zaburzenia liczby i czynności krą ących limfocytów i ich przyczyny u
advertisement
Nowiny Lekarskie 2006, 75, 6, 568–575 MAGDALENA LEANDER, ALICJA E. GRZEGORZEWSKA ZABURZENIA LICZBY I CZYNNOŚCI KRĄŻĄCYCH LIMFOCYTÓW I ICH PRZYCZYNY U CHORYCH LECZONYCH DIALIZĄ OTRZEWNOWĄ DISTURBANCES IN CIRCULATING LYMPHOCYTE COUNT AND FUNCTION AND THEIR CAUSES IN PERITONEAL DIALYSIS PATIENTS Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. Stanisław Czekalski Streszczenie Najważniejszą przyczyną spadku liczby limfocytów u chorych leczonych dializą otrzewnową jest większa wrażliwość komórek na śmierć na drodze apoptozy. Spadek liczby limfocytów w ich subpopulacjach obserwuje się wcześniej niż spadek całkowitej ich liczby. Osłabiona odporność komórkowa wiąże się ze spadkiem liczby limfocytów T oraz słabszą odpowiedzią limfocytów na mitogeny. Związane jest to z obniżoną produkcją IL-2 i IFN-γ, z wpływem toksyn mocznicowych na receptor komórek T i osłabienie regulacji kompleksu TCR/CD3. Osłabiona odporność humoralna wiąże się ze spadkiem liczby limfocytów B i zmniejszoną syntezą przeciwciał. SŁOWA KLUCZOWE: dializa otrzewnowa, limfocyty, mocznica. Summary The most important reason of a decrease in lymphocyte count in peritoneal dialysis patients is increased susceptibility to cell death by apoptosis. A decrease in lymphocyte subset count can be seen earlier than a fall of their total count. Impaired cellular immunity is associated with decreased T lymphocyte count and impaired response to mitogens. It is associated with abnormally low IL-2 and IFN-γ production, influence of uremic toxins on T-cell receptor level and downregulation of the TCR/CD3 receptor complex. Impaired humoral immunity is associated with a decreased lymphocyte B count and lower immunoglobulin production. KEY WORDS: peritoneal dialysis, lymphocytes, uremia. Zaburzenia immunologiczne mogą być wywołane istniejącym procesem chorobowym albo uwarunkowanym genetycznie defektem mechanizmów odpornościowych. W przewlekłej chorobie nerek początkowo niewielkie zaburzenia pogarszają się z postępem choroby i czasokresem dializoterapii [1]. Zdania na temat zmian liczby i funkcji krążących limfocytów chorych leczonych dializą otrzewnową (DO) są podzielone. Opisywano zmiany produkcji immunoglobulin i limfokin, aktywności komplementu, aktywacji limfocytów T i stosunku CD4/CD8 [2, 3, 4, 5]. Z drugiej strony, niektórzy autorzy nie wykazywali żadnych zmian w immunofenotypie krążących limfocytów T i B [6, 7]. Wpływ przewlekłej dializoterapii jest różnie oceniany, przeważa jednak pogląd, iż DO wpływa korzystniej na zaburzenia odporności ustroju w porównaniu z hemodializą (HD) [8]. Z drugiej strony, Mendel i wsp. [9] wykazali, że zmiana sposobu dializowania z DO na HD może poprawić odpowiedź immunologiczną, gdyż chorzy po przejściu z DO na HD wykazywali znacząco wyższą całkowitą liczbę limfocytów (TLC) i liczbę limfocytów T. Wzrost liczby limfocytów w pierwszych miesiącach leczenia dializacyjnego może być spowodowany zarówno nasilonym efektem anabolicznym, jak również zwiększonym usuwaniem toksyn mocznicowych i łatwiejszym dostępem do leczenia rekombinowaną ludzką erytropoetyną (rHuEPO), która także korzystnie wpływa na układ immunologiczny [10, 11]. Dane prezentowane przez Kaufmann i wsp. [11] wskazują na wzrost TLC w przebiegu hemodializoterapii z wartości obniżonych na początku leczenia do wartości w zakresie normy. Długotrwała dializoterapia otrzewnowa wiąże się zwykle ze znaczącym spadkiem TLC i liczby limfocytów w subpopulacjach [12, 13, 14, 15]. U chorych hemodializowanych po trzech latach leczenia także obserwowano spadek TLC, liczby limfocytów CD3, jak również wskaźnika CD4/CD8 [16]. Badania Palop i wsp. [17] wskazują, że spadek liczby subpopulacji limfocytów B zachodzi znacznie wcześniej niż zauważalny spadek TLC. W trzech grupach chorych leczonych DO, podzielonych w zależności od długości dializowania, wykazano limfopenię, której towarzyszyła redukcja liczby komórek CD8 i B wraz z długością leczenia [18]. Limfopenii B nie zawsze towarzyszy obniżenie stężenia osoczowych immunoglobulin [19]. Przyczynę spadku liczby limfocytów B upatruje się w większej wrażliwości tych komórek na śmierć na drodze apoptozy, która odgrywa najważniejszą rolę w spadku liczby limfocytów [16]. Zmiany liczby limfocytów B mogą również wynikać z osłabionej produkcji cytokin przez limfocyty Th2 [20]. Zazwyczaj limfopenii B towarzyszy w mocznicy redukcja liczby limfocytów T [21]. Dane na ten temat są jednak rozbieżne. Obserwowano znaczny spadek populacji Zaburzenia liczby i czynności krążących limfocytów i ich przyczyny u chorych leczonych dializą otrzewnową limfocytów B bez zmian w liczbie limfocytów T [19]. W innych badaniach [22] obserwowano wzrost aktywacji limfocytów T przy spadku limfocytów B u chorych leczonych DO lub HD w porównaniu z grupą kontrolną. Nieprawidłowa proliferacja limfocytów T w mocznicy jest związana z obniżoną produkcją IL-2 i IFN-γ oraz z występowaniem krążących inhibitorów proliferacji. Do tych substancji zalicza się takie toksyny, jak guanidyna, metyloguanidyna, cząsteczki średniej wielkości, jak również lipoproteiny o niskiej gęstości i prostaglandyna E2 [23, 24]. Podobnie jak w przypadku limfocytów B, jedną z przyczyn spadku liczby limfocytów T jest również wzrost ich wrażliwości na apoptozę. Wyniki takie uzyskał Matsumoto [22], który obserwował większą wrażliwość limfocytów T na śmierć na drodze apoptozy u chorych niedializowanych niż u hemodializowanych. W badaniach subpopulacji limfocytów CD4 u chorych leczonych DO stwierdzono wzrost liczby i sekrecji cytokin w porównaniu z grupą kontrolną, przy czym nie wykazano istotnych zmian w komórkach Th1 między obydwoma grupami. Istotne zmiany w liczbie komórek CD4 między chorymi leczonymi DO i grupą kontrolną były spowodowane wzrostem procentu komórek Th2 i większej