Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Robert KRYSIAK, Bogusław OKOPIEŃ Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Kierownik: Prof. zw. dr hab. n. med. Bogusław Okopień Dodatkowe słowa kluczowe: zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) etiopatogeneza objawy kliniczne diagnostyka leczenie Additional key words: syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH) etiopathogenesis clinical presentation diagnosis management Adres do korespondencji: Robert Krysiak, Klinika Chorób Wewnętrznych Katedry Farmakologii, ul. Medyków 18, 40-752 Katowice, tel./fax 322523902, e-mail: [email protected] Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 5 Hiponatremia jest powszechnie spotykanym w praktyce klinicznej zaburzeniem elektrolitowym, którego obecność w pewnych grupach chorych jest związana ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością. Chociaż patofizjologia tego zaburzenia jest złożona, jej zrozumienie ma kluczowe znaczenie dla oceny i leczenia pacjenta. Zespół nieprawidłowego wydzielania wazopresyny (SIADH) jest najczęstszą postacią hiponatremii euwolemicznej, stanowiąc kliniczną i biochemiczną manifestację wielu schorzeń, szczególnie nowotworów, chorób pulmonologicznych i neurologicznych, oraz farmakoterapii. Objawy, występujące u części chorych, różnią się istotnie w zależności od ciężkości hiponatremii, począwszy od osłabienia, niewielkich bólów głowy, skurczów mięśniowych, nudności i wymiotów, aż do drgawek, śpiączki a nawet zejścia śmiertelnego. Rozpoznanie schorzenia leżącego u podłoża SIADH ma kluczowe znaczenie w trakcie diagnostyki pacjenta. Najczęściej stosowane opcje terapeutyczne obejmują: ograniczenie podaży płynów, doustne stosowanie chlorku sodu, wlew hipertonicznego roztworu chlorku sodu oraz podawanie waptanów, stanowiących grupę niepeptydowych antagonistów wazopresyny i hamujących antydiuretyczne działanie tego hormonu. W naszej pracy przedstawiamy praktyczne podejście diagnostyczne i leczenie SIADH ze szczególnym uwzględnieniem wyników badań ostatnich lat. Hyponatremia is a commonly encountered electrolyte abnormality in clinical practice and in some groups of patients is associated with significant morbidity and mortality. Although the pathophysiology of this disturbance is complex, its understanding is vital to the disorder’s evaluation and treatment. The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) is the commonest form of euvolemic hyponatremia and is the clinical and biochemical manifestation of a wide range of disease processes, mostly associated with malignancy, pulmonary, or neurologic disorders, and of pharmacotherapy. Symptoms vary depending on the severity of hyponatremia and, if occur, can range from weakness, mild headache, muscle cramps, nausea, and vomiting to convulsions, coma, and death. Identifying the underlying disorder remains an integral part of the diagnostic evaluation of patients. The most frequently used treatment options include water restriction, oral intake of salt, hypertonic saline and vaptans, being nonpeptide vasopressin antagonists interfering with the antidiuretic effect of the hormone. The aim of our paper is to present a practical diagnostic approach and management of SIADH, with a particular emphasis on the results of recent studies. Wstęp Z uwagi na kluczową rolę sodu w regulacji podstawowych funkcji życiowych człowieka zaburzenia gospodarki sodowej stanowią poważny problem zdrowotny, związany ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością [1]. Stężenia sodu w osoczu poniżej 135 mmol/l jest najczęstszym, gdyż dotyczącym około 1% osób w populacji ogólnej i ponad 15% chorych poddanych hospitalizacji, zaburzeniem elektrolitowym. Wśród czynników odpowiedzialnych za hiponatremię istotne znaczenie odgrywa zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH - ����������������� syndrome of inap� propriate antidiuretic hormone secretion), spowodowany nadmiernym wydzielaniem wazopresyny w nieobecności normalnych bodźców osmotycznych lub fizjologicznych, takich jak hipotonia, hipowolemia czy wzrost molalności osocza [2,3]. Uważa się, że w grupie chorych leczonych szpitalnie SIADH stanowi najważniejszą przyczynę hiponatremii [4,5]. Wyniki badań ostatnich lat umożliwiły lepsze zrozumienie mechanizmów kontrolujących gospodarkę wodno-elektrolitową, jak również pozwoliły na dokładniejsze poznanie czynników przyczynowych oraz patomechanizmu tego schorzenia. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie współczesnych poglądów na temat etiopatogenezy, diagnostyki i leczenia SIADH. 277 Regulacja wydzielania wazopresyny W regulacji osmolalności osocza istotne znaczenie przypada osmoreceptorom, obecnym w narządzie naczyniowym blaszki krańcowej i narządzie podsklepieniowym, zlokalizowanych w obszarze otaczającym przedniobrzuszną ścianę komory trzeciej [6,7]. Ich pobudzenie w warunkach wzrostu efektywnej molalności (tzw. toniczności) płynu pozakomórkowego, a więc pod wpływem zwiększenia stężenia substancji tworzących gradient osmotyczny pomiędzy przestrzeniami płynowymi, powoduje stymulację zakończeń neuronalnych neuronów olbrzymiokomórkowych, których ciała komórkowe są stwierdzane w obrębie jądra nadwzrokowego i przykomorowego podwzgórza, i stymuluje wydzielanie wazopresyny [1,7]. Wazopresyna po związaniu z receptorami zlokalizowanymi w cewce zbiorczej (tzw. receptorami V2) powoduje resorpcję wody i wydzielanie zagęszczonego moczu, odgrywając tym samym rolę w normalizacji natremii i osmolalności [8]. Chociaż innym mechanizmem kompensacji podwyższonej osmolalności i natremii jest zwiększone odczucie pragnienia, pobudzenie ośrodka pragnienia wymaga wyższych wartości natremii i osmolalności niż stymulacja wydzielania wazopresyny [8]. Należy podkreślić, iż poza regulacją przez bodźce osmotyczne wydzielanie wazopresyny zależy od bodźców nieosmotycznych, z których najważniejsza rola przypada efektywnej objętości płynu wewnątrznaczyniowego [1]. Jej spadek o 5-10% zwiększa wydzielanie wazopresyny, nawet wówczas, gdy osmolalność osocza i natremia są niskie [9]. Do innych nieosmotycznych stymulatorów wydzielania wazopresyny należą: nudności, ból, stres, hipoglikemia, hipoksja, cytokiny prozapalne (zwłaszcza interleukina 6), peptyd natriuretyczny typu B (brain natriuretic peptide - BNP), oksytocyna i niektóre neuroprzekaźniki [6]. Ich rola w regulacji wydzielania wazopresyny jest jednak mniejsza od roli bodźca osmotycznego i zmian wolemii, i dlatego jedynie w przypadku znacznego nasilenia mogą one istotnie podwyższać wazopresynemię [9]. Mechanizmy adaptacyjne do hiponatremii Jon sodowy odgrywa kluczową rolę w regulacji osmolalności osocza. Dobrze fakt ten obrazuje wzór matematyczny służący do orientacyjnej oceny osmolalności osocza: 2 x stężenie sodu {mmol/l} + stężenie glukozy {mmol/l} + stężenie mocznika {mmol/l} [10]. Tak więc spadek stężenia sodu w osoczu u większości chorych jest związany ze spadkiem osmolalności płynu zewnątrzkomórkowego, powodującym przemieszczenie wody do komórek mózgowych w celu utrzymania równowagi osmotycznej [11]. Konsekwencją powyższego procesu jest przewodnienie komórek, w tym - co ma kluczowe znaczenie - obrzęk komórek mózgowych. Szczególnie istotna rola patogenetyczna tego ostatniego wynika z faktu, iż mózg jest zlokalizowany w niepodatnej na odkształcenie czaszce i stosunkowo niewielkie zmiany jego objętości (wzrost powyżej 7%) sprzyjać mogą uciskowi komórek mózgowych przez elementy kostne, a także przemieszczaniu 278 fragmentów mózgu poza czaszkę, czego najpoważniejszą konsekwencją jest wklinowanie mózgu [1]. Mózg wykazuje jednak mechanizmy adaptacyjne chroniące go przed obrzękiem. Najwcześniej, gdyż w modelu zwierzęcym zaledwie po kilku minutach od wystąpienia hiponatremii, dochodzi do przenikania płynu śródmiąższowego bogatego w sód do przestrzeni wypełnionych płynem mózgowordzeniowym uwarunkowany wzrostem ciśnienia hydrostatycznego [12,13]. Kolejnym etapem jest usuwania z wnętrza komórek do przestrzeni pozakomórkowej jonów nieorganicznych (sód, potas i chlor), którego maksymalne natężenie stwierdza się w ciągu pierwszych 24 godzin od początku hiponatremii [9, 13]. Jako ostatnie eliminacji ulegają osmotycznie czynne substancji organiczne, zwłaszcza tauryna, glutamina, glutaminian, mioinozytol, asparginian oraz N-acetyloasparginian [14,15]. Konsekwencją szybkiego usuwania elektrolitów z mózgu, a następnie wolniejszego usuwania substancji organicznych, określanego często nazwą „regulacyjnego spadku objętości”, jest zmniejszenie liczby substancji osmotycznie czynnych w komórkach nerwowych i co za tym idzie spadek osmolalności tych komórek, chroniący je przed przewodnieniem [11]. Proces adaptacji organizmu do hiponatremii, choć efektywny, wymaga jednak czasu. W przypadku hiponatremii rozwijającej się przez okres powyżej 48 godzin, czyli tzw. hiponatremii przewlekłej, organizm ma wystarczającą ilość czasu do adaptacji i w takich