Nephroblastoma opracowanie materiału

BADANIA PREPARATU OPERACYJNEGO
Nienaruszony preparat operacyjny winien zostać przekazany patologowi
bez pierwotnego rozcinania materiału przez chirurga. Opis operacji z odpo­
wiednimi informacjami jest niezbędny dla ustalenia właściwego stopnia za­
awansowania i winien być dostępny patologowi.
Postępowanie krok po kroku ze świeżym preparatem
1. Ważenie, mierzenie i fotografowanie całego materiału. Wnikliwie należy
odnotować pęknięcia i szczeliny i inne podejrzane miejsca oraz zaznaczyć
kolorowym tuszem. Zdjęcie torebki czyni stwierdzenie jej przerastania nie­
możliwym do oceny i nie może być dokonywane.
2. Poszukiwanie i przecięcie węzłów chłonnych okołonerkowych i wnękowych.
Należy je osobno oznaczyć w zależności od lokalizacji.
3. Należy znaleźć żyłę nerkową, tętnicę i moczowód i pobrać przekroje po­
przeczne z każdego z nich z granicy resekcji.
4. Pomalowanie atramentem Indyjskim
powierzchni całego preparatu
(lub ostatecznie obszarów w których margines resekcji jest wątpliwy) i zatok
nerkowych oraz pozostawienie do wyschnięcia przed rozcięciem preparatu.
Jest to krytyczny etap, którego pominięcie może nie pozwolić ocenić wła­
ściwie stopień zaawansowania nowotworu i podjęcie leczenia.
5. Otwarcie przez podłużne rozcięcie na dwie części ujawniające relacje no­
wotworu do nerki, torebki i zatok nerkowych.
6. Fotografia powierzchni przekrojów, opis makroskopowego wyglądu. Po­
miar rozmiarów guza. To jest czynność kluczowa dla określenia procento­
wego udziału martwicy w nowotworze (ten pomiar ma byc zachowany w
formularzu F4) i także należy opisać i sfotografować wielotorbielowatą po­
wierzchnię przekroju jeżeli taka cecha jest obecna.
7. pobranie próbek do badań biologicznych:
-
Nowotwór; dwa wycinki (0.5 - 1 cm3 każdy) z morfologicznie różnych
części nowotworu szybo zamrożone w płynnym azocie lub w -70°C. Jeżeli
biopsja jest przeprowadzona przed przedoperacyjną chemioterapią, należy
pobrać fragmenty tkanki nowotworowej także jeżeli jest to możliwe.
-
Mniejsze fragmenty nowotworu odpowednie do zamrożonych skrawków
należy utrwalić w formalinie i ocenić histologicznie. Prosimy o przesłanie
bloczków parafinowych z zamrożoną tkanką.
-
Pobranie prawidłowego utkania nerki: dwa skrawki (0.5 - 1 cm3 każdy)
szybko zamrozić w płynnym azocie lub w temp. w -70 stop C.
-
resztkowe utkanie nefrogenne - jeżeli jest obecne, także pobrać i postąpić
z nim jak wyżej.
-
10 ml obwodowej krwi w EDTA
-
Wycinki przechowywać w płynnym azocie lub w temp. - 70°C i przetrans­
portować do laboratorium w suchym lodzie.
Interwał czasu pomiędzy usunięciem nowotworu a zamrożeniem wycinków wi­
nien być jak najkrótszy, nie może przkraczać 30 - 60 minut.
8.) materiał operacyjny winien być utrwalany w 4% zbuforowanej formalinie
przez 24 - 48 godzin. Czasem należy wykonać szereg dodatkowych nacięć w
stosunku do początkowego, aby zapewnić szybką penetracje utrwalacza i wła­
ściwy przebieg procesu utrwalania, (alternatywne wykonanie towarzyszących
podłużnych przekrojów wykazało, że wykonanie cięć w płaszczyźnie horyzontal­
nej Jest drogą prowadząca do lepszego uwidocznienia zatok nerkowych i ich
relacji z guzem)
9.) wycinki do badań histologicznych winny obejmować:
a.) różne makroskopowo obszary nowotworu (jeden wycinek o powierzchni
1 cm z największego wymiaru guza, nie pomijając obszarów w większości
martwiczych); lepiej z obwodowych niż z centralnych partii nowotworu.
b.) obszary problematyczne, zaznaczone przez chirurga winny być ze szczególną uwagą potraktowane przez patologa (winny być oznaczone tuszem
lub błękitem metylu;
c.) węzły chłonne zatok Jeżeli są obecne;
d.) inne węzły chłonne;
e.) raiedniczki nerkowe i tłuszcz okołomiedniczkowy, moćzowód i zatoki żylne; szczególnie winna być zbadana żyła nerkowa pod kątem obecności za­
krzepu nowotworowego; jeżeli jest obecny - to niesłychanie ważne jest
stwierdzenie czy został całkowicie usunięty;
f.) każdy guzek poza centralną masą guza (w guzach wieloogniskowych)
g.) granica pomiędzy nowotworem a nerką
h.) torebka guz-nerka i obszary torebki podejrzane o inwazję nowotworu;
i.) podejrzane o naciekami nowotworowe fragmenty tkanki tłuszczowej okołonerkowej (ważne dla określenia, czy nowotwór został radykalnie wycięty)
j.) obszary zrostów nowotworu z otaczającą tkanką;
k.) 2 bloki tkankowe z prawidłowego miąższu nerki i wycinki z mających nie­
prawidłową strukturę pozostałych partii miąższu nerki.