sekrecji cytokin przez te komórki. Dysregulacja funkcji bądź liczby CD4 może więc wynikać ze zmian w obrębie podgrupy CD4, a mianowicie Th2 [25]. Wykazano, że wraz z długością dializowania liczba komórek CD8 zmniejsza się [17, 18], ale po dwóch lub większej liczbie zapaleń otrzewnej ulega wzrostowi przy jednoczesnej redukcji stężenia IgA w osoczu [26]. Limfocyty CD4 i CD8, podobnie jak limfocyty T i B, wykazują w badaniach in vitro zwiększoną wrażliwość na śmierć na drodze apoptozy, co może być przyczyną spadku liczby tych komórek [19]. U chorych dializowanych otrzewnowo wykazano większą liczbę komórek NK w stosunku do innych subpopulacji limfocytów, co może być związane z większą ich opornością na działanie toksyn mocznicowych niż ma to miejsce w przypadku innych subpopulacji limfocytów [18]. Zapalenia otrzewnej oraz ujścia i tunelu cewnika mogą dodatkowo stymulować komórki NK, zwiększając ich liczbę i aktywność. U hemodializowanych chorych procent komórek NK może być również większy w porównaniu z grupą kontrolną, ale całkowita liczba tych komórek jest porównywalna z grupą zdrowych ochotników [16, 27]. Różnice w liczbie komórek NK między chorymi dializowanymi otrzewnowo a hemodializowanymi najczęściej tłumaczy się większą liczbą epizodów zapalnych u chorych dializowanych metodą otrzewnową. Zmiany TLC i liczby limfocytów w subpopulacjach (SLC) podczas leczenia DO są wskaźnikiem zaburzeń odpowiedzi immunologicznej i stanu odżywienia [18], jak również wskaźnikiem prognostycznym śmiertelności dializowanych pacjentów [28]. W przewlekłej chorobie nerek, zwłaszcza w piątym jej stadium, występują zarówno zaburzenia odporności komórkowej, jak i humoralnej. 569 Niedobory immunologiczne w mocznicy najwyraźniej przejawiają się w zaburzeniach odporności komórkowej [8]. Dochodzi do zmniejszenia limfoproliferacji T i zaburzeń funkcji komórek immunologicznych, które polegają na obniżeniu opsoninowej odpowiedzi na stymulatory [29]. Toksyny mocznicowe odgrywają rolę w nieprawidłowej ekspresji genów cytokin i receptora interleukiny 2 (IL-2R) [30, 31]. Jednym z mechanizmów osłabienia odporności komórkowej jest wpływ na proces prezentacji antygenów komórkom T lub defekt dostarczania sygnału do komórki. Jest to szczególnie związane z aktywacją limfocytów przez cytokiny uwalniane przez monocyty, czyli w monocytozależnej stymulacji. Inną z przyczyn upatruje się we wpływie toksyn mocznicowych na receptor komórek T i osłabienie regulacji kompleksu TCR/CD3, który bierze udział w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału [2, 32, 33]. Dotyczy to zwłaszcza komórek CD4 [1]. Dla aktywacji komórek T ważna jest ekspresja antygenu CD28, który wiąże się z ligandami B7-1 i/lub B7-2 na komórkach prezentujących antygen [34]. Jest to sygnał do rozpoczęcia proliferacji komórek T i produkcji przez nie cytokin [35]. Komórki, które nie są równocześnie stymulowane na drodze B71/B7-2 – CD28 oraz kompleksu receptora komórki T TCR/CD3, nie ulegają proliferacji, co jest znane jako stan anergii [36]. Mechanizm upośledzonej funkcji limfocytów prawdopodobnie związany jest także z metabolizmem wapnia, który bierze udział w aktywacji limfocytów [37]. Osłabiona odporność komórkowa wiąże się ze spadkiem liczby limfocytów T we krwi obwodowej oraz ogólnie słabszą odpowiedzią in vitro limfocytów na mitogeny [38]. Dochodzi także do zmian aktywacji komplementu i komórek T [20, 39]. Mocznica (lub leczenie dializacyjne) osłabia zdolność komórek Th2 do produkcji cytokin – interleukiny (IL)-4 i IL-10 [20, 31]. Wzrost aktywacji komórek T przebiega z jednoczesnym obniżeniem ich proliferacji i produkcji IL-2 [2, 39]. Obniżona odporność komórkowa wyraża się osłabieniem odpowiedzi immunologicznej w testach skórnych z antygenami bakteryjnymi, wywołującymi odpowiedź typu anamnestycznego (z distreptazą) [8] oraz reakcje nadwrażliwości typu późnego (z tuberkuliną) [8, 40]. Wykazywano, że wynik testu skórnego z użyciem tuberkuliny ma także związek ze stanem odżywienia, w szczególności z obniżeniem stężenia cynku w surowicy [41]. Niedobory białkowe i białkowo-kaloryczne mogą wpływać na zaburzenie odpowiedzi immunologicznej, zwłaszcza ze strony komórek T. Może to nasilać się przy jednoczesnym niedoborze cynku [42]. Występująca u dializowanych chorych kwasica metaboliczna wywiera również wpływ na obrót białkowy. Badania własne pokazały, że chorzy leczeni DO z lepiej wyrównaną kwasicą metaboliczną wykazują wyższe wartości całkowitej liczby limfocytów i w ich subpopulacjach, a także większe spożycie składników pokarmowych [43]. Zaburzenia odporności humoralnej w mocznicy są znacznie mniej wyrażone niż defekty odpowiedzi komórkowej, ale nasilają się w zaawansowanym stadium 570 Magdalena Leander, Alicja E. Grzegorzewska niewydolności nerek (tj. gdy przesączanie kłębuszkowe zmniejszy się poniżej 10 ml/min). U niedializowanych chorych obserwowano zmniejszoną syntezę przeciwciał w porównaniu ze zdrową kontrolą [38]. Sugerowano, że zmniejszona synteza przeciwciał może być spowodowana spadkiem liczby limfocytów B i obniżeniem syntezy DNA w limfocytach po stymulacji mitogenami in vitro. Spadkowi liczby komórek B we krwi towarzyszy obniżona produkcja przeciwciał, prowadząca do niewystarczającej odpowiedzi na szczepienia [38, 39]. Zmiany liczby i czynności limfocytów chorych leczonych DO spowodowane są zarówno wpływem mocznicy i niedostatecznym odżywianiem się chorych, jak i powikłaniami dializoterapii, zwłaszcza infekcyjnymi. Duże znaczenie ma także wzrastający wiek chorych poddawanych przewlekłej dializoterapii. Wiek jest silniejszym wskaźnikiem śmiertelności i zachorowalności u dializowanych chorych niż w ogólnej populacji [44, 45, 46]. Liczba starszych chorych leczonych DO wzrasta w ciągu ostatniego dziesięciolecia [45, 47]. DO jest akceptowaną metodą terapii nerkozastępczej u starszych chorych, a często nawet