Rak piersi w przebiegu ciąży
advertisement
Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 5, zeszyt 4, 220-226, 2012 OPIS PRZYPADKU Rak piersi w przebiegu ciąży MATEUSZ MADEJCZYK1, PAWEŁ MURAWA2, GRZEGORZ H. BRĘBOROWICZ1 Streszczenie Rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym w Europie i Stanach Zjednoczonych. Wydaje się, że liczba zachorowań na raka piersi w ciąży będzie wzrastać. Położnik powinien być świadomy możliwości pojawienia się tej choroby w przebiegu ciąży. Rozpoznanie nowotworu złośliwego w przebiegu ciąży stwarza szereg trudności, które muszą być rozwiązane przez położnika opiekującego się ciężarną kobietą. Około 30% zgonów ciężarnych związanych jest z rozwojem nowotworów złośliwych. Ustalenie rozpoznania u ciężarnych stwarza więcej trudności w porównaniu z pacjentkami nieciężarnymi. Najważniejszymi czynnikami utrudniającymi diagnozowanie nowotworu są: fizjologiczne zmiany, które rozwijają się w przebiegu ciąży, wzrost stężenia markerów nowotworowych w przebiegu ciąży (Ca 125, $-hCG, "-fetoproteiny), ograniczenie w zakresie diagnostyki radiologicznej. Słowa kluczowe: rak piersi, ciąża, diagnostyka, leczenie Rozpoznanie nowotworu złośliwego w czasie ciąży stawia szereg trudnych pytań i zadań przed opiekującym się pacjentką położnikiem, a dla ciężarnej stwarza sytuację, w której radość płynąca z macierzyństwa w drastyczny sposób zakłócana jest lękiem przed utratą własnego życia. Ocenia się, że około 30% zgonów ciężarnych związanych jest z nowotworami złośliwymi współistniejącymi z ciążą. Rozpoznanie nowotworu złośliwego w czasie ciąży może być utrudnione. Związane jest to z wieloma czynnikami, z których najważniejszymi są: 1) często objawy rozwijającego się nowotworu kojarzone są z objawami adaptacji organizmu ciężarnej do ciąży; 2) fizjologiczne i anatomiczne zmiany ciążowe mogą utrudniać przeprowadzenie badania fizykalnego; 3) stężenia niektórych markerów nowotworowych istotnie wzrastają w ciąży o przebiegu prawidłowym (Ca 125, alfa-feto-proteina, $hCG); 4) wykonanie niektórych istotnych badań z zakresu diagnostyki obrazowej może być przeciwwskazane w ciąży [1]. W Europie i Stanach Zjednoczonych rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet. Postęp osiągnięty w diagnostyce i leczeniu tej choroby wynika głównie z rozpowszechnienia badań mammograficznych i podejmowania leczenia u chorych z niewielkim zaawansowaniem choroby. Najczęstszą przyczyną zgonów kobiet leczonych radykalnie z powodu raka sutka pozostaje nadal progresja nowotworu z licznymi odległymi przerzutami. Przyczyną tego zjawiska jest możliwość istnienia u chorych na raka piersi mikroprzerzutów w momencie podejmowania leczenia radykalnego. W celu zniszczenia tych hipotetycznie istniejących zmian nowotworowych prowadzone jest systemowe leczenie uzupełniające [1-4]. Ocenia się, że choroba nowotworowa występuje raz na 1000 ciąż. Według amerykańskich badań, co roku w USA wykrywa się 3500 przypadków nowotworów u ciężarnych lub w ciągu roku po porodzie [1-3]. Najczęściej występującymi nowotworami podczas ciąży są: rak piersi, rak jajnika, rak szyjki macicy, białaczki, chłoniaki, czerniak, rak tarczycy, rak jelita grubego. Częstość występowania nowotworów w ciąży jest podobna jak u nieciężarnych, gdy porównujemy pacjentki w tym samym przedziale wiekowym. Rak szyjki macicy i piersi stanowią około połowy przypadków nowotworów współistniejących z ciążą. Jeśli ciąża jest odraczana na późniejsze lata życia kobiety, to wzrasta ryzyko wystąpienia raka piersi. W ciąży rzadko występuje rak jajnika i jelita grubego, gdyż są to nowotwory charakterystyczne dla V i VI dekady życia, już po okresie potencjalnego rozrodu. Dyskutowany jest wpływ ciąży na przebieg choroby nowotworowej. Niektórzy autorzy, wskazując na zjawiska immunosupresji i hiperdynamii krążenia występujące podczas ciąży, uważają, że ciąża to okres sprzyjający szerzeniu się choroby rozrostowej. Wpływ nowotworu na przebieg ciąży ogranicza się do następstw niedokrwistości, zakażeń i zaburzeń krzepnięcia, które towarzyszą zwykle nowotworom krwi lub szyjki macicy [2, 3]. Przerzuty do płodu i łożyska to zjawisko nadzwyczaj rzadkie, dotyczy ono najczęściej czerniaka złośliwego. Opis sytuacji klinicznej Do Kliniki Perinatologii i Ginekologii Akademii Medycznej w Poznaniu przyjęto 36-letnią wieloródkę w 26. tygodniu ciąży, w ciąży trzeciej, celem oceny rozwoju ciąży. Pacjentka została przekazana z Wielkopolskiego Centrum Onkologii z rozpoznaniem raka lewej piersi. Guz został wykryty przez pacjentkę w trakcie samobadania w 9. tygodniu ciąży. W wykonanej biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej stwierdzono zmiany o charakterze