przypadkach wzrost objętości komórek ośrodkowego układu nerwowego jest niewielki i nie przekracza kilku procent [7,16]. Znacznie groźniejsza jest hiponatremia o szybszym początku (hiponatremia ostra), w przypadku której szybki spadek stężenia sodu w osoczu może nie być wyrównywany przez omówiony powyżej mechanizm adaptacyjny, umożliwiając postęp obrzęku mózgu [11]. W większości przypadków SIADH rozwój hiponatremii jest rozciągnięty w czasie i dlatego nasilenie objawów klinicznych jest niewielkie lub umiarkowane. Najbardziej charakterystyczną cechą SIADH jest hiponatremia, która wynika zarówno z retencji wody jak i zwiększenia natriurezy [17]. Ta druga polega na wydalaniu z moczem sodu w ilości przekraczającej pobór i pojawia się zwykle później niż zatrzymywanie płynów [10]. Po pewnym okresie czasu (zwykle po upływie kilku dni) dochodzi do przestawienia równowagi wodno-sodowej na innym poziomie [17,18]. Z biegiem czasu obserwuje się również osłabienie działania wazopresyny na poziomie jej receptorów, tzw. „vasopressin escape phenomenon” [10]. U jego podłoża leży zmniejszona ekspresja receptorów V2, spadek wytwarzania akwaporyny 2, a być może również wzrost generacji tlenku azotu i prostaglandyn oraz obniżone stężenie angiotensyny II [10,18]. Czynniki przyczynowe Z patogenetycznego punktu widzenia SIADH rozwija się w wyniku ektopowej sekrecji wazopresyny, zwiększenia produkcji wazopresyny w podwzgórzu oraz nasilenia działania wazopresyny na poziomie recep- torowym. Najważniejszymi przyczynami SIADH są choroby nowotworowe, choroby płuc, schorzenia ośrodkowego układu nerwowego, niektóre leki oraz defekty genetyczne, konsekwencją których jest wzrost wrażliwości nerek na ten hormon [5,19]. Choroby nowotworowe SIADH jest stwierdzany u 1-2% pacjentów z chorobą nowotworową, rozwijając się w następstwie ektopowej produkcją wazopresyny przez komórki nowotworowe [20]. Szczególnie istotną rolę w jego patogenezie przypisuje się rakowi drobnokomórkowemu płuc, w przebiegu którego zespół SIADH rozwija się u 10-45% chorych [20]. Natomiast rzadko do jego wystąpienia doprowadza rak płaskonabłonkowy płuca (ok. 1%) [21]. Do innych nowotworów stanowiących zagrożenie SIADH należą neuroendokrynne nowotwory układu moczowego (gruczoł krokowy, pęcherz moczowy, moczowód), nowotwory głowy, jamy ustnej i gardła, nowotwory przewodu pokarmowego (rak trzustki, dwunastnicy, przełyku, żołądka, jelita, rakowiak), gruczołu krokowego, sutka, endometrium, skóry, grasicy, śródbłoniaki, mięsaki (zwłaszcza Ewinga), nerwiaki zwojowe oraz choroby rozrostowe układu krwiotwórczego [17,22-24]. SIADH może wyprzedzać manifestację kliniczną nowotworu o kilka miesięcy [19]. Stopień ciężkości SIADH zależy od zaawansowania choroby, stąd pojawienie się lub nasilenie stopnia hiponatremii jest uważane za niekorzystny czynnik prognostyczny [6]. Hiponatremia może występować również po chemioterapii, jednak rzadko w przypadku, gdy przed chemioterapią stężenie sodu mieściło się w granicach normy [21]. Choroby płuc Istotną grupę schorzeń predysponujących do rozwoju SIADH stanowią choroby układu oddechowego. Przypadki takie opisano w przebiegu: zapalenia płuc, ropnia płuca, gruźlicy, grzybicy (zwłaszcza aspergilozy), ponadto w: astmie oskrzelowej, zaawansowanej przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, zwłóknieniu torbielowatym i ostrej niewydolności oddechowej [24,25]. Szczególnie istotna pozycja przypada zapaleniu płuc powodowanemu przez Legionella pneumophila [26]. W wyżej wymienionych schorzeniach SIADH stanowi konsekwencję ektopowego wydzielania wazopresyny lub stymulowania jej endogennej produkcji [24,25]. Schorzenia ośrodkowego układu nerwowego Do schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, których obecność zwiększa ryzyko SIADH należą: nowotwory, zmiany zapalne (zapalenie mózgu i opon mózgowo rdzeniowych o etiologii wirusowej, bakteryjnej lub grzybiczej, ropień mózgu, zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym związane z zakażeniem wirusem HIV), zmiany naczyniowe (krwawienia podpajęczynówkowe, krwiaki podtwardówkowe, zakrzepica żył jamistych, przebyte incydenty mózgowonaczyniowe), wodogłowie oraz niedawno przebyte operacje z dostępu przez kość klinową [26,27]. W tych przypadkach u R. Krysiak i B. Okopień podłoża SIADH leży zwiększone uwalnianie endogennej wazopresyny [28]. W ostatnich latach duże zainteresowanie wzbudza zwiększone ryzyko zespołu SIADH u chorych po urazie czaszki, obserwowane u 2,3-36,6% takich pacjentów, ze szczytem pomiędzy 6 a 7 dniem od urazu [29]. Do wystąpienia SIADH dochodzić może po kilkudniowej fazie moczówki prostej, uwarunkowanej zniszczeniem drogi podwzgórzowo-przysadkowej i zakończeń neuronalnych. Jest on wówczas uwarunkowany wyciekiem zmagazynowanego w ziarnistościach neurosekrecyjnych hormonu do krwi, utrzymuje się przez 5-6 dni, poprzedzając rozwój trwałej moczówki prostej, stanowiącej wynik nieodwracalnego uszkodzenia neuronów syntezujących wazopresynę [29]. Opisano również kazuistyczne przypadki rozwoju zespołu SIADH po radioterapii ośrodkowego układu nerwowego i nie jest pewne czy są one konsekwencją uszkodzenia tkanek przez radioterapię czy też wynikiem obecności schorzenia wyjściowego [17]. Przyczyny jatrogenne Jatrogenny zespół SIADH może się rozwinąć w przypadku zastosowania zbyt dużych dawek wazopresyny i - choć rzadziej - desmopresyny, terlipresyny i oksytocyny [21,27]. W przypadku desmopresyny do rozwoju SIADH dochodziło znacznie częściej, gdy lek ten stosowano ze wskazań innych niż moczówka prosta (zwłaszcza w terapii moczenia nocnego oraz - choć rzadziej - w terapii hemofilii A i choroby von Willebranda) [24]. Do jatrogennych przyczyn zespołu SIADH należy ponadto stosowanie: selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (zwłaszcza fluoksetyny), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów oksydazy monoaminowej, pochodnych fenotiazyny, haloperidolu, leków przeciwpadaczkowych (zwłaszcza karbamazepiny i kwasu walproinowego), leków przeciwnowotworowych (głównie winkrystyny, cyklofosfamidu, ifosfamidu, winblastyny, cisplatyny, melfaranu), niesteroidowych leków przeciwzapalnych, opioidów, niektórych doustnych leków przeciwcukrzycowych (zwłaszcza chlorpropamidu i metforminy), amiodaronu, klofibratu oraz metylenodioksymetamfetaminy (ecstasy) [2,27,30]. Zespół SIADH w przypadkach uwarunkowanych jatrogennie (zwłaszcza u osób stosujących leki psychotropowe) rozwija się zwykle w ciągu pierwszych 2-3 tygodni leczenia, i jest uwarunkowany zarówno zwiększonym wydzielaniem wazopresyny, jak i zwiększeniem wrażliwości cewek nerkowych na ten hormon [30]. U podłoża tego zespołu u osób leczonych karbamazepiną, okskarbamazepiną i lamotryginą leży nasilenie działania wazopresyny na poziomie receptora dla tego hormonu [24]. Postać nerkowa Niedawno opisano nieliczne przypadki SIADH, w których stwierdzono obecność aktywującej mutacji punktowej w obrębie genu receptora wazopresynowego V2 [31]. W konsekwencji dochodzi do konstytutywnego pobudzenia powyższego receptora, Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 5 wynikiem którego jest zwiększenie gęstości moczu [18,32]. Istnienie postaci, w której efekty nadmiernego działania wazopresyny są obserwowane pomimo niskich lub niekiedy nawet nieoznaczalnych stężeń wazopresyny, zdaniem części autorów uzasadnia zastąpienie terminu SIADH pojęciem: „zespół nieadekwatnej antydiurezy” (syndrome of inappropriate antidiuresis - SIAD) lub wprowadzeniem określenia „nefrogenny zespół nieadekwatnej antydiurezy” (nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis NSIAD) [27,31]. Inne przyczyny SIADH Objawy SIADH mogą rozwinąć się w następstwie długotrwałego wysiłku fizycznego, znieczulenia ogólnego, nudności, bólu i stresu, mając wówczas najczęściej charakter przejściowy i będąc najczęściej konsekwencją nieosmotycznej stymulacji wydzielania wazopresyny [31]. W rzadkich przypadkach objawy SIADH obserwowano u osób z ostrą porfirią przerywaną, toczniem układowym, infekcją wirusową (wirus cytomegalii, Epsteina-Barra oraz ospy wietrznejpółpaśca), AIDS, stwardnieniem rozsianym, zespołem Gullain-Barre i zespołem Shy’aDragera, przy czym podłoże zespołu w tych przypadkach nie zostało ustalone [2, 22]. Podział SIADH w oparciu o wzorzec sekrecji wazopresyny Dość powszechnie przyjmowany jest pogląd, wysunięty ponad 30 lat temu przez Zerbe i wsp. [33], dotyczący różnych wzorców wydzielania wazopresyny w SIADH, w oparciu o które zespół ten możemy podzielić na cztery główne typy. W typie A zwracają uwagę bardzo duże wahania w wielkości sekrecji wazopresyny, przy czym wydzielanie tego hormonu jest niezależne od osmolalności osocza [34]. Postać powyższa jest stwierdzana u 37% osób z SIADH [19]. Typ ten jest spotykany najczęściej, choć nie wyłącznie, w przebiegu nowotworów złośliwych [33]. U jego podłoża leży niepodlegające regulacji wydzielanie wazopresyny i/lub odzwierciedla on wahania w zakresie nieosmotycznych stymulatorów