preferowaną w stosunku do HD ze względu na zapewnienie lepszej stabilności hemodynamicznej, lepiej zachowaną resztkową funkcję nerek i możliwość leczenia w warunkach domowych. Starsi chorzy z licznymi współistniejącymi chorobami mają gorszy przebieg dializoterapii niż młodsi chorzy. Zaburzenia stanu immunologicznego i odżywienia także wzrastają wraz z wiekiem dializowanych chorych. Niedobory immunologiczne u starszych chorych charakteryzują się upośledzeniem odpowiedzi zarówno humoralnej, jak i komórkowej [48]. W badaniach ludzi i zwierząt u starszych osobników obserwowano spadek TLC, CD3, CD4, CD8 i CD19 [48, 49, 50, 51]. Z wiekiem chorych łączono znaczący spadek dojrzałych limfocytów T i komórek NK. W badaniach własnych stwierdzono spadek TLC i liczby limfocytów w subpopulacjach u chorych w wieku powyżej 60 lat niezależnie od czasokresu leczenia DO [52]. U starszych chorych odpowiedź komórek T na mitogeny i produkcja przez nie cytokin była osłabiona [53]. Stwierdzono również redukcję liczby limfocytów zawierających łańcuch gamma/delta [54]. Sugerowano, że obniżona odporność komórkowa u starszych jest wynikiem gorszego stanu odżywienia, który był zauważalny u osób w wieku powyżej 60 lat [55]. W innych badaniach stan odżywienia znacząco wpływał na TLC, CD4, CD8 i CD19, a istotne znaczenie w odpowiedzi subpopulacji limfocytów na dodatkowy dowóz pożywienia miał wiek chorych [49]. Większość zmian proliferacji i liczby limfocytów T, odnoszących się do wieku, współistnieje ze wzrostem incydentów i wrażliwości na zakażenia oraz z większą częstością występowania raka u starszych chorych, czemu towarzyszy wyższy wskaźnik śmiertelności i zachorowalności [56]. Wraz z dłuższym czasem leczenia dializą dochodzi u chorych do pogarszania się apetytu, a tym samym zmniejszenia ilości spożywanych pokarmów i w konse- kwencji do upośledzenia stanu odżywienia. W stanach niedożywienia liczba limfocytów i funkcje układu odpornościowego ulegają zmianie. Wpływ niedożywienia (lub przekarmienia w niektórych przypadkach) na funkcjonowanie układu immunologicznego jest wielokierunkowy. Dla prawidłowego działania mechanizmów obronnych niezbędne jest między innymi dostarczenie do ustroju optymalnej ilości materiałów budulcowych, energetycznych i regulacyjnych (białka, egzogenne kwasy tłuszczowe, witaminy, pierwiastki śladowe). U dializowanych chorych wraz z rozwojem niedożywienia białkowo-kalorycznego obserwuje się spadek liczby krążących limfocytów i zaburzenie ich proliferacji [57, 58]. Główne niedobory immunologiczne powstają w następstwie niedoboru białka. Niedobory białka w organizmie obserwuje się nie tylko w sytuacjach zmniejszonej podaży białka w pożywieniu lub też zmniejszonej resorpcji z przewodu pokarmowego, lecz także w stanach zwiększonej utraty białek ustrojowych i przy ich zwiększonym rozpadzie. Białka są głównym materiałem budulcowym komórek, a ponadto niemal wszystkie cząsteczki rozpoznawcze (przeciwciała, receptory) i efektorowe (limfokiny) odpowiedzi immunologicznej mają charakter białkowy, stąd niedobory pokarmowe tej klasy substancji (ilościowe i/lub jakościowe) muszą wpływać na wielkość, charakter i dynamikę odporności. Niedobory odporności swoistej i nieswoistej obserwuje się z reguły w znacznego stopnia głodzie białkowym, z mniejszym jednak nasileniem mogą pojawić się u chorych z relatywnie niewielkim niedostatkiem dowozu białka [59]. Już w okresie życia płodowego niedobór białka może wywołać ciężkie i trwałe upośledzenie odporności. Przy niedoborach białka zakłócone są procesy aktywacji dopełniacza, uwalnianie czynników chemotaktycznych i fagocytoza. W badaniach, przeprowadzonych na grupie dzieci niedożywionych poddanych szczepieniom przeciw odrze, zaobserwowano obniżone i opóźnione wytwarzanie przeciwciał odpornościowych w porównaniu z grupą dzieci prawidłowo odżywionych [57]. W badaniach Molina i wsp. [58] 56% dializowanych chorych charakteryzowało się niedożywieniem białkowym, a 12,5% – niedożywieniem kalorycznym. U tych chorych zaobserwowano zmniejszoną odpowiedź skórną na antygeny. W innych badaniach procent komórek B zmniejszał się wraz z długością dializoterapii [18]. Zmianie nie uległa całkowita liczba limfocytów T i limfocytów T-pomocniczych. Zanotowano natomiast wzrost subpopulacji limfocytów T o aktywności supresorowej i cytotoksycznej. Zmiany w liczbie komórek mogły być wywołane niedoborem białka, gdyż w tej grupie chorych zanotowano mniejsze spożycia białka w czasie dializoterapii niż przed rozpoczęciem leczenia substytucyjnego. W innych badaniach obserwowano zaburzenia w efektywnym współdziałaniu między humoralnymi i komórkowymi mediatorami odpowiedzi immunologicznej w sytuacjach niedożywienia białkowego [2]. Stan odżywienia może też wpływać na inne mechanizmy immunologiczne, jak aktywność fagocytarna, aktywność komplementu, czy Zaburzenia liczby i czynności krążących limfocytów i ich przyczyny u chorych leczonych dializą otrzewnową aktywność komórek cytotoksycznych NK. U niedożywionych dzieci chorych na odrę oraz u anorektyków obserwowano spadek liczby krążących limfocytów CD4, obniżanie stosunku CD4/CD8, spadek poziomu receptora IL-2 i zwiększenie się wrażliwości komórek na śmierć na drodze apoptozy [57, 60, 61]. Obserwowano, że przy diecie niskokalorycznej spada proliferacja limfocytów [62]. Wysokie pokrycie energetyczne jest warunkiem koniecznym dla zapewnienia właściwej utylizacji białek pochodzących z diety. Pozwala ono na utrzymanie i uzupełnianie zapasów białek ustrojowych [63, 64]. Zmniejszona, jak i zwiększona podaż pewnych składników pokarmowych może wpływać w istotny sposób na poziom procesów obronnych organizmu [59]. Problem wpływu diety na odporność ma istotne praktyczne znaczenie dla immunologii klinicznej [59]. Witaminy stanowią grupę związków organicznych heterogennych pod względem budowy chemicznej i sposobu działania. Wiele