Wszystkie wycinki winny być ponumerowane, opisane zgodnie z miejscem po­
brania podobnie jak i inne pobrane w czasie operacji tkanki tj. nadnercza, węzły
chłonne i inne. Używaj podczas pobierania wycinków diagramu z formula­
rza SIOP lub fotografii)
OPIS HISTOLOGIl PODTYPÓW NERCZAKA PŁODOWEGO I
INNYCH NOWOTWORÓW NEREK U DZIECI.
NOWOTWORY O NISKIM RYZYKU
NEPHROMA MESOBLASTICUM
Nerczak mezoblastyczny jest nowotworem zwykle spotykanym w pierwszym roku życia.
Najstarsze dziecko z rozpoznanym nerczakiem mezoblastycznym w zbiorach MWTS miało 29
miesięcy. Przypadki nerczaków mezoblastycznych u starszych dzieci j a k wykazują n o w e
doniesienia, należy zaliczyć do tzw. tumor stromalis metanephriticus. Jednakowoż dla obu
tych guzów skuteczne jest leczenie chirurgiczne i doskonała prognoza, ta że wyróżnianie ich
nie ma implikacji terapeutycznych.
Wyróżnia się dwa histologiczne podtypy nephroma mesoblasticum: typ klasyczny i typ
komórkowy. Rozróżnienie pomiędzy oboma podtypami nie ma znaczenia dla postępowania
terapeutycznego. Klasyczny nephroma mesoblasticum jest monomorficznym nowotworem
zbudowanym z wrzecionowatych komórek z dużym, pęcherzykowatym jądrem, wyraźnym
jąderkiem i obfitą cytoplazmą. Komórki układają się w przeplatające się pasma a figury
podziałowe są zwykle obecne. Granice nowotworu i tkanki nerkowej są nieregularne ze
znamiennym obrazem długich, promienistych wypustek tkanki nowotworowej ("palcopodobnych") w utkanie nerki. W utkaniu now-otworu zwykle widoczne są drobne ogniska
tkanki łącznej z resztkami kanalików. Nerczak mezob la styczny komórkowy (nephroma
mesoblasticum celhilare) ma wyraźniejszą granicę z tkanką nerkową, znaczną komórkowość
utkania i liczne mitozy. Oba podtypy wykazują wzrost infiltracyjny, m o g ą naciekać tkankę
thiszczow^ą okołonerkow-ą i penetrować zatokę nerkową. Całkowite, szerokie wycięcie guza
jest rekomendowaną terapią tylko dla zlokalizowanej postaci choroby. Meijscowe w z n o w y i
przerzuty są opisywane w niewielu przypadkach, szczególnie u dzieci starszych niż 6 m-cy,
choć niektóre miały poniżej 1 miesiąca w okresie rozpoznania. Zdecydowana większość
nawrotów spotykanych w ciągu 12 m-cy od nefreklomii i z pośród nich około 70% to
komórkowy podtyp nowotworu,
W rozpoznaniu różnicowym należy brać pod uwagę: tumor stromalis metanephriticus.
nephroblastoma
blastematicum
et stromale, sarcoma clarocellulare, tumor rhabdoidale.
W komórkowym nerczaku mezoblastycznym stwierdzono obecnie w badaniach
cytogenetycznych zaburzenia w strukturze chromosomu 11 i trakslokację obejmującą
chromosom 15. Obecność fuzji g e n ó w ETV6-NTRK3 i trisomia 11 zostały ustalone j a k o
histogenetyczny pomost pomiędzy nephroma cellulare mesoblasticum i fibrosarcoma.
TORBIELOWATY, CZĘŚCIOWO ZRÓŻNICOWANY NERCZAK
PŁODOWY (CPDN)
C P D N jest wyróżniającym się wariantem nerczaka spotyklanym zwykle u dzieci poniżej 2
roku życia. Dla określenia d i a g n o z y C P D N konieczne są n a s t ę p u j ą c e k p i t c r i a
histologiczne:
a.) guz jest kompozycją torbieli,pooddzielanych cienkimi przegrodami
b.) cienkie przegrody są j e d y n ą litą partią guza
c.) nowotwór formuje masę dobrze odgraniczoną od nietorbielowatej parenchymy
nerkowej
d) torbiele są wyścielone przez płaski, kubiczny lub „hufnalowaty" nabłonek
e.) przegrody zawierają komórki blastemy w znikomej ilością z lub bez innych płodowych
komórek stromalnych lub nabłonkowych.
Tak więc, różnie zróżnicowane kłębki, kanaliki, mezenchyma, mięśnie poprzecznie
prążkowane, chrząstka, tkanka iączna włóknista i tłuszczowa może być obecna obok koniórek
blastemy w przegrodach. Obecność dobrze zróżnicowanycłi kanalików nie może zwalniać od
rozpoznania tego nowotworu i nie stanowi kryterium różnicowania z nerczakiem
torbielowatym (nephroma cysticm). Z punktu widzenia terapeutycznego i prognostycznego
rozróżnienie pomiędzy CPDN i nerczakiem torbielowatym nie jest ważące, gd}'ż oba
nowotwory leczymy chirurgicznie i oba posiadają doskonałą prognozę. Jednnakowoż należy
zwrócić uwagę, że nefroblastomata o pośrednim ryzyku mogą zawierać liczne torbiele, lecz
zwykle obecne są w nich lite panie a przegrody są zwykle grubsze oraz wykazują
indukowane chemioterapią zmiany. Zauważyliśmy, że inne nowotwory nerkowe takie jak
mięsak jasnokomórkowy i tumor rabdoidalny mają często budowę torbielowatą.
