusion: 1. The increased level of sTM was reported in children with type 1 diabetic. 2. Higher level of sTM in
children with diabetes makes us sure that endothelium cells may be damaged in this group.
Wstęp
Cukrzyca jest chorobą należącą do klasycznych czynników ryzyka miażdżycy. Predysponuje do wcześniejszego wystąpienia groźnych dla życia powikłań sercowo- naczyniowych. Punktem wyjścia rozwijających się zmian miażdżycowych jest
dysfunkcja komórek śródbłonka. W początkowym
stadium choroby miażdżycowej to właśnie ich powierzchnia staje się czynnikiem prozapalnym i prozakrzepowym zapoczątkowującym kaskadę zjawisk
immunologiczno-zapalnych [1] oraz zmian w układzie krzepnięcia prowadzących do rozwoju choroby miażdżycowej. W późniejszej kolejności dochodzi do podśródbłonkowej kumulacji lipidów oraz nasilenia migracji komórek układu immunologicznego
(szczególnie makrofagów i limfocytów T) do ściany naczyń krwionośnych. Rola śródbłonka i układu
krzepnięcia w tworzeniu zmian miażdżycowych są
ze sobą ściśle powiązane i od siebie zależne. Czynniki układu krzepnięcia takie jak aktywatory plazminogenu, trombina, fibryna, produkty degradacji fibryny uczestniczą w modulowaniu czynności komórkowych, w rezultacie czego dochodzi do nasilenia migracji komórek zapalnych do powierzchni śródbłonka, proliferacji komórek mięśni gładkich i odkładania
kolagenu w ścianie naczyń krwionośnych [2]. Komórki śródbłonka natomiast syntetyzują i uwalniają wiele czynników układu krzepnięcia -czynnik von
Willebranda (vWF), trombomodulinę (TM), tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) i inne [2,3].
20
Cukrzyca jest jednostką chorobową, która przyspiesza rozwój zmian miażdżycowych głównie na
drodze bezpośredniego uszkadzającego działania
glukozy na komórki śródbłonka, ale również poprzez wpływ produktów wysokoglikozylowanych
(AGEs advanced glycation ends products) [4], homocysteiny, wolnych rodników i związków wyskoutlenowanych (np. oxLDL).
Wielokrotnie w badaniach wcześniejszych wykazano, że jednym z najbardziej swoistych i czułych markerów uszkodzenia śródbłonka jest trombomodulina (TM).[5,6].
TM jest integralną glikoproteiną przezbłonową
głównie komórek śródbłonka tętnic, żył i naczyń
włosowatych. U osób dorosłych odkryto ją również
w niewielkiej ilości na powierzchni komórek mięśni gładkich intimy i medii ściany naczyń, na powierzchni komórek piankowatych [7], trombocytów, megakariocytów.
Składa się z 557 aminokwasów podzielonych
na 5 domen. Trzy z nich to domeny zewnątrzkomórkowe, domenę czwartą stanowi najbardziej stała pod względem budowy część przezbłonowa, natomiast piątą – krótka część wewnątrzkomórkowa tzw. „ogon” cytoplazmatyczny[7]. Pod wpływem wielu czynników aterogennych, dochodzi do odłączania zewnątrzbłonowego fragmentu, określanego jako frakcja rozpuszczalna TM (soluble TM; sTM), od formy endotelialnej i pojawiania się go w surowicy w zwiększonej ilości.
Wojtkielewicz K. i inni – Rozpuszczalna trombomodulina (sTM) – marker uszkodzenia śródbłonka u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1
TM jest jedną z najważniejszych molekuł o
właściwościach wazoprotekcyjnych. Odgrywa
główną rolę w regulacji procesu krzepnięcia wewnątrznaczyniowego dzięki aktywności przeciwzakrzepowej.