wydzielania wazopresyny [34]. W typie B, choć wydzielanie wazopresyny wykazuje ścisłą korelację z osmolalnością osocza, zwraca uwagę ustawienie na niższym poziomie wrażliwości podwzgórzowych receptorów osmotycznych niż w warunkach prawidłowych [9,22]. Oznacza to, iż do wydzielania wazopresyny dochodzi przy niższych wartościach osmolalności niż u osób zdrowych [34]. Typ ten, niekiedy określany nazwą zespołu “zmęczonej komórki” (tired cell syndrome, reset osmostat syn� drome), stanowi 33% przypadków SIADH [17]. Rozwija się on najczęściej u kobiet w: ciąży, psychozach, chorobie otępiennej, nowotworach złośliwych, gruźlicy, zapaleniu mózgu i niedożywieniu [35]. U jego podłoża może leżeć uszkodzenie szlaków regulatorowych przez inwazję nowotworową, stan zapalny czy też neuropatię układu autonomicznego, w konsekwencji której osmoreceptor otrzymuje nieprawidłową informację o stanie wolemii lub ciśnienia [34]. U osób z zespołem “zmęczonej komórki” stężenie sodu utrzymuje się na mniej więcej stałym poziomie (zwykle 125-130 mmol/l) i towarzyszy mu prawidłowa wolemia [2,22]. W typie tym stwierdza się prawidłowe wydalanie wody oraz zachowaną zdolność zagęszczania moczu przy osmolalności przekraczającej wartość progu wydzielania wazopresyny [2]. Cechą charakterystyczną tego typu B SIADH jest prawidłowa zdolność rozcieńczania moczu w doustnym teście obciążenia wodą (osmolalność moczu poniżej 100 mOsm/kg), kiedy osmolalność osocza spada poniżej wartości progowej wydzielania wazopresyny [33]. W typie C, obserwowanym u 16% chorych, podstawowe stężenie wazopresyny jest wysokie i nie ulega zahamowaniu w warunkach hipoosmolalności osocza [6]. W zakresie fizjologicznych zmian osmolalności osocza zwraca uwagę zachowana reaktywność na bodźce fizjologicznie stymulujące wyrzut wazopresyny [33]. Obraz ten może sugerować przewlekły „wyciek” wazopresyny z zakończeń nerwowych, w powstawaniu którego rolę może ogrywać pierwotna nadaktywność neuronów syntezujących ten hormon, konstytutywna stymulacja neuronów pobudzających lub inhibicja neuronów hamujących aktywność sekrecyjną neuronów olbrzymiokomórkowych lub też bezpośrednie uszkodzenie tylnej części przysadki [33]. Natomiast w typie D, stanowiącym 14% wszystkich postaci zespołu SIADH, poziom wazopresyny jest najczęściej niewykrywalny [6]. Wynika on najprawdopodobniej z możliwej nadwrażliwości cewek nerkowych na wazopresynę w następstwie mutacji, zwiększonej aktywności akwaporyn, nadmiaru prostaglandyn, wydzielania substancji wazopresynopodobnych, takich jak oksytocyna, lub też wydzielania peptydów natriuretycznych [18,31]. Objawy kliniczne Większość objawów klinicznych SIADH stanowi konsekwencję hiponatremii. Ma ona u zdecydowanej większości pacjentów przebieg przewlekły (tzn. trwa powyżej 48 godzin) i dlatego wskutek opisanych powyżej możliwości adaptacyjnych nie dochodzi do zwiększenia objętości komórek mózgu lub jest ono niewielkie. Stąd zagrożenie wystąpieniem obrzęku mózgu, nadciśnienia śródczaszkowego oraz encefalopatii nie jest duże, zaś objawy kliniczne, jeśli obecne, są zwykle dyskretnie wyrażone [13,36]. Częściej rozwijają się one i mają większe nasilenie wówczas, gdy SIADH rozwija się u chorego z wyjściowym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego [5,14]. Przy niewielkim obniżeniu stężenia sodu (125-134 mmol/l) hiponatremia przebiega często bezobjawowo lub występuje jedynie uczucie zmęczenia [14,16]. W ostatnich latach zwrócono uwagę na możliwość występowania już przy stężeniu sodu poniżej 128 mmol/l dyskretnych zaburzeń postrzegania oraz chodu [6]. Ponadto rozwijać się może rabdomioliza oraz osteoporoza, stanowiące konsekwencję nieprawidłowego działania wymiennika sód-wapń [35]. Stąd u części chorych może być stwierdzane zwiększone ryzyko upadków i złamań [6]. Przy większego stopnia spadku natremii dochodzi do nudności, wymiotów, braku łaknienia, bólów 279 głowy, skurczów mięśniowych, uogólnionego osłabienia, zaburzeń procesów pamięciowych i zaburzeń osobowości [16,35]. Przy poziomie sodu poniżej 120 mmol/l mogą pojawić się drgawki, osłupienie i śpiączka [14,16]. Do rzadziej stwierdzanych objawów ciężkiej hiponatremii należą: porażenie rzekomoopuszkowe, zaburzenia odruchów ścięgnistych, dodatni objaw Babińskiego i objawy pozapiramidowe [35]. Drgawki, zahamowanie oddechu, rozszerzenie źrenic i objawy odkorowania mogą wskazywać na wystąpienie wklinowania mózgu [37]. Progresja objawów klinicznych nie musi pokrywać się z przedstawioną powyżej i u nielicznych pacjentów może dochodzić nagle do wystąpienia objawów ciężkiej hiponatremii [14,37]. W warunkach przewlekłej hiponatremii spowodowanej SIADH dochodzi do rozwoju stanu stacjonarnego, w którym wydalanie sodu z moczem odpowiada dobowemu spożyciu tego elektrolitu [9]. Utrzymywanie się hiponatremii zależy od ciągłego poboru wody, gdyż w warunkach ograniczenia podaży płynów pacjent często osiąga stan normonatremii [9]. Stąd u większości chorych występuje mniej lub bardziej wyrażone uczucie pragnienia i pobór płynów. Należy podkreślić, iż ze względu na prawidłową wolemię, u osób z SIADH nie dochodzi do rozwoju obrzęków, poszerzenia żył szyjnych oraz wystąpienia innych wykładników hiperwolemii, za wyjątkiem pacjentów, u których do ich wystąpienia predysponuje choroba wyjściowa [2, 38]. Ciśnienie tętnicze i akcja serca mieszczą się zwykle w granicach normy [39]. Może dochodzić jednak do wzrostu przepływu krwi przez nerki oraz zwiększenia frakcji filtracyjnej [40]. Wskutek zmniejszenia resorpcji sodu w cewce proksymalnej, utrata sodu z moczem wzrasta i najczęściej jest ona równa poborowi sodu w diecie, co powoduje, że bilans sodowy u chorych z SIADH jest wyrównany [28, 40]. Niejednokrotnie zwraca uwagę obniżone lub mieszczące się w dolnej granicy normy stężenie: kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego, azotu pozabiałkowego i potasu [28,37]. W rozwoju niskiego stężenia kwasu moczowego i azotu pozabiałkowego istotną rolę odgrywać może upośledzenie resorpcji w nerkach, gdyż ich wchłanianie w cewce proksymalnej jest sprzężone z resorpcją sodu [40]. Schemat postępowania diagnostycznego w przypadku podejrzenia SIADH Warunkiem rozpoznania SIADH jest spełnienie następujących kryteriów: (1) osmolalność osocza niższa niż 275 mOsm/ kg, (2) hiponatremia, (3) osmolalność moczu przekraczająca 100 mOsm/kg, (4) nieobecność objawów klinicznych odwodnienia, (5) stężenie sodu w moczu przekraczające 30 mmol/l, (6) prawidłowa funkcja nerek, nadnerczy i gruczołu tarczowego oraz (7) brak stosowania w ostatnim czasie diuretyków tiazydowych [23,34]. W rozpoznaniu znaczenie pomocnicze przypada stwierdzeniu: stężenia kwasu moczowego w osoczu poniżej 4 mg/dl, azotu białkowego mocznika poniżej 10 mg/dl, frakcyjnego wydalania sodu powyżej 1%, frakcyjnego wydalania kwasu moczowego powyżej 55%, braku 280 wyraźnego wpływu podania izotonicznego roztworu chlorku sodu na natremię, zwiększenia natremii w warunkach ograniczenia poboru wody, nieprawidłowego wyniku testu obciążenia wodą (wydalanie poniżej 80% wody przez okres 4 godzin po podaniu 20 ml/kg wody), jak również wykazaniu euwolemii i nieprawidłowo wysokiego stężenia wazopresyny w stosunku do osmolalności osocza [27]. Stosunkowo niewielka rola oceny stężenia wazopresyny w diagnostyce SIADH wynika z faktu, iż jej stężenie jest podwyższone u większości osób z hiponatremią, niezależnie od jej przyczyny [41]. Rozpoznanie SIADH ma prawie zawsze charakter rozpoznania z wykluczenia. Warunkiem przeprowadzenia diagnostyki w kierunku SIADH jest niewystępowanie u chorego cech hipowolemii [42]. Oczywiście z racji możliwej obecności schorzeń współistniejących u niektórych chorych z SIADH stwierdza się zmniejszenie objętości przestrzeni płynowych [42]. Jednak w takich przypadkach przeprowadzenie diagnostyki powinno być odroczone do momentu uzyskania euwolemii [15]. Umożliwia to uniknięcie popełnienia pomyłki diagnostycznej. Należy również wykluczyć niedoczynność tarczycy i nadnerczy, jak również niewydolność krążenia, wątroby i nerek [1,26]. W celu diagnostyki w kierunku SIADH u każdego chorego z hiponatremią proponujemy następujący schemat postępowania. Pierwszym krokiem w postępowaniu jest wykluczenie hiponatremii z prawidłową lub zwiększoną molalnością. W tym celu wymagane jest zbadanie osmolalności surowicy za pomocą osmometru. Powyższy typ hiponatremii rozwija się w przypadku zwiększonego stężenia lipidów i/lub białek w surowicy, jak również w przypadku obecności innych substancji osmotycznie czynnych, takich jak glukoza, mannitol lub też środki kontrastowe [21]. Hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia oraz hipergammaglobulinemia (szpiczak plazmocytowy, dożylne wlewy immunoglobulin) doprowadzają do rozwoju pseudohiponatremii, z uwagi na fakt, iż lipidy lub białko zajmują pewną objętość w surowicy, wypierając z niej sód i wolną wodę [12]. Podawanie dużych ilości gamma-globulin (2 g/kg) przez 2-5 dni powoduje zwykle spadek stężenia sodu o średnio 