łagodnym. W 24. tygodniu ciąży z powodu powiększenia 1 Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu 2 I Oddział Chirurgii Onkologicznej i Ogólnej Wielkopolskiego Centrum Onkologii w Poznaniu Rak piersi w przebiegu ciąży się guza wykonano kolejną biopsję cienkoigłową, która ujawniła obecność komórek rakowych. W oparciu o uzyskany wynik i stan kliniczny ustalono następujące rozpoznanie: Ca mammae sin, T3, NI. Pacjentka została zakwalifikowana do chemioterapii. W wywiadzie dotyczącym dotychczasowego przebiegu ciąży pacjentka podawała jedynie plamienia w 12. tygodniu ciąży, które ustąpiły po zastosowaniu dydrogesteronu. W wywiadzie rodzinnym pacjentka podała występowanie raka sutka u matki oraz raka jajnika u siostry matki. W przeprowadzonym przy przyjęciu badaniu ginekologicznym stwierdzono w zatoce Douglasa obecność twardego guza przemieszczającego macicę do przodu. W badaniu ultrasonograficznym nie stwierdzono nieprawidłowości w rozwoju płodu. W badaniu sondą przezpochwową w rzucie prawych przydatków stwierdzono obecność tworu litego o wymiarach 8 × 5,7 cm. W trakcie kolejnych badań ultrasonograficznych rozmiary były podobne. W przebiegu ciąży pacjentkę hospitalizowano w Klinice Perinatologii i Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu trzykrotnie tj. w 29., 31. i 34. tygodniu ciąży, po każdym z trzech kursów chemioterapii według schematu AC (Endoxan 1000 mg, Adriblastin 100 mg). Tolerancja leczenia była dobra. Rozwój płodu oraz przebieg ciąży oceniane po każdym kursie chemioterapii były prawidłowe. W badaniach krwi stwierdzono hipoproteinemię, makrocytozę i nadbarwliwość ertytrocytów, a pozostałe parametry układu czerwono- i białokrwinkowego były w zakresie przyjętych norm. Stymulacja rozwoju płuc płodu za pomocą glikokortykosteroidów (Celeston) została zastosowana trzykrotnie w 26., 29. i 31. tygodniu ciąży. Celem odbycia porodu pacjentka została przyjęta na oddział położniczy w 36. tygodniu ciąży. W badaniu ultrasonograficznym stwierdzono: położenie płodu podłużne główkowe, BPD 95(38+4), FL 35(35+3), AC 324(36+4), masa płodu oceniano na 2880 gramów, AFI norma, łożysko usytuowane w dnie. Wyniki badań dopplerowskich: tętnica pępowinowa PI-0,59, żyła pępowinowa w zakresie normy, prawa tętnica maciczna PI-0,76, lewa tętnica maciczna PI0,58, tętnica środkowa mózgu PI-2,11. Odchyleń w anatomii płodu nie stwierdzono; podobnie, jak we wcześniejszych badaniach stwierdzono obecność zmiany litej w prawych przydatkach. W wykonanych badaniach laboratoryjnych krwi, oprócz zanotowanych wcześniej odchyleń, zmian nie stwierdzono. Wobec braku receptorów steroidowych w bioptatach pobranych z guza piersi odstąpiono od wykonania owariektomii i zadecydowano o zakończeniu porodu drogami natury. W 37. tygodniu ciąży zastosowano preindukcję preparatem Prepidil. W następnym dniu pacjentka została przekazana do Oddziału Porodowego i rozpoczęto indukcję za pomocą oksytocyny. W tym samym dniu pacjentka urodziła siłami natury córkę o masie 3030 g w stanie dobrym – punktacja w skali Apgar 10 w pierwszej minucie po 221 porodzie, gazometria z krwi żyły pępowinowej: pH – 7,37; tętnica pępowinowa pH – 7,30. Ze względu na konieczność zahamowania laktacji, pacjentka otrzymała bromokryptynę. Wyniki poporodowych badań krwi były w zakresie wartości referencyjnych. W 7. dobie po porodzie pacjentka przeszła kolejny czwarty kurs chemioterapii według schematu AC w Wielkopolskim Centrum Onkologii. W wykonanych badaniach laboratoryjnych odchyleń od normy nie stwierdzono. Zdjęcie przeglądowe klatki piersiowej było w zakresie normy. Cztery tygodnie po porodzie wykonano mastektomię sposobem Patey’a po stronie lewej wraz z usunięciem układu chłonnego lewej pachy. Pierś usunięto wraz z powięzią. Pooperacyjne rozpoznanie histopatologiczne: Car- cinoma lobulare invasivum multifocale mammae sinistrae. Metastases carcinomatosae in lymphonodis aillae (IX/XIV). G 2; pT 4b; pN 2a. Zastosowano dwa kolejne kursy chemioterapii według schematu AC oraz zastosowano radioterapię uzupełniającą. Wykonana mammografia oraz ultrasonografia piersi prawej były w zakresie normy. W przeprowadzonym badaniu immunohistochemicznym odczyn na receptory estrogenów oraz na receptory progesteronu w ocenionych jądrach komórkowych był negatywny. Oznaczono białko HER2 za pomocą testu HercepTest TM - odczyn negatywny w komórkach raka naciekającego (Score = 0). W związku ze stwierdzonym wcześniej litym tworem w rzucie prawego jajnika pacjentka została zakwalifikowana do leczenia operacyjnego. Podczas operacji stwierdzono obustronnie niezmienione jajniki. Prawy jajnik był w zroście z tylna blaszką więzadła szerokiego, poprzez który tworzył jednolity