Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny

advertisement
PRACE POGLĄDOWE
Robert KRYSIAK,
Bogusław OKOPIEŃ
Zespół nieadekwatnego wydzielania
wazopresyny
Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic
hormone
Klinika Chorób Wewnętrznych
i Farmakologii Klinicznej
Katedry Farmakologii Śląskiego
Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Kierownik:
Prof. zw. dr hab. n. med. Bogusław Okopień
Dodatkowe słowa kluczowe:
zespół nieadekwatnego wydzielania
wazopresyny (SIADH)
etiopatogeneza
objawy kliniczne
diagnostyka
leczenie
Additional key words:
syndrome of inappropriate secretion
of antidiuretic hormone (SIADH)
etiopathogenesis
clinical presentation
diagnosis
management
Adres do korespondencji:
Robert Krysiak, Klinika Chorób Wewnętrznych
Katedry Farmakologii,
ul. Medyków 18, 40-752 Katowice,
tel./fax 322523902,
e-mail: [email protected]
Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 5
Hiponatremia jest powszechnie
spotykanym w praktyce klinicznej
zaburzeniem elektrolitowym, którego
obecność w pewnych grupach chorych
jest związana ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością. Chociaż patofizjologia tego zaburzenia jest złożona,
jej zrozumienie ma kluczowe znaczenie
dla oceny i leczenia pacjenta. Zespół
nieprawidłowego wydzielania wazopresyny (SIADH) jest najczęstszą
postacią hiponatremii euwolemicznej,
stanowiąc kliniczną i biochemiczną
manifestację wielu schorzeń, szczególnie nowotworów, chorób pulmonologicznych i neurologicznych, oraz
farmakoterapii. Objawy, występujące
u części chorych, różnią się istotnie w
zależności od ciężkości hiponatremii,
począwszy od osłabienia, niewielkich
bólów głowy, skurczów mięśniowych,
nudności i wymiotów, aż do drgawek,
śpiączki a nawet zejścia śmiertelnego.
Rozpoznanie schorzenia leżącego u
podłoża SIADH ma kluczowe znaczenie w trakcie diagnostyki pacjenta.
Najczęściej stosowane opcje terapeutyczne obejmują: ograniczenie podaży
płynów, doustne stosowanie chlorku
sodu, wlew hipertonicznego roztworu
chlorku sodu oraz podawanie waptanów, stanowiących grupę niepeptydowych antagonistów wazopresyny
i hamujących antydiuretyczne działanie tego hormonu. W naszej pracy
przedstawiamy praktyczne podejście
diagnostyczne i leczenie SIADH ze
szczególnym uwzględnieniem wyników badań ostatnich lat.
Hyponatremia is a commonly encountered electrolyte abnormality in
clinical practice and in some groups of
patients is associated with significant
morbidity and mortality. Although the
pathophysiology of this disturbance
is complex, its understanding is vital to the disorder’s evaluation and
treatment. The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion
(SIADH) is the commonest form of
euvolemic hyponatremia and is the
clinical and biochemical manifestation
of a wide range of disease processes,
mostly associated with malignancy,
pulmonary, or neurologic disorders,
and of pharmacotherapy. Symptoms
vary depending on the severity of
hyponatremia and, if occur, can range
from weakness, mild headache, muscle cramps, nausea, and vomiting to
convulsions, coma, and death. Identifying the underlying disorder remains
an integral part of the diagnostic
evaluation of patients. The most frequently used treatment options include
water restriction, oral intake of salt,
hypertonic saline and vaptans, being
nonpeptide vasopressin antagonists
interfering with the antidiuretic effect
of the hormone. The aim of our paper is
to present a practical diagnostic approach and management of SIADH, with a
particular emphasis on the results of
recent studies.
Wstęp
Z uwagi na kluczową rolę sodu w
regulacji podstawowych funkcji życiowych
człowieka zaburzenia gospodarki sodowej
stanowią poważny problem zdrowotny,
związany ze zwiększoną chorobowością i
śmiertelnością [1]. Stężenia sodu w osoczu
poniżej 135 mmol/l jest najczęstszym, gdyż
dotyczącym około 1% osób w populacji
ogólnej i ponad 15% chorych poddanych
hospitalizacji, zaburzeniem elektrolitowym.
Wśród czynników odpowiedzialnych za
hiponatremię istotne znaczenie odgrywa
zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH - �����������������
syndrome of inap�
propriate antidiuretic hormone secretion),
spowodowany nadmiernym wydzielaniem
wazopresyny w nieobecności normalnych
bodźców osmotycznych lub fizjologicznych, takich jak hipotonia, hipowolemia
czy wzrost molalności osocza [2,3]. Uważa
się, że w grupie chorych leczonych szpitalnie SIADH stanowi najważniejszą
przyczynę hiponatremii [4,5]. Wyniki badań
ostatnich lat umożliwiły lepsze zrozumienie
mechanizmów kontrolujących gospodarkę
wodno-elektrolitową, jak również pozwoliły
na dokładniejsze poznanie czynników
przyczynowych oraz patomechanizmu tego
schorzenia. Celem niniejszej pracy jest
przedstawienie współczesnych poglądów
na temat etiopatogenezy, diagnostyki i
leczenia SIADH.
277
Regulacja wydzielania wazopresyny
W regulacji osmolalności osocza istotne znaczenie przypada osmoreceptorom,
obecnym w narządzie naczyniowym blaszki
krańcowej i narządzie podsklepieniowym,
zlokalizowanych w obszarze otaczającym
przedniobrzuszną ścianę komory trzeciej
[6,7]. Ich pobudzenie w warunkach wzrostu
efektywnej molalności (tzw. toniczności)
płynu pozakomórkowego, a więc pod
wpływem zwiększenia stężenia substancji
tworzących gradient osmotyczny pomiędzy przestrzeniami płynowymi, powoduje
stymulację zakończeń neuronalnych neuronów olbrzymiokomórkowych, których
ciała komórkowe są stwierdzane w obrębie
jądra nadwzrokowego i przykomorowego
podwzgórza, i stymuluje wydzielanie wazopresyny [1,7]. Wazopresyna po związaniu
z receptorami zlokalizowanymi w cewce
zbiorczej (tzw. receptorami V2) powoduje
resorpcję wody i wydzielanie zagęszczonego moczu, odgrywając tym samym rolę
w normalizacji natremii i osmolalności [8].
Chociaż innym mechanizmem kompensacji
podwyższonej osmolalności i natremii jest
zwiększone odczucie pragnienia, pobudzenie ośrodka pragnienia wymaga wyższych
wartości natremii i osmolalności niż stymulacja wydzielania wazopresyny [8]. Należy
podkreślić, iż poza regulacją przez bodźce
osmotyczne wydzielanie wazopresyny zależy od bodźców nieosmotycznych, z których
najważniejsza rola przypada efektywnej
objętości płynu wewnątrznaczyniowego [1].
Jej spadek o 5-10% zwiększa wydzielanie
wazopresyny, nawet wówczas, gdy osmolalność osocza i natremia są niskie [9].
Do innych nieosmotycznych stymulatorów
wydzielania wazopresyny należą: nudności,
ból, stres, hipoglikemia, hipoksja, cytokiny
prozapalne (zwłaszcza interleukina 6), peptyd natriuretyczny typu B (brain natriuretic
peptide - BNP), oksytocyna i niektóre neuroprzekaźniki [6]. Ich rola w regulacji wydzielania wazopresyny jest jednak mniejsza od
roli bodźca osmotycznego i zmian wolemii,
i dlatego jedynie w przypadku znacznego
nasilenia mogą one istotnie podwyższać
wazopresynemię [9].
Mechanizmy adaptacyjne do hiponatremii
Jon sodowy odgrywa kluczową rolę w
regulacji osmolalności osocza. Dobrze fakt
ten obrazuje wzór matematyczny służący do
orientacyjnej oceny osmolalności osocza: 2
x stężenie sodu {mmol/l} + stężenie glukozy
{mmol/l} + stężenie mocznika {mmol/l} [10].
Tak więc spadek stężenia sodu w osoczu u
większości chorych jest związany ze spadkiem osmolalności płynu zewnątrzkomórkowego, powodującym przemieszczenie wody
do komórek mózgowych w celu utrzymania
równowagi osmotycznej [11]. Konsekwencją
powyższego procesu jest przewodnienie
komórek, w tym - co ma kluczowe znaczenie
- obrzęk komórek mózgowych. Szczególnie
istotna rola patogenetyczna tego ostatniego
wynika z faktu, iż mózg jest zlokalizowany
w niepodatnej na odkształcenie czaszce i stosunkowo niewielkie zmiany jego
objętości (wzrost powyżej 7%) sprzyjać
mogą uciskowi komórek mózgowych przez
elementy kostne, a także przemieszczaniu
278
fragmentów mózgu poza czaszkę, czego
najpoważniejszą konsekwencją jest wklinowanie mózgu [1].
Mózg wykazuje jednak mechanizmy
adaptacyjne chroniące go przed obrzękiem.
Najwcześniej, gdyż w modelu zwierzęcym
zaledwie po kilku minutach od wystąpienia
hiponatremii, dochodzi do przenikania płynu śródmiąższowego bogatego w sód do
przestrzeni wypełnionych płynem mózgowordzeniowym uwarunkowany wzrostem ciśnienia hydrostatycznego [12,13]. Kolejnym
etapem jest usuwania z wnętrza komórek
do przestrzeni pozakomórkowej jonów nieorganicznych (sód, potas i chlor), którego
maksymalne natężenie stwierdza się w
ciągu pierwszych 24 godzin od początku
hiponatremii [9, 13]. Jako ostatnie eliminacji ulegają osmotycznie czynne substancji
organiczne, zwłaszcza tauryna, glutamina,
glutaminian, mioinozytol, asparginian oraz
N-acetyloasparginian [14,15]. Konsekwencją szybkiego usuwania elektrolitów z mózgu, a następnie wolniejszego usuwania
substancji organicznych, określanego często nazwą „regulacyjnego spadku objętości”,
jest zmniejszenie liczby substancji osmotycznie czynnych w komórkach nerwowych
i co za tym idzie spadek osmolalności tych
komórek, chroniący je przed przewodnieniem [11]. Proces adaptacji organizmu do
hiponatremii, choć efektywny, wymaga
jednak czasu. W przypadku hiponatremii
rozwijającej się przez okres powyżej 48
godzin, czyli tzw. hiponatremii przewlekłej,
organizm ma wystarczającą ilość czasu do
adaptacji i w takich przypadkach wzrost
objętości komórek ośrodkowego układu
nerwowego jest niewielki i nie przekracza
kilku procent [7,16]. Znacznie groźniejsza
jest hiponatremia o szybszym początku (hiponatremia ostra), w przypadku której szybki
spadek stężenia sodu w osoczu może nie
być wyrównywany przez omówiony powyżej mechanizm adaptacyjny, umożliwiając
postęp obrzęku mózgu [11]. W większości
przypadków SIADH rozwój hiponatremii
jest rozciągnięty w czasie i dlatego nasilenie objawów klinicznych jest niewielkie lub
umiarkowane.