CAŁKOWICIE MARTWICZY NERCZAK PŁODOWY
Chemioterapia przedoperacyjna zastosowana u pacjentów w badaniu SIOP doprowadziła
w wielu przypadkach nerczaków płodowych
do powstania tak zwanych
,,zmian
indukowanych chemioterapią". W zależności od ich pierwotnego utkania histologicznego,
niektóre nerczaki płodowe są całkowicie b ą d ź prawie całkowicie martwicze, podczas gdy
inne prezentują mniej wyraźne lub minimalne/umiarkowane zmiany. Zależność pomiędzy
odsetkiem zmian indukowanych chemioterapią a rokowaniem pokazano na przykładzie
innych g u z ó w ( k o s t n i a k o m i ę s a k ) , jak również w ostatnim badaniu SIOP dotyczącym
nerczaka p ł o d o w e g o , w którym całkowicie martwicze nerczaki miały doskonałe rokowanie ze
100% przeżyciem we wszystkich stadiach zaawansowania.
Histologiczne kryteria rozpoznania całkowicie martwiczego nerczaka płodowego są
następujące:
a) brak tkanek niemartwiczych w badaniu m a k r o - i mikroskopowym w wielu w y c i n k a c h z
różnych okolic guza pobieranych zgodnie z rekomendowanym protokołem: przynajmniej 1
wycinek na 1 cm masy guza); obecność rozproszonych, dojrzałych kanalików jest dozwolona
pod warunkiem, że stanowią one pozostałość zachowanych zawiązków nerki.
b) obecność zmian wstecznych i/!ub martwiczych spowodowanych chemioterapią.
Pomimo, że całkowita martwica guza uniemożliwia rozpoznanie tego podtypu nefroblastomy,
to s t u k t u r y w i d m o w e guza ( głównie blastema, sporadycznie elementy nabłonkowe ), mogą
być widoczne i ułatwić jego identyfikację oraz różnicowanie z innymi podtypami.
Dodatkowo obecność reszt nefrogennych, które nigdy nie występują w guzach nie będących
guzem Wilmsa i nie ulegają zmianom pod wpływem chemioterapii, stanowi potwierdzenie, że
guz był nefroblastomą przed chemioterapią . I wreszcie fakt, że regresja innych guzów- nerek,
jak mięsak jasnokomórkowy, guz rabdoidalny czy rak jasnokomókowy nerki pod wpł>-wem
chemioterapii wg schematu aktynomycyna D-winkrystyna jest minimalna i stosunkowo łatwa
do rozpoznania histologicznego.
Typowe utkanie histologiczne leczonych chemioterapią nerczaków składa się z pól
martwicy, podścieliska włóknisto-śluzowatego zawieraiącego makrofagi obładowane
lipidami i/lub hemosyderyną oraz ognisk krwotocznych. W niektór>'ch przypadkach u'
obrębie obszarów martwicy mogą byt widoczne rozproszone dojrzałe kanaliki, stanouńace
jednak pozostałość istniejących wcześniej struktur, a nie będące żywą, obecną w guzie
tkanką niemartwiczą. Martwica ma charakter skrzepowy, z obecnością d r o b n \ c h , okrągłych
komórek lub kanalików, z przewagą struktur widmowych obejmujących duże obszary
drobnych, r ó ż o w y c h martwiczych jąder odpowiadających martwiczym komórkom
blastemicznym i nabłonkowym kanalików (Wprzypadku wątpliwości diagnostycznych- czy
dany guz to
nefroblastoma.
barwienie
na obecność włókien retikulinowych może być pomocne
w identyfikacji skąpych nabłonkowych lub mezenchymalnych struktur widmowych.) Obecność
identycznych zmian w węzłach chłonnych traktowana jest jako dowód zajęcia węzłów przez
guz i stanowi potwierdzenie konieczności badania histologicznego wszystkich usuwanych
węzłów chłonnych. Należy wystrzegać się interpretowania jako przerzutów obecności białka
Tamm Horstfalla występującego wraz z oderwanymi/odszczepionymi ogniskami nabłonka w
węźle chłonnym ( szersze informacje dotyczące zmian naśladujących przerzuty w węzłach
chłonnych, patrz artykuł Weeks i wsp. 1990 ).