konglomerat z twardą, ruchomą zmianą położoną zaotrzewnowo pod moczowodem po stronie prawej. Guz wyłuszczono zaopatrując pojedynczymi szwami jego szypuły z unaczynieniem. Przestrzeń pozaotrzewnowa w zakresie tkanki węzłowej nie pozostawiała zastrzeżeń. Przebieg pooperacyjny bez powikłań. Wynik badania histopatologicznego – neoplasma nonepitheliale rusocellulare. Nie stwierdzono wyraźnych cech złośliwości. Pacjentka pozostaje pod kontrolą Wielkopolskiego Centrum Onkologicznego w Poznaniu. Dyskusja Ciąża wywołuje liczne zmiany w gruczole piersiowym. Wzrost stężenia hormonów powoduje stopniowym wzrost objętości oraz zwiększoną konsystencję piersi. Badanie palpacyjne gruczołu piersiowego staje się trudniejsze wraz z rozwojem ciąży. Ważne staje się posiadanie dobrego punktu odniesienia w postaci badania ultrasonograficznego, mamografii oraz badania klinicznego wykonanego przed ciążą. Konsekwencją trudności diagnostycznych są opóźnienia w rozpoznaniu i leczeniu zmian patologicznych 222 M. Madejczyk, P. Murawa, G.H. Bręborowicz w piersi. Najczęściej opisuje się jeden do dwóch miesięcy opóźnienia w postawieniu rozpoznania [2]. Opóźnienie jednomiesięczne w leczeniu pierwotnego guza piersi podnosi ryzyko przerzutów do węzłów pachowych o 0,9%, a sześciomiesięczne aż o 5,1% [4]. Wydaje się, że pierwsza wizyta ciężarnej u położnika stwarza dobrą okazję dla wykonania badania skriningowego, ponieważ we wczesnej ciąży zmiany w gruczole piersiowym są słabo wyrażone [5]. Zakłada się, że częstość występowania raka piersi w ciąży wzrasta, co jest związane z coraz bardziej zaawansowanym wiekiem kobiet ciężarnych. Częstość występowania raka piersi w ciąży waha się od 1 na 3000 do 1 na 10 000 porodów, stawiając ten nowotwór na drugim miejscu wśród nowotworów złośliwych, po raku szyjki macicy [6]. Większość autorów definiuje rak piersi związany z ciążą jako schorzenie rozpoznane w czasie ciąży lub do roku po porodzie [7]. Rak piersi najczęściej objawia się w ciąży jako bezbolesna masa lub zagęszczenie, któremu może towarzyszyć wydzielina z brodawki sutkowej. Metody obrazowania, takie jak mammografia, ultrasonografia i rezonans magnetyczny, odgrywają istotną rolę w diagnostyce nowotworów piersi. Mammografia jest obarczona wysokim odsetkiem wyników fałszywie negatywnych w związku ze wzrostem gęstości piersi w ciąży i związku z tym ma ona ograniczone zastosowanie w ocenie kobiet ciężarnych. Wykonanie mammografii w czasie ciąży jest bezpieczne, bowiem standardowe badanie naraża płód na zaledwie 0,4 mrad (0,004 Gy) promieniowania. Ultrasonografia jest dobrą i tanią metodą pierwszego wyboru u kobiet ciężarnych i pozwala rozróżnić między zmianą torbielowatą a litą u około 97% pacjentów. Przy wykorzystaniu ultrasonografu wykryto 93% przypadków raka piersi w badaniu kontrolnym japońskich ciężarnych [8]. Mimo że MRI nie jest związane z ryzykiem promieniowania, to istnieje kilka niekorzystnych czynników ograniczających jego wykorzystanie w diagnostyce raka piersi w czasie ciąży. Związki gadolinu przechodzą przez łożysko i mogą wywierać niekorzystny wpływ na rozwijający się płód. W przeprowadzanych badaniach eksperymentalnych na szczurach wykazano nieprawidłowy rozwój płodów po podaniu gadolinu. Substancja ta została zaliczona do kategorii C leków stosowanych w położnictwie i może być używana tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko niekorzystnego wpływu na płód [8, 9]. Rezonans magnetyczny związany jest z dwoma rodzajami zagrożenia dla płodu, wytwarzaniem ciepła oraz kawitacją. W przypadku pacjentek nieciężarnych, rezonans magnetyczny piersi jest wysoce czuły, ale umiarkowanie specyficzny. Rezonans magnetyczny jest wykorzystywany w diagnostyce ognisk przerzutowych; preferowany jest w diagnostyce przerzutów do wątroby. Jest także najbezpieczniejszym i najbardziej czułym sposobem diagnostyki obrazowej mózgu. Badanie to wykorzystuje się również w obrazowaniu ognisk przerzutowych do kości, szczegól- nie do kręgosłupa w odcinkach piersiowym oraz lędźwiowo-krzyżowym. W łożysku możliwa jest obecność ognisk przerzutowych, nie dających jednak przerzutów do płodu [10]. W badaniach krwi fosfataza alkaiczna ulega w czasie ciąży co najmniej podwojeniu i nie może być wykorzystywana do wykrywania przerzutów. Zdjęcie przeglądowe klatki piersiowej jest uważane za nieszkodliwe w czasie ciąży (po ukończonym II trymestrze) i wiąże się z ekspozycją na dawkę promieniowania od 0 do 0,01 rad (0-0,0001 Gy). Podstawą rozpoznania raka sutka zarówno w ciąży, jak i poza nią jest biopsja. Zahamowanie laktacji po porodzie zmniejsza ryzyko wytworzenia przetok w obrębie gruczołu piersiowego po wykonanej biopsji. Korzystnym, w