3 mmol/l. W warunkach fizjologicznych około 93% surowicy stanowi woda [10]. Ponieważ sód jest obecny wyłącznie w fazie wodnej, gdzie jego stężenie wynosi 154 mmol/l, wzrost stężenia triglicerydów lub białek sztucznie zaniża stężenie sodu w surowicy lub osoczu, nie wpływając równocześnie na osmolalność surowicy [1]. Tak więc uzyskana w wyniku oznaczenia natremia (w mmol/l) powinna być skorygowana przez dodanie iloczynu stężenia triglicerydów (w mg/dl) i współczynnika 0,002 oraz iloczynu stężenia białka całkowitego (w g/dl) pomniejszonego o 8 i współczynnika 0,25 [10]. Pomimo spadku stężenia w surowicy, zawartość sodu w wodzie surowicy nie ulega zmianie i dlatego nowe techniki osmometrii (elektrody jonospecyficzne) umożliwiają uniknięcie powyższego błędu [3,43]. Natomiast zwiększenie stężenia glukozy lub też podanie mannitolu czy środków kontrastowych powoduje przenikanie do przestrzeni pozakomórkowej z wnętrza komórek wody i tym samym zaniżenie wartości natremii. Na każde 5,5 mmol/l (100 mg/dl) glukozy powyżej górnej granicy normy stężenie sodu w osoczu obniża się o 1,6 mmol/l, a w przypadku bardzo silnie wyrażonej hiperglikemii (powyżej 22 mmol/l) nawet o 2,4 mmol/l [38,39]. Drugim, zwykle stosunkowo łatwym krokiem jest wykluczenie hiperwolemii, charakteryzującej pacjentów z marskością wątroby, niewydolnością serca, niewydolnością nerek, zespołem nerczycowym oraz chorych, który spożyli dużą ilość płynów hipoosmotycznych [36]. W rozpoznaniu istotne znaczenie przypada dobrze zebranemu wywiadowi oraz wykluczeniu objawów hiperwolemii, takich jak obrzęki, wodobrzusze lub przesięki do innych jam ciała [10]. Rozpoznanie stanów hiperwolemicznych może być trudniejsze u chorych z nawykowym piciem wody jak również spożywających duże ilości alkoholu (beer potomania syndrome). W przypadkach, w których nie stwierdza się wykładników klinicznych hiperwolemii, zaś pacjenci nie przyznają się do swego nawyku, rozstrzygające jest stwierdzenie w tych stanach niskiej osmolalności (poniżej 100 mOsm/kg) moczu i niskiego stężenia w nim sodu (poniżej 20 mmol/l) [26]. Kolejnym krokiem w diagnostyce SIADH jest wykluczenie hiponatremii przebiegającej z hipowolemią, stanowiącej konsekwencję nerkowej lub pozanerkowej utraty elektrolitów [9]. Należy pamiętać, iż sekrecja wazopresyny podlega w większym stopniu regulacji przez bodźce hemodynamiczne niż osmotyczne. Stąd w przypadku hipowolemii organizm zawsze dąży do przywrócenia prawidłowej objętości zewnątrzkomórkowej i dlatego w takich warunkach może dochodzić do wzrostu wazopresynemii kosztem spadku natremii do wartości nieprawidłowo niskich [44,45]. U podłoża nerkowej utraty płynów leży niedobór gluko- i mineralokortykosteroidów, nefropatia z utratą soli (chorzy z wielotorbielowatością nerek, odmiedniczkowe zapalenie nerek), ketonuria, kwasica cewkowa typu II (proksymalna), mózgowy zespół utraty soli, diureza osmotyczna oraz stosowanie diuretyków. Natomiast przyczyną pozanerkowej utraty soli są krwawienia, biegunki, wymioty, przetoki przewodu pokarmowego, wzmożone pocenie, utrata do trzeciej przestrzeni u osób oparzonych, z zapalaniem otrzewnej czy trzustki [43,45]. Klinicznymi wykładnikami hiponatremii przebiegającej z hipowolemią są cechy odwodnienia w badaniu fizykalnym (ortostatyczne zmiany ciśnienia tętniczego i tętna, słabe wypełnienie żył szyjnych, wysuszenie skóry i śluzówek). Natomiast w badaniach laboratoryjnych zwracają uwagę: wzrost liczby erytrocytów i hematokrytu, jak również zwiększenie stężenia hemoglobiny, białka oraz azotu pozabiałkowego [1,53]. Kiedy pomimo powyższego postępowania diagnostycznego ciągle pozostają wątpliwości co do stanu wolemii, zmniejszenie objętości płynu zewnątrzkomórkowego można wykluczyć przez zastosowanie 2 l izotonicznego roztworu chlorku sodu przez okres 24-48 godzin [27]. Choć roztwór w tym stężeniu nie jest zalecaną opcją terapeutyczną w SIADH, jego podawanie jest zwykle bezpieczne, jeśli osmolalność moczu R. Krysiak i B. Okopień wynosi poniżej 500 mOsm/kg [27]. Wzrost stężenia sodu sugeruje obecność współistniejącego spadku objętości przestrzeni płynowej [42]. Ostatnim krokiem w diagnostyce SIADH jest ocena zdolności nerek do rozcieńczania moczu. Prawidłową odpowiedzią organizmu na hiponatremię jest oddawanie rozcieńczonego moczu. Mieszczące się w normie lub podwyższone wartości molalności moczu, stężenia sodu w moczu oraz frakcyjnego wydalania sodu z moczem przemawiają za zaburzeniem mechanizmów regulujących wydalanie wody [38]. Warunkiem rozpoznania SIADH jest wykazanie nieprawidłowo wysokiego zagęszczenia moczu w stosunku do stopnia osmolalności osocza [23]. Należy wyraźnie podkreślić, iż osmolalność moczu nie musi być większa niż osmolalność osocza, ale musi przewyższać osmolalność maksymalnie rozcieńczonego moczu [34]. Zwykle jako wartość progową, powyżej której istnieją przesłanki do rozpoznania SIADH, przyjmuje się 100 mOsm/kg, choć zdaniem niektórych autorów przyjęcie wartości 200 mOsm/kg zwiększa prawdopodobieństwo wykluczenia polidypsji pierwotnej [34]. Do rozpoznania SIADH wymagane jest również wykazanie wydalania sodu z moczem w stężeniu powyżej 30 mmol/l, podczas gdy niższe wartości praktycznie wykluczają powyższe rozpoznanie [34]. Należy wyraźnie podkreślić, iż pomiar osmolalności moczu nie może stanowić wyłączny parametr służący do rozpoznania SIADH, gdyż osmolalność jest również podwyższona w przypadku hiponatremii hipowolemicznej i hiperwolemicznej [7,10]. Wysoka osmolalność w tych stanach jest uwarunkowana głównie wysokim stężeniem mocznika, które umożliwia wydalanie wolnej wody bez elektrolitów i tym samym uzyskiwanie stężenia sodu w moczu na poziomie poniżej 20-30 mmol/l [24]. Omawiając przedstawione powyżej postępowanie diagnostyczne należy pamiętać o pewnej komplementarności oznaczeń osmolalności i stężenia sodu w moczu. Ocena stężenia sodu w moczu jest pomocna w różnicowaniu hipoosmolalności spowodowanej przez zmniejszenie objętości przestrzeni płynowych w naczyniach tętniczych (zachodzi wówczas tendencja do nerkowej konserwacji sodu) od schorzeń, w których hiponatremia jest konsekwencją rozcieńczenia (wtedy stężenie sodu w moczu jest zwiększone) [42]. Nerkowa utrata sodu może być zwiększona w nerkowych przyczynach utraty elektrolitów, takich jak stosowanie diuretyków czy choroba Addisona [1]. Z drugiej strony, ponieważ mechanizmy regulacyjne wydalania sodu w SIADH są często zachowane, ekstremalne ograniczenie sodu w diecie może spowodować uzyskanie moczu praktycznie pozbawionego sodu, podczas gdy spożycie nadmiernej ilości sodu pociąga za sobą szybki wzrost jego wydalania [10]. Różnicowanie SIADH z mózgowym zespołem utraty soli U każdego chorego diagnozowanego w kierunku SIADH należy wykluczyć istnienie mózgowego zespołu utraty soli (CSWS – cerebral salt wasting syndrome) [44,46]. Zespół ten, stwierdzany w wielu schorzeniach Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 5 ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza u chorych po krwawieniu podpajęczynówkowym, rozwija się w wyniku nieprawidłowego wydzielanie czynników natriuretycznych i/lub wskutek czynnościowych zaburzeń unerwienia nerki, które wskutek zwiększenia nerkowej utraty sodu obniżają efektywną wolemię w naczyniach [46]. Dane na temat relatywnej częstości występowania SIADH i CSWS są sprzeczne. Zdaniem niektórych autorów CSWS jest znacznie częstszy od SIADH, podczas gdy inni autorzy zwracają uwagę na dziesięciokrotnie częstsze występowanie tej drugiej jednostki chorobowej [27,47]. Należy wyraźnie pokreślić, że oba schorzenia różnią się istotnie jeśli chodzi o postępowanie terapeutyczne [44]. Postawienie rozpoznania CSWS u chorych z SIADH i w konsekwencji włączenie izotonicznego roztworu chlorku sodu grozi dalszym zwiększeniem wolemii oraz rozwojem mielinolizy mostu i struktur pozamostowych [16,48]. Natomiast ograniczenie podaży płynów u chorego z CSWS wskutek mylnej diagnozy SIADH zagraża nasileniem hipowolemii i dodatkowym zmniejszeniem przepływu mózgowego, sprzyjając tym samym ryzyku dalszego uszkodzenia tego narządu [47,49]. W badaniach laboratoryjnych zwraca uwagę duże podobieństwo obu powyższych jednostek klinicznych, charakteryzujących się hiponatremią, hipomolalnością osocza, stężeniem sodu w moczu przekraczającym 30 mmol/l oraz zbliżonym podłożem etiologicznym [47,49]. Kliniczne cechy odwodnienia oraz stwierdzane w badaniach dodatkowych: zwiększenie hematokrytu i liczby erytrocytów, wzrost albuminemii oraz zwiększenie stężenia wodorowęglanów przemawiają za CSWS, jednak u znacznego odsetka osób z tym zespołem są nieobecne [28,50]. Z kolei stwierdzenie niskich wartości ciśnienia tętniczego może stanowić wykładnik samej choroby wyjściowej i być obserwowane u chorych z SIADH [47]. Istotna wartość różnicową przypisuje się ocenie ośrodkowego ciśnienia żylnego i ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej, jednak oba badania charakteryzuje znaczna inwazyjność i dlatego nie zawsze istnieje