Głównym zadaniem TM jest zmiana właściwości trombiny z pro- na przeciwzakrzepową. Trombina po połączeniu z trombomoduliną traci powinowactwo do fibrynogenu, staje się aktywatorem białka C i w obecności białka S jako kofaktora doprowadza do degradacji aktywnego czynnika V i VIII,
inaktywacji inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu (PAI-1) [8,9], nasilenia funkcji osłaniającej plazminogen. Ponadto, z uwagi na wysoki stopień glikozylacji domeny D3, podobnie jak inne
glikozaminoglikany (heparyna, siarczan heparanu),
przyczynia się do aktywacji plazminogenu przez
aktywator plazminogenu typu urokinazy [7].
Fizjologiczne i patofizjologiczne znaczenie sTM
nie jest jeszcze do końca poznane. Z uwagi jednak
na zdolność odszczepiania sTM przez czynniki zapalne (stanowiące istotne ogniwo w patogenezie
miażdżycy) może być uważana za marker uszkodzenia komórek śródbłonka a tym samym wczesny
marker choroby miażdżycowej.
Cel
Celem tej pracy była próba udzielenia odpowiedzi na pytanie, czy u dzieci z cukrzycą typu 1 dochodzi do wzrostu sTM- jednego z biochemicznych
markerów uszkodzenia śródbłonka.
Materiał i metody
Grupę badaną stanowili pacjenci II Kliniki Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku
oraz Przyklinicznej Poradni Diabetologicznej. Badaniem objęto 35 dzieci z cukrzycą typu 1, w tym
19 dziewcząt oraz 16 chłopców, w wieku od 9,9 lat
do 20,7 lat (średnio 14.25, s.d. 3.04 lat). Czas trwania cukrzycy od 5 miesięcy do 10 lat. Do badań wybrano pacjentów, u których nie stwierdzono klinicznych objawów powikłań cukrzycowych pod postacią nefropatii i retinopatii cukrzycowej oraz nadciśnienia tętniczego, z dobrym i średnim wyrównaniem metabolicznym ( HbA1c 5,8-8%)
Grupę kontrolną stanowiło 17 dzieci zdrowych,
w tym 8 dziewcząt oraz 9 chłopców, w wieku od 12
lat do 17,9 lat (średnio 14,75 s.d. 2,67 lat), z nieobciążonym wywiadem rodzinnym, co do występowania schorzeń sercowo -naczyniowych.
Krew do oznaczeń laboratoryjnych pobierano
z żyły odłokciowej, na czczo, po 8-12 godzinnej
przerwie nocnej, zawsze przy okazji innych niezbędnych badań. Część do oznaczenia sTM została pobrana do probówek zawierających 3,8%
cytrynian sodowy w stosunku 1: 10. Krew przez
około 10 minut odwirowywana była przy obrotach 3000/min a następnie surowica zamrożona
do chwili wykonywania oznaczeń. Stężenie sTM
oznaczano metodą immunoenzymatyczną ELISA
przy użyciu zestawu IMUBIND Thrombomodulin
ELISA Kit firmy American Diagnostica Inc. dokładnie zgodnie z instrukcją producenta [10-12].
Oceny stężenia cholesterolu dokonano przy użyciu metody enzymatycznej z esterazą i oksydazą
cholesterolową, HDL- cholesterolu -metodą bezpośrednią z enzymami modyfikowanymi glikolem
polietylenowym a kreatyniny metodą próby ślepej
z kondensacją. Stężenie LDL- cholesterolu obliczono z reguły Friedwalda, a klirens kreatyniny
wyliczono z wzoru:
Filtracja
(klirens)
Kreatynina w moczu [mg%]
x Diureza [ml/min]
=
Kreatynina w surowicy [mg%]
U wszystkich badanych określono średnie ciśnienie tętnicze krwi w dzień i w nocy na podstawie 24 godzinnego monitorowania wartości ciśnienia tętniczego krwi (ABPM) oraz obliczono BMI
(kg/m2).
Na wykonanie badań uzyskano zgodę Komisji Biotycznej Akademii Medycznej w Białymstoku.
