Rola wirusów w etiopatogenezie chorób reumatycznych

38
Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(1), 38-40
Rola wirusów w etiopatogenezie chorób reumatycznych
KAZIMIERZ M ADALIÑSKI1, KATARZYNA DZIER¯ANOWSKA-FANGRAT1 , ADAM FANGRAT1,
ANNA ZAJ¥CZEK-GRABOWSKA2, H ANNA CHWALIÑSKA-SADOWSKA2
1
2
Zak³ad Immunologii Klinicznej Instytutu Pomnika-Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa, al. Dzieci Polskich 20;
Klinika Chorób Tkanki £¹cznej Instytutu Reumatologicznego, Warszawa, ul. Spartañska 1
Zdaniem wielu autorytetów wœród czynników
powoduj¹cych przewlek³e choroby reumatyczne istotn¹
rolê mog¹ odgrywaæ patogeny wirusowe i bakteryjne.
Mo¿na za³o¿yæ, ¿e czynnik infekcyjny u osobnika
‘wra¿liwego’ powoduje zmianê antygenów stawowych
i reakcjê nadwra¿liwoœci prowadz¹c¹ do chorób
autoimmunizacyjnych [1]. Czynnik zakaŸny w patogenezie chorób reumatycznych ci¹gle jest jeszcze
wymieniany w podrêcznikach ze znakiem zapytania [2].
Wg tych autorów, wiele czynników zakaŸnych pos¹dzano
o udzia³ w etiopatogenezie reumatoidalnego zapalenia
stawów. Nale¿¹ do nich: pr¹tek gruŸlicy, Mycoplasma,
pa³eczki Proteus mirabilis, Yersinia enterocolitica,
oraz wirusy - Epstein-Barr, ró¿yczki, parvowirus oraz
retrowirusy.
W ostatnich latach zwrócono uwagê na zwi¹zki
miêdzy poprzednim lub istniej¹cym zaka¿eniem wirusem
zapalenia w¹troby typu C (HCV) a pierwotnym zespo³em
Sjögrena. HCV zaliczany jest do rodziny Flaviviridae
(nale¿¹ do niej rodzaje Flavivirus i Pestivirus) - wirusów
RNA. Identyfikacje czynnika etiologicznego zapaleñ
w¹troby tzw. ‘nie-A, nie-B’ sta³a siê mo¿liwa dziêki
zastosowaniu nowoczesnych technik biologii molekularnej
[3]. Cz¹stka wirusa o œrednicy ok. 50-55 nm posiada
zewnêtrzn¹ otoczkê lipidow¹. Genom zbudowany jest z
1-niciowego RNA, w sk³ad którego wchodzi ok. 9400
nukleotydów. Genom ten wykazuje ogromn¹ zmiennoœæ,
co sta³o siê podstaw¹ do wyodrêbnienia 6 typów i wielu
podtypów wirusa. W ich wystêpowaniu obserwuje siê
znaczne ró¿nice geograficzne; ró¿ni¹ siê one tak¿e
zjadliwoœci¹ i wra¿liwoœci¹ na leczenie przeciwwirusowe.
Epidemiologia. Wed³ug dotychczasowych
badañ, ponad 300 mln. osób na œwiecie jest zaka¿onych
HCV, z czego ok. 5 mln. w samej Europie. Czêstoœæ
wystêpowania przeciwcia³ anty-HCV (œwiadcz¹cych
o poprzednim lub istniej¹cym zaka¿eniu) wœród
kandydatów na dawców krwi jest bardzo zró¿nicowana:
w Ameryce P³n., Australii i Europie wynosi ok. 0,2-1,2%
(w Polsce œrednio 1,4%, ale obserwuje siê znaczne ró¿nice
miêdzy województwami); w Chinach - 13,3%, w Afryce
Centralnej - a¿ 24,4%. Jeœli mówimy o zró¿nicowaniu
poprzedniego i istniej¹cego zaka¿enia to zapewnia j¹ test
na kwas nukleinowy wirusa: HCV-RNA, technika reakcji
³añcuchowej polimerazy, tzw. PCR.
Zaka¿enie przenoszone jest przede wszystkim
drog¹ parenteraln¹ za poœrednictwem krwi i produktów
krwiopochodnych, równie¿ w pewnym odsetku
przypadków (wysoki poziom wiremii) - z matki na p³ód.