Najbardziej charakterystyczną cechą
SIADH jest hiponatremia, która wynika zarówno z retencji wody jak i zwiększenia natriurezy [17]. Ta druga polega na wydalaniu z
moczem sodu w ilości przekraczającej pobór
i pojawia się zwykle później niż zatrzymywanie płynów [10]. Po pewnym okresie czasu
(zwykle po upływie kilku dni) dochodzi do
przestawienia równowagi wodno-sodowej
na innym poziomie [17,18]. Z biegiem czasu
obserwuje się również osłabienie działania
wazopresyny na poziomie jej receptorów,
tzw. „vasopressin escape phenomenon”
[10]. U jego podłoża leży zmniejszona ekspresja receptorów V2, spadek wytwarzania
akwaporyny 2, a być może również wzrost
generacji tlenku azotu i prostaglandyn oraz
obniżone stężenie angiotensyny II [10,18].
Czynniki przyczynowe
Z patogenetycznego punktu widzenia
SIADH rozwija się w wyniku ektopowej sekrecji wazopresyny, zwiększenia produkcji
wazopresyny w podwzgórzu oraz nasilenia
działania wazopresyny na poziomie recep-
torowym. Najważniejszymi przyczynami
SIADH są choroby nowotworowe, choroby
płuc, schorzenia ośrodkowego układu
nerwowego, niektóre leki oraz defekty genetyczne, konsekwencją których jest wzrost
wrażliwości nerek na ten hormon [5,19].
Choroby nowotworowe
SIADH jest stwierdzany u 1-2% pacjentów z chorobą nowotworową, rozwijając się
w następstwie ektopowej produkcją wazopresyny przez komórki nowotworowe [20].
Szczególnie istotną rolę w jego patogenezie
przypisuje się rakowi drobnokomórkowemu
płuc, w przebiegu którego zespół SIADH rozwija się u 10-45% chorych [20]. Natomiast
rzadko do jego wystąpienia doprowadza
rak płaskonabłonkowy płuca (ok. 1%) [21].
Do innych nowotworów stanowiących zagrożenie SIADH należą neuroendokrynne
nowotwory układu moczowego (gruczoł
krokowy, pęcherz moczowy, moczowód),
nowotwory głowy, jamy ustnej i gardła,
nowotwory przewodu pokarmowego (rak
trzustki, dwunastnicy, przełyku, żołądka,
jelita, rakowiak), gruczołu krokowego, sutka,
endometrium, skóry, grasicy, śródbłoniaki,
mięsaki (zwłaszcza Ewinga), nerwiaki
zwojowe oraz choroby rozrostowe układu
krwiotwórczego [17,22-24]. SIADH może
wyprzedzać manifestację kliniczną nowotworu o kilka miesięcy [19]. Stopień ciężkości SIADH zależy od zaawansowania choroby, stąd pojawienie się lub nasilenie stopnia
hiponatremii jest uważane za niekorzystny
czynnik prognostyczny [6]. Hiponatremia
może występować również po chemioterapii, jednak rzadko w przypadku, gdy przed
chemioterapią stężenie sodu mieściło się w
granicach normy [21].
Choroby płuc
Istotną grupę schorzeń predysponujących do rozwoju SIADH stanowią choroby
układu oddechowego. Przypadki takie opisano w przebiegu: zapalenia płuc, ropnia
płuca, gruźlicy, grzybicy (zwłaszcza aspergilozy), ponadto w: astmie oskrzelowej,
zaawansowanej przewlekłej obturacyjnej
chorobie płuc, zwłóknieniu torbielowatym
i ostrej niewydolności oddechowej [24,25].
Szczególnie istotna pozycja przypada zapaleniu płuc powodowanemu przez Legionella
pneumophila [26]. W wyżej wymienionych
schorzeniach SIADH stanowi konsekwencję ektopowego wydzielania wazopresyny
lub stymulowania jej endogennej produkcji
[24,25].
Schorzenia ośrodkowego układu
nerwowego
Do schorzeń ośrodkowego układu
nerwowego, których obecność zwiększa
ryzyko SIADH należą: nowotwory, zmiany
zapalne (zapalenie mózgu i opon mózgowo
rdzeniowych o etiologii wirusowej, bakteryjnej lub grzybiczej, ropień mózgu, zmiany w
ośrodkowym układzie nerwowym związane
z zakażeniem wirusem HIV), zmiany naczyniowe (krwawienia podpajęczynówkowe,
krwiaki podtwardówkowe, zakrzepica żył
jamistych, przebyte incydenty mózgowonaczyniowe), wodogłowie oraz niedawno
przebyte operacje z dostępu przez kość
klinową [26,27]. W tych przypadkach u
R. Krysiak i B. Okopień
podłoża SIADH leży zwiększone uwalnianie
endogennej wazopresyny [28].
W ostatnich latach duże zainteresowanie wzbudza zwiększone ryzyko zespołu
SIADH u chorych po urazie czaszki, obserwowane u 2,3-36,6% takich pacjentów, ze
szczytem pomiędzy 6 a 7 dniem od urazu
[29]. Do wystąpienia SIADH dochodzić
może po kilkudniowej fazie moczówki prostej, uwarunkowanej zniszczeniem drogi
podwzgórzowo-przysadkowej i zakończeń
neuronalnych. Jest on wówczas uwarunkowany wyciekiem zmagazynowanego w
ziarnistościach neurosekrecyjnych hormonu do krwi, utrzymuje się przez 5-6 dni,
poprzedzając rozwój trwałej moczówki
prostej, stanowiącej wynik nieodwracalnego uszkodzenia neuronów syntezujących
wazopresynę [29].
Opisano również kazuistyczne przypadki rozwoju zespołu SIADH po radioterapii
ośrodkowego układu nerwowego i nie jest
pewne czy są one konsekwencją uszkodzenia tkanek przez radioterapię czy też
wynikiem obecności schorzenia wyjściowego [17].
Przyczyny jatrogenne
Jatrogenny zespół SIADH może się
rozwinąć w przypadku zastosowania zbyt
dużych dawek wazopresyny i - choć rzadziej
- desmopresyny, terlipresyny i oksytocyny
[21,27]. W przypadku desmopresyny do rozwoju SIADH dochodziło znacznie częściej,
gdy lek ten stosowano ze wskazań innych
niż moczówka prosta (zwłaszcza w terapii
moczenia nocnego oraz - choć rzadziej - w
terapii hemofilii A i choroby von Willebranda)
[24]. Do jatrogennych przyczyn zespołu
SIADH należy ponadto stosowanie: selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego
serotoniny (zwłaszcza fluoksetyny), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych,
inhibitorów oksydazy monoaminowej, pochodnych fenotiazyny, haloperidolu, leków
przeciwpadaczkowych (zwłaszcza karbamazepiny i kwasu walproinowego), leków
przeciwnowotworowych (głównie winkrystyny, cyklofosfamidu, ifosfamidu, winblastyny,
cisplatyny, melfaranu), niesteroidowych
leków przeciwzapalnych, opioidów, niektórych doustnych leków przeciwcukrzycowych
(zwłaszcza chlorpropamidu i metforminy),
amiodaronu, klofibratu oraz metylenodioksymetamfetaminy (ecstasy) [2,27,30]. Zespół
SIADH w przypadkach uwarunkowanych
jatrogennie (zwłaszcza u osób stosujących
leki psychotropowe) rozwija się zwykle w
ciągu pierwszych 2-3 tygodni leczenia, i
jest uwarunkowany zarówno zwiększonym
wydzielaniem wazopresyny, jak i zwiększeniem wrażliwości cewek nerkowych na ten
hormon [30]. U podłoża tego zespołu u osób
leczonych karbamazepiną, okskarbamazepiną i lamotryginą leży nasilenie działania
wazopresyny na poziomie receptora dla
tego hormonu [24].
Postać nerkowa
Niedawno opisano nieliczne przypadki
SIADH, w których stwierdzono obecność
aktywującej mutacji punktowej w obrębie
genu receptora wazopresynowego V2 [31].
W konsekwencji dochodzi do konstytutywnego pobudzenia powyższego receptora,
Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 5
wynikiem którego jest zwiększenie gęstości
moczu [18,32]. Istnienie postaci, w której
efekty nadmiernego działania wazopresyny
są obserwowane pomimo niskich lub niekiedy nawet nieoznaczalnych stężeń wazopresyny, zdaniem części autorów uzasadnia zastąpienie terminu SIADH pojęciem: „zespół
nieadekwatnej antydiurezy” (syndrome of
inappropriate antidiuresis - SIAD) lub wprowadzeniem określenia „nefrogenny zespół
nieadekwatnej antydiurezy” (nephrogenic
syndrome of inappropriate antidiuresis NSIAD) [27,31].
Inne przyczyny SIADH
Objawy SIADH mogą rozwinąć się w
następstwie długotrwałego wysiłku fizycznego, znieczulenia ogólnego, nudności,
bólu i stresu, mając wówczas najczęściej
charakter przejściowy i będąc najczęściej
konsekwencją nieosmotycznej stymulacji
wydzielania wazopresyny [31]. W rzadkich
przypadkach objawy SIADH obserwowano
u osób z ostrą porfirią przerywaną, toczniem
układowym, infekcją wirusową (wirus cytomegalii, Epsteina-Barra oraz ospy wietrznejpółpaśca), AIDS, stwardnieniem rozsianym,
zespołem Gullain-Barre i zespołem Shy’aDragera, przy czym podłoże zespołu w tych
przypadkach nie zostało ustalone [2, 22].
Podział SIADH w oparciu o wzorzec
sekrecji wazopresyny
Dość powszechnie przyjmowany jest
pogląd, wysunięty ponad 30 lat temu przez
Zerbe i wsp. [33], dotyczący różnych wzorców wydzielania wazopresyny w SIADH, w
oparciu o które zespół ten możemy podzielić
na cztery główne typy.
W typie A zwracają uwagę bardzo duże
wahania w wielkości sekrecji wazopresyny,
przy czym wydzielanie tego hormonu jest
niezależne od osmolalności osocza [34].
Postać powyższa jest stwierdzana u 37%
osób z SIADH [19]. Typ ten jest spotykany
najczęściej, choć nie wyłącznie, w przebiegu
nowotworów złośliwych [33]. U jego podłoża
leży niepodlegające regulacji wydzielanie
wazopresyny i/lub odzwierciedla on wahania
w zakresie nieosmotycznych stymulatorów
wydzielania wazopresyny [34].