sytuacji planowanego utrzymania laktacji, jest opróżnienie piersi z pokarmu bezpośrednio przed biopsją. Opatrunek uciskowy powinien być zastosowany po wykonanej biopsji, ażeby zmniejszyć ryzyko powstania krwiaka, które wynika ze zwiększonego unaczynienia piersi w czasie ciąży. Histopatolog oceniający zmiany musi być świadomy tego, że ocenia tkankę ciężarnej kobiety, aby uniknąć błędnych rozpoznań wynikających z proliferacyjnych zmian w czasie ciąży. Dokładność rozpoznań biopsji cienkoigłowej w dużej mierze zależy od doświadczenia histopatologa w ocenie zmian w gruczole piersiowym w czasie ciąży [11]. Ostatnie badania wskazują na duże znaczenie genetycznej predyspozycji na występowanie raka piersi w czasie ciąży. W wieloośrodkowym badaniu w Japonii na populacji 383 ciężarnych, rodzinne występowanie raka piersi było trzykrotnie częstsze w grupie pacjentek ciężarnych lub karmiących niż w innej grupie pacjentek nieciężarnych z rakiem piersi (12,4% do 4,2% w kontroli) [7]. W szwedzkim badaniu 292 kobiet, u których rak piersi rozwinął się przed 40. rokiem życia, w grupie ze stwierdzoną mutacją w obrębie genu BRCA1 lub BRCA2 występowało znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia raka piersi w czasie ciąży. U nosicieli mutacji w genie BRCA wysokie stężenie krążących estrogenów w czasie ciąży może przyspieszyć przemianę złośliwą [12, 13]. Leczenie chirurgiczne jest podstawowym leczeniem raka piersi związanego z ciążą. We wczesnych stopniach zaawansowania wykonuje się radykalny zabieg operacyjny tj. mastektomię z usunięciem pachowych węzłów chłonnych [32]. Operacja oraz znieczulenie są bezpieczne dla pacjentki i płodu. W 1962 roku u 132 pacjentek, które poddały się biopsji w piersi w znieczuleniu ogólnym zanotowano tylko jedno poronienie. Berry i wsp. wykonali 14 zmodyfikowanych radykalnych mastektomii w czasie ciąży, w tym 4 w pierwszym trymestrze, nie odnotowując żadnych powikłań ze strony płodu lub w przebiegu ciąży [13-15]. Collins i wsp. wykonali 12 biopsji gruczołu piersiowego w czasie ciąży, wszystkie w drugim lub trzecim trymes- Rak piersi w przebiegu ciąży trze, odnotowując tylko jedno powikłanie. Większość pacjentek otrzymała znieczulenie miejscowe. U jednej z trzech pacjentek, u których zastosowano znieczulenie ogólne, wykonano również zmodyfikowaną mastektomię. U pacjentki wystąpiło zagrożenie porodem przedwczesnym leczone skutecznie siarczanem magnezu do 32. tygodnia ciąży, kiedy ją ukończono cięciem cesarskim, rodząc zdrowe dziecko [16, 17]. Mastektomia oraz usunięcie pachowych węzłów chłonnych są uważane za najlepszy sposób leczenia w stadium I oraz u niektórych pacjentek w stadium II choroby, gdy pacjentka chce kontynuować ciążę [12]. Mastektomia z usunięciem węzłów chłonnych eliminuje potrzebę pooperacyjnego napromieniowania we wczesnej fazie zaawansowania nowotworu, unika się w ten sposób zagrożenia dla płodu. Usunięcie węzłów pachowych jest zalecane, ponieważ przerzuty do nich są częste w raku piersi występującym w ciąży. Stan węzłów chłonnych determinuje konieczność wprowadzenia chemioterapii. Dla pacjentek zdiagnozowanych w późnym drugim trymestrze, usunięcie guza oraz węzłów chłonnych pachowych z napromieniowaniem poporodowym stanowi opcję leczenia. W sytuacji wczesnej ciąży chirurgia oszczędzająca piersi może być uzupełniona chemioterapią po zakończeniu pierwszego trymestru oraz napromieniowaniem po porodzie [14,18]. Wśród czynników, które w sposób najistotniejszy komplikują znieczulenie oraz sam zabieg chirurgiczny, należy wymienić zaburzenia krzepnięcia, opóźnione opróżnianie żołądka, zwiększoną pojemność krwi i pojemność minutową, zmniejszoną czynnościową pojemność zalegającą płuc oraz zmniejszoną aktywność cholinoesterazy osoczowej [19]. Wprowadzenie do praktyki klinicznej chemioterapii i hormonoterapii spowodowało konieczność ustalenia wskazań do stosowania tych metod. Niezbędne stało się również określenie czynników mających wpływ na szansę uzyskania odpowiedzi terapeutycznej po zastosowaniu określonej metody leczenia systemowego [20, 21]. U chorych na nowotwory złośliwe wyróżnić można czynniki prognostyczne i predykcyjne. Czynnik prognostyczny pozwala na określenie rokowania niezależnie od leczenia. Klasycznymi czynnikami prognostycznymi u chorych na raka sutka są wielkość guza pierwotnego, typ histologiczny raka, stopień złośliwości, stan pachowych węzłów chłonnych określony w badaniu mikroskopowym [22, 23]. W wyniku postępu w biologii molekularnej i genetyce lista czynników prognostycznych uległa znacznemu rozszerzeniu. Czynnikami mającymi wpływ na rokowanie chorych na raka piersi są również komórkowe czynniki wzrostu i ich receptory. Do tej grupy