Ocenia siê, ¿e ponad 90% przypadków potransfuzyjnych
zapaleñ w¹troby wywo³anych jest przez HCV, jednak¿e
w ci¹gu ostatnich 20 lat liczba takich zapaleñ uleg³a
wyraŸnemu zmniejszeniu. Sta³o siê to mo¿liwe dziêki
wyeliminowaniu dawców p³atnych, wprowadzeniu
testów HBsAg i tzw. testów zastêpczych (ocena poziomu
ALT oraz anty-HBc w surowicy dawcy), a w koñcu metod
pozwalaj¹cych wykrywaæ przeciwcia³a anty-HCV.
Wysokim ryzykiem zaka¿enia HCV obarczeni s¹
chorzy na hemofiliê i talasemiê. Czêstoœæ wystêpowania
przeciwcia³ anty-HCV w tych grupach chorych wynosi
ok. 65%. Zwiêkszone ryzyko dotyczy tak¿e pacjentów
hemodializowanych; 37-58%, przy czym wartoϾ ta
roœnie wraz z d³u¿szym okresem dializ; u chorych
poddawanych zabiegom ponad 8 lat wynosi ok. 80%.
Wœród narkomanów za¿ywaj¹cych œrodki
do¿ylne odsetek zaka¿eñ waha siê od 60 do 92%. Jedno
z amerykañskich badañ wskazuje ¿e ok. 40% kandydatów
na dawców krwi (anty HCV+) mia³o kontakt z do¿ylnymi
œrodkami odurzaj¹cymi, a ok. 68% za¿ywa³o donosowo
kokainê. Mo¿liwe jest równie¿ przeniesienie zaka¿enia
za poœrednictwem igie³ u¿ywanych do tatua¿u
i akupunktury oraz innych ostrych przedmiotów, jak
¿yletki, no¿yczki itd.
Zaka¿enie szerzy siê tak¿e drog¹ kontaktów
seksualnych. Szacuje siê, ¿e ryzyko zaka¿enia sta³ego
partnera heteroseksualnego przez osobê z przewlek³ym
zapaleniem w¹troby wynosi 10-19%.
Czêstoœæ zaka¿eñ wœród homoseksualistów szacowana
jest na 4-25%; do grupy zwiêkszonego ryzyka nale¿¹
osoby czêsto zmieniaj¹ce partnerów seksualnych.
Pewn¹ rolê odgrywaj¹ równie¿ zaka¿enia
rodzinne - ok. 5%; wiêkszym ryzykiem obarczone s¹
dzieci, których rodzice s¹ nosicielami HCV. Mo¿na
przypuszczaæ, ¿e wirus w tych przypadkach jest
przenoszony przez przedmioty osobistego u¿ytku.
Czêstoœæ zaka¿eñ noworodków matek (HCV+), o których
ju¿ wspominano, wynosi œrednio 8%.
Osobnym problemem s¹ zaka¿enia pracowników
ochrony zdrowia (zw³aszcza stomatologów i chirurgów).
Najczêstsz¹ przyczyn¹ s¹ przypadkowe uk³ucia ig³¹, lub
innymi ostrymi przedmiotami zanieczyszczonymi
zaka¿on¹ krwi¹; w takich sytuacjach ryzyko zaka¿enia
wynosi 3-10%. Jednak¿e nale¿y podkreœliæ, ¿e co
najmniej w ok. 40% zaka¿enie wirusem ma charakter
sporadyczny, tj. Ÿród³o i droga zaka¿enia s¹ niemo¿liwe
do ustalenia. Zwraca to m.in. uwagê na niebezpieczeñstwo infekcji szpitalnych w wyniku przeniesienia
zaka¿enia miêdzy pacjentami.
Klinika. Istniej¹ pewne cechy, które sta³y siê
bardzo charakterystyczne dla nie tak dawno wykrytego
wirusa zapalenia w¹troby typu C. Pierwsz¹ cech¹ jest
niezwykle rzadkie wystêpowanie ostrego zaka¿enia,
z wyraŸnym narastaniem objawów chorobowych,
kompleksemi¹, a koñcz¹cego siê eliminacj¹ wirusa
z organizmu (ryc.1). Przeciwnie, w wiêkszoœci
przypadków zaka¿enie HCV przebiega skrycie,
podstêpnie, sk¹poobjawowo i przechodzi w fazê
przewlek³¹ (ryc.2).
stê¿enie antygenu
Madaliñski K. i wsp. Rola wirusów w etiopatogenezie chorób reumatycznych
39
Ag
zaka¿enie
Ag > Ab
Ab
stê¿enie przeciwcia³
Ryc. 2. Zaka¿enie przewlek³e ze sk¹poobjawow¹ wiremi¹.