W typie B, choć wydzielanie wazopresyny wykazuje ścisłą korelację z osmolalnością osocza, zwraca uwagę ustawienie na
niższym poziomie wrażliwości podwzgórzowych receptorów osmotycznych niż w warunkach prawidłowych [9,22]. Oznacza to, iż
do wydzielania wazopresyny dochodzi przy
niższych wartościach osmolalności niż u
osób zdrowych [34]. Typ ten, niekiedy określany nazwą zespołu “zmęczonej komórki”
(tired cell syndrome, reset osmostat syn�
drome), stanowi 33% przypadków SIADH
[17]. Rozwija się on najczęściej u kobiet
w: ciąży, psychozach, chorobie otępiennej,
nowotworach złośliwych, gruźlicy, zapaleniu mózgu i niedożywieniu [35]. U jego
podłoża może leżeć uszkodzenie szlaków
regulatorowych przez inwazję nowotworową, stan zapalny czy też neuropatię układu
autonomicznego, w konsekwencji której
osmoreceptor otrzymuje nieprawidłową informację o stanie wolemii lub ciśnienia [34].
U osób z zespołem “zmęczonej komórki”
stężenie sodu utrzymuje się na mniej więcej
stałym poziomie (zwykle 125-130 mmol/l) i
towarzyszy mu prawidłowa wolemia [2,22].
W typie tym stwierdza się prawidłowe wydalanie wody oraz zachowaną zdolność
zagęszczania moczu przy osmolalności
przekraczającej wartość progu wydzielania
wazopresyny [2]. Cechą charakterystyczną
tego typu B SIADH jest prawidłowa zdolność
rozcieńczania moczu w doustnym teście
obciążenia wodą (osmolalność moczu
poniżej 100 mOsm/kg), kiedy osmolalność
osocza spada poniżej wartości progowej
wydzielania wazopresyny [33].
W typie C, obserwowanym u 16% chorych, podstawowe stężenie wazopresyny
jest wysokie i nie ulega zahamowaniu w
warunkach hipoosmolalności osocza [6].
W zakresie fizjologicznych zmian osmolalności osocza zwraca uwagę zachowana
reaktywność na bodźce fizjologicznie stymulujące wyrzut wazopresyny [33]. Obraz
ten może sugerować przewlekły „wyciek”
wazopresyny z zakończeń nerwowych,
w powstawaniu którego rolę może ogrywać pierwotna nadaktywność neuronów
syntezujących ten hormon, konstytutywna
stymulacja neuronów pobudzających lub
inhibicja neuronów hamujących aktywność
sekrecyjną neuronów olbrzymiokomórkowych lub też bezpośrednie uszkodzenie
tylnej części przysadki [33].
Natomiast w typie D, stanowiącym
14% wszystkich postaci zespołu SIADH,
poziom wazopresyny jest najczęściej niewykrywalny [6]. Wynika on najprawdopodobniej z możliwej nadwrażliwości cewek
nerkowych na wazopresynę w następstwie
mutacji, zwiększonej aktywności akwaporyn,
nadmiaru prostaglandyn, wydzielania substancji wazopresynopodobnych, takich jak
oksytocyna, lub też wydzielania peptydów
natriuretycznych [18,31].
Objawy kliniczne
Większość objawów klinicznych SIADH
stanowi konsekwencję hiponatremii. Ma
ona u zdecydowanej większości pacjentów
przebieg przewlekły (tzn. trwa powyżej 48
godzin) i dlatego wskutek opisanych powyżej możliwości adaptacyjnych nie dochodzi
do zwiększenia objętości komórek mózgu
lub jest ono niewielkie. Stąd zagrożenie
wystąpieniem obrzęku mózgu, nadciśnienia
śródczaszkowego oraz encefalopatii nie jest
duże, zaś objawy kliniczne, jeśli obecne,
są zwykle dyskretnie wyrażone [13,36].
Częściej rozwijają się one i mają większe
nasilenie wówczas, gdy SIADH rozwija się
u chorego z wyjściowym uszkodzeniem
ośrodkowego układu nerwowego [5,14].
Przy niewielkim obniżeniu stężenia sodu
(125-134 mmol/l) hiponatremia przebiega
często bezobjawowo lub występuje jedynie
uczucie zmęczenia [14,16]. W ostatnich latach zwrócono uwagę na możliwość występowania już przy stężeniu sodu poniżej 128
mmol/l dyskretnych zaburzeń postrzegania
oraz chodu [6]. Ponadto rozwijać się może
rabdomioliza oraz osteoporoza, stanowiące
konsekwencję nieprawidłowego działania
wymiennika sód-wapń [35]. Stąd u części
chorych może być stwierdzane zwiększone
ryzyko upadków i złamań [6]. Przy większego stopnia spadku natremii dochodzi do
nudności, wymiotów, braku łaknienia, bólów
279
głowy, skurczów mięśniowych, uogólnionego osłabienia, zaburzeń procesów pamięciowych i zaburzeń osobowości [16,35]. Przy
poziomie sodu poniżej 120 mmol/l mogą
pojawić się drgawki, osłupienie i śpiączka
[14,16]. Do rzadziej stwierdzanych objawów
ciężkiej hiponatremii należą: porażenie
rzekomoopuszkowe, zaburzenia odruchów
ścięgnistych, dodatni objaw Babińskiego
i objawy pozapiramidowe [35]. Drgawki,
zahamowanie oddechu, rozszerzenie źrenic
i objawy odkorowania mogą wskazywać
na wystąpienie wklinowania mózgu [37].
Progresja objawów klinicznych nie musi
pokrywać się z przedstawioną powyżej i
u nielicznych pacjentów może dochodzić
nagle do wystąpienia objawów ciężkiej
hiponatremii [14,37].
W warunkach przewlekłej hiponatremii
spowodowanej SIADH dochodzi do rozwoju
stanu stacjonarnego, w którym wydalanie
sodu z moczem odpowiada dobowemu
spożyciu tego elektrolitu [9]. Utrzymywanie
się hiponatremii zależy od ciągłego poboru
wody, gdyż w warunkach ograniczenia
podaży płynów pacjent często osiąga stan
normonatremii [9]. Stąd u większości chorych występuje mniej lub bardziej wyrażone
uczucie pragnienia i pobór płynów.
Należy podkreślić, iż ze względu na
prawidłową wolemię, u osób z SIADH nie
dochodzi do rozwoju obrzęków, poszerzenia żył szyjnych oraz wystąpienia innych
wykładników hiperwolemii, za wyjątkiem
pacjentów, u których do ich wystąpienia
predysponuje choroba wyjściowa [2, 38].
Ciśnienie tętnicze i akcja serca mieszczą
się zwykle w granicach normy [39]. Może
dochodzić jednak do wzrostu przepływu krwi
przez nerki oraz zwiększenia frakcji filtracyjnej [40]. Wskutek zmniejszenia resorpcji
sodu w cewce proksymalnej, utrata sodu
z moczem wzrasta i najczęściej jest ona
równa poborowi sodu w diecie, co powoduje, że bilans sodowy u chorych z SIADH
jest wyrównany [28, 40]. Niejednokrotnie
zwraca uwagę obniżone lub mieszczące
się w dolnej granicy normy stężenie: kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego, azotu
pozabiałkowego i potasu [28,37]. W rozwoju
niskiego stężenia kwasu moczowego i azotu
pozabiałkowego istotną rolę odgrywać może
upośledzenie resorpcji w nerkach, gdyż ich
wchłanianie w cewce proksymalnej jest
sprzężone z resorpcją sodu [40].
Schemat postępowania diagnostycznego w przypadku podejrzenia SIADH
Warunkiem rozpoznania SIADH jest
spełnienie następujących kryteriów: (1)
osmolalność osocza niższa niż 275 mOsm/
kg, (2) hiponatremia, (3) osmolalność moczu
przekraczająca 100 mOsm/kg, (4) nieobecność objawów klinicznych odwodnienia, (5)
stężenie sodu w moczu przekraczające 30
mmol/l, (6) prawidłowa funkcja nerek, nadnerczy i gruczołu tarczowego oraz (7) brak
stosowania w ostatnim czasie diuretyków
tiazydowych [23,34]. W rozpoznaniu znaczenie pomocnicze przypada stwierdzeniu:
stężenia kwasu moczowego w osoczu poniżej 4 mg/dl, azotu białkowego mocznika
poniżej 10 mg/dl, frakcyjnego wydalania
sodu powyżej 1%, frakcyjnego wydalania
kwasu moczowego powyżej 55%, braku
280
wyraźnego wpływu podania izotonicznego
roztworu chlorku sodu na natremię, zwiększenia natremii w warunkach ograniczenia
poboru wody, nieprawidłowego wyniku testu
obciążenia wodą (wydalanie poniżej 80%
wody przez okres 4 godzin po podaniu 20
ml/kg wody), jak również wykazaniu euwolemii i nieprawidłowo wysokiego stężenia
wazopresyny w stosunku do osmolalności
osocza [27]. Stosunkowo niewielka rola
oceny stężenia wazopresyny w diagnostyce
SIADH wynika z faktu, iż jej stężenie jest
podwyższone u większości osób z hiponatremią, niezależnie od jej przyczyny [41].
Rozpoznanie SIADH ma prawie zawsze
charakter rozpoznania z wykluczenia.
Warunkiem przeprowadzenia diagnostyki
w kierunku SIADH jest niewystępowanie
u chorego cech hipowolemii [42]. Oczywiście z racji możliwej obecności schorzeń
współistniejących u niektórych chorych z
SIADH stwierdza się zmniejszenie objętości
przestrzeni płynowych [42]. Jednak w takich
przypadkach przeprowadzenie diagnostyki
powinno być odroczone do momentu uzyskania euwolemii [15]. Umożliwia to uniknięcie popełnienia pomyłki diagnostycznej.
Należy również wykluczyć niedoczynność
tarczycy i nadnerczy, jak również niewydolność krążenia, wątroby i nerek [1,26].
W celu diagnostyki w kierunku SIADH u
każdego chorego z hiponatremią proponujemy następujący schemat postępowania.
Pierwszym krokiem w postępowaniu
jest wykluczenie hiponatremii z prawidłową
lub zwiększoną molalnością. W tym celu
wymagane jest zbadanie osmolalności surowicy za pomocą osmometru. Powyższy
typ hiponatremii rozwija się w przypadku
zwiększonego stężenia lipidów i/lub białek w
surowicy, jak również w przypadku obecności innych substancji osmotycznie czynnych,
takich jak glukoza, mannitol lub też środki
kontrastowe [21]. Hipertriglicerydemia,
hipercholesterolemia oraz hipergammaglobulinemia (szpiczak plazmocytowy, dożylne
wlewy immunoglobulin) doprowadzają do
rozwoju pseudohiponatremii, z uwagi na
fakt, iż lipidy lub białko zajmują pewną
objętość w surowicy, wypierając z niej sód i
wolną wodę [12]. Podawanie dużych ilości
gamma-globulin (2 g/kg) przez 2-5 dni powoduje zwykle spadek stężenia sodu o średnio
3 mmol/l. W warunkach fizjologicznych około
93% surowicy stanowi woda [10]. Ponieważ
sód jest obecny wyłącznie w fazie wodnej,
gdzie jego stężenie wynosi 154 mmol/l,
wzrost stężenia triglicerydów lub białek
sztucznie zaniża stężenie sodu w surowicy
lub osoczu, nie wpływając równocześnie na
osmolalność surowicy [1]. Tak więc uzyskana w wyniku oznaczenia natremia (w mmol/l)
powinna być skorygowana przez dodanie
iloczynu stężenia triglicerydów (w mg/dl) i
współczynnika 0,002 oraz iloczynu stężenia
białka całkowitego (w g/dl) pomniejszonego
o 8 i współczynnika 0,25 [10]. Pomimo spadku stężenia w surowicy, zawartość sodu w
wodzie surowicy nie ulega zmianie i dlatego
nowe techniki osmometrii (elektrody jonospecyficzne) umożliwiają uniknięcie powyższego błędu [3,43]. Natomiast zwiększenie
stężenia glukozy lub też podanie mannitolu
czy środków kontrastowych powoduje przenikanie do przestrzeni pozakomórkowej z
wnętrza komórek wody i tym samym zaniżenie wartości natremii. Na każde 5,5 mmol/l
(100 mg/dl) glukozy powyżej górnej granicy
normy stężenie sodu w osoczu obniża się
o 1,6 mmol/l, a w przypadku bardzo silnie
wyrażonej hiperglikemii (powyżej 22 mmol/l)
nawet o 2,4 mmol/l [38,39].