witamin stanowi koenzymy enzymów biorących udział w życiowo istotnych przemianach metabolicznych, stąd różne witaminy mogą osiągać swój efekt modulujący na procesy odpornościowe na drodze wielu odmiennych mechanizmów. Witaminy przez reakcje ze swoistymi receptorami w cytoplazmie makrofagów i monocytów stymulują je do nasi-lenia produkcji interleukin (IL-1, TNF-α) [65], stymulują syntezę IL-2, zwiększają liczbę krążących limfocytów, wpływają na płynność błon lizosomalnych komórek prezentujących antygen [66]. Wykazano, że karotenoidy zwiększają liczbę krążących limfocytów typu pomocniczego [67]. Witamina A w dawkach nietoksycznych także uaktywnia komórki fagocytujące. U chorych na przewlekłą niewydolność nerek zawartość witaminy A w ustroju jest najczęściej podwyższona [68]. Jest to spowodowane retencją białek wiążących retinol ze względu na upośledzenie ich katabolizmu i wydalania. U chorych leczonych DO mimo utraty przez błonę otrzewnową białek wiążących retinol, niektórzy autorzy stwierdzali podwyższoną lub prawidłową zawartość witaminy A w osoczu [69]. Dane z piśmiennictwa wskazują, że u chorych z różnymi niedoborami immunologicznymi przy niskim stężeniu witaminy A występuje spadek produkcji IgG. U chorych z przewlekłymi infekcjami bakteryjnymi, chorych z zespołem nabytego niedoboru odporności, a także u dzieci z ostrym zapaleniem płuc, wysoka suplementacja witaminy A poprawiała syntezę immunoglobulin, liczbę komórek CD4, a także CD8 [70, 71, 72, 73]. Odpowiedź immunologiczna regulowana jest bowiem między innymi przez suplementację witaminy A. Ulega ona poprawie u dzieci z niedoborem witaminy A przy braku tego efektu u dzieci z prawidłowym stężeniem witaminy A. Sugeruje się, że wpływ beta-karotenu na układ immunologiczny odbywa się prawdopodobnie przez wpływ na metabolizm witaminy A [74]. Badania własne wykazały, że istnieje zależność między spożyciem witaminy A i beta-karotenu a liczbą limfocytów w subpopulacjach [75]. 571 Dotychczasowe dane z piśmiennictwa [76, 77] wskazują, że przy zwiększonym przyjmowaniu witaminy C występuje wzrost stężenia przeciwciał klas IgG i IgM, co może być związane z pobudzeniem limfocytów B. Wraz ze zmiejszaniem się stężenia pirydoksyny obserwuje się spadek liczby krążących limfocytów. W stanach niskiego spożycia kwasu foliowego obserwowano zmniejszenie syntezy przeciwciał. Kalcytriol na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego hamuje proliferację limfocytów pomocniczych Th1 i produkcję limfokin. Niedobory kwasów tłuszczowych, ale także nadmierne ich spożycie, mogą wpływać na stan odporności ustroju. Plejotropowe działanie lipidów diety na układ immunologiczny objawia się między innymi wpływem na płynność błon komórkowych [78]. W przypadku układu odpornościowego odbija się to na procesie prezentacji antygenu przez komórki prezentujące, czy też na rozpoznaniu antygenu przez receptory immunologicznie kompetentnych limfocytów T i B. Spadek płynności błon powoduje także obniżenie ekspresji i powinowactwa receptorów dla szeregu czynników wzrostu i cytokin, co może w konsekwencji prowadzić do spadku reakcji na nie komórek docelowych. Przejawia się to w zależności od rodzaju komórek osłabieniem ich proliferacji i/lub różnicowania (limfocyty) albo ruchliwości (makrofagi) [79]. Frakcje lipoproteinowe krwi stanowią grupę substancji lipidowych wpływających także na układ odpornościowy. Frakcje lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), lipoprotein o pośredniej gęstości (IDL) i lipoprotein o małej gęstości (LDL) hamują proliferację limfocytów in vitro w stężeniach poniżej fizjologicznego stężenia tych lipoprotein w osoczu. Surowica pacjentów z IV lub V typem hiperlipoproteinemii hamuje in vitro proliferację limfocytów w odpowiedzi na mitogen lub antygen [80]. Przy niedoborach egzogennych kwasów tłuszczowych w ustroju dochodzi do zaburzenia struktury błon komórkowych. Spadek płynności błon może osłabiać proliferację i różnicowanie limfocytów. Kwasy tłuszczowe wielonienasycone z serii omega-6 (kwas linolowy, gamma-linolenowy) są prekursorami kwasu arachidonowego i mogą być metabolizowane do silnie immunosupresyjnych prostaglandyn serii E2 i I2. Te z kolei mogą hamować proliferację limfocytów T i produkcję limfokin [81]. Z drugiej strony, nienasycone kwasy tłuszczowe mogą przekształcać kwas arachidonowy i jego prekursory do silnie immunostymulujących leukotrienów i tromboksanów. Leukotrieny i tromboksany są silnymi mediatorami reakcji zapalnych – wzmagają adherencję leukocytów do komórek śródbłonka [82]. Nieprawidłowy stan odżywienia może ograniczać odpowiedź immunologiczną. U chorych na niewydolność nerek zwiększenie masy ciała nie zawsze oznacza poprawę stanu odżywienia, gdyż może być spowodowane retencją wody, która nie została wydalona z dializatem i moczem [83]. Zjawisko takie może mieć miejsce nawet przy niewystępowaniu uchwytnych klinicznie cech przewodnienia (obrzęki, zastój w płucach). Wzrost zawartości tłuszczu w ustroju jest także częstym powodem zwiększania się masy ciała u chorych leczonych 572 Magdalena Leander, Alicja E. Grzegorzewska DO, nawet w przypadkach niedożywienia [83]. Rozwijająca się otyłość może maskować objawy niedożywienia białkowego, z którym szczególnie często wiąże się limfopenia [84]. Spadek masy ciała łączy się z obniżoną liczbą limfocytów T i B, monocytów i osłabioną funkcją granulocytów [85], a niedożywienie, wyrażone zmniejszeniem się parametrów antropometrycznych, koreluje z niską liczbą komórek CD4 i obniżonym stężeniem IgA [86]. Stężenie albumin uznano za wskaźnik determinujący powodzenie leczenia DO [87]. Liczni autorzy [88, 89] wykazali, że stężenie albumin w osoczu ma wartość rokowniczą co do przeżycia chorych, długości ich dializowania oraz częstości hospitalizacji. Palop i wsp. [17] kontrolowali stężenie albumin w surowicy chorych na mocznicę podczas 3 lat leczenia