GUZY POŚREDNIEGO RYZYKA
Według kryteriów histologicznego podziału nerczaków Beckwitha i Palmera, jeden składnik
powinien obejmować przynajmniej 2/3 ( 66%) masy guza, by został on zakwalifikowany
odpowiednio do jednego z podtypów. Niemniej chemioterapia przedoperacyjna zmienia obraz
histologiczny nerczaków i często powoduje powstawanie obszarów martwicy i zmian
wstecznych. Dlatego kryteria stosowane do podziału pierwotnie operowanych guzów muszą
być zmodyfikowane uwzględniając powyższe zmiany. Powodem, dla którego wyłącznie guzy
zawierające żywotną tkankę brane są pod uwagę w klasyfikowaniu, opiera się na
wcześniejsz}'ch badaniach, które dowiodły, że zmiany indukowane chemioterapią są
korzystnym prognostycznie efektem leczenia ( Z u p p a n i wsp., 1991; Boccon-Gibod i wsp.,
2000 ). Z drugiej strony, obecność blastemy po przedoperacyjnej chemioterapii jednoznacznie
wskazuje na brak odpowiedzi na chemioterapię i jest związana z gorszym rokowaniem
Weirich i wsp., 2001 ). Z powyższych powodów, uważamy modyfikacje kryteriów
diagnostycznych pewnych typów nerczaków za uzasadnione. Istnieje jednak obawa, że ocena
odsetka martwicy/regresji jest subiektywna, ale ponieważ jest to cecha niezwykle istotna dla
klasyfikacji nerczaków, powinna być ona dokonywana zarówno makro- jak i mikroskopowo.
Typy histologiczne nerczaków z tej grupy opisano poniżej, a krótki schemat
opisa/podejścia do zagadnienia ( krótkie wprowadzenie ) jest następujący:
1) ocena odsetka zmian martwiczych/wstecznych spowodowanych chemioterapią
2) jeśli zmiany wsteczne obejmują powyżej 2/3 masy guza - typ regresywny
3) jeśli zmiany wsteczne obejmują poniżej 2/3 masy guza - należy szukać dominującego
składnika histologicznego i według niego klasyfikować ( t y p blastemiczny, nabłonkowy lub
zrębowy). Jeśli nie ma komponenty dominującej, określamy guz jako typ mieszany .
4) nawet w przypadku ogniskowej anaplazji należy dążyć do sklasyfikowania guza według
powyższych k r y t e r i ó w .
Do grupy g u z ó w pośredniego ryzyka zakwalifikowano pięć następujących podtypów
nerczaka:
NERCZAK P Ł O D O W Y - T Y P NABŁONKOWY
Histologiczne kryteria rozpoznania nerczaka typu nabłonkowego są następujące:
a) oceniana jest wyłącznie żywa tkanka guza i musi ona stanowić więcej niż 1/3 j e g o masy
b) przynajmniej 2/3 niemartwiczej części guza składa się ze struktur nabłonkowych;
c) resztę masy guza może stanowić komponenta zrębowa (mezenchymalna ); oraz
d) mogą pojawić się drobne, rozproszone ogniska blastemy, obejmujące jednak mniej niż
10% m a s y guza (większe ogniska blaslemy, obejmujące ponad 10% żywej masy guza,
kwalifikują guzy do kategorii - typu mieszanego).
Za elementy nabłonkowe uważa się następujące struktury:
a) kanaliki - przestrzenie wyścielone nabłonkiem walcowatym ułożone w dość regularny
sposób promieniście wokół centralnej przestrzeni; brzegi komórek są ostre, jądra położone
przypodstawnie, można zauważyć aktywność mitotyczną; kanaliki ułożone są zwykle „tył do
tyłu" i pozornie nie opierają się na zrębie;
b) rozetki - koliście ułożone komórki guza z wydłużonymi, jajowatymi jądrami, b e z
centralnie występującego światła;
c) struktury brodawkowate - palczaste wypustki zrębu pokryte komórkami nabłonka;
d) struktury kłębuszkowe - pęczkowate gniazda komórek złośliwych otoczone przez dobrze
uformowaną torebkę lub spłaszczone komórki nabłonka.
Do elementów zrębu zalicza się: niezróżnicowane komórki zrębu, formacje śluzowaciejące,
włókniste, chrzestne, mięśniowe gładkie, szkieletowe i osteoidne.
Obecność prawdziwej anaplazji klasyfikuje nowotwór jako anaplastyczny nerczak
płodowy nawet jeśli jest całkowicie nabłonkowy. Nabłonkowe nerczaki są zwykle spotykane
u niemowląt (średni wiek to 9 m-cy w próbie SIOP) i około 8 0 % przepadków jest w stopniu I
Stwierdzony nerczak nabłonkowa' u starszego dziecka winien być wnikliwie przejrzany w
kierunku anaplazji.
NERCZAK
PŁODOWY
- TYP ZRĘBOWY
Nerczak zrębowy stanowi podtyp nerczaka, w który m dominującą komponentą guza jest
tkanka zrębowa. Do tej kategorii zaliczany jest również nerczak typu płodowego mięsaka
prążkowano komórkowego dawniej traktowany jako guz o lepszym rokowaniu.
Histologiczne k r y t e r i a r o z p o z n a n i a n e r c z a k a t y p u zrębowego s ą n a s t ę p u j ą c e :
a) oceniana jest wyłącznie żywa tkanka guza i musi stanowić ona więcej niż 1/3 j e g o masy ;
b) przynajmniej 2/3 masy guza stanowi element stromalny ( zrębowy);
c) resztę guza m o ż e stanowić komponenta nabłonkowa; oraz
d) mogą pojawić się drobne, rozproszone ogniska blastemy, obejmujące j e d n a k mniej niż
10% masy guza {\\'iększe ogjuska blastemy, obejmujące około 10% żywej masy guza,
kwalifikują
go do
kategorii typ mieszany).