Numer zgody: R-I-003/400/2003.
Analiza statystyczna
Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu programu komputerowego Statistica wersja 5.0.
W celu określenia różnic pomiędzy grupami badanymi a grupą kontrolną w przypadku zmiennych
spełniających warunki rozkładu normalnego zastosowano test-t Studenta. Dla zmiennych niespełniających warunków rozkładu normalnego stosowano
test U Manna-Whitney’a. Oceny korelacji dokonano za pomocą analizy korelacji liniowej Pearsona.
Za istotne statystycznie uznano różnice, dla których
p<0,05.
21
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-25
Ryc.1 Stężenie sTM w grupie dzieci z cukrzycą typu 1 w porównaniu z grupą kontrolną
Ryc 1. sTM plasma concentration in children with type 1 diabetes and in control group.
Tab. I Stężenie parametrów gospodarki lipidowej w grupie z cukrzycą typu 1 i w grupie kontrolnej
Tab. I Plasma concentration of lipids in children with type 1 diabetes and in healthy controls
Oceniany parametr
Grupa badana
Grupa kontrolna
p
Cholesterol (mg/dl)
174,47 ± 34,97
160,06 ± 34,88
ns
HDL (mg/dl)
67,60 ± 17,78
57,47 ± 12,24
p<0,05
LDL (mg/dl)
88,51 ± 30,51
83,06 ± 29,5
ns
TG (mg/dl)
96,37 ± 45,95
88,82 ± 43,96
ns
Tab. II Korelacja stężenia sTM z wartościami parametrów gospodarki lipidowej.
Tab. II Corelations between sTM and lipids
Rozpuszczalna trombomodulina (sTM)
p
r
Cholesterol (mg/dl)
0,009
0,35
HDL-chol (mg/dl)
0,725
0,05
LDL- chol (mg/dl)
0,007
0,37
TG (mg/dl)
0,158
0,19
Tab. III. Średnie wartości ciśnienia tętniczego oraz wskaźnik BMI w grupie badanej i w grupie kontrolnej.
Tab. III. SBP, DBP and BMI in type 1 diabetic patients and controls.
Oceniany parametr
Grupa badana
Grupa kontrolna
p
Średnie RR skurczowe w dzień (mmHg)
109,17 ± 8,27
111,12 ± 8,73
ns
Średnie RR rozkurczowe w dzień (mmHg)
64,46 ± 6,450
65,41 ± 7,22
ns
Średnie RR skurczowe w nocy (mmHg)
102,06 ± 7,38
102,47 ± 7,88
ns
Średnie RR rozkurczowe w nocy (mmHg)
58,17 ± 6,16
56,71 ± 4,52
ns
BMI (kg/m2)
19,94 ± 3,10
20,07 ± 1,95
ns
22
Wojtkielewicz K. i inni – Rozpuszczalna trombomodulina (sTM) – marker uszkodzenia śródbłonka u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1
Tab. IV Porównanie ocenianych parametrów funkcji nerek w grupie badanej i kontrolnej.
Tab. IV Parameters of renal function in type 1 diabetic patients and controls.
Oceniany parametr
Grupa badana
Grupa kontrolna
p
Kreatynina w surowicy (mg/dl)
0,66 ± 0,13
0,68 ± 0,09
ns
Filtracja kłębkowa (ml/min)
116,39 ± 15,78
112,95 ± 17,4
ns
Resorpcja (%)
96,55 ± 15,1
99,54 ± 0,41
ns
Wyniki
Dyskusja
W analizowanej grupie dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1, stwierdzono znamiennie wyższe
stężenie rozpuszczalnej frakcji trombomoduliny
(sTM) w surowicy krwi w stosunku do stężenia u
dzieci i młodzieży z grupy kontrolnej (4,06 ng/ml ±
0,92 vs 3,43 ng/ml ± 0,4 p<0,05). (Ryc. 1)
Biorąc pod uwagę fakt, iż zaburzenia w gospodarce lipidowej w istotny sposób wpływają na proces aterogenezy, przeanalizowano zachowanie parametrów gospodarki tłuszczowej w obu grupach.