DO. Utrzymywało się ono na niższym poziomie w porównaniu z kontrolną grupą 76 zdrowych osób dobranych pod względem wieku i płci. Jednocześnie oceniano także czynność układu immunologicznego przez badanie profilu limfotycznego. U chorych z niedożywieniem białkowo-kalorycznym stwierdzono obniżenie TLC, w tym także spadek liczby limfocytów B i T8. W badaniach własnych stężenie albumin w surowicy korelowało z liczbą limfocytów w subpopulacjach [76]. Zakażenia i/lub stany zapalne są częstym powikłaniem, występującym u chorych na przewlekłą niewydolność nerek. Ograniczają one dostawę żelaza do szpiku. Zaburzenia przemiany żelaza w chorobach przewlekłych, jak np. w mocznicy, wiążą się z aktywacją odpowiedzi immunologicznej. W wyniku zwiększonej odpowiedzi immunologicznej aktywowane makrofagi i neutrofile zwiększają produkcję cytokin, np. IL-1, które odpowiedzialne są za zwiększone wychwytywanie i gromadzenie żelaza przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego. Cytokiny zaburzają gospodarkę żelaza przez zmiany metabolizmu białek transportowych i magazynujących żelazo [90, 91]. Liczne badania pokazują, że przeładowanie żelazem, czy też częste transfuzje krwi, mogą wywierać supresyjny wpływ na funkcje limfocytów T [92, 93]. Badania własne pokazują również wpływ parametrów gospodarki żelazowej na liczbę limfocytów subopulacjach [76]. Wyrównywanie niedokrwistości poprzez stosowanie rHuEPO wywiera wpływ na układ immunologiczny. Leczenie nerkopochodnej niedokrwistości rHuEPO wzbudza immunosupresję, nie wpływając na podział jednojądrzastych komórek krwi obwodowej. Całkowita liczba leukocytów i limfocytów pozostawała niezmieniona w trakcie tego leczenia [94]. Duża liczba dostępnych badań wskazuje na korzystny wpływ rHuEPO na TLC, SLC, jak również wskaźnik CD4/CD8. Wykazano, że rHuEPO intensyfikuje syntezę immunoglobulin [95], nasila proliferację komórek B [96], wywiera także wpływ na przygotowanie limfocytów i kolonii megakariocytów do proliferacji [97]. W badaniach chorych, którym podawano rHuEPO przed rozpoczęciem leczenia HD, jak i w trakcie trwania tego leczenia, po 5 miesiącach leczenia rHuEPO zaobserwowano w badaniach in vitro wzrost aktywacji pobranych od chorych limfocytów T i wysunięto wniosek, że rHuEPO poprawia proliferację T-komórek, nawet w krótkim okresie leczenia [98]. W innych badaniach wykonanych u chorych leczonych HD nie odnotowano znaczącego wpływu rHuEPO na odporność [99]. U chorych niedializowanych poddanych terapii rHuEPO zaobserwowano natomiast wzrost liczby limfocytów CD8, chociaż całkowita liczba limfocytów nie uległa zmianie. Leczenie rHuEPO wpływa na produkcję cytokin, stymulując syntezę IL-2 [100], IL-10 [101] i IL-1b [102]. Terapia rHuEPO powoduje także redukcję aktywności makrofagów u chorych na mocznicę [103]. Skuteczność leczenia rHuEPO zależy od licznych czynników powiązanych z mocznicą i wrażliwością szpiku. Czynniki, obniżające skuteczność rHuEPO, osłabiają także jej korzystne oddziaływanie na liczbę i czynność limfocytów. Dawka rHuEPO, którą otrzymują dializowani pacjenci, jest zależna od resztkowej funkcji nerek, przepuszczalności otrzewnej dla średnich cząsteczek, strat krwi [104]. Nieadekwatna dializa negatywnie wpływa na terapię rHuEPO [105]. Wcześniejsze badania własne pokazały również, że chorzy z niższym całkowitym klirensem kreatyniny, liczbą wydajności dializy i GFR otrzymywali wyższe dawki rHuEPO [106]. Ciężka nadczynność przytarczyc, ostry i przewlekły stan zapalny, a szczególnie przewlekłe choroby infekcyjne, w których wytwarzane są IL-1, TNF, IFN-γ czy TGF-β, oddziaływują negatywnie na wrażliwość szpiku na rHuEPO [107]. Niedobory witaminy B12, kwasu foliowego czy witaminy C także redukują wydajność leczenia rHuEPO [105]. Chorzy w gorszym stanie klinicznym i z bardziej zaawansowanym stanem zapalnym wymagają wyższych dawek rHuEPO [106]. Farmakoterapia, związana z niewydolnością nerek i/lub schorzeniami towarzyszącymi mocznicy, również nie pozostaje bez wpływu na zapotrzebowanie na rHuEPO. Dane z piśmiennictwa [108, 109] wskazują, że przy stosowaniu inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI) zachodzi potrzeba zwiększenia dawki rHuEPO podawanej chorym, ponieważ ACEI mogą zmniejszać efekt, jaki wywiera rHuEPO na szpik. Stosowanie ACEI powoduje wzrost stężenia bradykininy w surowicy, która może obniżać proliferację limfocytów [108]. Przy ocenie zmian liczby limfocytów należy więc brać pod uwagę również wpływ leków, takich jak rHuEPO czy ACEI [110]. Piśmiennictwo 1. Descamp-Latscha B., Chatenoud L.: T cells and B cells in chronic renal failure. Semin. Nephrol., 1996, 16, 183–91. 2. Haag-Weeber M., Dumann H., Hörl W.H.: Effect of malnutrition and uremia on impaired cellural host defence. Mineral. Electrolyte Metab., 1992, 18, 174–85. 3. Descamp-Latscha B., Herbelin A.: Long-term dialysis and cellular immunity: a critical survey. Kidney Int., 1993, 41, suppl., S135–42. 4. Vanholder R., Del Aguille R., Jacobs V. et al.: Depressed phagocytosis in hemodialyzed patients: in vivo and in vitro mechanism. Nephron, 1993, 63, 409–15. 