Do elementów zrębowych zaliczamy; struktury niezróżnicowane, formacje śluzowaciejące,
włókniste, osteoidne, mięśniowe gładkie, mięśniowe szkieletowe, komórki tłuszczowe. Ten
typ nerczaka znacznie częściej występuje u dzieci, u których postępowaniem z wyboru jest
chemioterapia przedoperacyjna, która może indukować różnicowanie zrębu. Możliwe, że
pozostałe elementy strukturalne guza, szczególnie blastema, są niszczone w wyniku
przedoperacyjnej chemioterapii, podczas gdy elementy zrębowe są chemiooporne i mogą
nawet ulegać dalszemu różnicowaniu w kierunku np. wyraźnej tkanki mięśniowej
szkieletowej.
Nerczak zrębowy z w y k l e występuje u młodszych dzieci i wykazuje minimalne do
umiarkowanych zmiany indukowane chemioterapią z wyraźną opornością na jej działanie
komponenty zrębowej. Nerczak typu płodowego mięsaka prążkowanokomorkowego w 30%
przypadków jest obustronny.
NOWOTWJORY WYSOKIEGO RYZYKA
NERCZAK PŁODOWY - TYP BLASTEMATYCZNY
Ten typ nerczaka płodowego może być zaliczony do nowotworów wysokiego ryzyka
wyłącznie jeżeli jest rozpoznawany przed przedoperacyjną chemioterapią. Przycczyną tej
zmiany są wyniki poprzednich prób SIOP wykazujące, że nowotwór z odporną na
chemioterapię blastemą miały gorszą prognozę i wymagały bardziej intensywnej
chemioterapii. Przypadki typu blastematycznego nephroblastoma rozpoznane po pierwotnej
nefrekiomii zaliczone zostają do grupy nowotworów o pośrednim ryzyku
K r y t e r i a histologiczne r o z p o z n a n i a typu bIastematycznego nephroblastoma:
a.) tylko żywotne obszary nowotworu są pozyskiwane do badania i obejmują więcej niż
1/3 masy nowotw-oru
b.) 2/3 żywotnych obszarów nowotworu zawiera blastemę
c.) inne składniki nowotworu są obecne w różnych proporcjach
Elementy blastematyczne są to niezróżnicowane, okrągłe lub wydłużone komórki, zwykle
ciasno ułożone nie wykazujące cech nabłonkowego i/lub podścieliskowego różnicowania.
Obserwowano szereg charakterystycznych obrazów komórek blastemy i nie jest rzeczą
niezwyczajną znajdowanie więcej niż jednego ich obrazu w jednym nowotworze. Układy
rozlane, spiralne, guzkowe lub bazaloidne tych komórek nie mają znaczenia ani
prognostycznego ani terapeutycznego.
NERCZAK P Ł O D O W Y Z ANAPLAZJĄ
We wcześniejszych badaniach ustalono, że anaplazja określa niekorzystny histologiczny
obraz nerczaków płodowych. Histologiczne k r y t e r i a dla ustalenia rozpoznania
nephroblastoma
anaplasticum
w i n n y o p i e r a ć się na trzech cechach anaplazji:
a.) obecności atypowych trój- lub wielopolamych figur mitotycznych,
b.) znacznego powiększenia jąder do wymiarów 3-krotnie przekraczających wymiary
odpowiednich
komórek;
c.) obecności hyperchromazji jąder komórkowych.
Anaplazja może dotyczyć blastematycznej, nabłonkowej i stromalnej składowej
nephroblastoma, może być ogniskowa lub rozlana. Obecna (topograficzna) definicja
ogniskowej anaplazji określa jej rozmieszczenie w postaci ostro odgraniczonego ogniska w
guzie pierwotnym. Sprawdzono to jako prognostyczny czynnik w nowotworach pierwotnie
operowanych i leczonych przedoperacyjnie.
Ogniskowa a n a p l a z j a może zostać rozpoznana, jeżeli w pierwotnym wewnątrznerkowym
nowotworze jest obecne ognisko komórek anaplastycznych wyraźnie zdofiniowane, bez
obecności anaplazji lub znaczącej atypii jąder w ogniskach pozanerkowych nowotworu.
Rozlana anaplazja jest rozpoznawana jeżeli któryś z następujących obrazów jest obecny:
1.) anaplazja nie jest ogniskowa, i/lub anaplazja przekracza torebkę nowotworu.
2.) komórki anaplastyczne obecne są w wewnątrz i pozanerkowych naczyniach, zatokach
nerkowych ogniskach nacieków pozatorebkowych lub w przerzutach.
3 ) wprawdzie anaplazja jest ogniskowa, ale atypia jądrowa spełnia kryteria anaplazji
(tzw. „niepokojące zmiany jądrowe") i jest obecna w innych partiach now otworu.
4.) anaplazja nie jest jasno odgraniczona od nieanaplastycznych psrtii nowotworu
5.) anaplazja jest obecna w biopsji lub innych niekompletnych próbkach z nowotworu.
NERCZAK PŁODOWY - TYP MIESZANY
Typ mieszany nerczaka stanowi kategorię, w której żadna z żywych komponent nie jest
elementem dominującym,.
Histologiczne kryteria rozpoznania nerczaka typu mieszanego są następujące:
a) oceniana jest wyącznie żywa część guza i musi stanowić ona więcej niż 1/3 jego masy;
b) żywa część guza składa się z elementów blastemicznych i./lub nabłonkowych i/lub
zrębowych, ale żaden z nich nie stanowi więcej niż 2/3 jego masy.
Podobnie jak w p r z p a d k u innych typów, należy ocenić odsetek zachowanej żywej tkanki
guza oraz zmian manwiczych/wstecznych.