możliwość ich przeprowadzenia [39,49]. Hiperwazopresynemia należy do podstawowych nieprawidłowości hormonalnych SIADH. Ocena jej stężenia w osoczu ma jednak znikomą wartość w różnicowaniu z uwagi na obserwowanie wysokich stężeń tego hormonu w CSWS, wtórnych do zmniejszonej wolemii [40,45]. Większe znaczenie przypada wykazaniu bardzo wysokich stężeń peptydów natriuretycznych, zwłaszcza peptydu natriuretycznego typu B (BNP), wskazujących na obecność CSWS [40,44]. W różnicowaniu można się uciec do opisanego powyżej testu z zastosowaniem izotonicznego roztworu chlorku sodu [44]. Pewną wartość w diagnostyce nieinwazyjnej przypisuje się ponadto ocenie stężenia kwasu moczowego po dokonaniu korekty natremii. W SIADH hipourykemia ma charakter wtórny, zaś po wyrównaniu natremii stężenie kwasu moczowego wraca do normy [50]. Natomiast w CSWS stężenie kwasu moczowego jest niskie, jako wynik zwiększonego frakcyjnego wydzielania moczanów [22,50]. Dlatego pomimo normalizacji natremii dochodzi do ciągłego utrzymywania się hipourykemii i hiperurykozurii [28,48]. Ustępują one dopiero po kilku tygodniach jako wynik ustępowania CSWS, uważanego za schorzenie wyleczalne. Ograniczeniem badania jest możliwość postawienia rozpoznania jedynie retrospektywnie. Pewne znaczenie przypisuje się testowi z dożylnym podaniem furosemidu (najczęściej w dawce 20 mg) [48]. W teście tym osmolalność osocza i stężenie elektrolitów w osoczu ocenia się w odstępach godzinnych przez 3 do 6 godzin [16]. W przypadku SIADH furosemid indukując diurezę sprzyja normalizacji stężenia sodu [2]. Natomiast w CSWS stężenie tego elektrolitu nie ulega istotnej zmianie lub jeszcze bardziej obniża się [16]. Choć ocena stosunku stężeń azotu pozabiałkowego do kreatyniny w osoczu jest niekiedy wykorzystywana w diagnostyce hipowolemii przednerkowej, przydatność tego testu dla różnicowania SIADH i CSWS jest niewielka [28,49]. Podobnie jak ma to miejsce w SIADH, u znacznej części chorych z CSWS wartość powyższego stosunku jest bowiem obniżona. Powyższy wynik stanowi najprawdopodobniej odzwierciedlenie zaburzeń krążenia mocznika, wtórnych do spadku resorpcji sodu w cewkach nerkowych [45,47]. Rokowanie Najważniejszym czynnikiem rokowniczym w SIADH jest charakter schorzenia wyjściowego [51]. Najgorsze rokowanie dotyczy przypadków o podłożu nowotworowym [40]. Poglądy na temat znaczenia rokowniczego SIADH w grupie chorych z rakiem drobnokomórkowym płuc są sprzeczne, gdyż zdaniem części autorów przeżywalność pacjentów jest zbliżona zarówno w przypadku obecności SIADH jak i jego braku, podczas gdy inni autorzy stwierdzili lepsze rokowanie w grupie pacjentów bez SIADH, zwłaszcza w ograniczonej postaci raka drobnokomórkowego płuc [19,41]. W przypadkach jatrogennych SIADH wykazuje tendencję do szybkiego ustępowania i nie nawraca po odstawieniu leku [30]. Również w przypadkach uwarunkowanych infekcyjnie, zastosowanie odpowiedniego leczenia przywraca zwykle prawidłową homeostazę płynową [17]. Z rokowniczego punktu widzenia istotne znaczenie przypada ponadto współwystępowaniu hipoksemii [52]. Zaburza ona zdolność adaptacji mózgu do hiponatremii i tym samym sprzyja rozwojowi i progresji encefalopatii hiponatremicznej. Z kolei hiponatremia zmniejszając przepływ mózgowy krwi i obniżając wysycenie krwi tętniczej tlenem, sprzyja pogłębieniu hipoksemii i rozwojowi błędnego koła [37]. Poniżej 16 roku życia stosunek wielkości mózgu do rozmiaru czaszki jest większy niż u osób dorosłych i dlatego przy takim samym stężeniu sodu objawy kliniczne u dzieci chorych na SIADH są znacznie silniej wyrażone, zaś zagrożenie wklinowaniem mózgu większe niż u osób dorosłych [52]. Ryzyko wystąpienia powikłań jest zwiększone również u osób w wieku podeszłym, 281 najprawdopodobniej wskutek spadku filtracji kłębuszkowej, często współistniejących zaburzeń elektrolitowych oraz powszechnego stosowania diuretyków tiazydowych [1,21]. Zdaniem większości autorów kobiety, zwłaszcza miesiączkujące, są bardziej podatne na rozwój objawowej hiponatremii od mężczyzn [1]. Przyjmuje się, iż pod wpływem estrogenów dochodzi do dodatkowego wzrostu sekrecji wazopresyny. Ta ostatnia, poza działaniem obwodowym, wskutek miejscowej wazokonstrykcji naczyń mózgowych i hipoperfuzji tkanki mózgowej, może zaburzać rozwój mechanizmów adaptacyjnych mózgu [21]. Leczenie Ponieważ SIADH ma najczęściej charakter wtórny, dlatego podstawową formą jego terapii jest leczenie choroby wyjściowej, zaś w przypadkach o podłożu jatrogennym odstawienie leku doprowadzającego do wystąpienia tego zespołu [2,37]. Niekiedy niezależnie od leczenia przyczynowego wymagane jest postępowanie objawowe, przy czym rodzaj oraz intensywność terapii są uwarunkowane szybkością, z jaką rozwija się hiponatremia, stopniem hiponatremii oraz obrazem neurologicznym. Należy pamiętać, że szybkość rozwoju hiponatremii ma znacznie większe znaczenie przy wyborze opcji terapeutycznej oraz tempa korekty hiponatremii od oznaczonego stężenia sodu. Jest to tym bardziej ważne, iż hiponatremia w SIADH ma prawie zawsze charakter przewlekły [52]. Pomimo niejednokrotnie ciężkiej hiponatremii zwiększenie objętości mózgu jest w tym zespole najczęściej niewielkie, natomiast zbyt intensywne leczenie doprowadzać może do nagłego odwodnienia komórek ośrodkowego układu nerwowego i tym samym jest związane z dużym ryzykiem wystąpienia omówionej w dalszej części pracy centralnej mielinolizy mostu [10]. Stąd obowiązuje zasada unikania stosowania hipertonicznych roztworów chlorku sodu, za wyjątkiem pacjentów z obecnością odchyleń w badaniu neurologicznym [39]. Ta ostrożność w leczeniu wynika z faktu, iż w przypadku przewlekłej hiponatremii i obecności łagodnych objawów klinicznych ryzyko mielinolizy mostu przewyższa ryzyko progresji obrzęku mózgu [26]. U każdego chorego na SIADH istotna rola przypada ograniczeniu podaży płynów, przy czym dotyczy to nie tylko wody. Zwykle zaleca się podaż płynów w ilości około 500 ml mniejszej od dobowej objętości moczu, co oznacza najczęściej spożywanie 8001000 ml płynów na dobę [53]. Uwzględniając obligatoryjną utratę wody z racji diurezy oraz drogą skóry i płuc zastosowanie takiej ilości płynów jest związane z wystąpieniem korzystnego z punktu widzenia SIADH ujemnego bilansu płynów i utraty wolnej wody [54]. Ograniczeniem tej formy terapii SIADH jest jednak wolny wzrost natremii [54]. Nie bez znaczenia pozostaje fakt, że chorzy na SIADH często cechują się wzmożonym pragnieniem (częściowo tłumaczącym obecność hiponatremii) i dlatego stopień współpracy z wieloma chorymi w zakresie ograniczenie podaży płynów nie zawsze jest zadowalający [55]. Należy pamiętać, że nieprzestrzeganie ograniczeń płynowych 282 powoduje, że hiponatremia jest względnie niewrażliwa na podawanie chlorku sodu [15]. Przy ustalaniu bilansu płynowego pacjenta z SIADH istotne znaczenie przypada badaniu elektrolitów w moczu: w celu wydzielenia wolnej wody stężenie w moczu sodu musi być mniejsze od sumy stężeń sodu i potasu w osoczu [19]. Należy również pamiętać o zasadności adekwatnego spożycia białka w diecie [17]. Alternatywnym postępowaniem jest doustne spożycie soli lub dożylna podaż chlorku sodu. Osmolalność fizjologicznego (tzn. 0,9%) roztworu chlorku sodu wynosi 308 mOsm/kg [20]. Tak więc w zespole SIADH, w którym osmolalność moczu często przekracza tą wartość, zastosowanie fizjologicznego roztworu chlorku sodu może sprzyjać retencji wody i - co za tym idzie dalszemu spadkowi stężenia sodu w osoczu [20]. Jak wspomniano powyżej, zastosowanie niewielkich ilości izotonicznego roztworu chlorku sodu osobom z SIADH przez ograniczony odstęp czasu, chociaż niewskazane, nie spowoduje żadnych istotnych powikłań [10,56], mając równocześnie znaczenie diagnostyczne. Jednak w sytuacji braku widocznej poprawy należy zaniechać dalszego podawania izotonicznego roztworu chlorku sodu z uwagi na możliwość retencji wolnej wody [53,55]. W przypadku konieczności parenteralnego podawania tego związku, mającej miejsce w przypadku obecności odchyleń w badaniu neurologicznym [34], zastosowanie znajduje hipertoniczny (najczęściej 3%) roztwór chlorku sodu, którego osmolalność wynosi 1026 mOsm/kg i jest prawie zawsze większa od osmolalności moczu [20]. Ograniczeniem stosowania 3% roztworu chlorku sodu jest konieczność zapewnienie dostępu centralnego, jak również niebezpieczeństwo zbyt szybkiej korekty zaburzeń gospodarki wolno-sodowej [20]. Przyjmując założenie, że woda stanowi 50% całkowitej masy ciała, podanie 1 ml/kg m.c. 3% chlorku sodu zwiększa stężenie sodu w osoczu o około 1 mmol/l [10,37]. Oporne na powyższe leczenie przypadki SIADH utrzymujące się przez okres co najmniej miesiąca są wskazaniem do zastosowania leków indukujących moczówkę prostą nerkopochodną, jako wynik hamowania działania wazopresyny na poziomie nerek, takich jak demeklocyklina w dawce 600–1200 mg/dobę [37]. Szersze wykorzystanie w terapii demeklocyklina ograniczają jednak jej działania niepożądane, zwłaszcza nefrotoksyczność [53]. Związek ten - podobnie jak inne tetracykliny - powoduje również superinfekcje oraz nadwrażliwość skóry na światło [34], natomiast w wieku rozwojowym doprowadzać może do przebarwień i hipoplazji szkliwa zębów [6]. Do pozostałych ograniczeń stosowania demeklocykliny należy także późny początek działania (4-7 dni) oraz fakt, iż w większości krajów lek ten nie jest dostępny na rynku [19, 54]. Z uwagi na liczne działania niepożądane, zwłaszcza ze strony nerek, ośrodkowego układu nerwowego i tarczycy, wyjątkowo rzadko stosuje się obecnie soli litu, którego mechanizm działania, podobnie jak demeklocykliny, polega na osłabianiu działania receptorowego wazopresyny [17]. Z analogicznych powodów zastosowania nie znajduje obecnie difenylohydantoina (fenytoina) [19]. Ciekawą, choć rzadko stosowaną, opcją terapeutyczną jest podawanie mocznika. Związek ten, dostępny w postaci proszku lub tabletek, wykazuje działanie diuretyczne [54]. Podawany w dawka 30-60 g doprowadza do wzrostu stężenia sodu bez potrzeby stosowania większej restrykcji płynowej i bez zagrożenia wzrostem lub tylko niewielkim wzrostem stężenie mocznika [34]. Istnieją dane, że jego stosowanie zmniejszać może ryzyko centralnej mielinolizy mostu [34]. Podawanie mocznika poza psychologicznym dyskomfortem pociąga za sobą ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego [55]. Jego zastosowanie ogranicza ponadto gorzki smak [55]. Duże dawki diuretyków pętlowych (zwłaszcza furosemidu) powodują wytwarzanie moczu o zmniejszonej osmolalności [54]. Jeśli w takich warunkach zapewni się uzupełnienie utraconego chlorku sodu (zwłaszcza przez stosowanie 3% jego roztworu) można uzyskać normalizację gospodarki wodno-elektrolitowej [54]. Diuretyki pętlowe stosuje się głównie w przypadku współistniejących schorzeń układu sercowo-naczyniowego oraz innych schorzeń, których obecność zwiększa ryzyko hiperwolemii [34]. Należy przy tym pamiętać o unikaniu diuretyków tiazydowych [9]. Związki te bowiem zaburzają zdolność rozcieńczania moczu i dlatego ich stosowanie sprzyjać może progresji hiponatremii [21]. Obecnie fundamentalne znaczenie w leczenie hiponatremii w zespole SIADH przypisuje się waptanom, których skuteczność w terapii SIADH ocenia się na 70-80% [34]. Ich podawanie powoduje tzw. akwarezę, czyli wydalanie wolnej wody bez utraty elektrolitów, stanowiącą konsekwencję blokowaniu receptorów dla wazopresyny V2 [57]. Należy wyraźnie podkreślić różnicę pomiędzy działaniem działaniem akwaretycznym a natriuretycznym. Pierwsze z nich oznacza utratę wyłącznie wody, podczas gdy drugie obejmuje wydalanie zarówno wody jak i sodu [58]. Choć początkowo jako antagonistów receptora dla wazopresyny próbowano stosować substancje peptydowe hamujące wpływ antydiuretyczny wazopresyny, związki te okazały się mało skuteczne ze względu na słabą biodostępność, krótki okres półtrwania oraz właściwości częściowych agonistów [57]. Obecnie zastosowanie znajdują antagoniści niepeptydowi, pozbawieni niekorzystnych cech swoich białkowych poprzedników [57]. Należą do nich: koniwaptan, tolwaptan, liksiwaptan, mozawaptan, satawaptan [11]. Koniwaptan jest jedynym antagonistą wazopresyny zatwierdzonym przez Food and Drug Administration do stosowania w postaci dożylnej [11]. Poza blokowaniem receptora V2 stanowi antagonistę receptora V1A, choć działa na ten receptor 10-krotnie słabiej niż na receptor V2 [59]. Natomiast pozostałe waptany są selektywnymi antagonistami receptora V2, możliwymi do stosowania doustnego. Powinowactwo do tego receptora najczęściej stosowanego w terapii doustnej tolwaptanu jest 1,8-krotnie większe od powinowactwa koniwaptanu [38]. Kliniczne znaczenie blokowania recepR. Krysiak i B. Okopień tora V1A nie jest znane, jednak działanie takie może stanowić mechanizm zapobiegający wazokonstrykcji i przerostowi serca [59]. Ponadto wyniki badań eksperymentalnych przemawiają za tym, że blokowanie receptora V1A może również wykazywać działanie neuroprotekcyjne [11]. Niewątpliwą przewagą antagonistów receptora dla wazopresyny nad diuretykami oprócz większej efektywności w korekcji hiponatremii jest brak negatywnego wpływu na funkcję nerek oraz stężenie potasu [11,59]. W dotychczasowych próbach klinicznych, obejmujących jednak pacjentów z niewydolnością serca, w czasie stosowania waptanów nie obserwowano zjawiska tachyfilaksji [57]. Ograniczeniem zdecydowanej większości przeprowadzonych badań klinicznych z zastosowaniem waptanów było włączanie do nich pacjentów z hiponatremią euwolemiczną i hiperwolemiczną, jak również brak dokonywania osobnej analizy obu tych podgrup pacjentów [58]. Tylko dwa większe badania kliniczne obejmowały wyłącznie pacjentów z hiponatremia euwolemiczną, przy czym chociaż uczestników kwalifikowano jako chorujących na SIADH, nie przeprowadzano szczegółowej diagnostyki różnicowej [11,59]. Wyniki powyższych badań wskazują, że poprzez działania akwaretyczne koniwaptan i satawaptan powodują wzrost osmolalności osocza i natremii obserwowany zwykle w ciągu pierwszych 24 godzin, przy czym jest on nieco wyraźniejszy od stwierdzanego w przypadku hiponatremii hiperwolemicznej [58]. Być może przyczyną tego jest fakt, iż w tej drugiej u podłoża hiponatremii leży nie tylko zwiększone działanie wazopresyny, ale i niezależne od działania wazopresyny obniżone dostarczanie filtratu do cewki dystalnej [60]. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych waptanów należą: bóle głowy, uczucie pragnienia oraz suchość w jamie ustnej [60,61]. W przypadku iniekcji koniwaptanu mogą również wystąpić miejscowe podrażnienia w miejscu podania leku [57]. Powikłania te stanowią, choć rzadko, przyczynę przerwania terapii. Nie można również wykluczyć, że w przypadku zbyt szybkiej korekcji hiponatremii stosowanie waptanów wiąże się z ryzykiem wystąpienia zespołu centralnej mielinolizy mostu [57]. Brakuje jednak przekonywujących danych, by antagoniści receptorów dla wazopresyny powodowali taki efekt. Negatywnym skutkiem terapii waptanami jest udokumentowany w trakcie jej stosowania wzrost stężenia wazopresyny w osoczu, potencjalnie osłabiający efekt tych leków [59]. Ponadto zablokowanie receptora V1A przez koniwaptan może indukować kompensacyjną aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron i układu współczulnego, której znaczenie praktyczne u osób z SIADH pozostaje nieustalone [38]. Nie bez znaczenia pozostaje hamujący wpływ waptanów na aktywność cytochromu CYP3A4 [60]. Dlatego zaleca się zachowanie dużej ostrożności u chorych otrzymujących te leki w przypadku stosowania innej farmakoterapii [61]. Również niewydolność wątroby i niewydolność nerek znacznie ograniczają możliwość terapii tą grupą leków. Dotychczas dowiedziono wpływ waptanów na wzrost stężenia Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 5 midazolamu, simwastatyny, digoksyny i amlodypiny, co - zwłaszcza w przypadku trzech ostatnich leków - może mieć znaczenie kliniczne [57]. Przeciwskazane jest również stosowanie tych leków łącznie z ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, ritonawirem i indinawirem [59]. Należy pamiętać, że waptany nie wykazują wpływu w typie D SIADH, z uwagi na niskie stężenie endogennej wazopresyny [6]. Ponieważ SIADH charakteryzuje się hipomolalnością nie tylko płynu pozakomórkowego ale także śródkomórkowego, celowe wydaje się również podawanie w leczeniu SIADH związków potasu (zwłaszcza chlorku potasu), usuwanego, jak omówiono to wcześniej, z komórki do przestrzeni pozakomórowej w odpowiedzi na hiponatremię w celu zapobieżenia rozwojowi obrzęku mózgu [7,62]. Współistniejący niedobór potasu, sprzyja wymianie sodu na potas i tym samym pogarsza hiponatremię [36,53]. Zastosowanie chlorku potasu, poza kompensacją jego niedoboru w przestrzeni wewnątrzkomórkowej, powoduje przedostawanie się jonu sodowego do płynu pozakomórkowego, jak również doprowadzając do wzrostu osmolalności komórki, sprzyja przenikaniu wolnej wody do komórki [5,62]. Drugim mechanizmem ułatwiającym dokomórkowe przemieszczanie się wody (i tym samym wzrost natremii) jest występująca pod wpływem podawania soli potasu wymiana jonu potasowego na jon wodorowy, który ulegając następnie w przestrzeni pozakomórkowej buforowaniu głównie przez wodorowęglany obniża osmolalność płynu pozakomórkowego [7,63]. Cele terapeutyczne w SIADH zależą od typu hiponatremii. W leczeniu objawowych postaci hiponatremii przewlekłej dąży się do powolnego wzrostu stężenia sodu w surowicy, który nie powinien przekraczać 0,5 mmol/l/h, a jedynie w przypadku wyraźnie zaznaczonych objawów neurologicznych wynosić 1-2 mmol/l [53,55]. Uważa się, że w ciągu pierwszych 24 godzin wzrost natremii nie powinien być większy niż 10 mmol/l [21]. Wykazano bowiem, że ryzyko rozwoju mielinolizy mostu jest znikome w przypadku szybkości korekty stężenia sodu nie przekraczającej 0,5 mmol/l i maksymalnego wzrostu sodu w ciągu doby 10-12 mmol/l [26]. Należy pamiętać, że w grupie osób zwiększonego ryzyka rozwoju mielinolizy mostu (alkoholicy, osoby z chorobami wątroby) wyrównywanie hiponatremii powinno być jeszcze wolniejsze, należy unikać normonatremii, nie mówiąc już o hipernatremii w ciągu pierwszych 5 dni terapii [39,56]. Z uwagi na zachowaną wymianę jonów sodowych na potasowe, pomimo prawidłowego stężenia potasu, wielu autorów uważa za celowego jego substytucję [10,64]. W czasie leczenia hiponatremii wymagana jest częsta ocena stanu neurologicznego [64]. Wskazaniem do zaprzestania dalszego podawania chlorku sodu są: ustąpienie objawów hiponatremii, wzrost natremii o 20 mmol/l oraz uzyskanie stężenia sodu równego lub wyższego niż 125 mmol/l [46]. W przypadku nadmiernej szybkości korekty natremii lub wystąpienia objawów mogących sugerować centralną mielinolizę mostu w celu zahamowania wzrostu natremii lub odwrócenia ewentualnych zmian w ośrodkowym układzie nerwowym część autorów zaleca stosowanie desmopresyny [34]. U chorych z SIADH rzadko stwierdza się obecność hiponatremii ostrej, związanej ze szczególnie dużym ryzykiem wystąpienia obrzęku mózgu i jego powikłań [10]. W takich przypadkach dopuszczalna jest szybsza korekcja hiponatremii, która nie powinna jednakże przekraczać 1-2 mmol/l/h [64]. Alternatywnie w tej grupie pacjentów zastosować można w bolusie 50 ml 3% roztworu chlorku sodu z następczym podawaniem dalszych 200 ml przez okres kolejnych 4-6 godzin [21]. Jedynym wyjątkiem są chorzy, u których doszło do rozwoju śpiączki, ciężkich drgawek, innych cech ciasnoty śródczaszkowej lub w przypadku zagrożenia zahamowania funkcji ośrodka oddechowego [53]. U tych chorych szybkość podawania 3% roztworu chlorku sodu wynosi zwykle 3 ml/kg/godzinę [21]. W przypadkach leczenia hiponatremii ostrej w ciągu pierwszych 24 godzin stężenie sodu nie powinno wzrosnąć o więcej niż 10-12 mmol/l, natomiast w ciągu pierwszych 48 godzin o więcej niż 18 mmol/l [35]. Oznacza to, że po uzyskaniu poprawy neurologicznej szybkość korekty hiponatremii powinna być zmniejszona [9]. U osób z zespołem „chorej komórki” nie zaleca się żadnego specjalnego leczenia [2, 10]. Natomiast w typie D SIADH, z uwagi na niską wazopresynemię, zamiast stosowania waptanów, powinno się podawać leki osłabiające działanie wazopresyny na poziomie receptora V2 - demeklocyklinę oraz sole litu, choć brakuje przekonywujących danych klinicznych potwierdzających skuteczność takiego postępowania [31]. Centralna mielinoliza mostu Najpoważniejszym powikłaniem leczenia SIADH jest wystąpienie centralnej mielinolizy mostu, która rozwija się zwykle po kilku-kilkunastu dniach od rozpoczęcia leczenia hiponatremii w następstwie zbyt szybkiego wyrównania wyjściowo niskiego stężenia sodu lub pojawienia się jatrogennej hipernatremii [65]. Ryzyko tego powikłania koreluje ze wzrostem stężenia sodu w ciągu początkowych 48 godzin leczenia [11]. Jest ono większe w przypadku współistnienia ciężkiego uszkodzenia wątroby, hipoksji, złego stanu odżywienia, hipokaliemii, u chorych oparzonych oraz u osób w starszym wieku (zwłaszcza kobiet) stosujących diuretyki tiazydowe [65,66]. Poza terapią stanów związanych z obniżonym stężeniem sodu w osoczu, przypadki centralnej mielinolizy mostu opisano u osób z normonatremią przewlekle nadużywających alkohol, poddanych przeszczepowi wątroby, jak również leczonych immunosupresyjnie z zastosowaniem cyklosporyny A [67]. W przeciwieństwie do obrzęku mózgu, rozwijającego się głównie w przypadkach hiponatremii o przebiegu ostrym, zagrożenie wystąpieniem centralnej mielinolizy mostu jest znacznie większe w hiponatremii przewlekłej. Stąd chorzy z SIADH charakteryzują się szczególną podatnością do wystąpienia tego powikłania [66]. Przy zbyt szybkiej korekcie stężenia sodu w przestrzeni zewnątrzkomórkowej dochodzi do przemieszczania się do niej wody z 283 wnętrza komórek mózgowych i tym samym odwodnienia oraz obkurczenia komórek ośrodkowego układu nerwowego [15]. W takich warunkach następuje przekroczenie możliwości kompensacyjnych mózgu, związanych z wnikaniem substancji osmotycznie czynnych do wnętrza komórek ośrodkowego układu nerwowego [66]. O ile bowiem przenikanie elektrolitów przez błony komórek mózgowych odbywa się szybko, w przypadku związków organicznych proces ten jest znacznie bardziej rozciągnięty w czasie [11]. W konsekwencji kumulacji ulegają związki o działaniu mielinotoksycznym i dochodzi do wystąpienia demelinizacji. Mikroskopowo stwierdza się wówczas ogniska degeneracji i zaniku oligodendrocytów z zachowaniem (z wyjątkiem zmian bardzo zaawansowanych) struktury aksonów [12]. Ogniska mielinolizy stwierdzane się najczęściej w moście, w którym oligodendrocyty są zlokalizowane w pobliżu bogato unaczynionej istoty szarej, czyniąc ten rejon mózgu szczególnie wrażliwym na obrzęk pochodzenia naczyniowego i wydostawanie się substancji mielinotoksycznych z naczyń [67]. W większości przypadków choroba obejmuje podstawę mostu, oszczędzając nakrywkę, przy czym zwraca uwagę ekwidystalne umiejscowienie zmian w stosunku do komory czwartej [12]. Ogniska demielinizacji poza mostem obejmują struktury istoty białej przylegające lub przenikające przez istotę szarą, w tym głębsze warstwy kory mózgowej, warstwy przylegające do zakrętów mózgowych, torebkę zewnętrzną i ostatnią, móżdżek, zwoje podstawne i wzgórze [66, 68]. Poza dużym ryzykiem zgonu, dramatyzm tego powikłania potęguje fakt, iż rozwija się ono po wystąpieniu niekiedy bardzo wyraźnej poprawy stanu klinicznego pacjenta [65]. Do najważniejszych objawów zespołu mielinolizy należą: zaburzenia zachowania, zaburzenia świadomości, porażenie rzekomoopuszkowe, dyzartia, dysfagia, parapareza lub tetrapareza (początkowo wiotka a następnie spastyczna), ataksja, drgawki, nieprawidłowe (osłabione lub wzmożone) odruchy ścięgniste, obecność odruchów patologicznych, mutyzm oraz hipotensja [53,67]. W najcięższych przypadkach dochodzi do rozwoju tzw. zespołu zamknięcia [68]. W tomografii komputerowej zmiany mają charakter ognisk hipodensyjnych w centralnej części mostu [67]. W badaniu rezonansu magnetycznego świeże zmiany są asymetryczne i hipointensywne w prezentacji T1, zaś podostre - hiperintensywne w prezentacji T2, nie ulegając wzmocnieniu po podaniu kontrastu [67]. Należy podkreślić, że prawidłowy obraz mózgu w badaniach obrazowych nie wyklucza ośrodkowej mielinolizy, ponieważ powyższe schorzenie może nie ujawniać się radiologicznie w ciągu pierwszych 4-5 tygodni choroby [53,68]. W terapii zespołu mielinolizy próbuje się stosować: tyreoliberynę, glukokortykosteroidy, desmopresynę, plazmaferezę, glukokortykosteroidów w skojarzeniu z plazmaferezą i dożylnymi wlewami immunoglobulin. Żadna z powyższych opcji nie wykazuje jednak istotnej przewagi w porównaniu z innymi i u większości chorych podjęta próba leczenia nie przynosi poprawy [67, 68]. 284 Podsumowanie Pomimo faktu, że hiponatremia jest najczęstszym zaburzeniem elektrolitowym, zaś SIADH jest uważany za najczęstszą postać hiponatremii euwolemicznej, brakuje danych liczbowych na temat zapadalności i chorobowości na to schorzenie. Wynika to po części z faktu, iż w wielu przypadkach SIADH ma przebieg bezobjawowy lub skąpoobjawowy. Ponadto rozpoznawanie powyższej jednostki klinicznej polega na wykluczeniu innych przyczyn obniżonego stężenia sodu, co czyni ją pracochłonną i kłopotliwą. Diagnostyka różnicowa z niektórymi chorobami, zwłaszcza CSWS, jest ponadto trudna, z uwagi na pokrywanie się wyników wielu badań. Podstawową formą terapii jest leczenie schorzenia wyjściowego, odpowiedzialnego za rozwój SIADH, ograniczenie podaży wody oraz stosowanie chlorku sodu. Duże nadzieje wiąże się z nową grupą leków – waptanami, blokującymi działanie wazopresyny na poziomie receptorowych. Choć wyniki badań z zastosowaniem tych leków wydają się obiecujące, wymagają one weryfikacji w większych badaniach klinicznych. Z uwagi na przewlekły charakter SIADH wyrównywanie niedoboru sodu powinno być powolne, celem uniknięcia wystąpienia zespołu centralnej mielinolizy mostu. Biorąc pod uwagę związek nieleczonej hiponatremii z ryzykiem zwiększonej chorobowości i śmiertelności w badaniach epidemiologicznych oraz konsekwencje kliniczne zastosowania błędnego leczenia stanów niedoboru sodu, możliwość postawienia poprawnego rozpoznania i zastosowania odpowiedniego wydaje się kluczowa dla dalszych losów pacjenta. Piśmiennictwo 1. Agrawal V, Agarwal M, Joshi SR, Ghosh AK: Hyponatremia and hypernatremia: disorders of water balance. J Assoc Physicians India. 2008; 56: 956-964. 2. Baylis PH: The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35: 1495. 3. Oh MS: Pathogenesis and diagnosis of hyponatremia. Nephron 2002; 92 (Suppl. 1): 2-8. 4. Peri A, Giuliani C: Management of euvolemic hyponatremia attributed to SIADH in the hospital setting. Minerva Endocrinol. 2014; 39: 33-41. 5. Thompson C, Hoorn EJ: Hyponatraemia: an overview of frequency, clinical presentation and complications. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2012; 26 (Suppl. 1): S1-S6. 