W porównaniu z obrazem na rycinie 1 - nastêpuje przed³u¿enie
fazy pierwszej; faza druga odbywa siê na ni¿szym poziomie nie zostaje osi¹gniêta równowaga poziomu antygenów wirusa
i odpowiedzi odpornoœciowej; faza trzecia (rozci¹gniêta
w czasie) nie koñczy siê eliminacj¹ wirusa.
stê¿enie antygenu
na zwi¹zek wirusa HCV z reumatoidalnym zapaleniem
stawów i pierwotnym zapaleniem Sjögrena [4, 5].
Wirus HCV jest wydzielany przez œlinê, wydaje
siê wiêc mo¿liwe, ¿e komórki nab³onkowe œlinianek
zostaj¹ uszkodzone albo bezpoœrednio, albo za pomoc¹
mechanizmów immunologicznych [6]. Nale¿y dodaæ, ¿e
krioglobulinemia jest bardzo czêsta zarówno
w przewlek³ym zapaleniu w¹troby C, jak i w zapaleniu
œlinianek zwi¹zanym z zaka¿eniem HCV. Jednak¿e nie
wykazano replikacji wirusa w gruczo³ach œlinowych ani
³zowych.
Odnoœnie wystêpowania przeciwcia³ anty-HCV
w zespole Sjögrena, wiele interesuj¹cych doniesieñ podali
zaka¿enie
badacze francuscy. W porównaniu z czêstoœci¹
przeciwcia³ anty-HCV w populacji Francji wynosz¹c¹
Ag > Ab
Ag ≅ Ab
Ag > Ab
ok. 1% wykazano wyraŸnie podwy¿szon¹ czêstoœæ ich
(w równowadze)
wystêpowania u chorych z zespo³em Sjögrena. I tak,
Marriette stwierdzi³a u tych chorych, obok licznych
autoprzeciwcia³, tak¿e przeciwcia³a anty-HCV u 2 z 20,
czyli w 10% [7]. Ju¿ wczeœniej Haddad i wsp. donieœli
o obecnoœci infiltracji limfoidalnej gruczo³ów œlinowych
stê¿enie przeciwcia³
u 16 z 28 chorych (57%) z przewlek³ym zapaleniem
Ryc. 1. Przyk³ad prawid³owej odpowiedzi organizmu w ostrym w¹troby C [4]. Nacieczenie to by³o podobne do
zaka¿eniu wirusowym. Kolejne etapy reakcji obrazuj¹:
1. fazê nadmiaru antygenu nad przeciwcia³ami i limfocytami stwierdzonego w zespole Sjögrena.
Obecnie, na podstawie liczniejszych obserwacji
cytotoksycznymi,
2. fazê równowagi,
wydaje siê, ze ³agodna forma przewlek³ego
3. fazê nadmiaru przeciwcia³ i limfocytów, w której wystêpuje limfocytarnego zapalenia œlinianek wystêpuje u 14-57%
eliminacja wirusa
chorych z przewlek³ym zapaleniem w¹troby C. Zmiany
histopatologiczne gruczo³ów œlinowych wykazywa³y
Drug¹, bardzo charakterystyczn¹ cech¹ wirusa jest
tak¿e zapalenie w³oœniczek (capillaritis) u prawie po³owy
powodowanie szeregu schorzeñ i objawów poza narz¹dem
chorych, podczas gdy limfocytarne zapalenie œlinianek
bed¹cym celem bezpoœredniego ataku wirusa - w¹troby.
wystêpowa³o tylko u 7 z 49 (14%) [8]. Podano dalej, ¿e
Zakres chorób, w którym zaobserwowano obecnoœæ
zmiany gruczo³ów mog¹ przypominaæ stwierdzone
przeciwcia³ anty-HCV, obejmuje schorzenia
w zespole Sjögrena, ale œciany przewodzików pozostaj¹
endokrynologiczne (zapalenie tarczycy, cukrzyca),
nietkniête, a uszkodzenia s¹ raczej w³oœniczkowe, ni¿
hematologiczne (mieszana krioglobulinemia i zapalenie
oko³oprzewodzikowe [5].
naczyñ, anemia aplastyczna, ch³oniaki nie-hodgkinowskie),
Rozpoznanie. U 41 kobiet z zespo³em Sjögrena,
nefrologiczne (k³êbkowe zapalenie nerek),
rozpoznanym
wg kryteriów Europejskiej Grupy
dermatologiczne (liszaj p³aski, porfiria skórna póŸna,
Reumatologicznej
(EULAR) stwierdzono nastêpuj¹ce
erythema nodosum, pokrzywka) i ró¿ne inne (guzkowate
odchylenia
od
normy
w badaniach laboratoryjnych:
zapalenie têtnic, w³óknienie p³uc). Zwrócono uwagê tak¿e
40
Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(1), 38-40
1. obecnoϾ krioglobulin u 8 z 41 (19,5%),
2. obecnoœæ kompleksów immunologicznych klasy
IgM i IgG (79% i 88%),
3. obni¿enie aktywnoœci hemolitycznej dope³niacza
u 4 z 41 (9,3%) - [9].