należy receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Nadmierna ekspresja tego receptora jest związana ze złym rokowaniem. Innym czynnikiem z tej grupy jest receptor kodowany przez gen c-erbB2. Nad- 223 mierna ekspresja tego receptora również związana jest z gorszym rokowaniem. Czynnikami prognostycznymi są także markery proliferacji. Do tej grupy czynników zalicza się odsetek komórek w fazie S. Czynnikiem rokowniczym jest zawartość DNA w komórkach raka; raki o aneuploidalnej zawartości DNA wykazują gorsze rokowanie. Czynnikiem prognostycznym jest również ekspresja genu p 53. Mutacja i nadmierna ekspresja tego genu związana jest ze złym rokowaniem. Wpływ na rokowanie mają również proteazy związane ze zdolnością do przerzutowania. W tej grupie czynników znajdują się aktywator plazminogenu typu urokinazy (u PA1) oraz inhibitor tego aktywatora [27]. Wszystkie decyzje terapeutyczne, szczególnie dotyczące leczenia uzupełniającego, podejmowane są w oparciu o szczegółową analizę czynników prognostycznych [22, 23]. W leczeniu chorych na raka sutka nieciężarnych stosowana jest hormonoterapia i chemioterapia. Hormonoterapia stosowana w leczeniu raka piersi ma na celu zmniejszenie wpływu estrogenów na komórki raka. W leczeniu chemicznym stosowane są różne wielolekowe programy leczenia, a celem takiego postępowania jest uzyskanie możliwie największego efektu cytotoksycznego przy jak najmniejszej toksyczności. Obie te metody leczenia znajdują zastosowanie zarówno u chorych na uogólnionego raka sutka, jak i w leczeniu uzupełniającym po pierwotnie radykalnie leczeniu miejscowym. W przypadku zastosowania hormonoterapii u chorych na uogólnionego raka sutka istnieje możliwość uzyskania obiektywnej odpowiedzi terapeutycznej u 30 proc. leczonych. Leczenie chemiczne pozwala na uzyskanie w tej grupie chorych remisji u 30-70% chorych [24]. W leczeniu uzupełniającym każda z tych metod umożliwia wydłużenie przeżycia całkowitego [25]. Obecnie wskazania do zastosowania poszczególnych metod leczenia systemowego opierają się na analizie czynników prognostycznych [22, 23]. Czynniki, które określają prawdopodobieństwo uzyskania remisji, w przypadku zastosowania określonej metody leczenia są czynnikami predykcyjnymi. Wiedza dotycząca czynników predykcyjnych jest znacznie mniejsza niż dotycząca czynników prognostycznych. Istnieje pilna potrzeba badań nad zidentyfikowaniem tych czynników. Celem tych badań jest określenie grup chorych, które mają możliwie największe szansę uzyskania remisji po przeprowadzeniu określonego sposobu leczenia. Pozwoliłoby to również na uniknięcie nieskutecznego i, co za tym idzie, niepotrzebnego leczenia toksycznymi lekami [26]. Zawartość receptorów estrogenowych i progestagenowych w komórkach raka ma wartość predykcyjną wielokrotnie potwierdzoną w badaniach klinicznych. Chorzy, u których w komórkach raka nie stwierdzono występowania receptorów hormonalnych, mają niewielką (5-10 %) szansę uzyskania remisji po zastosowaniu leków hormonalnych. Chorzy, u których stwierdzono obecność recepto- 224 M. Madejczyk, P. Murawa, G.H. Bręborowicz rów, mają wysokie (co najmniej 60%) prawdopodobieństwo uzyskania remisji po leczeniu hormonalnym. Innym czynnikiem, który może mieć związek z odpowiedzią na leczenie hormonalne jest ekspresja białka HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2 ). W przypadku nadmiernej ekspresji HER-2 stwierdzono oporność na tamoksyfen i octan megestrolu. Predykcyjne znaczenie ekspresji genu p53 jest niejasne. Opublikowane dotychczas doniesienia wskazują na możliwość istnienia takiej zależności. Z większym prawdopodobieństwem uzyskania remisji po zastosowaniu leków hormonalnych związana jest ekspresja genu pS2. Zwiększona ekspresja genu bcl-2 związana jest być może z większym prawdopodobieństwem odpowiedzi na tamoksyfen. Rola czynników predykcyjnych w przewidywaniu odpowiedzi na systemowe leczenie niehormonalne jest słabo poznana. Istnieje jeden wyjątek. Wyjątkiem tym jest zawartość receptora HER-2. Stwierdzenie znacznej ekspresji HER-2 związane jest z możliwością uzyskania remisji po podaniu monoklonalnego przeciwciała skierowanego przeciwko zewnątrzkomórkowej części tego receptora. Przeciwciało to jest pierwszym lekiem z tej grupy dopuszczonym do stosowania u chorych na raka piersi. Nadmierna ekspresja HER-2 związana jest z opornością na program CMF (metotreksat, fluorouracyl, cyklofosfamid) i z większą wrażliwością na programy zawierające antracykliny. Na temat zależności pomiędzy ekspresją HER-2 i odpowiedzią na taksoidy opinie są sprzeczne i problem ten jest przedmiotem intensywnych badań. Prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie cytostatyczne jest większe u chorych z dużą wielkością frakcji proliferacyjnej. Prawdopodobnie znaczenie predykcyjne może mieć ekspresja genu p53 i innych genów regulujących apoptozę (bax, bcl-2) [27, 28]. Istnieje duże zainteresowanie identyfikowaniem nowych czynników predykcyjnych. Poznanie tych czynników powinno umożliwić indywidualny dobór leczenia tak, aby było ono najskuteczniejsze. Radioterapia ogólnie nie jest dostępna ponieważ niesie ze sobą dwa podstawowe niebezpieczeństwa: teratogenność oraz wzrost zachorowania na choroby nowotworowe, w tym szczególnie hematologiczne. Stopień rozwoju płodu, jak również intensywność i dystrybucja promieniowania, są ściśle związane z toksycznością napromieniania podczas ciąży [29, 30]. W literaturze jest opisywanych kilka przypadków zdrowych dzieci urodzonych po napromienianiu matek w czasie ciąży. Jeden z płodów narażony był na dawkę promieniowania od 14 do 18 rad w trzecim trymestrze, inny narażony był na promieniowanie 3,9 rad w pierwszym trymestrze. Należy jednak podkreślić, iż przy istniejącym stanie wiedzy radioterapia w czasie ciąży nie jest zalecana [12]. W przypadku pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych lub w przypadku chorych, u których stwierdzono guz większy niż 1 cm, kurs chemioterapii trwający od czterech do sześciu miesięcy stanowi standard postępowania. Wszystkie leki stosowane w chemioterapii raka piersi są zaliczane do kategorii D, co oznacza, że działanie teratogenne obserwowano u ludzi. Najsilniejsze działanie teratogenne występuje w pierwszym trymestrze ciąży, natomiast w późniejszym wieku ciążowym stosowanie chemioterapii jest zaskakująco bezpieczne [13-15]. Dolle i wsp. określili ryzyko powstania wrodzonych wad płodu na 16% przy stosowniu chemioterapii w pierwszym trymestrze, natomiast wprowadzenie chemioterapii w późniejszym okresie ciąży obarczone jest ryzykiem 1,3% [18]. W prospektywnym badaniu klinicznym oceniającym wykorzystanie chemioterapii w leczeniu raka piersi w czasie ciąży, Berry i wsp. [13] stosowali fluorouracyl, cyklofosfamid i doksorubicynę w drugim i trzecim trymestrze ciąży, u 24 pacjentów z rakiem piersi stosując podobne dawki, jak u chorych nieciężarnych. U żadnego z urodzonych dzieci nie występowały wady wrodzone. Pojawiły się natomiast następujące powikłania: trzy porody przedwczesne, przejściowe tachypnoe noworodka (dwa przypadki), po jednym przypadku małej masy urodzeniowej, zespołu błon szklistych oraz przejściowej leukopenii. Średni wiek ciążowy urodzonych dzieci wynosił 38 tygodni. Planowane jest badanie oceniające rozwój psychofizyczny dzieci z ciąż, w których stosowano wyżej wymienioną chemioterapię [13]. Wśród leków często stosowanych w chemioterapii raka sutka u pacjentek nieciężarnych, metotreksat jest najbardziej przeciwwskazany w ciąży, ponieważ powoduje poronienia oraz jest wiodącym czynnikiem niepowodzeń położniczych. Antracykliny w porównaniu z lekami alkilującymi są uważane za bardziej bezpieczne w czasie ciąży [17, 19]. Długofalowy wpływ chemioterapii na potomstwo jest nieznany. Gwyn and Theriault po przeanalizowaniu danych z dwóch dekad ostrożnie stwierdzili, że przedurodzeniowa chemioterapia nie wydaje się zaburzać wzrastania i rozwoju dziecka [1, 11]. Cyklofosfamid, metotreksat i doksorubicyna mogą przedostawać się do pokarmu matki, z tego powodu karmienie piersią jest przeciwskazane w czasie chemioterapii. Najczęstszym objawem ubocznym po stosowanej chemioterapii jest niepłodność. Prawdopodobieństwo wystąpienia niepłodności jest uzależnione od zastosowania leków, całkowitej dawki i wieku pacjentki. Po leczeniu uzupełniającym według do niedawna najczęściej stosowanego schematu CMF niepłodność występuje średnio u 68% młodych pacjentek [1, 31]. Częściej dotyczy to kobiet po 35. roku życia; 50% młodszych pacjentek miesiączkuje po zakończeniu uzupełniającej chemioterapii. Wiele pacjentek, które zakończyły leczenie, uważa, że przed wprowadzeniem chemioterapii nie były w sposób wystarczający informowane o wpływie leczenia na płodność. Uważa się, że około 7% pacjentek, które pozostają płodne po chemioterapii, ma później dzieci. Dostępne dane, dotyczące ko- Rak piersi w przebiegu ciąży biet, które rodziły po leczeniu raka piersi nie potwierdzają zwiększenia ryzyka nawrotu choroby. Leczenie objawów związanych z rozwojem choroby nowotworowej w czasie ciąży jest prawie identyczne z postępowaniem u nieciężarnych pacjentek. Wiele objawów takich jak duszność, nudności i wymioty nakładają się z normalnymi objawami ciąży. Ondansteron lub haloperidol mogą być wykorzystane w leczeniu nudności i wymiotów, selektywne inhibitory wychwytu serotoniny są wykorzystywane w leczeniu objawów