Drugim, zwykle stosunkowo łatwym
krokiem jest wykluczenie hiperwolemii,
charakteryzującej pacjentów z marskością
wątroby, niewydolnością serca, niewydolnością nerek, zespołem nerczycowym oraz
chorych, który spożyli dużą ilość płynów hipoosmotycznych [36]. W rozpoznaniu istotne znaczenie przypada dobrze zebranemu
wywiadowi oraz wykluczeniu objawów hiperwolemii, takich jak obrzęki, wodobrzusze lub
przesięki do innych jam ciała [10]. Rozpoznanie stanów hiperwolemicznych może być
trudniejsze u chorych z nawykowym piciem
wody jak również spożywających duże ilości
alkoholu (beer potomania syndrome). W
przypadkach, w których nie stwierdza się
wykładników klinicznych hiperwolemii, zaś
pacjenci nie przyznają się do swego nawyku, rozstrzygające jest stwierdzenie w tych
stanach niskiej osmolalności (poniżej 100
mOsm/kg) moczu i niskiego stężenia w nim
sodu (poniżej 20 mmol/l) [26].
Kolejnym krokiem w diagnostyce SIADH
jest wykluczenie hiponatremii przebiegającej
z hipowolemią, stanowiącej konsekwencję
nerkowej lub pozanerkowej utraty elektrolitów [9]. Należy pamiętać, iż sekrecja
wazopresyny podlega w większym stopniu
regulacji przez bodźce hemodynamiczne niż
osmotyczne. Stąd w przypadku hipowolemii
organizm zawsze dąży do przywrócenia
prawidłowej objętości zewnątrzkomórkowej
i dlatego w takich warunkach może dochodzić do wzrostu wazopresynemii kosztem
spadku natremii do wartości nieprawidłowo
niskich [44,45]. U podłoża nerkowej utraty
płynów leży niedobór gluko- i mineralokortykosteroidów, nefropatia z utratą soli (chorzy
z wielotorbielowatością nerek, odmiedniczkowe zapalenie nerek), ketonuria, kwasica
cewkowa typu II (proksymalna), mózgowy
zespół utraty soli, diureza osmotyczna
oraz stosowanie diuretyków. Natomiast
przyczyną pozanerkowej utraty soli są
krwawienia, biegunki, wymioty, przetoki
przewodu pokarmowego, wzmożone pocenie, utrata do trzeciej przestrzeni u osób
oparzonych, z zapalaniem otrzewnej czy
trzustki [43,45]. Klinicznymi wykładnikami
hiponatremii przebiegającej z hipowolemią
są cechy odwodnienia w badaniu fizykalnym
(ortostatyczne zmiany ciśnienia tętniczego
i tętna, słabe wypełnienie żył szyjnych,
wysuszenie skóry i śluzówek). Natomiast w
badaniach laboratoryjnych zwracają uwagę:
wzrost liczby erytrocytów i hematokrytu, jak
również zwiększenie stężenia hemoglobiny,
białka oraz azotu pozabiałkowego [1,53].
Kiedy pomimo powyższego postępowania
diagnostycznego ciągle pozostają wątpliwości co do stanu wolemii, zmniejszenie
objętości płynu zewnątrzkomórkowego
można wykluczyć przez zastosowanie 2 l
izotonicznego roztworu chlorku sodu przez
okres 24-48 godzin [27]. Choć roztwór w
tym stężeniu nie jest zalecaną opcją terapeutyczną w SIADH, jego podawanie jest
zwykle bezpieczne, jeśli osmolalność moczu
R. Krysiak i B. Okopień
wynosi poniżej 500 mOsm/kg [27]. Wzrost
stężenia sodu sugeruje obecność współistniejącego spadku objętości przestrzeni
płynowej [42].
Ostatnim krokiem w diagnostyce SIADH
jest ocena zdolności nerek do rozcieńczania
moczu. Prawidłową odpowiedzią organizmu
na hiponatremię jest oddawanie rozcieńczonego moczu. Mieszczące się w normie lub
podwyższone wartości molalności moczu,
stężenia sodu w moczu oraz frakcyjnego
wydalania sodu z moczem przemawiają za
zaburzeniem mechanizmów regulujących
wydalanie wody [38]. Warunkiem rozpoznania SIADH jest wykazanie nieprawidłowo
wysokiego zagęszczenia moczu w stosunku
do stopnia osmolalności osocza [23]. Należy
wyraźnie podkreślić, iż osmolalność moczu
nie musi być większa niż osmolalność osocza, ale musi przewyższać osmolalność
maksymalnie rozcieńczonego moczu [34].
Zwykle jako wartość progową, powyżej
której istnieją przesłanki do rozpoznania
SIADH, przyjmuje się 100 mOsm/kg, choć
zdaniem niektórych autorów przyjęcie wartości 200 mOsm/kg zwiększa prawdopodobieństwo wykluczenia polidypsji pierwotnej
[34]. Do rozpoznania SIADH wymagane
jest również wykazanie wydalania sodu z
moczem w stężeniu powyżej 30 mmol/l,
podczas gdy niższe wartości praktycznie
wykluczają powyższe rozpoznanie [34].
Należy wyraźnie podkreślić, iż pomiar
osmolalności moczu nie może stanowić
wyłączny parametr służący do rozpoznania SIADH, gdyż osmolalność jest również
podwyższona w przypadku hiponatremii
hipowolemicznej i hiperwolemicznej [7,10].
Wysoka osmolalność w tych stanach jest
uwarunkowana głównie wysokim stężeniem
mocznika, które umożliwia wydalanie wolnej
wody bez elektrolitów i tym samym uzyskiwanie stężenia sodu w moczu na poziomie
poniżej 20-30 mmol/l [24]. Omawiając
przedstawione powyżej postępowanie
diagnostyczne należy pamiętać o pewnej
komplementarności oznaczeń osmolalności
i stężenia sodu w moczu. Ocena stężenia
sodu w moczu jest pomocna w różnicowaniu hipoosmolalności spowodowanej przez
zmniejszenie objętości przestrzeni płynowych w naczyniach tętniczych (zachodzi
wówczas tendencja do nerkowej konserwacji
sodu) od schorzeń, w których hiponatremia
jest konsekwencją rozcieńczenia (wtedy stężenie sodu w moczu jest zwiększone) [42].
Nerkowa utrata sodu może być zwiększona
w nerkowych przyczynach utraty elektrolitów, takich jak stosowanie diuretyków czy
choroba Addisona [1]. Z drugiej strony, ponieważ mechanizmy regulacyjne wydalania
sodu w SIADH są często zachowane, ekstremalne ograniczenie sodu w diecie może
spowodować uzyskanie moczu praktycznie
pozbawionego sodu, podczas gdy spożycie
nadmiernej ilości sodu pociąga za sobą
szybki wzrost jego wydalania [10].
Różnicowanie SIADH z mózgowym
zespołem utraty soli
U każdego chorego diagnozowanego w
kierunku SIADH należy wykluczyć istnienie
mózgowego zespołu utraty soli (CSWS –
cerebral salt wasting syndrome) [44,46]. Zespół ten, stwierdzany w wielu schorzeniach
Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 5
ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza
u chorych po krwawieniu podpajęczynówkowym, rozwija się w wyniku nieprawidłowego
wydzielanie czynników natriuretycznych
i/lub wskutek czynnościowych zaburzeń
unerwienia nerki, które wskutek zwiększenia
nerkowej utraty sodu obniżają efektywną
wolemię w naczyniach [46]. Dane na temat
relatywnej częstości występowania SIADH
i CSWS są sprzeczne. Zdaniem niektórych
autorów CSWS jest znacznie częstszy od
SIADH, podczas gdy inni autorzy zwracają
uwagę na dziesięciokrotnie częstsze występowanie tej drugiej jednostki chorobowej
[27,47]. Należy wyraźnie pokreślić, że oba
schorzenia różnią się istotnie jeśli chodzi o
postępowanie terapeutyczne [44]. Postawienie rozpoznania CSWS u chorych z SIADH
i w konsekwencji włączenie izotonicznego
roztworu chlorku sodu grozi dalszym zwiększeniem wolemii oraz rozwojem mielinolizy
mostu i struktur pozamostowych [16,48].
Natomiast ograniczenie podaży płynów u
chorego z CSWS wskutek mylnej diagnozy
SIADH zagraża nasileniem hipowolemii
i dodatkowym zmniejszeniem przepływu
mózgowego, sprzyjając tym samym ryzyku dalszego uszkodzenia tego narządu
[47,49].
W badaniach laboratoryjnych zwraca
uwagę duże podobieństwo obu powyższych
jednostek klinicznych, charakteryzujących
się hiponatremią, hipomolalnością osocza,
stężeniem sodu w moczu przekraczającym 30 mmol/l oraz zbliżonym podłożem
etiologicznym [47,49]. Kliniczne cechy
odwodnienia oraz stwierdzane w badaniach
dodatkowych: zwiększenie hematokrytu i
liczby erytrocytów, wzrost albuminemii oraz
zwiększenie stężenia wodorowęglanów
przemawiają za CSWS, jednak u znacznego
odsetka osób z tym zespołem są nieobecne
[28,50]. Z kolei stwierdzenie niskich wartości ciśnienia tętniczego może stanowić
wykładnik samej choroby wyjściowej i być
obserwowane u chorych z SIADH [47].
Istotna wartość różnicową przypisuje
się ocenie ośrodkowego ciśnienia żylnego
i ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej,
jednak oba badania charakteryzuje znaczna
inwazyjność i dlatego nie zawsze istnieje
możliwość ich przeprowadzenia [39,49].