NERCZAK PŁODOWY - TYP REGRESYWNY
Typ regresywny nerczaka to kategoria, w której zmiany indukowane chemioterapią stanowią
więcej niż 2/3 masy guza. Oceny odsetka zmian martwiczych/wstecznych dokonuje się w
badaniu makro- i mikroskopowym, stąd materiał do oceny powinien być pobrany zarówno z
zachowanej żywej tkanki guza, jak i z części martwiczej/regresywnej.
K r y t e r i a histologiczne konieczne dla rozpoznania regresywnego typu nephroblastoma
a.) obecność więcej niż 2/3 nieżywotnej tkanki nowotworowej (zmiany regresywne i/lub
martwicze spowodowane chemioterapią) w makroskopowych i mikroskopowych
badaniach z licznych wycinków pobranych z różnych obszarów guza zgodnie z
zaleceniami protokółu,
b.) żywe elementy nowotworu są histologicznym składnikiem nephroblastoma włączając
to elementy blastemy, nabłonkowe i podścieliskowe.
T y p o w y obraz histologiczny leczonego nephroblasloma jest mieszaniną martwicy,
wlóknislo-śluzowaciejąco-sklerotycznego podścieliska zawierającego spichrzające lipidy i/lub
hemosyderynę makrofagi i wy lewy krwawe. Obszary martwicy to typ martwicy skrzepowej z
małymi okrągłymi k o m ó r k a m , z cieniami struktur zawierających duże płaty małych
,,punktowych" martwiczych jąder powstających z martwicy koagulacyjnej komórek blastemy.
NERCZAK PŁODONWY Z OGNISKOWĄ ANAPLAZJĄ
Nephroblastoma z o g n i s k o w ą a n a p l a z j ą został włączony do grupy nowotworów^ o
pośrednim ryzyku w obu badaniach NWTS i SIOP, gdzie wykazano, że posiada podobną
prognozę jak postacie nieanaplastyczne nephroblasloma (inną niż typ blastematyczny w
próbie SIOP), Poniżej opisane zostaną kryteria diagnostyczne ogniskowej i rozlanej anaplazji.
O g n i s k o w a anaplazja
Rozlana a n a p l a z j a
Topograficzna definicja ogniskowej a n a p l a z j i obliguje patologa do s t a r a n n e g o i
właściwego d o k u m e n t o w a n i a miejsc, z k t ó r y c h zostaty p o b r a n e wycinki ( n a d i a g r a m i e ,
protokole p o b r a n i a , i/lub fotografii całego p r e p a r a t u operacyjnego). P r o s i m y używać
wzoru d i a g r a m u S I O P lub fotografii).
Anaplazję obserwujemy u około 5% pacjentów z nephroblastoma. Przedoperacyjna
chemioterapia ani nie powoduje zarastania ani nie wywołuje anaplazji, lecz wywołuje
zniszczenia nieanaplastycznych obszarów nowotworu, podczas gdy ogniska anaplastyczne
pozostają niezmienione. Stanowi to podstawę hipotezy, że anapiazja prezentuje linie
komórkowe bardziej oporne na leczenie, niż linie komórek bardziej agresywnych.
Wiek występowania postaci anaplastycznego nerczaka płodowego jest różny od postaci
nieanaplastycznej: a n a p l a z j i nigdy nie o b s e r w u j e m y w p i e r w s z j c h 6 m - c a c h ż j c i a , jest
bardzo rzadka pomiędzy 6 a 12 miesiącem (1-2%), średni wiek diagnozy' to 61 m-cy i > 5 0 %
liczy więcej niż 5 lat. (nieanaplastyczny nerczak płodowy odpowiednio średni wiek
występowania 45 m-cy i 2 5 % dzieci powyżej 5 roku życia).
Choć wydaje się, że kryteria anaplazji są wyraźnie sprecyzowane, dość ostro rysuje się
problem przypadków niedodiagnozowanych lub przediagnozowanych, co zdarza się rzadko w
innych t y p a c h n o w o t w o r ó w nerek. Ważne do zapamiętania jest fakt, że trzy kryteria dla
diagnozy anaplazji m o g ą wystapić z niektórymi zmianami histologicznymi naśladującymi
anapiazję tj. zwapnieniami, zlewaniem się lub rozmazywaniem chromatyny jądrowej w
następstwie artefaktów technicznych, strontami barwników, pochodzącymi z krążenia
megakariocyiami, nakładaniem się komórek w grubych skrawkach, jądrami
potworniakowatymi będącymi następstwem chemioterapii, z formacjami
hyperchromatycznycli, wielojądrowych i potwomiakowych wielkojądrowych komórek mięsni
szkieletowych będących rezultatem uszkodzenia. Jednakowoż rozpoznanie anaplazji w
mięśniach szkieletowych poparte winno być obecnością atypowych mitoz i innymi
histologicznymi kryteriami anaplazji.
MIĘSAK JASNOKOMÓRKOWY NEREKI (CLEAR CELL SARCOMA
OF KIDNEY {CCSK})
Ten w y r ó ż n i a j ą c y się nowotwór stanowi 5% pierw'otnych nowotworów nerek u dzieci.