depresji. Acetamidofen oraz morfina stosowane są w leczeniu bólu. Jeśli morfina wykorzystywana jest w terminie zakończenia ciąży, noworodek może demonstrować objawy zespołu odstawienia [20]. Tamoksyfen, związek o działaniu przeciwestrogennym (blokuje w sposób kompetycyjny receptory estrogenowe w komórkach nowotworowych), często używany w standardowym postępowaniu w raku piersi, jest związany z nieprawidłowościami płodu. U płodu narażonego na działanie tamoksyfenu, po porodzie w 26. tygodniu ciąży zdiagnozowano zespół Goldenhar [21]. U innego płodu płci żeńskiej narażonego na działanie tamoksyfenu do 20 tygodnia ciąży wystąpiło obojniactwo [15]. Odległe skutki działania tamoksyfenu oraz to, czy wpływa niekorzystnie na rozwój płodów płci żeńskiej (jak np.: diethylostilbestrol) są nieznane. W przypadku ciężarnych szczurów tamoksyfen jest związany z występowaniem raka sutka u płodów płci żeńskiej. Usunięcie jajników w terapii raka sutka związanego z ciążą nie jest zalecane, ponieważ najczęściej rozwija się guz w komórkach którego nie stwierdza się receptorów estrogenowych. W 1963 przeprowadzono analizę 41 pacjentek z rakiem piersi, u których usunięto jajniki, nie stwierdzając u żadnej poprawy wyników leczenia [28]. Wskaźnik 5-letniej przeżywalności w badaniu przeprowadzonym przez Nugent oraz O’Connell w 1985 roku wynosił 57% oraz 56% odpowiednio w grupie ciężarnych i nieciężarnych kobiet, gdy porównujemy pacjentki w takich samych przedziałach wiekowych [29]. W 1994 roku Petrek i wsp. [30] określili wskaźnik 5-letniej przeżywalności na 82%. W przypadku braku zmian w węzłach chłonnych był on taki sam u pacjentek ciężarnych, jak i nieciężarnych. Podsumowanie Wydaje się, że liczba zachorowań na raka piersi związanego z ciąża będzie się zwiększała. Jest to efekt systematycznego odsuwania w czasie posiadania potomstwa. Kluczową sprawą dla skutecznego leczenia raka piersi w ciąży jest jego jak najwcześniejsze wykrycie. Lekarz podczas pierwszej wizyty ciężarnej powinien przeprowadzić dokładne badanie piersi i pozostawać świadomym możliwości pojawienia się tej groźnej choroby w trakcie przebiegu ciąży. Mammografia naraża płód na niskie dawki promieniowania, szczególnie w drugim i trzecim trymestrze ciąży. 225 Wskaźnik wyników fałszywe negatywnych przy wykorzystaniu mammografii jest wysoki, a jej wykorzystanie ograniczone jest przez zmiany w gruczole piersiowym, jakie zachodzą w czasie ciąży. Ultrasonografia jest wartościowym uzupełnieniem badania klinicznego, ale podstawą rozpoznania jest biopsjia cienkoigłowa. Mimo że rak piersi związany z ciążą rozpoznawany jest w późniejszym stadium zaawansowania oraz najczęściej nie posiada receptorów dla estrogenów, wskaźnik przeżywalności jest porównywalny ze wskaźnikiem w grupie pacjentek nieciężarnych w tym samym przedziale wiekowym oraz gdy rak zostanie rozpoznany przy braku przerzutów do węzłów chłonnych. Leczeniem z wyboru jest mastektomia oraz usunięcie węzłów chłonnych. Alternatywnie, jeśli rak zostaje rozpoznany w zaawansowanej ciąży, można zastosować wycięcie guza z radioterapią poporodową. Radioterapia w przebiegu ciąży nie jest zalecana ze względu na ryzyko, jakie stanowi dla płodu. Chemioterapia jest relatywnie bezpieczna dla płodu po upływie pierwszego trymestru, a najlepszym okresem na jej wprowadzenie jest połowa drugiego trymestru ciąży. Terapia hormonalna nie powinna być stosowana w pierwszym trymestrze ciąży. Ryzyko jej stosowania w późniejszym wieku ciążowym oraz odległy wpływ na rozwój osobniczy jest nieznany. Nie ma przeciwwskazań do karmienia dziecka zdrową piersią po zastosowanym leczeniu, a kolejne ciąże nie wydają się zmieniać wskaźników przeżywalności. Piśmiennictwo [1] Skręt A., Bręborowicz G.H. (1999) Nowotwory, a ciąża. Seminaria z medycyny perinatalnej. Tom V. [2] Murawa P. (2012) Rak piersi u kobiet w ciąży. [W:] Operacje w położnictwie. Red. Grzegorz H. Bręborowicz. PZWL Warszawa, 207-211. [3] Sukumvanich P. (2011) Review of current treatment options for pregnancy-associated breast cancer. Clin. Obstet. Gynecol. 54(1): 164-72. [4] Daniilidis A., Giannoulis C., Sardeli C. i wsp. (2010) Pregnancy-associated breast cancer – a review analysis. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 31(5): 485-90. [5] Gemingani M., Petrek, J. (2000) Pregnancy-Associated Breast Cancer: Diagnosis and Treatment. The Breast Journal 6, 1, 68-73. [6] Antonelli N.M., Dotters D.J., Katz V.L., Kuller J.A. (1996) Cancer in pregnancy: a review of literature: part I. Obstet. Gynecol. Surv. 51: 125-134. [7] C. Woo, Taechin Yu., Thelma C. Hurd T.C. (2003) Breast Cancer in Pregnancy. Arch. Surg. 138: 91-98. [8] Nicklas A., Baker M. (2000) Imaging strategies in pregnant cancer patients. Semin. Oncol. 