W grupie pacjentów z cukrzycą średnie stężenie
cholesterolu całkowitego było wyższe niż w grupie
kontrolnej jednak nie była to różnica istotna statystycznie (Chol-C: 174,46 mg/dl ± 34,97 vs 160,06
mg/dl ± 34,88; p=0,16). Stwierdzono natomiast,
istotne statystycznie wyższe stężenie HDL – cholesterolu w grupie badanej (67,5 mg/dl ± 17,78 vs
57,47 mg/dl ± 12,24; p<0,05). Stężenia LDL -cholesterolu i triglicerydów, choć były nieznacznie
wyższe w grupie badanej, nie różniły się istotnie.
(Tab. I)
Przeprowadzono korelację poziomu sTM z parametrami gospodarki lipidowej i stwierdzono dodatnią korelację sTM z cholesterolem całkowitym i
frakcją LDL-cholesterolu. (Tab. II.)
Analizując inne czynniki mogące mieć wpływ
na proces aterogenezy takie jak ciśnienie tętnicze
czy BMI nie stwierdzono istotnych różnic między
grupami. (Tab. III)
Biorąc pod uwagę fakt, że sTM wydalana jest
drogą nerek, u dzieci z obu grup oznaczono stężenie kreatyniny w surowicy krwi oraz obliczono klirens kreatyniny. Analizie poddano filtrację kłębkową i resorbcję nie stwierdzając istonych różnic między badanymi grupami. (Tab. IV)
Analizując płeć nie stwierdzono istotnych różnic
w stężeniu sTM w grupie dziewcząt i chłopców. Podobnie nie zaobserwowano różnic w stężeniu sTM
w zależności od wieku.
W swoich badaniach wykazaliśmy, że u dzieci
i młodzieży z cukrzycą typu 1 występuje podwyższone stężenie rozpuszczalnej formy trombomoduliny, świadczące o dysfunkcji komórek śródbłonka
naczyniowego. Doniesienia z piśmiennictwa dotyczące sTM w cukrzycy korespondują z wynikami
naszej pracy. Wielokrotnie stwierdzano podwyższone stężenie sTM w surowicy krwi u chorych na cukrzycę [13]. Badania te w większości obejmowały
jednak osoby dorosłe, chorujące na cukrzycę typu
2, często ze współistniejącymi powikłaniami przewlekłymi głównie pod postacią mikroangiopatii
[14,15]. Brak jest natomiast podobnych badań oceniających stężenie rozpuszczalnej trombomoduliny
w populacji dzieci chorujących na cukrzycę typu 1.
Oceniając stężenie sTM u pacjentów z cukrzycą
szereg autorów wykazało wyraźną korelację sTM z
klirensem kreatyniny, czyli wyraźny związek wzrostu jej stężenia z objawami nefropatii cukrzycowej.
TM w surowicy wydalana jest głównie drogą nerek i każde zaburzenie ich funkcjonowania prowadzi do zwiększenia stężenia sTM w surowicy krwi
[16]. Hirano i wsp. stwierdzili jednak, że znacznie
wyższe jest stężenie sTM u pacjentów z nefropatią
cukrzycową w porównaniu z jej stężeniem u osób z
pierwotną niewydolnością nerek [17,18]. Wynika z
tego, że upośledzenie funkcji nerek, nie jest jedyną
przyczyną wzrostu sTM w surowicy krwi pacjentów chorych na cukrzycę, a odpowiedzialny jest za
to również aktywny proces uszkadzania śródbłonka.