Hiperwazopresynemia należy do podstawowych nieprawidłowości hormonalnych
SIADH. Ocena jej stężenia w osoczu ma
jednak znikomą wartość w różnicowaniu
z uwagi na obserwowanie wysokich stężeń tego hormonu w CSWS, wtórnych do
zmniejszonej wolemii [40,45]. Większe
znaczenie przypada wykazaniu bardzo wysokich stężeń peptydów natriuretycznych,
zwłaszcza peptydu natriuretycznego typu B
(BNP), wskazujących na obecność CSWS
[40,44].
W różnicowaniu można się uciec do
opisanego powyżej testu z zastosowaniem
izotonicznego roztworu chlorku sodu [44].
Pewną wartość w diagnostyce nieinwazyjnej
przypisuje się ponadto ocenie stężenia kwasu moczowego po dokonaniu korekty natremii. W SIADH hipourykemia ma charakter
wtórny, zaś po wyrównaniu natremii stężenie
kwasu moczowego wraca do normy [50].
Natomiast w CSWS stężenie kwasu moczowego jest niskie, jako wynik zwiększonego
frakcyjnego wydzielania moczanów [22,50].
Dlatego pomimo normalizacji natremii dochodzi do ciągłego utrzymywania się hipourykemii i hiperurykozurii [28,48]. Ustępują
one dopiero po kilku tygodniach jako wynik
ustępowania CSWS, uważanego za schorzenie wyleczalne. Ograniczeniem badania
jest możliwość postawienia rozpoznania
jedynie retrospektywnie.
Pewne znaczenie przypisuje się testowi
z dożylnym podaniem furosemidu (najczęściej w dawce 20 mg) [48]. W teście tym
osmolalność osocza i stężenie elektrolitów
w osoczu ocenia się w odstępach godzinnych przez 3 do 6 godzin [16]. W przypadku
SIADH furosemid indukując diurezę sprzyja
normalizacji stężenia sodu [2]. Natomiast w
CSWS stężenie tego elektrolitu nie ulega
istotnej zmianie lub jeszcze bardziej obniża
się [16].
Choć ocena stosunku stężeń azotu pozabiałkowego do kreatyniny w osoczu jest
niekiedy wykorzystywana w diagnostyce
hipowolemii przednerkowej, przydatność
tego testu dla różnicowania SIADH i CSWS
jest niewielka [28,49]. Podobnie jak ma to
miejsce w SIADH, u znacznej części chorych
z CSWS wartość powyższego stosunku jest
bowiem obniżona. Powyższy wynik stanowi najprawdopodobniej odzwierciedlenie
zaburzeń krążenia mocznika, wtórnych do
spadku resorpcji sodu w cewkach nerkowych [45,47].
Rokowanie
Najważniejszym czynnikiem rokowniczym w SIADH jest charakter schorzenia
wyjściowego [51]. Najgorsze rokowanie dotyczy przypadków o podłożu nowotworowym
[40]. Poglądy na temat znaczenia rokowniczego SIADH w grupie chorych z rakiem
drobnokomórkowym płuc są sprzeczne,
gdyż zdaniem części autorów przeżywalność pacjentów jest zbliżona zarówno w
przypadku obecności SIADH jak i jego
braku, podczas gdy inni autorzy stwierdzili
lepsze rokowanie w grupie pacjentów bez
SIADH, zwłaszcza w ograniczonej postaci
raka drobnokomórkowego płuc [19,41]. W
przypadkach jatrogennych SIADH wykazuje
tendencję do szybkiego ustępowania i nie
nawraca po odstawieniu leku [30]. Również
w przypadkach uwarunkowanych infekcyjnie, zastosowanie odpowiedniego leczenia
przywraca zwykle prawidłową homeostazę
płynową [17].
Z rokowniczego punktu widzenia istotne
znaczenie przypada ponadto współwystępowaniu hipoksemii [52]. Zaburza ona
zdolność adaptacji mózgu do hiponatremii
i tym samym sprzyja rozwojowi i progresji
encefalopatii hiponatremicznej. Z kolei hiponatremia zmniejszając przepływ mózgowy
krwi i obniżając wysycenie krwi tętniczej
tlenem, sprzyja pogłębieniu hipoksemii i
rozwojowi błędnego koła [37].
Poniżej 16 roku życia stosunek wielkości
mózgu do rozmiaru czaszki jest większy
niż u osób dorosłych i dlatego przy takim
samym stężeniu sodu objawy kliniczne u
dzieci chorych na SIADH są znacznie silniej
wyrażone, zaś zagrożenie wklinowaniem
mózgu większe niż u osób dorosłych [52].
Ryzyko wystąpienia powikłań jest zwiększone również u osób w wieku podeszłym,
281
najprawdopodobniej wskutek spadku filtracji
kłębuszkowej, często współistniejących zaburzeń elektrolitowych oraz powszechnego
stosowania diuretyków tiazydowych [1,21].
Zdaniem większości autorów kobiety,
zwłaszcza miesiączkujące, są bardziej
podatne na rozwój objawowej hiponatremii
od mężczyzn [1]. Przyjmuje się, iż pod
wpływem estrogenów dochodzi do dodatkowego wzrostu sekrecji wazopresyny. Ta
ostatnia, poza działaniem obwodowym,
wskutek miejscowej wazokonstrykcji naczyń
mózgowych i hipoperfuzji tkanki mózgowej,
może zaburzać rozwój mechanizmów adaptacyjnych mózgu [21].
Leczenie
Ponieważ SIADH ma najczęściej charakter wtórny, dlatego podstawową formą
jego terapii jest leczenie choroby wyjściowej,
zaś w przypadkach o podłożu jatrogennym
odstawienie leku doprowadzającego do
wystąpienia tego zespołu [2,37]. Niekiedy
niezależnie od leczenia przyczynowego
wymagane jest postępowanie objawowe,
przy czym rodzaj oraz intensywność terapii
są uwarunkowane szybkością, z jaką rozwija
się hiponatremia, stopniem hiponatremii
oraz obrazem neurologicznym. Należy pamiętać, że szybkość rozwoju hiponatremii
ma znacznie większe znaczenie przy wyborze opcji terapeutycznej oraz tempa korekty
hiponatremii od oznaczonego stężenia sodu.
Jest to tym bardziej ważne, iż hiponatremia
w SIADH ma prawie zawsze charakter przewlekły [52]. Pomimo niejednokrotnie ciężkiej
hiponatremii zwiększenie objętości mózgu
jest w tym zespole najczęściej niewielkie,
natomiast zbyt intensywne leczenie doprowadzać może do nagłego odwodnienia
komórek ośrodkowego układu nerwowego i
tym samym jest związane z dużym ryzykiem
wystąpienia omówionej w dalszej części
pracy centralnej mielinolizy mostu [10].
Stąd obowiązuje zasada unikania stosowania hipertonicznych roztworów chlorku
sodu, za wyjątkiem pacjentów z obecnością
odchyleń w badaniu neurologicznym [39].
Ta ostrożność w leczeniu wynika z faktu,
iż w przypadku przewlekłej hiponatremii i
obecności łagodnych objawów klinicznych
ryzyko mielinolizy mostu przewyższa ryzyko
progresji obrzęku mózgu [26].
U każdego chorego na SIADH istotna
rola przypada ograniczeniu podaży płynów,
przy czym dotyczy to nie tylko wody. Zwykle
zaleca się podaż płynów w ilości około 500
ml mniejszej od dobowej objętości moczu,
co oznacza najczęściej spożywanie 8001000 ml płynów na dobę [53]. Uwzględniając
obligatoryjną utratę wody z racji diurezy
oraz drogą skóry i płuc zastosowanie takiej
ilości płynów jest związane z wystąpieniem
korzystnego z punktu widzenia SIADH ujemnego bilansu płynów i utraty wolnej wody
[54]. Ograniczeniem tej formy terapii SIADH
jest jednak wolny wzrost natremii [54]. Nie
bez znaczenia pozostaje fakt, że chorzy
na SIADH często cechują się wzmożonym
pragnieniem (częściowo tłumaczącym
obecność hiponatremii) i dlatego stopień
współpracy z wieloma chorymi w zakresie
ograniczenie podaży płynów nie zawsze
jest zadowalający [55]. Należy pamiętać,
że nieprzestrzeganie ograniczeń płynowych
282
powoduje, że hiponatremia jest względnie
niewrażliwa na podawanie chlorku sodu [15].
Przy ustalaniu bilansu płynowego pacjenta z
SIADH istotne znaczenie przypada badaniu
elektrolitów w moczu: w celu wydzielenia
wolnej wody stężenie w moczu sodu musi
być mniejsze od sumy stężeń sodu i potasu
w osoczu [19]. Należy również pamiętać o
zasadności adekwatnego spożycia białka
w diecie [17].
Alternatywnym postępowaniem jest
doustne spożycie soli lub dożylna podaż
chlorku sodu. Osmolalność fizjologicznego
(tzn. 0,9%) roztworu chlorku sodu wynosi
308 mOsm/kg [20]. Tak więc w zespole
SIADH, w którym osmolalność moczu często przekracza tą wartość, zastosowanie
fizjologicznego roztworu chlorku sodu może
sprzyjać retencji wody i - co za tym idzie dalszemu spadkowi stężenia sodu w osoczu
[20]. Jak wspomniano powyżej, zastosowanie niewielkich ilości izotonicznego roztworu
chlorku sodu osobom z SIADH przez ograniczony odstęp czasu, chociaż niewskazane,
nie spowoduje żadnych istotnych powikłań
[10,56], mając równocześnie znaczenie
diagnostyczne. Jednak w sytuacji braku widocznej poprawy należy zaniechać dalszego
podawania izotonicznego roztworu chlorku
sodu z uwagi na możliwość retencji wolnej
wody [53,55]. W przypadku konieczności
parenteralnego podawania tego związku,
mającej miejsce w przypadku obecności
odchyleń w badaniu neurologicznym [34],
zastosowanie znajduje hipertoniczny (najczęściej 3%) roztwór chlorku sodu, którego
osmolalność wynosi 1026 mOsm/kg i jest
prawie zawsze większa od osmolalności
moczu [20]. Ograniczeniem stosowania 3%
roztworu chlorku sodu jest konieczność zapewnienie dostępu centralnego, jak również
niebezpieczeństwo zbyt szybkiej korekty
zaburzeń gospodarki wolno-sodowej [20].
Przyjmując założenie, że woda stanowi 50%
całkowitej masy ciała, podanie 1 ml/kg m.c.
3% chlorku sodu zwiększa stężenie sodu w
osoczu o około 1 mmol/l [10,37].