Jest wybitnie rzadki w pierwszych 6 m-cach życia i u podrostków, większość pacjentów jest
w wieku pomiędzy 2 i 3 rokiem życia. Wprawdzie przeważają wśród nich chłopcy, lecz nic
odnotowano t o w a r z y szących guzowi defektów chromosomalnych, zaburzeń genetycznych,
określonych wad rozwojowych lub zespołów. W przeciwieństwie do nephroblastoma, CCSK
jest zwykle jednostronny i jednoogniskowy.
Histologicznie nowotwór ma zwodniczo łagodny wygląd i wiele histologicznych
podtypów. Klasyczny obraz przedstawia jednorodny, rozlany rozrost relatywnie małych
komórek z normochromatycznymi jądrami z niepozornymi jąderkami, barwiącą się szaro
cytoplazmą i źle widoczną błoną komórkową. Tylko 2 0 % przypadków zawiera komórki i
jasnej cytoplzmie. Bardziej charakterystycznym obrazem jest indywidualny oraz naczyniowy
układ na który składają się rozgałęzione drzewkowato naczynia krwionośne kreujące
pęcherzykowy lub
beleczkowy
(najlepiej
widoczny w preparatach barwionych na
siateczkę).
Klasyczny obraz CCSK jest relatywnie prosty do rozpoznania, lecz inne formacje
włączając w to postacie myksoidne, stwardniające, komórkowe, nabłonkowate, palisadowate,
wrzecionowatokomórkowe, spichrzeniowe lub anaplastyczne mogą mylić ten guz z
nephroblastoma ze stwardnieniem zależnym od przedoperacyjnej terapii, lub z guzem
rabdoidnym. W diagnostyce różnicowanej należy brać pod uwagę nephroblasioma
blastematicum. nephroma mesoblasticum, PNET i tumor rhabdoidalis.
Histogeneza nowotworu jest nieznana. Komórki nowotworu są wyłącznie pozytywne w
barwieniach immunohistochemicznych dla wimentyny i generalnie negatywne dla
cytokeratyny, czynnika VIII, EMA, desminy i białka S100.
GUZ RABDOIDNY NEREK (RHABDOID TUMOUR OF THE KIDNEY
{RTK})
Guz rabdoidny nerek (RTK) jest rzadki, stanowi około 2% nowotworów dziecięcych
nerek typowo spotykany we wczesnym dzieciństwie, 8 0 % pacjentów jest młodszych niż 2
lata, jest krańcowo rzadki u dzieci powyżej 5 roku życia. RTK towarzyszy typowo
hyperkalcemia i wykrywa się metachroniczne lub synchroniczne pierwotne nowotwory
mózgu. Z drugiej strony nigdy nie towarzyszy zmianom predysponującym do rozwoju
nephroblastoma lub ogniskom resztkowym nefrogenicznym.
Histologiczne k r y t e r i a r o z p o z n a n i a g u z a r a b d o i d n e g o włączając w to charakterystykę
obrazu histologicznego i unikalny immunohistochemiczny profil. Topowy obraz
histologiczny to pola nie łączących się z sobą komórek z obfitą kwasochłonną cytoplazmą i
olbrzymim ekscentrycznie położonym jądrem z wyraźnym, ułożonym centralnie jąderkiem.
Jest to najbardziej typowy obraz nowotworu zwykle obecny w której z partii nowotworu. Inną
typową cechą jest obecność olbrzymich, owalnych; wewnątrzcytoplazmatycznych wtrętów
hialinowych zbudowanych ze zwiniętych mas pośrednich filamentów. Obie te cechy mogą
być obecne ogniskowo, są na tyle specyficzne, że nie obserwuje się ich w innych
niezróżnicowanych nowotworach nerek u dzieci. Dodatkowo obok klasycznego obrazu guza
rabdoidnego opisywanych jest szereg innych postaci: stwardniająca, podobna do mięsaka
jasnokomórkowego, epitelioidna, wrzecionowatokomórkowa, limfoidna, naczyniowa,
rzekomobrodawkowata i torbielowata.
Immunohistochemicznie wykazuje się pozytywną reakcję komórek z wimentyną. często
k o e k s p r e s j ę z cytokeratyną, podczas gdy wiele innych markerów włączając w to: E M A ,
białko S-100, neurofilamenty, N S E , desminę, mioglobinę, alfa-l-antychymotrypsynę
obserwowano lecz nie było to występowanie konsekwentne. Pozytywny rezultat reakcji na
CD99 (Mic-2) także obserwowano. W niektórych przypadkach stwierdza się zaburzenia
chromosomów 22 i 11p13.
RESZTKOWE UTKANIE NEFROGENICZNE (NEPHROGENIC REST)
Są to ogniska komórek embrionalnych przetrwałe po 36 tygodniu życia płodowego,
uważane za potencjalnego prekursora nephroblastoma. Sa one spotykane tylko u 25-40%
pacjentów z nephroblastoma lecz także u 1% rutynowo badanych post mortem nerek
noworodków. Jakkolwiek nie opisywano ich towarzystwa w innych typach nowotworów
nerek u dzieci, jednak ich obecność w przypadkach problematycznych m o ż e bardzo
w s k a z a ć , że badany nowotwór lo nephrublastoma. Są dwa typy resztkowych ognisk
nefrogenicznych: tzw. perilobarna i intraiobarna. Można je także dodatkowo klasyfikować
jako: drzemiące, stwardniające lub rozrostowe i wszystkie te postacie mogą być obecne w
jednym przypadku.