Wyniki naszej pracy potwierdzają powyższe dane i
wskazują, iż cukrzyca jest istotnym czynnikiem ryzyka miażdżycy, której kluczowym ogniwem patogenetycznym jest uszkodzenie komórek śródbłonka. Co więcej, należy podkreślić, że grupa badana
przez nas były to dzieci dobrze i średnio wyrównane, u których nie rozwinęły się jeszcze przewlekłe
powikłania cukrzycowe, a jednak u dzieci tych wykazano podwyższone stężenie sTM. A zatem wzrost
stężenia sTM u tych pacjentów prawdopodobnie
23
Praca oryginalna
może być sygnałem rozpoczynających się powikłań
przewlekłych.
Zachodzi pytanie, na jakiej drodze dochodzi w
cukrzycy do uszkodzenia śródbłonka i odłączania
rozpuszczalnej frakcji trombomoduliny.
Proces uszkadzania śródbłonka u pacjentów z cukrzycą odbywa się zarówno na drodze bezpośredniego działania glukozy, jak i poprzez działanie produktów wysokoglikozylowanych (AGEs advanced glycation ends products) [19]. Należy tu również wspomnieć toksyczny wpływ, jaki na komórki śródbłonka wywiera podwyższone stężenie homocysteiny
(Hcy). Stwierdzono, że Hcy jest niezależnym czynnikiem wpływającym na wzrost TM u pacjentów z
cukrzycą [20]. Badania Hofmana in vitro wskazują,
że dodanie Hcy do komórek śródbłonka przyczynia
się do zwiększenia stężenia TM w supernatancie, co
więcej Hcy przyczynia się do zmniejszenia ekspresji TM endotelialnej [21]. Na tej podstawie można
wnioskować, że wzrost TM jest wynikiem uszkadzającego działania Hcy na komórki endotelium, a przy
współistnieniu nefropatii cukrzycowej może doprowadzać do rozwoju makroangiopatii. W naszej pracy
zbadaliśmy również stężenie homocysteiny i cząstek
adhezyjnych u dzieci z cukrzycą, a wzajemne ich korelacje z sTM. Interesujące wyniki tych badań będą
przedmiotem kolejnej publikacji.
Należy wspomnieć również o niszczącym wpływie na komórki śródbłonka czynników wysokooksydowanych, szczególnie oxLDL, niedoborze antyoksydantów [22,23], niedoborze kwasu foliowego
[24]. We wspomnianych publikacjach dowiedziono,
że eliminacja czynników uszkadzających komórki
śródbłonka naczyniowego, skutecznie obniża stężenie TM.
Podobnie ochronny wpływ na śródbłonek naczyniowy okazał się mieć wysiłek fizyczny. Stwierdzono że po trzymiesięcznym, umiarkowanym wysiłku
fizycznym znacznie zmniejsza się stężenie sTM w
surowicy krwi i poprawia się kondycja śródbłonka
naczyniowego [25].
W badaniach wielu autorów donoszono o wzroście stężenia sTM wraz z wiekiem [6,26]. W naszych badaniach nie stwierdziliśmy zależności sTM
od wieku pacjenta ani w grupie badanej ani w grupie kontrolnej. Przyczyną tego może być z jednej
strony młody wiek pacjentów, z drugiej zaś- mała
rozpiętość wiekowa badanej grupy.
W doniesieniach autorów: P. Marckmanna, F.
Califano i innych również udowodniono zależność sTM od płci ze wskazaniem, że wyższe stężenie sTM występuje u mężczyzn [6,27] oraz że wzra24
Endokrynol. Ped., 4/2005;1(10):9-25
sta po okresie menopauzy u kobiet (9). Świadczyć
to może pośrednio o wpływie hormonów płciowych
na kondycję komórek śródbłonka. W naszej pracy,
obejmującej badaniem dzieci i młodzież, zależności takiej nie stwierdziliśmy. Przyczyną tego może
być ponownie młody wiek pacjentów często przedpokwitaniowy.
Główną przyczyną dysfunkcji śródbłonka wydaje się być uszkadzający wpływ różnych czynników bezpośrednio związanych z chorobą cukrzycową. Na podstawie przeprowadzonych przez nas badań klinicznych można wykluczyć wpływ nieprawidłowej funkcji nerek czy innych czynników ryzyka miażdżycy jak nadciśnienie tętnicze czy otyłość.