Oporne na powyższe leczenie przypadki
SIADH utrzymujące się przez okres co
najmniej miesiąca są wskazaniem do zastosowania leków indukujących moczówkę
prostą nerkopochodną, jako wynik hamowania działania wazopresyny na poziomie
nerek, takich jak demeklocyklina w dawce
600–1200 mg/dobę [37]. Szersze wykorzystanie w terapii demeklocyklina ograniczają
jednak jej działania niepożądane, zwłaszcza
nefrotoksyczność [53]. Związek ten - podobnie jak inne tetracykliny - powoduje również
superinfekcje oraz nadwrażliwość skóry na
światło [34], natomiast w wieku rozwojowym
doprowadzać może do przebarwień i hipoplazji szkliwa zębów [6]. Do pozostałych
ograniczeń stosowania demeklocykliny należy także późny początek działania (4-7 dni)
oraz fakt, iż w większości krajów lek ten nie
jest dostępny na rynku [19, 54]. Z uwagi na
liczne działania niepożądane, zwłaszcza ze
strony nerek, ośrodkowego układu nerwowego i tarczycy, wyjątkowo rzadko stosuje
się obecnie soli litu, którego mechanizm
działania, podobnie jak demeklocykliny, polega na osłabianiu działania receptorowego
wazopresyny [17]. Z analogicznych powodów zastosowania nie znajduje obecnie
difenylohydantoina (fenytoina) [19].
Ciekawą, choć rzadko stosowaną, opcją
terapeutyczną jest podawanie mocznika.
Związek ten, dostępny w postaci proszku
lub tabletek, wykazuje działanie diuretyczne [54]. Podawany w dawka 30-60 g
doprowadza do wzrostu stężenia sodu bez
potrzeby stosowania większej restrykcji
płynowej i bez zagrożenia wzrostem lub
tylko niewielkim wzrostem stężenie mocznika [34]. Istnieją dane, że jego stosowanie
zmniejszać może ryzyko centralnej mielinolizy mostu [34]. Podawanie mocznika poza
psychologicznym dyskomfortem pociąga
za sobą ryzyko działań niepożądanych ze
strony przewodu pokarmowego [55]. Jego
zastosowanie ogranicza ponadto gorzki
smak [55].
Duże dawki diuretyków pętlowych
(zwłaszcza furosemidu) powodują wytwarzanie moczu o zmniejszonej osmolalności
[54]. Jeśli w takich warunkach zapewni
się uzupełnienie utraconego chlorku sodu
(zwłaszcza przez stosowanie 3% jego
roztworu) można uzyskać normalizację gospodarki wodno-elektrolitowej [54]. Diuretyki
pętlowe stosuje się głównie w przypadku
współistniejących schorzeń układu sercowo-naczyniowego oraz innych schorzeń,
których obecność zwiększa ryzyko hiperwolemii [34]. Należy przy tym pamiętać o unikaniu diuretyków tiazydowych [9]. Związki te
bowiem zaburzają zdolność rozcieńczania
moczu i dlatego ich stosowanie sprzyjać
może progresji hiponatremii [21].
Obecnie fundamentalne znaczenie w
leczenie hiponatremii w zespole SIADH
przypisuje się waptanom, których skuteczność w terapii SIADH ocenia się na 70-80%
[34]. Ich podawanie powoduje tzw. akwarezę, czyli wydalanie wolnej wody bez utraty
elektrolitów, stanowiącą konsekwencję
blokowaniu receptorów dla wazopresyny
V2 [57]. Należy wyraźnie podkreślić różnicę
pomiędzy działaniem działaniem akwaretycznym a natriuretycznym. Pierwsze z nich
oznacza utratę wyłącznie wody, podczas
gdy drugie obejmuje wydalanie zarówno
wody jak i sodu [58]. Choć początkowo
jako antagonistów receptora dla wazopresyny próbowano stosować substancje
peptydowe hamujące wpływ antydiuretyczny wazopresyny, związki te okazały
się mało skuteczne ze względu na słabą
biodostępność, krótki okres półtrwania oraz
właściwości częściowych agonistów [57].
Obecnie zastosowanie znajdują antagoniści
niepeptydowi, pozbawieni niekorzystnych
cech swoich białkowych poprzedników
[57]. Należą do nich: koniwaptan, tolwaptan, liksiwaptan, mozawaptan, satawaptan
[11]. Koniwaptan jest jedynym antagonistą
wazopresyny zatwierdzonym przez Food
and Drug Administration do stosowania w
postaci dożylnej [11]. Poza blokowaniem
receptora V2 stanowi antagonistę receptora
V1A, choć działa na ten receptor 10-krotnie
słabiej niż na receptor V2 [59]. Natomiast
pozostałe waptany są selektywnymi antagonistami receptora V2, możliwymi do
stosowania doustnego. Powinowactwo do
tego receptora najczęściej stosowanego w
terapii doustnej tolwaptanu jest 1,8-krotnie
większe od powinowactwa koniwaptanu
[38]. Kliniczne znaczenie blokowania recepR. Krysiak i B. Okopień
tora V1A nie jest znane, jednak działanie takie
może stanowić mechanizm zapobiegający
wazokonstrykcji i przerostowi serca [59].
Ponadto wyniki badań eksperymentalnych
przemawiają za tym, że blokowanie receptora V1A może również wykazywać działanie
neuroprotekcyjne [11].
Niewątpliwą przewagą antagonistów
receptora dla wazopresyny nad diuretykami
oprócz większej efektywności w korekcji
hiponatremii jest brak negatywnego wpływu na funkcję nerek oraz stężenie potasu
[11,59]. W dotychczasowych próbach klinicznych, obejmujących jednak pacjentów z
niewydolnością serca, w czasie stosowania
waptanów nie obserwowano zjawiska tachyfilaksji [57]. Ograniczeniem zdecydowanej
większości przeprowadzonych badań klinicznych z zastosowaniem waptanów było
włączanie do nich pacjentów z hiponatremią euwolemiczną i hiperwolemiczną, jak
również brak dokonywania osobnej analizy
obu tych podgrup pacjentów [58]. Tylko
dwa większe badania kliniczne obejmowały
wyłącznie pacjentów z hiponatremia euwolemiczną, przy czym chociaż uczestników
kwalifikowano jako chorujących na SIADH,
nie przeprowadzano szczegółowej diagnostyki różnicowej [11,59]. Wyniki powyższych
badań wskazują, że poprzez działania akwaretyczne koniwaptan i satawaptan powodują
wzrost osmolalności osocza i natremii obserwowany zwykle w ciągu pierwszych 24
godzin, przy czym jest on nieco wyraźniejszy
od stwierdzanego w przypadku hiponatremii
hiperwolemicznej [58]. Być może przyczyną
tego jest fakt, iż w tej drugiej u podłoża hiponatremii leży nie tylko zwiększone działanie
wazopresyny, ale i niezależne od działania
wazopresyny obniżone dostarczanie filtratu
do cewki dystalnej [60].
Do najczęściej obserwowanych działań
niepożądanych waptanów należą: bóle
głowy, uczucie pragnienia oraz suchość w
jamie ustnej [60,61]. W przypadku iniekcji
koniwaptanu mogą również wystąpić miejscowe podrażnienia w miejscu podania leku
[57]. Powikłania te stanowią, choć rzadko,
przyczynę przerwania terapii. Nie można
również wykluczyć, że w przypadku zbyt
szybkiej korekcji hiponatremii stosowanie
waptanów wiąże się z ryzykiem wystąpienia
zespołu centralnej mielinolizy mostu [57].
Brakuje jednak przekonywujących danych,
by antagoniści receptorów dla wazopresyny
powodowali taki efekt. Negatywnym skutkiem terapii waptanami jest udokumentowany w trakcie jej stosowania wzrost stężenia
wazopresyny w osoczu, potencjalnie osłabiający efekt tych leków [59]. Ponadto zablokowanie receptora V1A przez koniwaptan
może indukować kompensacyjną aktywację
układu renina-angiotensyna-aldosteron i
układu współczulnego, której znaczenie
praktyczne u osób z SIADH pozostaje nieustalone [38]. Nie bez znaczenia pozostaje
hamujący wpływ waptanów na aktywność
cytochromu CYP3A4 [60]. Dlatego zaleca
się zachowanie dużej ostrożności u chorych
otrzymujących te leki w przypadku stosowania innej farmakoterapii [61]. Również
niewydolność wątroby i niewydolność nerek
znacznie ograniczają możliwość terapii
tą grupą leków. Dotychczas dowiedziono wpływ waptanów na wzrost stężenia
Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 5
midazolamu, simwastatyny, digoksyny i
amlodypiny, co - zwłaszcza w przypadku
trzech ostatnich leków - może mieć znaczenie kliniczne [57]. Przeciwskazane jest
również stosowanie tych leków łącznie z
ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, ritonawirem i indinawirem [59]. Należy
pamiętać, że waptany nie wykazują wpływu
w typie D SIADH, z uwagi na niskie stężenie
endogennej wazopresyny [6].
Ponieważ SIADH charakteryzuje się
hipomolalnością nie tylko płynu pozakomórkowego ale także śródkomórkowego,
celowe wydaje się również podawanie w leczeniu SIADH związków potasu (zwłaszcza
chlorku potasu), usuwanego, jak omówiono
to wcześniej, z komórki do przestrzeni pozakomórowej w odpowiedzi na hiponatremię
w celu zapobieżenia rozwojowi obrzęku
mózgu [7,62]. Współistniejący niedobór
potasu, sprzyja wymianie sodu na potas i
tym samym pogarsza hiponatremię [36,53].
Zastosowanie chlorku potasu, poza kompensacją jego niedoboru w przestrzeni
wewnątrzkomórkowej, powoduje przedostawanie się jonu sodowego do płynu pozakomórkowego, jak również doprowadzając
do wzrostu osmolalności komórki, sprzyja
przenikaniu wolnej wody do komórki [5,62].
Drugim mechanizmem ułatwiającym dokomórkowe przemieszczanie się wody (i tym
samym wzrost natremii) jest występująca
pod wpływem podawania soli potasu wymiana jonu potasowego na jon wodorowy,
który ulegając następnie w przestrzeni pozakomórkowej buforowaniu głównie przez
wodorowęglany obniża osmolalność płynu
pozakomórkowego [7,63].
Cele terapeutyczne w SIADH zależą od
typu hiponatremii. W leczeniu objawowych
postaci hiponatremii przewlekłej dąży się
do powolnego wzrostu stężenia sodu w
surowicy, który nie powinien przekraczać 0,5
mmol/l/h, a jedynie w przypadku wyraźnie
zaznaczonych objawów neurologicznych
wynosić 1-2 mmol/l [53,55]. Uważa się, że
w ciągu pierwszych 24 godzin wzrost natremii nie powinien być większy niż 10 mmol/l
[21]. Wykazano bowiem, że ryzyko rozwoju
mielinolizy mostu jest znikome w przypadku
szybkości korekty stężenia sodu nie przekraczającej 0,5 mmol/l i maksymalnego
wzrostu sodu w ciągu doby 10-12 mmol/l
[26]. Należy pamiętać, że w grupie osób
zwiększonego ryzyka rozwoju mielinolizy
mostu (alkoholicy, osoby z chorobami wątroby) wyrównywanie hiponatremii powinno
być jeszcze wolniejsze, należy unikać normonatremii, nie mówiąc już o hipernatremii
w ciągu pierwszych 5 dni terapii [39,56]. Z
uwagi na zachowaną wymianę jonów sodowych na potasowe, pomimo prawidłowego
stężenia potasu, wielu autorów uważa za
celowego jego substytucję [10,64].