5. Caruana R.J., Leffell M.S., Lobel S.A. et al.: Chronic T lymphocyte activation in chronic renal failure: a study of Zaburzenia liczby i czynności krążących limfocytów i ich przyczyny u chorych leczonych dializą otrzewnową 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. hemodialysis CAPD and pre-dialysis patients. Int. J. Artif. Organs, 1992, 15, 93–8. Lewis S.L., Bonner P.N., Cooper C.L. et al.: Prospective comparison of blood and peritoneal lymphocytes from continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. J. Clin. Lab. Immunol., 1992, 37, 3-19. Lewis S.L., Kutvirt S.G., Cooper C.L. et al.: Characteristics of peritoneal lymphocytes from continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. Perit. Dial. Int., 1993, 13, S272–7. Górski A.: Zaburzenia immunologiczne w mocznicy. Pol. Tyg. Lek., 1987, 42, 1322–3. Mendel T., Nather S., Fiedler R. et al.: Alterations in blood lymphocyte pattern after switch from peritoneal dialysis (PD) to hemodialysis (HD). Blood Purif., 1999, 17, 226. Fenton S.S., Johnson N., Delmore T. et al.: Nutritional assessment of continuous ambulatory peritoneal dialysis. ASAIO Trans., 1987, 33, 650–3. Kaufmann P., Smolle K.H., Horina J.H. et al.: Impact of long-term hemodialysis on nutritional status in patients with end-stage renal failure. Clin. Invest., 1994, 72, 754–61. Leander M., Grzegorzewska A.E., Mariak I.: Liczba limfocytów we krwi obwodowej a sposób odżywiania się i stan odżywienia chorych leczonych ciągłą ambulatoryjną dializą otrzewnową (CADO). Nefrol. Dial. Pol., 1999, 3, 52–62. Grzegorzewska A.E., Leander M.: Total lymphocyte count as a prognostic index in CAPD patients. Perit. Dial. Int., 2000, 20, 243–4. Grzegorzewska A.E., Leander M.: Total lymphocyte count during the course of CAPD treatment. Perit. Dial. Int., 2000, 20, 577–9. Grzegorzewska A.E., Leander M.: Lymphocyte subsets in the coutse of continuous ambulatory peritoneal dialysis. Adv. Perit. Dial., 2001, 17, 10–4. Baj Z., Pokoca L., Majewska E. et al.: T lymphocyte subsets and NK cell cytotoxicity in chronic hemodialysis patients. The effect of recombinant human erythropoietin (rHu-EPO) treatment. Arch. Immunol. Ther. Exp., 1992, 40, 201–6. Palop L., Vega N., Rodriguez T. et al.: Nutritional status of CAPD patients at three years. Perit. Dial. Int., 1996, 16, suppl. 1, 195–202. Palop L., Martinez J.A.: Cross-sectional assessment of nutritional and immune status in renal patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am. J. Clin. Nutr., 1997, 66, 498–503. Fernandez-Fresendo G., Ramos M.A., Gonzalez-Pardo M.C. et al.: B lymphopenia in uremia is related to an accelerated in vitro apoptosis and dysregulation of Bcl-2. Nephrol. Dial. Transplant., 2000, 15, 502–10. Zamauskaite A., Perez-Cruz I., Yagoob M.M. et al.: Effect of renal dialysis therapy modality on T cell cytokine production. Nephrol. Dial. Transplant., 1999, 14, 49–55. Raskova J., Ghobrial Y., Czerwinsky D.K. et al.: B-cell activation and immunoregulation in end-stage renal disease patients receiving hemodialysis. Arch. Inter. Med., 1987, 147, 89–93. Matsumoto Y., Shinzato T., Amano Y. et al.: Relationship between susceptibility to apoptosis and fas expression in peripheral blood T cells from uraemic patients: A possible mechanism for lymphopenia in chronic renal failure. Biochem. Bioph. Res. Comm., 1995, 215, 98–105. Modai D., Berman S., Weissgarten J. et al.: Induction of suppressor cell activity in normal peripheral blood mononuclear cells by sera from predialytic uremic patients. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1990, 92, 268–71. 573 24. Chouaib S., Bertoglio J.H.: Prostoglandin E as modulators of the immune response. Lymphokine Res., 1988, 7, 237–9. 25. Yokoyama T., Nitta K., Futatsuyama K. et al.: Identification of T helper cell subsets in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. Nephron, 2001, 89, 215–8. 26. Giacchino F., Pozzato M., Formica M. et al.: Lymphocyte subsets assayed by numerical tests in CAPD. Int. J. Artif. Organs, 1984, 7, 81–4. 27. Pfaffl W., Gross H.J., Neumeier D. et al.: Lymphocyte subset and delayed cutaneous hypersensitivity in hemodialysis patients receiving recombinant human erythropoietin. Contr. Nephrol., 1988, 66, 195–204. 28. Carvounis C.P., Manis T., Coritsidis G. et al.: Total lymphocyte count: a promising prognostic index of mortality in patients on CAPD. Perit. Dial. Int., 2000, 20, 33–8. 29. Smoleński O.: Infekcje bakteryjne. W: Dializoterapia w codziennej praktyce. Rutkowski B. (red.). PZWL, 1996, 285. 30. Kelly C.J.: T cell function in chronic renal failure and dialysis. Blood Purif., 1994, 12, 36–41. 31. Cohen G., Haag-Weber M., Hörl W.H.: Immune disfunction in uremia. Kidney Int., 1997, 62, suppl., S79–82. 32. Stachowski J., Pollok M., Burrichter H. et al.: Does uremic environment down-regulate T cell activation via TCR/CD3 antigen-receptor complex? J. Clin. Lab. Immunol., 1991, 36, 15–21. 33. Stachowski J., Pollok M., Burrichter H. et al.: Signalling via the TCR/CD3 antigen receptor complex in uremia is limited by the receptors number. Nephron, 1993, 64, 369–75. 34. Aruffo A., Seed B.: Molecular cloning of a CD28 cDNA by high-efficiency COS cell expression system. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1987, 84, 8573–7. 35. Fraser J.D., Irving B.A., Crabtree G.R. et al.: Regulation of interleukin-2 gene enhancer activity by the T-cell accessory molecule CD28. Science, 1991, 251, 313–6. 36. Harding F.A., McArthur J.G., Gross J.A. et al.: CD28mediated signalingco-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones. Nature, 1992, 356, 607–9. 37. Lewis S.L., Kutvirt S.G., Seamer L.C. et al.: Calcium metabolism in blood and peritoneal lymphocytes from continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. Perit. Dial. Int., 1997, 17, 287-94. 38. Kamata K., Okubo M.: Derangement of humoral immune system in nondialyzed uremic patients. Jpn. J. Med., 1984, 23, 9–15. 39. Matsumoto Y.: Abnormalities of cellular imminity in uremic patients. Nippon Jinzo Gakkai Shi, 1993, 35, 733–42. 40. Descamps-Latscha B.: The immune system in end-stage renal disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1993, 2, 883–91. 41. Grzegorzewska A., Mariak I.: Zinc as marker of nutrition in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. Adv. Perit. Dial., 2001, 17, 223–9. 42. Hansen MA., Fernandes G., Good R.A.: Nutrition and immunity: the influence of diet on autoimmunity and the role of zinc in the immune response. Ann. Rev. Nutr., 1982, 2, 151–77. 