27: 623-632. [9] Garel C., Brisse H, Sebag G. i wsp. (1998) Magnetic resonance imaging of the fetus. Pediatr. Radiol. 28: 201-2 U. [10] Dunn J.J., Anderson C., Brost B. (1999) Breast carcinoma metastatic to the placenta. Obstet. Gynecol. 94: 846. [11] Gwyn K., Theriault R. (2001) Breast cancer during pregnancy. Oncology (Huntingt) 15: 39-46. [12] Petrek J. (1994) Breast cancer during pregnancy. Cancer 74 (suppl l): 518-527. 226 M. Madejczyk, P. Murawa, G.H. Bręborowicz [13] Berry D., Theriault R., Holmes F. i wsp. (1999) Management of breast cancer during pregnancy using a standardized protocol. J. Clin. Oncol. 17: 855-861. [14] Zemlisckis D, Lishner M, Degendorfer P. i wsp. (1992) Fetal outcome after in utero exposure to cancer chemotherapy. Arch. Intern. Med. 152: 573-576. [15] Tewari K., Bonebreake R., Asrat T., Shanberg A. (1997) Am- [25] Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group (1992) Systemic treatment of early breast cancer by hormonal cytotoxic or immune therapy 133 randomized trials involving 31 000 recurrences and 24 000 deaths among 75 000 women. Lancet 339: 71-85. [26] Ravdin P.M., Green S., Mehn K. (1992) Prognostic significan- ce of progesteron receptor levels in estrogen receptor positive patients with metastatic breast cancer treated with tamoxifen a results of prospective Southwest Oncology Group Study J. Clin. Oncol. 10: 1284-1291. biguous genitalia in infant exposed to tamoxifen in utero. Lancet 350-183. [16] Isaacs R., Hunter W., Clark K. (2001) Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast cancer during pregnancy: case report and literature review. Gynecol. Oncol. 80: 405-408. [17] Shahin M., Sorosky J. The use of antineoplastic agents in pregnancy. (2001) [W:] Yankowitz J., Niebyl J. eds. Drug Therapy in Pregnancy. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins. [18] Doli D., Ringerberg Q., Yarbro Y. (1989) Antineoplastic agents and pregnancy. Semin Oncol. 16: 337-346. [19] Ebert U., Loffler H., Kirch W. (1997) Cytotoxic therapy and pregnancy. Pharmacol. Ther. 74: 207-220. [20] Mac Dougall M, Le Grand S., Walsh D. (2002) Symptoms control in the pregnant cancer patient. Semin. Oncol. 27: 704711. [21] Cullins S.L., Pridjian G., Sutherland C.M. (1994) Goldenhar's syndrome associated with tamoxifen given to the mother during gestation [letter]. JAMA 271: 1905-1906. [22] Goldhirsh A., Wood W.C., Senn H.J. (1995) International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. Eur. J. Cancer 31A: 1754-9. [23] Buré L.A., Azoulay L., Benjamin A., Abenhaim H.A. (2011) Pregnancy-associated breast cancer: a review for the obstetrical care provider. J. Obstet. Gynaecol. Can. 33(4): 330-7. [24] Guidroz J.A., Scott-Conner C.E., Weigel R.J. (2011) Management of pregnant women with breast cancer. 103(4): 337-40. [27] Ravdin P.M., Bonadonna G., Hortobagyi G.N. i wsp. (1997) Prognostic factors in breast cancer. Texbook of breast cancer. A clinical guide to therapy. London, 35-63. [28] Bunker M., Peters M. (1963) Breast cancer associated with pregnancy or lactation. Am. J. Obstet. Gynecol. 85: 312-321. [29] Nugent P., O’Connell T. (1985) Breast cancer and pregnancy. Arch. Surg. 120: 1221-1224. [30] Petrek J., Dukoff R, Rogatko A. (1991) Prognosis of pregnancy-associated breast cancer. Cancer 67: 869-872. [31] Bines J., Oleske D.M., Cobleigh M.A. (1996) Ovarian function in premenopausal women treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. J. Clin. Oncol. 5; 14: 1718-1729. [32] Guidaroz J.A, Scott-Conner C. (2011) Management of Pregnant Women With Breast Cancer. Journal of Surgical Oncology 103: 337-340. J Mateusz Madejczyk Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytet Medyczny w Poznaniu ul. Polna 33, 60-535 Poznań Breast cancer in pregnancy Breast cancer is in Europe and United States the most frequently recognized malignant tumor. It seems that total number of pregnant women with breast cancer will increased. The obstetrician should be aware that this serious disease can develop during pregnancy. Approximately 30% of the mortality of the pregnant women is concerned with malignant tumores. The recognition of the malignant tumor in pregnancy raise a lot of difficult questions which have to be solved by the obstetrician taking care of the pregnant women. The most important problems which cause the obstacles in establishing the diagnosis are: physiological changes in the breast during pregnancy, higher concentration of cancer markers (e.g. Ca 125, α-feto protein, βhCG), liminations in radiological examinations. Key words: breast cancer, pregnancy, diagnosis, therapy