W czasie leczenia hiponatremii wymagana jest częsta ocena stanu neurologicznego
[64]. Wskazaniem do zaprzestania dalszego
podawania chlorku sodu są: ustąpienie
objawów hiponatremii, wzrost natremii o
20 mmol/l oraz uzyskanie stężenia sodu
równego lub wyższego niż 125 mmol/l [46].
W przypadku nadmiernej szybkości korekty
natremii lub wystąpienia objawów mogących
sugerować centralną mielinolizę mostu w
celu zahamowania wzrostu natremii lub
odwrócenia ewentualnych zmian w ośrodkowym układzie nerwowym część autorów
zaleca stosowanie desmopresyny [34].
U chorych z SIADH rzadko stwierdza się
obecność hiponatremii ostrej, związanej ze
szczególnie dużym ryzykiem wystąpienia
obrzęku mózgu i jego powikłań [10]. W
takich przypadkach dopuszczalna jest szybsza korekcja hiponatremii, która nie powinna
jednakże przekraczać 1-2 mmol/l/h [64].
Alternatywnie w tej grupie pacjentów zastosować można w bolusie 50 ml 3% roztworu
chlorku sodu z następczym podawaniem
dalszych 200 ml przez okres kolejnych 4-6
godzin [21]. Jedynym wyjątkiem są chorzy, u których doszło do rozwoju śpiączki,
ciężkich drgawek, innych cech ciasnoty
śródczaszkowej lub w przypadku zagrożenia
zahamowania funkcji ośrodka oddechowego
[53]. U tych chorych szybkość podawania
3% roztworu chlorku sodu wynosi zwykle 3
ml/kg/godzinę [21]. W przypadkach leczenia
hiponatremii ostrej w ciągu pierwszych 24
godzin stężenie sodu nie powinno wzrosnąć
o więcej niż 10-12 mmol/l, natomiast w ciągu
pierwszych 48 godzin o więcej niż 18 mmol/l
[35]. Oznacza to, że po uzyskaniu poprawy
neurologicznej szybkość korekty hiponatremii powinna być zmniejszona [9].
U osób z zespołem „chorej komórki” nie
zaleca się żadnego specjalnego leczenia [2,
10]. Natomiast w typie D SIADH, z uwagi na
niską wazopresynemię, zamiast stosowania
waptanów, powinno się podawać leki osłabiające działanie wazopresyny na poziomie
receptora V2 - demeklocyklinę oraz sole litu,
choć brakuje przekonywujących danych
klinicznych potwierdzających skuteczność
takiego postępowania [31].
Centralna mielinoliza mostu
Najpoważniejszym powikłaniem leczenia SIADH jest wystąpienie centralnej
mielinolizy mostu, która rozwija się zwykle
po kilku-kilkunastu dniach od rozpoczęcia
leczenia hiponatremii w następstwie zbyt
szybkiego wyrównania wyjściowo niskiego
stężenia sodu lub pojawienia się jatrogennej
hipernatremii [65]. Ryzyko tego powikłania
koreluje ze wzrostem stężenia sodu w ciągu
początkowych 48 godzin leczenia [11]. Jest
ono większe w przypadku współistnienia
ciężkiego uszkodzenia wątroby, hipoksji,
złego stanu odżywienia, hipokaliemii, u
chorych oparzonych oraz u osób w starszym
wieku (zwłaszcza kobiet) stosujących diuretyki tiazydowe [65,66]. Poza terapią stanów
związanych z obniżonym stężeniem sodu
w osoczu, przypadki centralnej mielinolizy
mostu opisano u osób z normonatremią
przewlekle nadużywających alkohol, poddanych przeszczepowi wątroby, jak również
leczonych immunosupresyjnie z zastosowaniem cyklosporyny A [67].
W przeciwieństwie do obrzęku mózgu,
rozwijającego się głównie w przypadkach
hiponatremii o przebiegu ostrym, zagrożenie wystąpieniem centralnej mielinolizy
mostu jest znacznie większe w hiponatremii przewlekłej. Stąd chorzy z SIADH
charakteryzują się szczególną podatnością
do wystąpienia tego powikłania [66]. Przy
zbyt szybkiej korekcie stężenia sodu w
przestrzeni zewnątrzkomórkowej dochodzi
do przemieszczania się do niej wody z
283
wnętrza komórek mózgowych i tym samym
odwodnienia oraz obkurczenia komórek
ośrodkowego układu nerwowego [15]. W
takich warunkach następuje przekroczenie
możliwości kompensacyjnych mózgu, związanych z wnikaniem substancji osmotycznie
czynnych do wnętrza komórek ośrodkowego
układu nerwowego [66]. O ile bowiem przenikanie elektrolitów przez błony komórek
mózgowych odbywa się szybko, w przypadku związków organicznych proces ten jest
znacznie bardziej rozciągnięty w czasie [11].
W konsekwencji kumulacji ulegają związki o
działaniu mielinotoksycznym i dochodzi do
wystąpienia demelinizacji. Mikroskopowo
stwierdza się wówczas ogniska degeneracji
i zaniku oligodendrocytów z zachowaniem (z
wyjątkiem zmian bardzo zaawansowanych)
struktury aksonów [12]. Ogniska mielinolizy
stwierdzane się najczęściej w moście, w
którym oligodendrocyty są zlokalizowane
w pobliżu bogato unaczynionej istoty szarej,
czyniąc ten rejon mózgu szczególnie wrażliwym na obrzęk pochodzenia naczyniowego
i wydostawanie się substancji mielinotoksycznych z naczyń [67]. W większości
przypadków choroba obejmuje podstawę
mostu, oszczędzając nakrywkę, przy czym
zwraca uwagę ekwidystalne umiejscowienie zmian w stosunku do komory czwartej
[12]. Ogniska demielinizacji poza mostem
obejmują struktury istoty białej przylegające
lub przenikające przez istotę szarą, w tym
głębsze warstwy kory mózgowej, warstwy
przylegające do zakrętów mózgowych,
torebkę zewnętrzną i ostatnią, móżdżek,
zwoje podstawne i wzgórze [66, 68].
Poza dużym ryzykiem zgonu, dramatyzm tego powikłania potęguje fakt, iż
rozwija się ono po wystąpieniu niekiedy
bardzo wyraźnej poprawy stanu klinicznego
pacjenta [65]. Do najważniejszych objawów
zespołu mielinolizy należą: zaburzenia
zachowania, zaburzenia świadomości,
porażenie rzekomoopuszkowe, dyzartia,
dysfagia, parapareza lub tetrapareza (początkowo wiotka a następnie spastyczna),
ataksja, drgawki, nieprawidłowe (osłabione
lub wzmożone) odruchy ścięgniste, obecność odruchów patologicznych, mutyzm
oraz hipotensja [53,67]. W najcięższych
przypadkach dochodzi do rozwoju tzw.
zespołu zamknięcia [68]. W tomografii
komputerowej zmiany mają charakter ognisk
hipodensyjnych w centralnej części mostu
[67]. W badaniu rezonansu magnetycznego
świeże zmiany są asymetryczne i hipointensywne w prezentacji T1, zaś podostre
- hiperintensywne w prezentacji T2, nie
ulegając wzmocnieniu po podaniu kontrastu [67]. Należy podkreślić, że prawidłowy
obraz mózgu w badaniach obrazowych nie
wyklucza ośrodkowej mielinolizy, ponieważ
powyższe schorzenie może nie ujawniać
się radiologicznie w ciągu pierwszych 4-5
tygodni choroby [53,68].
W terapii zespołu mielinolizy próbuje się
stosować: tyreoliberynę, glukokortykosteroidy, desmopresynę, plazmaferezę, glukokortykosteroidów w skojarzeniu z plazmaferezą
i dożylnymi wlewami immunoglobulin. Żadna
z powyższych opcji nie wykazuje jednak
istotnej przewagi w porównaniu z innymi i u
większości chorych podjęta próba leczenia
nie przynosi poprawy [67, 68].
284
Podsumowanie
Pomimo faktu, że hiponatremia jest
najczęstszym zaburzeniem elektrolitowym,
zaś SIADH jest uważany za najczęstszą
postać hiponatremii euwolemicznej, brakuje
danych liczbowych na temat zapadalności i
chorobowości na to schorzenie. Wynika to
po części z faktu, iż w wielu przypadkach
SIADH ma przebieg bezobjawowy lub
skąpoobjawowy. Ponadto rozpoznawanie
powyższej jednostki klinicznej polega na
wykluczeniu innych przyczyn obniżonego
stężenia sodu, co czyni ją pracochłonną i
kłopotliwą. Diagnostyka różnicowa z niektórymi chorobami, zwłaszcza CSWS, jest
ponadto trudna, z uwagi na pokrywanie
się wyników wielu badań. Podstawową
formą terapii jest leczenie schorzenia
wyjściowego, odpowiedzialnego za rozwój
SIADH, ograniczenie podaży wody oraz
stosowanie chlorku sodu. Duże nadzieje
wiąże się z nową grupą leków – waptanami, blokującymi działanie wazopresyny
na poziomie receptorowych. Choć wyniki
badań z zastosowaniem tych leków wydają
się obiecujące, wymagają one weryfikacji w
większych badaniach klinicznych. Z uwagi
na przewlekły charakter SIADH wyrównywanie niedoboru sodu powinno być powolne,
celem uniknięcia wystąpienia zespołu centralnej mielinolizy mostu. Biorąc pod uwagę
związek nieleczonej hiponatremii z ryzykiem
zwiększonej chorobowości i śmiertelności w
badaniach epidemiologicznych oraz konsekwencje kliniczne zastosowania błędnego
leczenia stanów niedoboru sodu, możliwość
postawienia poprawnego rozpoznania i
zastosowania odpowiedniego wydaje się
kluczowa dla dalszych losów pacjenta.
Piśmiennictwo
1. Agrawal V, Agarwal M, Joshi SR, Ghosh AK:
Hyponatremia and hypernatremia: disorders of
water balance. J Assoc Physicians India. 2008; 56:
956-964.
2. Baylis PH: The syndrome of inappropriate antidiuretic
hormone secretion. Int J Biochem Cell Biol. 2003;
35: 1495.
3. Oh MS: Pathogenesis and diagnosis of hyponatremia.
Nephron 2002; 92 (Suppl. 1): 2-8.
4. Peri A, Giuliani C: Management of euvolemic hyponatremia attributed to SIADH in the hospital setting.
Minerva Endocrinol. 2014; 39: 33-41.
5. Thompson C, Hoorn EJ: Hyponatraemia: an
overview of frequency, clinical presentation and
complications. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2012; 26 (Suppl. 1): S1-S6.
6. Vantyghem MC, Balavoine AS, Wémeau JL, Douillard C: Hyponatremia and antidiuresis syndrome.
Ann Endocrinol. (Paris) 2011; 72: 500-512.
7. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Korzelius C, Schrier RW et al: Diagnosis, evaluation, and
treatment of hyponatremia: expert panel recommendations. Am J Med. 2013; 126 (Suppl. 1): S1-S42.
8. Ball SG: Vasopressin and disorders of water balance:
the physiology and pathophysiology of vasopressin.
Ann Clin Biochem. 2007; 44: 417-431.
9. Freda BJ, Davidson MB, Hall PM: Evaluation of
hyponatremia: a little physiology goes a long way.
Cleve Clin J Med. 2004; 71: 639-650.
10. Decaux G, Soupart A: Treatment of symptomatic
hyponatremia. Am J Med Sci. 2003; 326: 25-30.
11. Rabinstein AA: Vasopressin antagonizm: potential
impast on neurologic disease. Clin Neuropharmacol.
2006; 29: 87-93.
12. Martin RJ: Central pontine and extrapontine myelinolysis: the osmotic demyelination syndromes. J. Neurol
Neurosurg Psychiatry. 2004; 75 (Suppl. 3), 22-28.
13. Pasantes-Morales H, Franco R, Ordaz B, Ochoa
LD: Mechanisms counteracting swelling in brain
cells during hyponatremia. Arch Med Res. 2002;
33: 237-244.
14. Riggs JE: Neurologic manifestations of electrolyte
disturbances. Neurol Clin. 2002; 20: 227-239.
15. Verbalis JG: Managing hyponatremia in patients
with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Endocrinol Nutr. 2010; 57 (Suppl.
2): 30-40.
16. Casulari LA, Costa KN, Albuquerque RC, Naves
LA, Suzuki K, Domingues L: Differential diagnosis
and treatment of hyponatremia following pituitary
surgery. J Neurosurg Sci. 2004; 48: 11-18.
17. Cerdà-Esteve M, Cuadrado-Godia E, Chillaron
JJ, Pont-Sunyer C, Cucurella G: Cerebral salt
wasting syndrome: review. Eur J Intern Med. 2008;
19: 249-254.
18. Kortenoeven ML, Fenton RA: Renal aquaporins
and water balance disorders. Biochim Biophys Acta
2014; 1840: 1533-1549.
19. Vanhees SL, Paridaens R, Vansteenkiste JF:
Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone
associated with chemotherapy-induced tumour lysis
in small-cell lung cancer: case report and literature
review. Ann Oncol. 2000, 11: 1061-1065.
20. Pelosof LC, Gerber DE: Paraneoplastic syndromes:
an approach to diagnosis and treatment. Mayo Clin
Proc. 2010; 85: 838-854.
21. Vaidya C, Ho W, Freda BJ: Management of hyponatremia: providing treatment and avoiding harm. Cleve
Clin J Med. 2010; 77: 715-726.
22. Milionis HJ, Liamis GL, Elisaf MS: The hyponatremic patient: a systematic approach to laboratory
diagnosis. CMAJ. 2002, 166: 1056-1062.
23. Peri A, Pirozzi N, Parenti G, Festuccia F, Menè P:
Hyponatremia and the syndrome of inappropriate
secretion of antidiuretic hormone (SIADH). J. Endocrinol. Invest. 2010; 33: 671-682.
24. Palmer BF: Causes and management of hyponatremia. Ann Pharmacother. 2003; 37: 1694-1702.
25. Wong LL, Verbalis JG: Systemic diseases associated with disorders of water homeostasis. Endocrinol
Metab Clin North Am. 2002; 31: 121-140.
26. Lin M, Liu SJ, Lim IT: Disorders of water imbalance.
Emerg Med Clin North Am. 2005; 23: 749-770.
27. Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate
antidiuresis. N Engl J Med. 2007; 356: 2064-2072.
28. Coenraad MJ, Meinders AE, Taal JC, Bolk JH:
Hyponatremia in intracranial disorders. Neth J Med.
2001; 58: 123-127.
29. Agha A, Thornton E. O’Kelly P, Tormey W, Phillips
J, Thompson CJ: Posterior pituitary dysfunction after
traumatic brain injury. J Clin Endocrinol Metab. 2004;
89: 5987-5992.
30. Madhusoodanan S, Bogunovic OJ, Moise D,
Brenner R, Markowitz S, Sotelo J: Hyponatraemia
associated with psychotropic medications. A review
of the literature and spontaneous reports. Adverse
Drug React Toxicol Rev. 2002; 21: 17-29.
31. Feldman BJ, Rosenthal SM, Vargas GA, Fenwick
RG, Huang EA et al: Nephrogenic syndrome of
inappropriate antidiuresis. N Engl J Med. 2005; 352:
1884-1890.
32. Peters HP, Robben JH, Deen PM, Wetzels JF: Water
in health and disease: new aspects of disturbances in
water metabolism. Neth J Med. 2007; 65: 325-332.
33. Zerbe R, Stropes L, Robertson G: Vasopressin
function in the syndrome of inappropriate antidiuresis.
Annu Rev Med. 1980; 31: 315-327.
34. Fenske W, Allolio B: The syndrome of inappropriate
secretion of antidiuretic hormone: diagnostic and
therapeutic advances. Horm Metab Res. 2010; 42:
691-702.
35. Andreoli T: Water: normal balance, hyponatremia,
and hypernatremia. Ren Fail. 2000; 22: 711-735.
36. Halperin ML, Bohn D: Clinical approach to disorders
of salt and water balance. Emphasis on integrative
physiology. Crit Care Clin. 2002; 18: 249-272.
37. Moritz ML, Ayus JC: Disorders of water metabolism
in children: hyponatremia and hypernatremia. Pediatr
Rev. 2002; 23: 371-380.
38. Rabinstein AA, Wijdicks EF: Hyponatremia in
critically ill neurological patients. Neurologist. 2003;
9, 290-300.
39. Moritz ML, Ayus JC: Dysnatremias in the critical care
setting. Contrib Nephrol. 2004, 144, 132-157.
40. Palmer BF: Hyponatremia in patients with central
nervous system disease: SIADH versus CSW. Trends
Endocrinol Metab. 2003; 14: 182-187.
41. Flounders JA: Oncology emergency modules: syn-
R. Krysiak i B. Okopień
drome of inappropriate antidiuretic hormone. Oncol
Nurs Forum. 2003; 30: E63-E70.
42. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Schrier
RW, Sterns R: Hyponatremia treatment guidelines
2007: expert panel recommendations. Am J Med.
2007, 120 (11 Suppl. 1): S1-S21.
43. Vachharajani TJ, Zaman F, Abreo KD: Hyponatremia in critically ill patients. J Intensive Care. Med.
2003; 18, 3-8.
44. Harrigan MR: Cerebral salt wasting syndrome. Crit
Care Clin. 2001; 17: 125-138.
45. Singh S, Bohn D, Carlotti AP, Cusimano M, Rutka
JT, Halperin ML: Cerebral salt wasting: truths,
fallacies, theories, and challenges. Crit Care Med.
2002; 30: 2575-2579.
46. Krysiak R, Okopień B, Herman ZS: Hiponatremia –
poważny problem kliniczny. Medycyna po Dyplomie
2006; 15, 52-62.
47. Maesaka JK, Imbriano LJ, Ali NM, Ilamathi E: Is
it cerebral or renal salt wasting? Kidney Int. 2009;
76: 934-938.
48. Yee AH, Burns JD, Wijdicks EF: Cerebral salt
wasting: pathophysiology, diagnosis, and treatment.
Neurosurg Clin N Am. 2010; 21: 339-235.
49. Cole CD, Gottfried ON, Liu JK, Couldwell WT:
Hyponatremia in the neurosurgical patient: diagnosis
and management. Neurosurg Focus 2004; 16: E9.
50. Palmer BF: Hyponatraemia in a neurosurgical patient:
Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 5
syndrome of inappropriate antidiuretic hormone
secretion versus cerebral salt wasting. Nephrol Dial
Transplant. 2000; 15: 262-268.
51. Hannon MJ, Thompson CJ: The syndrome of
inappropriate antidiuretic hormone: prevalence,
causes and consequences. Eur J Endocrinol. 2010;
162 (Suppl. 1): S5-S12.
52. Moritz ML, Ayus JC: The pathophysiology and treatment of hyponatraemic encephalopathy: an update.
Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 2486-2491.
53. Janicic N, Verbalis JG: Evaluation and management
of hypo-osmolality in hospitalized patients. Endocrinol
Metab Clin North Am. 2003; 32: 459-481.
54. Gross P: Treatment of hyponatremia. Intern Med.
2008; 47: 885-891.
55. Gross P, Reimann D, Henschkowski J, Damian M:
Treatment of severe hyponatremia: conventional and
novel aspects. J Am Soc Nephrol. 2001; 12 (Suppl.
17): S10-S14.
56. Goh KP: Management of hyponatremia. Am Fam
Physician. 2004; 69: 2387-2394.
57. Dąbrowska MD, Krysiak R, Okopień B: Przewodnienie niskosodowe w niewydolności serca: miejsce
dla antagonistów wazopresyny?. Wiad Lek. 2012;
65: 19-30.
58. Robertson GL: Vaptans for the treatment of hyponatremia. Nat Rev Endocrinol. 2011; 7: 151-161.
59. Greenberg A, Verbalis JG: Vasopressin receptor
antagonists. Kidney Int. 2006; 69: 2124-2130.
60. Peri A: The use of vaptans in clinical endocrinology. J
Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 1321-1332.
61. Torres AC, Wickham EP, Biskobing DM: Tolvaptan
for the management of syndrome of inappropriate
antidiuretic hormone secretion: lessons learned in
titration of dose. Endocr Pract. 2011; 17: e97-e100.
62. Cowen LE, Hodak SP, Verbalis JG: Age-associated
abnormalities of water homeostasis. Endocrinol
Metab Clin North Am. 2013; 42: 349-370.
63. Weiss-Guillet EM, Takala J, Jakob SM: Diagnosis
and management of electrolyte emergencies.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003; 17:
623-651.
64. Han DS, Cho BS: Therapeutic approach to hyponatremia. Nephron. 2002; 92 (Suppl. 1): 9-13.
65. Tănăsescu R, Ticmeanu M, Cojocaru IM, Luca D,
Nicolau A et al: Central pontine and extrapontine myelinolysis. Rom J Intern.Med. 2008; 46: 199-205.
66. Hurley RA, Filley CM, Taber KH: Central pontine
myelinolysis: a metabolic disorder of myelin. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2011; 23: 369-374.
67. Lampl C, Yazdi K: Central pontine myelinolysis. Eur
Neurol. 2002; 47: 3-10.
68. Lin SH, Hsu YJ, Chiu JS, Chu SJ, Davids MR,
Halperin ML: Osmotic demyelination syndrome:
a potentially avoidable disaster. QJM 2003; 96:
935-947.
285
Download
Random flashcards
bvbzbx

2 Cards oauth2_google_e1804830-50f6-410f-8885-745c7a100970

66+6+6+

2 Cards basiek49

Pomiary elektr

2 Cards m.duchnowski

słowka

2 Cards kksenia.kot1997

Create flashcards