6. Vantyghem MC, Balavoine AS, Wémeau JL, Douillard C: Hyponatremia and antidiuresis syndrome. Ann Endocrinol. (Paris) 2011; 72: 500-512. 7. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Korzelius C, Schrier RW et al: Diagnosis, evaluation, and treatment of hyponatremia: expert panel recommendations. Am J Med. 2013; 126 (Suppl. 1): S1-S42. 8. Ball SG: Vasopressin and disorders of water balance: the physiology and pathophysiology of vasopressin. Ann Clin Biochem. 2007; 44: 417-431. 9. Freda BJ, Davidson MB, Hall PM: Evaluation of hyponatremia: a little physiology goes a long way. Cleve Clin J Med. 2004; 71: 639-650. 10. Decaux G, Soupart A: Treatment of symptomatic hyponatremia. Am J Med Sci. 2003; 326: 25-30. 11. Rabinstein AA: Vasopressin antagonizm: potential impast on neurologic disease. Clin Neuropharmacol. 2006; 29: 87-93. 12. Martin RJ: Central pontine and extrapontine myelinolysis: the osmotic demyelination syndromes. J. Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75 (Suppl. 3), 22-28. 13. Pasantes-Morales H, Franco R, Ordaz B, Ochoa LD: Mechanisms counteracting swelling in brain cells during hyponatremia. Arch Med Res. 2002; 33: 237-244. 14. Riggs JE: Neurologic manifestations of electrolyte disturbances. Neurol Clin. 2002; 20: 227-239. 15. Verbalis JG: Managing hyponatremia in patients with syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion. Endocrinol Nutr. 2010; 57 (Suppl. 2): 30-40. 16. Casulari LA, Costa KN, Albuquerque RC, Naves LA, Suzuki K, Domingues L: Differential diagnosis and treatment of hyponatremia following pituitary surgery. J Neurosurg Sci. 2004; 48: 11-18. 17. Cerdà-Esteve M, Cuadrado-Godia E, Chillaron JJ, Pont-Sunyer C, Cucurella G: Cerebral salt wasting syndrome: review. Eur J Intern Med. 2008; 19: 249-254. 18. Kortenoeven ML, Fenton RA: Renal aquaporins and water balance disorders. Biochim Biophys Acta 2014; 1840: 1533-1549. 19. Vanhees SL, Paridaens R, Vansteenkiste JF: Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone associated with chemotherapy-induced tumour lysis in small-cell lung cancer: case report and literature review. Ann Oncol. 2000, 11: 1061-1065. 20. Pelosof LC, Gerber DE: Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2010; 85: 838-854. 21. Vaidya C, Ho W, Freda BJ: Management of hyponatremia: providing treatment and avoiding harm. Cleve Clin J Med. 2010; 77: 715-726. 22. Milionis HJ, Liamis GL, Elisaf MS: The hyponatremic patient: a systematic approach to laboratory diagnosis. CMAJ. 2002, 166: 1056-1062. 23. Peri A, Pirozzi N, Parenti G, Festuccia F, Menè P: Hyponatremia and the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH). J. Endocrinol. Invest. 2010; 33: 671-682. 24. Palmer BF: Causes and management of hyponatremia. Ann Pharmacother. 2003; 37: 1694-1702. 25. Wong LL, Verbalis JG: Systemic diseases associated with disorders of water homeostasis. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002; 31: 121-140. 26. Lin M, Liu SJ, Lim IT: Disorders of water imbalance. Emerg Med Clin North Am. 2005; 23: 749-770. 27. Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med. 2007; 356: 2064-2072. 28. Coenraad MJ, Meinders AE, Taal JC, Bolk JH: Hyponatremia in intracranial disorders. Neth J Med. 2001; 58: 123-127. 29. Agha A, Thornton E. O’Kelly P, Tormey W, Phillips J, Thompson CJ: Posterior pituitary dysfunction after traumatic brain injury. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 5987-5992. 30. Madhusoodanan S, Bogunovic OJ, Moise D, Brenner R, Markowitz S, Sotelo J: Hyponatraemia associated with psychotropic medications. A review of the literature and spontaneous reports. Adverse Drug React Toxicol Rev. 2002; 21: 17-29. 31. Feldman BJ, Rosenthal SM, Vargas GA, Fenwick RG, Huang EA et al: Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med. 2005; 352: 1884-1890. 32. Peters HP, Robben JH, Deen PM, Wetzels JF: Water in health and disease: new aspects of disturbances in water metabolism. Neth J Med. 2007; 65: 325-332. 33. Zerbe R, Stropes L, Robertson G: Vasopressin function in the syndrome of inappropriate antidiuresis. Annu Rev Med. 1980; 31: 315-327. 34. Fenske W, Allolio B: The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone: diagnostic and therapeutic advances. Horm Metab Res. 2010; 42: 691-702. 35. Andreoli T: Water: normal balance, hyponatremia, and hypernatremia. Ren Fail. 2000; 22: 711-735. 36. Halperin ML, Bohn D: Clinical approach to disorders of salt and water balance. Emphasis on integrative physiology. Crit Care Clin. 2002; 18: 249-272. 37. Moritz ML, Ayus JC: Disorders of water metabolism in children: hyponatremia and hypernatremia. Pediatr Rev. 2002; 23: 371-380. 38. Rabinstein AA, Wijdicks EF: Hyponatremia in critically ill neurological patients. Neurologist. 2003; 9, 290-300. 39. Moritz ML, Ayus JC: Dysnatremias in the critical care setting. Contrib Nephrol. 2004, 144, 132-157. 40. Palmer BF: Hyponatremia in patients with central nervous system disease: SIADH versus CSW. Trends Endocrinol Metab. 2003; 14: 182-187. 41. Flounders JA: Oncology emergency modules: syn- R. Krysiak i B. Okopień drome of inappropriate antidiuretic hormone. Oncol Nurs Forum. 2003; 30: E63-E70. 42. Verbalis JG, Goldsmith SR, Greenberg A, Schrier RW, Sterns R: Hyponatremia treatment guidelines 2007: expert panel recommendations. Am J Med. 2007, 120 (11 Suppl. 1): S1-S21. 43. Vachharajani TJ, Zaman F, Abreo KD: Hyponatremia in critically ill patients. J Intensive Care. Med. 2003; 18, 3-8. 44. Harrigan MR: Cerebral salt wasting syndrome. Crit Care Clin. 2001; 17: 125-138. 45. Singh S, Bohn D, Carlotti AP, Cusimano M, Rutka JT, Halperin ML: Cerebral salt wasting: truths, fallacies, theories, and challenges. Crit Care Med. 2002; 30: 2575-2579. 46. Krysiak R, Okopień B, Herman ZS: Hiponatremia – poważny problem kliniczny. Medycyna po Dyplomie 2006; 15, 52-62. 47. Maesaka JK, Imbriano LJ, Ali NM, Ilamathi E: Is it cerebral or renal salt wasting? Kidney Int. 2009; 76: 934-938. 48. Yee AH, Burns JD, Wijdicks EF: Cerebral salt wasting: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Neurosurg Clin N Am. 2010; 21: 339-235. 49. Cole CD, Gottfried ON, Liu JK, Couldwell WT: Hyponatremia in the neurosurgical patient: diagnosis and management. Neurosurg Focus 2004; 16: E9. 50. Palmer BF: Hyponatraemia in a neurosurgical patient: Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 5 syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion versus cerebral salt wasting. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15: 262-268. 51. Hannon MJ, Thompson CJ: The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone: prevalence, causes and consequences. Eur J Endocrinol. 2010; 162 (Suppl. 1): S5-S12. 52. Moritz ML, Ayus JC: The pathophysiology and treatment of hyponatraemic encephalopathy: an update. Nephrol. Dial. Transplant. 2003; 18: 2486-2491. 53. Janicic N, Verbalis JG: Evaluation and management of hypo-osmolality in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003; 32: 459-481. 54. Gross P: Treatment of hyponatremia. Intern Med. 2008; 47: 885-891. 55. Gross P, Reimann D, Henschkowski J, Damian M: Treatment of severe hyponatremia: conventional and novel aspects. J Am Soc Nephrol. 2001; 12 (Suppl. 17): S10-S14. 56. Goh KP: Management of hyponatremia. Am Fam Physician. 2004; 69: 2387-2394. 57. Dąbrowska MD, Krysiak R, Okopień B: Przewodnienie niskosodowe w niewydolności serca: miejsce dla antagonistów wazopresyny?. Wiad Lek. 2012; 65: 19-30. 58. Robertson GL: Vaptans for the treatment of hyponatremia. Nat Rev Endocrinol. 2011; 7: 151-161. 59. Greenberg A, Verbalis JG: Vasopressin receptor antagonists. Kidney Int. 2006; 69: 2124-2130. 60. Peri A: The use of vaptans in clinical endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 1321-1332. 61. Torres AC, Wickham EP, Biskobing DM: Tolvaptan for the management of syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion: lessons learned in titration of dose. Endocr Pract. 2011; 17: e97-e100. 62. Cowen LE, Hodak SP, Verbalis JG: Age-associated abnormalities of water homeostasis. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013; 42: 349-370. 63. Weiss-Guillet EM, Takala J, Jakob SM: Diagnosis and management of electrolyte emergencies. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003; 17: 623-651. 64. Han DS, Cho BS: Therapeutic approach to hyponatremia. Nephron. 2002; 92 (Suppl. 1): 9-13. 65. Tănăsescu R, Ticmeanu M, Cojocaru IM, Luca D, Nicolau A et al: Central pontine and extrapontine myelinolysis. Rom J Intern.Med. 2008; 46: 199-205. 66. Hurley RA, Filley CM, Taber KH: Central pontine myelinolysis: a metabolic disorder of myelin. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2011; 23: 369-374. 67. Lampl C, Yazdi K: Central pontine myelinolysis. Eur Neurol. 2002; 47: 3-10. 68. Lin SH, Hsu YJ, Chiu JS, Chu SJ, Davids MR, Halperin ML: Osmotic demyelination syndrome: a potentially avoidable disaster. QJM 2003; 96: 935-947. 285