Nie zanotowaliśmy bowiem istotnych różnic między grupami porównując średnie dobowe wartości
ciśnień tętniczych, wskaźnik BMI czy stopień filtracji kłębkowej. W naszej pracy nie stwierdziliśmy
również istotnej zależności sTM od stężenia HbA1c. Przyczyną mogło być wybranie do grupy badanej dzieci dobrze i średnio wyrównanych (HbA1C śr=7,6%), bez powikłań cukrzycowych. Analiza grupy dzieci źle wyrównanych metabolicznie, z
klinicznymi objawami przewlekłych powikłań cukrzycowych będzie przedmiotem kolejnych badań.
Reasumując wyniki uzyskane w niniejszej pracy,
należy jeszcze raz podkreślić, iż cukrzyca typu 1
jest istotnym czynnikiem ryzyka miażdżycy. Bezspornie, choroba ta prowadzi początkowo do niedomogi śródbłonka, a w dalszej kolejności do jego
uszkodzenia, czego wynikiem jest odłączenie rozpuszczalnej frakcji TM od formy endotelialnej, co
z kolei skutkuje upośledzeniem funkcjonowania
jednego z głównych układów antykoagulacyjnych
(właśnie układu TM/Trombina/Białko C) i na pewno po części odpowiada za stwierdzany w cukrzycy stan nadkrzepliwości. Wyniki tej pracy są sygnałem, że już u dzieci z cukrzycą typu 1, nawet dobrze wyrównanych, bez biochemicznych i klinicznych objawów powikłań przewlekłych, dochodzi
do znacznego uszkodzenia śródbłonka naczyniowego. Należy dołożyć zatem wszelkich starań, aby w
miarę możliwości wyeliminować, a na pewno ograniczyć narażenie i współwystępowanie u tych chorych innych czynników ryzyka miażdżycy takich
jak otyłość czy nadciśnienie tętnicze.
Wnioski
1. U dzieci z cukrzycą typu 1, porównawczo do
dzieci zdrowych, stwierdzono podwyższony poziom sTM w surowicy krwi.
Wojtkielewicz K. i inni – Rozpuszczalna trombomodulina (sTM) – marker uszkodzenia śródbłonka u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1
2. Podwyższone stężenie sTM w grupie dzieci chorych na cukrzycę może sugerować niedomogę komórek śródbłonka, co skłania do podjęcia działań
profilaktycznych, w celu zapobieżenia ewentualnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym w III-IV
dekadzie życia.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
Young L. Y., Libby P., Schonbeck U.: Cytokines in the pathogenesis of atherosclerosis. Thromb. Haemost., 2002:88, 554
Schumacher A., Seljeflot I., Sommervoll L. at al.: Increased levels of endothelial haemostatic markers in patients with
coronary heart disease. Thrombosis Research, 2002:1, 25
Maśliński S., Ryżewski J., Zaburzenia przemiany materii-makroskładniki
Patofizjologia, PZWL, Warszawa, 1992, 337
Makita Z., Yanagisawa K., Kuwajiama S., at al.: The role of advanced glycosylation end-products in the pathogenesis of
atherosclerosis. Nephrol. Dial. Transplant., 1996:11, 31.
Blann A., Farrell A., Picton A., at al.: Relationship between endothelial cell markers and arterial stenosis in peripheral and
carotid artery disease. Thrombosis Research, 2000: 97, 209.
Marckmann P., Nawroth P., Wahl P., at al.: Diet, gender, and plasma thrombomodulin. Thrombosis Research, 1996:82, 439.
Han H.-S., Wu H.-L., Lin B.-T., at al.: Effect of thrombomodulin on plasminogen activation. Fibrynolysis& proteolysis, 2000:
14, 221.
Pearson J.D.: Endothelial cell function and thrombosis. Bailliere`s Clinical Haematology, 1999:2, 329.