43. Grzegorzewska A.E., Leander M.: Total lymphocyte count and subpopulation lymphocyte count in relation to blood bicarbonate concentration in peritoneal dialysis patients. Adv. Perit. Dial., 2005, 21, 31–34. 44. Stack A.G., Messana J.M.: Renal replacement therapy in the elderly: medical, ethical and psychosocial consideration. Adv. Ren. Replace Ther., 2000, 7, 52-62. 574 Magdalena Leander, Alicja E. Grzegorzewska 45. De Vecchi A.F., Maccario M., Ponticelli C.: Peritoneal dialysis in the ninth decade of life: experience in a single center. Geriatr. Nephrol. Urol., 1996, 6, 75–80. 46. Byrne C., Vernon P., Cohen J.J.: Effect of age and diagnosis on survival of old patients beginning chronic dialysis. JAMA, 1994, 271, 34–6. 47. Vlachojannis J., Kerry P., Hoppe D.: CAPD in elderly patients with cardiovascular risk factor. Clin. Nephrol., 1988, 30, suppl. 1, 13–7. 48. Pawelec G., Barnett Y., Forsey R. et al.: T cells and aging, January 2002 update. Front. Biosci., 2002, 7, 1056–183. 49. Walrand S., Moreau K., Caldefie F. et al.: Specific and nonspecific immune responses to fasting and refeeding differ in healthy young adult and elderly persons. Am. J. Clin. Nutr., 2001, 74, 670–8. 50. McFarlane D., Sellon D.C., Gibbs S.A.: Age-related quantitavive alterations in lymphocyte subset and immunoglobulin isotypes in healthy horses. Am. J. Vet. Res., 2001, 62, 1413–7. 51. Greeley E.H., Ballam J.M., Harrison J.M. et al.: The influence of age and gender on the immune system: a longitudinal study in Labrador Retriever dogs. Vet. Immunol. Immunopathol., 2001, 82, 57–71. 52. Leander M., Grzegorzewska A.E.: Total and subset lymphocyte count in relation to age of peritoneal dialysis patients. Adv. Perit. Dial., 2004, 20, 190–3. 53. Serafini M.: Dietary vitamin E and T cell-mediated function in the elderly: effectiveness and mechanism of action. Int. J. Dev. Neurosci., 2000, 18, 401–10. 54. Colonna-Romano G., Potestio M., Aquino A. et al.: Gamma/delta T lymphocytes are affected in the elderly. Exp. Gerontol., 2002, 37, 205–11. 55. Kawaki K., Kadota J., Iida K., Shirai R. et al.: Reduced immune function and malnutrition in the elderly. Tohoku J. Exp. Med., 1999, 187, 157–71. 56. Effros R.B.: Ageing and the immune system. Novartis Found Symp., 2001, 235, 130–9. 57. Staines N., Brostoff I., James K.: Wprowadzenie do immunologii. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, 1996, 137. 58. Molina A., Sanchez E., Nebreda L., Paula A. et al.: Nutritional assessment in continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD) patients. Abstr. XIIIth Int. Congr. Nephrol., Madrid, 1995, 482. 59. Szczepanik M.: Odżywianie a odporność. Prz. Lek., 1990, 9, 659–64. 60. Cala S., Mazuran R., Kordic D.: Negative effect of uraemia and cuprophane haemodialysis on natural killer cells. Nephrol. Dial. Transplant., 1990, 5, 437–40. 61. Scrimshaw N.S., SanGiovanni J.P.: Synergism of nutrition, infection, and immunity: an overview. Am. J. Clin. Nutr., 1997, 66, 464–77. 62. Christadoss P., Talal N., Lindstrom J. et al.: Suppression of cellular and humoral immunity to T-dependent antigens by calorie restriction. Cell. Immunol., 1984, 88, 1–8. 63. Kopple J.D.: Nutritional therapy in kidney failure. Nutr. Rev., 1981, 39, 193–206. 64. Pietrzyk J.A., Sułowicz W., Dyras P. et al.: Adekwatność dializy a żywienie. Prz. Lek., 1994, 51, 480–91. 65. Rigby W.F.C.: The immunobiology of vitamin D. Immunol. Today, 1988, 9, 54–8. 66. Hathigian E.A., Santos J.I., Broitman S.A. et al.: Vitamin A supplementation improves macrophage function and bacte- 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. rial clearance during experimental Salmonella infection. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1989, 191, 47–54. Malkovsky M., Sondel P.M., Strober W. et al.: The interleukins in acquired disease. Clin. Exp. Immunol., 1989, 74, 151–61. Pietrzak I.: Zaburzenia witaminowe w przewlekłej niewydolności nerek. Część II. Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach. Prz. Lek., 1996, 53, 29–32. Blumberg A., Hanck A., Sander G.: Vitamin nutrition in patients on continuos ambulatory peritoneal dialysis (CAPD). Clin. Nephrol., 1983, 20, 244–50. Cui D., Moldoveanu Z., Stephensen C.B.: High-level diatary vitamin A enhances T-helper type 2 cytokine production and secretory immunoglobulin A response to influenza A virus infection in BALB/c mice. J. Nutr., 2000, 130, 1132–9. de Luis D.A., Bachiller P., Aller R. et al.: Relation among micronutrient intakes with CD4 count in HIV infected patients. Nutr. Hosp., 2002, 17, 285–9. Fawzi W.W., Msamanga G.I., Wei R. et al.: Effect of providing vitamin supplements to human immunodeficiency virus-infected, lacting mothers on the child’s morbidity and CD4+ cell counts. Clin. Infect. Dis., 2003, 1053–62. Jason J., Archibald L.K., Nwanyanwu O.C. et al.: Vitamin A levels and immunity in humans. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 2002, 9, 616–21. Sklan D., Yosefov T., Friedman A.: The effects of vitamin A, beta-carotene and canthaxanthin on vitamin A metabolism and immune responses in the chick. Int. J. Vitam. Nutr. Res., 1989, 59, 245–50. Grzegorzewska A.E., Leander M.: Total lymphocyte count and subpopulation lymphocyte count in relation to dietary intake and nutritional status of peritoneal dialysis patients. Adv. Perit. Dial., 2005, 21, 35–40. Gross R.L., Newberne P.M.: Role of nutrition in immunologic function. Physiol. Rev., 1980, 60, 255–60. Meydani S.N., Blumberg J.B.: Nutrition and immune function in the elderly in: Nutrition, Aging, and The Elderly. Ed. Munro H.N., Danford D.E., Plenum Publ. Corp., 1989, 61, 87. Erickson K.L.: Dietary fat modulation of immune response. Int. J. Immunopharmacol., 1986, 8, 529–43. Melzacka M.: Płynność błony a stan receptora błonowego. W: Fizjologia i Farmakologia Błony Komórkowej, Przewłocka B. (red.). Wrocław Ossolineum, 1989, 317–33. Klurfeld D.M.: Interactions of immune function with