Ogniska ulegają regresji do tkanki włóknistej lub progresji w nephroblastoma. Ogniska
rozrostowe sprawiają trudności w odróżnieniu od małych nerczaków płodowych, lecz zwykle
me ma to znaczenia terapeutycznego, gdyż i ogniska hyperplastyczne i nephroblastoma będą
podlegały leczeniu. Perilobame ogniska resztkowe spotykane są w połowiczym przeroście i w
zespole Beckwith-Wiedemann, podczas gdy intralobarne towarzyszą zespołom W A G R i
Denys-Drash.
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA NOWOTWORÓW NEREK U DZIECI
Wyniki prób SIOP 9 i SIOP 93 01 wykazały, że liczne przypadki guzów o niskim i
wysokim ryzyku była nieprawidłowo rozpoznawana, włączając torbielowatego, częściowo
zróżnicowanego nerczaka p ł o d o w e g o , wysoce zróżnicowanego nerczaka typu
nabłonkowego, anaplastycznego nadnerczaka i jasnokomórkowego mięsaka i guza
rabdoidnego. Retrospektywnie stwierdziliśmy na Panelu, że a g r e s w n o ś ć terapii była za
wysoka dla g u z ó w niskiego ryzyka i za niska dla guzów wysokiego ryzyka. Grupy guzów
niskiego i wysokiego ryzyka zostały zmienione, uznając, że ważniejsza jest właściwa ,
diagnoza niż aplikacja przed operacyjnej terapii.
Ustalono niektóre kliniczne, makroskopowe i histologiczne obrazy nowotworów nerek u
dzieci mogące b y ć użytecznymi w ustaleniu właściwego rozpoznania.
Wiek dziecka dla rozpoznania rzadko jest rzeczywistym kryterium. Nephroblastoma
anaplasticum nie został nigdy opisany przed 6 m-cem życia i jest wyjątkowo rzadki w
pierwszym roku życia, lecz po 5 roku życia stanowi 10% nerczaków płodowych. Mięsak
jasnokomórkowy nerek zdecydowanie spotykany jest w pierwszych 6 m-cach życia, podczas
gdy nephroma mesoblasticum i tumor rhabdoidale nerek są wyjątkowo rzadkie po 3 roku
życia.
W większości nowotworów nerek widoczne są torbiele lecz tylko CPND i nephroma
cysticum są istotnie nowotworami torbielowatymi bez litych obszarów.
Stwierdziliśmy niektóre cechy obrazu nerczaka płodowego, bardzo użyteczne do
odróżnienia go od innych typów nowotworów nerek:
a. nephroblastoma jest jedynym typem nowotworu nerek u dzieci, który może być
o b u s t r o n n y (w 5% przypadków) lub wieloogniskowy;
b. pozostałości utkania płodowego ( n e p h r o g e n i c rests) są pospolicie obecne w nerczakach
płodowych, lecz brak ich w winnych nowotworach (jest jedno jedyne doniesienia
obecności formacji resztkowych towarzyszących nephroma mesoblasticum i CCSK)
c. obecność mięśni szkieletowych, t k a n k i tłuszczowej i prawdziwych n o w o t w o r o w y c h
k a n a l i k ó w jest widziana wyłącznie w nephroblastoma (jakkolwiek tkanka tłuszczowa
może być obecna w- metanefrycznych guzach podścieliskowych. jednak inne obrazy
umożliwiają właściwe rozpoznanie)
d, nephroblastoma winien być rozpoznawany u dzieci z zespołami p r e d y s p o n u j ą c y m i do
n e p h r o b l a s t o m a (WAGR, Beckwith-Wiedemann, Denys-Drash zespołami). Jedynie
nephroma mesoblasticum należy do nowotworów nerek opisanych j e d n o s t k o w o w
zespole Beckwith-Wiedemann.
Kiedy wątpisz we właściwą ocenę histologicznego t y p u lub stopnia z a a w a n s o w a n i a
nowotworu, p r o s i m y prześlij n a t y c h m i a s t wycinki histologiczne do k r a j o w e g o
referencyjnego o ś r o d k a .
Inne nowotwory włączone w b a d a n i a :
Dodatkowo obok najpospolitszych nowotworów nerek wieku dziecięcego omawianych w
tym opracowaniu, istnieją liczne inne nowotwory spotykane w każdym wieku. Jednakowoż
te nowotwory nie zostały włączone do próby, choć winny być rejestrowane niosąc ważne
informacje dla ogólnego poznania nowotworów nerek.
Są to:
1
Guzy metanefrytyczne {(tumor stromalis metanephriticus, adenofibroma
metanephriticum,
adenoma metanephriticum)
I. Gruczolaki (różne typy)
S. Nephroma cysticum
4. Raki z komórek nerkowych (wszystkie warianty)
5. Raki z nabłonka przejściowego
6. Guzy neuroepitelialne (neuroblasloma renale, PNET renalis. carciniod renale)
7. Różne mięsaki (bez obecności w 5 różnych wycinkach z guza komórek blastemy
nerkowej i / l u b nabłankowej komponenty)
8. Chłoniaki nerkowe
9. Angiomyolipoma
10. Inne nowotwory (guzy nadnerczowe, teratomata) i inne zmiany (np pyelonephritis
x a n t o g r a n u l o m a t o s a ) , jeżeli wykonano przedoperacyjna chemioterapię w przypadkach
nephroblastoma.
11. Przerzuty z innych ognisk.