Szczygielska A., Widomska A., Jaraszkiewicz M., Knera P., Muc K.: Blood lipids profile in obese or overweight patients. Ann.
Univ. Mariae Curie Sklodowska. 2003, 58, 343.
Esmon N. L.: Thrombomodulin.Seminars in Thrombosis and Hemostasis., 1987:13, 454
Maruyama L., Majerus P.: Runover of thrombin-thrombomodulin complex in cultured human umbilical vein endothelialcells
and A549 lung cancer cells: Endocytosis and degradation of thrombin. Journal of Biological Chemistry., 1985:260, 15432.
Maruyama L., Majerus P., Bel C.: Thrombomodulin found on endothelium of artries, veins, capillaris, and lymphatics, and on
syncytiotrophoblast of human placenta. Journal of Cellular Biology., 1985:101, 363.
Aso Y., Fujiwara Y., Tayama K. at al: Relationship between soluble thrombomodulin in plasma and coagulation or fibrynolysis
in type 2 diabetes. Clinica Chimica Acta., 2000:3012, 135.
Revertyer J.L., Reverter J.C., Tassies D. at al.: Thrombomodulin and induced tissue factor expression on monocytes as
markers of diabetic microangiopathy: a prospective study on hemostasis and lipoproteins in insulin-dependent diabetes
mellitus. Am. J. Hematol. 1997:56, 93.
Gabat S., Keller C., Kempe H.P., at al.: Plasma thrombomodulin: a marker for microvascular complications in diabets mellitus.
Vasa 1996:25, 233.
Dohi Y., Ohashi M., Sugiyama M., at al.: Circulating thrombomodulin levels are related to latent progression of atherosclerosis
in hypertensive patients. Hypertens. Res., 2003: 26, 479.
Rustom R., Leggat H., Tomura H.R., at al.: Plasma thrombomodulin in renal disease: effects of renal function and proteinuria.
Clin. Nephrol. 1998:50, 337.
Hirano T., Ookubo K., Kashiwazaki K., at al.:Vascular endothelial markers, von Willebrand factor and thrombomodulin index,
are specifically elevated in type 2 diabetic patients with nephropathy: comparison of primary renal disease. Clinica Chimica
Acta. 2000:299,65.
Makita Z., Yanagisawa K., Kuwajiama S., at al.: The role of advanced glycosylation end-products in the pathogenesis of
atherosclerosis. Nephrol. Dial. Transplant. 1996:11,31.
Okumura K., Aso Y.: High plasma homocysteine concentration are associated with plasma concentrations of thrombomodulin
in patients with type 2 diabetes and link diabetic nephropathy to macroangiopathy. Metabolism 2003:52, 1517.
Hofmann M.A., Kohl B., Zumbach M.S.: Hyperhomocyst(e)inemia and endothelial dysfunction in IDDM. Diabetes Care 1998:
21, 841.
Morcos M., Borcea V., Isermann B., at al.: Effect of-lipoic acid on the progression of endothelial cell damage and albuminuria
in patients with diabetes mellitus. Diabetes Research and Clinical Practice 2001:52, 175.
Haidara M.A.., Khloussy H., Ammar H., at al.: Impact of a-tocopherol and vitamin C on endothelial markers in rats with
streptozotocin- induced diabetes. Med. Sci. Monit. 2004:10, 41.
Wiltshire E.J., Gent R., Hirte C., at al.: Endothelial dysfunction relates to folate status in children and adolescens with type 1
diabetes. Diabetes, 2002:51, 2282.
Rigla M., Fontcuberta J., Mateo J., at al.: Physical training decreases plasma thrombomodulin in type I and type II diabetic
patients. Diabetologia, 2001: 44, 693.
Komatsumoto S.: Changes in the level of thrombomodulin with aging. Nippon Ronen Igak Zasshi. 1996:33, 512.
Califano F.: Clinical importance of thrombomodulin serum levels. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2000:4, 59.
25