lipids and atherosclerosis. Crit. Rev. Toxicol., 1983, 11, 333–5. Perez R.V., Alexander J.W.: Immune regulation by lipids. Transplant. Proc., 1988, 20, 1162–5. Stokłosa T.: Wtórne niedobory immunologiczne. W: Immunologia, Jakóbisiak M. (red.). PWN, Warszawa 1996, 567. Schmidt R.J., Dumler F.: Bioelectric impedance analysis: A promising predictive tool for nutritional assessment in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. Perit. Dial. Int., 1993, 13, 250–5. Grzegorzewska A.E., Chmurak A., Dobrowolska-Zachwieja A.: Nutrition of uremic patients in the course of CAPD treatment. Adv. Perit. Dial., 1996, 12, 293–7. Nieman D.C., Nehlsen-Cannarella S.I., Henson D.A. et al.: Immune response to obesity and moderate weight loss. Int. J. Obes. Metab. Disord., 1996, 20, 353–60. Muscaritoli M., Fanfarillo F., Luzi G. et al.: Impaired nutritional status in common variable immunodeficiency patients correlates with reduced levels of serum IgA and of Zaburzenia liczby i czynności krążących limfocytów i ich przyczyny u chorych leczonych dializą otrzewnową 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. circulating CD4+T lymphocytes. Eur. J. Clin. Invest., 2001, 31, 544–9. Teehan B.P., Schleifer C.R., Brown I.M.: Urea kinetics analysis and clinical outcome on CAPD. A five year longitudinal study. Adv. Perit. Dial., 1992, 6, 181. Acchiardo S.R., Kraus A.P., Kaufman P.A.: Serum albumin a marker for morbidity in CAPD patients. Abstr. J. Am. Soc. Nephrol., 1993, 4, 396. Blake P.G., Flowedrew G., Blake R.M.: Serum albumin correlation with outcome. J. Am. Soc. Nephrol., 1993, 3, 1501–7. Macdougall I.C., Hutton R.D., Cavill I. et al.: Treating renal anaemia with rHuEPO: practical guidelines and clinical algorithm. Br. Med. J., 1990, 300, 655–9. Means R.T., Krantz S.B.: Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood, 1992, 80, 1639–47. Gafter U., Kalechman Y., Sredni B.: Induction of a subpopulation of suppressor cells by a single blood transfusion. Kidney Int., 1992, 41, 143–8. De Sousa M.: Immune functions in iron overload. Clin. Exp. Immunol., 1989, 75, 1. Steffensen G., Aunsholt NA., Povlsen IV.: Evidence that treatment of ESRD patients with recombinat human erythropoietin induces immunosuppresion without affecting the distribution of peripheral blood mononuclear cell subpopulations. Clin. Nephrol., 1996, 45, 98–103. Schaefer R.M., Pączek L., Berthold G. et al.: Improved immunoglobulin production in dialysis patients treated with recombinant erythropoietin. Int. J. Artif. Organs, 1992, 15, 204–8. Heberlein C., Fisher K.D., Stoffel M. et al.: The gen for erythropoietin receptor is expressed in multipotential hemopoietic and embryonal stem cells: Evidence for differentiation stage-specific regulation. Mol. Cell Biol., 1992, 12, 1815–26. Clark D.A., Dessypris E.N.: Effects of recombinant erythropoietin on murine megacaryocyte colony formation in vitro. J. Lab. Clin. Med., 1986, 108, 423–9. Shurtz-Swirski R., Kristal B., Shkolnik T. et al.: Short-term effect of erythropoietin on T-cell mitogenic proliferation in chronic renal failure patients. Nephron, 1996, 72, 27–9. Franek E., Więcek A., Jagoda K. et al.: Influence of short term rhEPO therapy on selected parameters of immunity in nondialyzed uraemic patients (NDP). Aktual. Nefrol., 1996, 4, 34. Bryl E., Myśliwska J., Dębska-Ślizień A. et al.: Recombinant human erythropoietin stimulates production of interleukin 2 by whole blood cell cultures of hemodialysis patients. Artif. Organs, 1999, 23, 809–16. 575 101. Bryl E., Myśliwska J., Dębska-Ślizień A. et al.: The influence of recombinant human erythropietin on tumor necrosis factor and interleukin 10 production by whole blood cell cultures of hemodialysis patients. Artif. Organs, 1998, 22, 177–81. 102. Takemasa A., Yorioka N., Ito T. et al.: Recombinant human erythropoietin increases interleukin 1β production in cultured peripheral blood mononuclear cells from patients resistant to recombinant human erythropoietin therapy. Nephron, 1994, 67, 245–7. 103. Buemi M., Allegra A., Aloisi C. et al.: The influence of therapy with recombinant erythropoietin on serum levels of neopterin in hemodialysed subjects. Acta Nephrol., 1991, 11, 281–3. 104. Rao D.S., Shih M.S., Mohini R.: Effect of serum parathyroid hormone and bone marrow fibrosis on the response to erythropoietin in uremia. N. Engl. J. Med., 1993, 382, 172–5. 105. Drueke T.: Hyporesponsiveness to recombinant human erythropietin. Nephrol. Dial. Transplant., 2001, 16, suppl. 7, 25–8. 106. Grzegorzewska A.E., Leander M.: Factors affecting recombinant human erythropoetin (EPO) doses in CAPD patients. Ann. Acad. Med. Gedan., 2003, 33(1), 133–140. 107. Schooley J.C., Kullgren B., Allison A.C.: Inhibition by interleukin-1 of the action of erythropoietin on erythroid precursors and its possible role in the pathogenesis of hypoplastic anaemias. Br. J. Heamatol., 1987, 67, 11–7. 108. Stefansson B., Johnsen S.A., Herlitz H. et al.: Effects of bradykinin on T-lymphocyte proliferation. Abstr. XXXVII Congr. ERA-EDTA, Nice, 17-20.09.2000, Nephrol. Dial. Transplant., 2000, 15, A42. 109. Navarro J.F., Macia M.L., Mora-Fernández C., Gallego E., Chahin J., Méndez M.L., del Castillo N., Rivero A., Garcia J.: Effects of angiotensin – converting enzyme inhibitors on anemia and erythropoietin requirements in peritoneal dialysis patients. Adv. Perit. Dial., 1997, 13, 257. 110. Grzegorzewska A.E., Leander M.: Lymphocyte subset counts in CAPD patients in relation to administration of recombinant human erythropoietin and angiotensinconverting enzyme inhibitors. Perit. Dial. Int., 2002, 22, 625–8. Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Alicja E. Grzegorzewska Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych ul. Przybyszewskiego 49 60-355 Poznań tel. (061) 8691700 fax (061) 8691688 E-mail: [email protected]