W naszym laboratorium zbadano dotychczas
próbki od 39 chorych z tak scharakteryzowanym
pierwotnym zespo³em Sjögrena. Przeciwcia³a anty-HCV
wykryto u 8 z 39 chorych (20,5%), stosuj¹c testy firmy
Abbott (Chicago, Ill., USA) na aparacie IMX. Zewnêtrzna
kontrola jakoœci polega³a na u¿yciu testów kontrolnych
firmy Labquality (Helsinki, Finlandia), oœrodka
referencyjnego WHO, które potwierdzi³y prawid³owoœæ
oznaczeñ [10]. Wyniki te wskazuj¹, ¿e równie¿ u naszych
chorych z pierwotnym (idiopatycznym) zespo³em
Sjögrena, wirus HCV mo¿e odgrywaæ pewn¹ rolê
w patogenezie choroby.
Jednym z pytañ, które nasuwaj¹ siê w zwi¹zku
z wykryciem przeciwcia³ anty-HCV u chorych
z zespo³em Sjögrena jest problem, czy wirus ten jest
patogenem, czy pasa¿erem? Zagadnienie to wymaga
dok³adnych studiów epidemiologicznych, monitorowania
pacjentów, a tak¿e obserwacji zaka¿eñ u chorych
stosunkowo m³odych, u których uda³oby siê ustaliæ
kolejnoœæ zdarzeñ. Ju¿ na tym etapie badañ warto siê
pokusiæ o szczegó³owy wywiad epidemiologiczny
u chorych, chc¹c uzyskaæ odpowiedzi na pytania, które
poruszyliœmy omawiaj¹c drogi szerzenia siê zaka¿enia.
Drugie zagadnienie, bardziej praktyczne, dotyczy
zakaŸnoœci tych chorych dla otoczenia. Spoœród oœmiu
osób, u których wykryliœmy przeciwcia³a anty-HCV, do
tej pory poszukiwaliœmy genomu wirusa (HCV-RNA)
u dwóch chorych; w obu wypadkach uzyskuj¹c wynik
ujemny. Badanie przeprowadzono metod¹ polimerazowej
reakcji ³añcuchowej, za pomoc¹ której mo¿na wykryæ
nie mniej ni¿ 900 kopii genomu wirusa w 1 ml p³ynu
(Pelicheck sensitivity panel, CLB, Amsterdam).
Poszukiwania te nale¿y kontynuowaæ, tym
bardziej ¿e inne grupy badaczy na œwiecie uzyska³y
ca³kiem odmienne wyniki. Dla przyk³adu, Japoñczycy
zbadali markery zaka¿enia HCV u 98 chorych z zespo³em
Sjögrena. Przeciwcia³a anty-HCV wykryto u 12 z nich,
co stanowi³o 12,2%. Z kolei u 10 z 12 (83%) zbadanych
surowic anty-HCV(+) wykazano obecnoϾ kwasu
nukleinowego wirusa HVC-RNA. Wiêkszoœæ chorych
o profilu anty-HCV i HCV-RNA(+) nie mia³o klinicznych
ani laboratoryjnych dowodów uszkodzenia w¹troby, co
pozwala przypuszczaæ, ¿e wirus mo¿e siê przyczyniæ do
wywo³ania ‘sicca syndrome’ bez uszkodzenia
w¹troby [11].
Poszukiwano innych wirusów, które mog³yby
byæ odpowiedzialne za obecnoœæ krioglobulinemii
i zjawiska autoimmunologiczne w pierwotnym zespole
Sjögrena. Udzia³ wirusa Epsteina-Barr (ch³oniaki
limfocytów B) wykazano u ok. 50% chorych, a sekwencje
retrowirusów w materiale pobranym od chorych
u ok. 30% [4,5]. Niew¹tpliwie jednak, wykrycie licznych
powi¹zañ miêdzy zaka¿eniem HCV i schorzeniami
reumatycznymi stanowi jedno z wiêkszych osi¹gniêæ
w tej dziedzinie lat 90. Zasugerowano zwi¹zek pomiêdzy
zaka¿eniem HCV a zapaleniem wielomiêœniowym
i reumatoidalnym zapaleniem stawów [12].
Ponadto u osób zaka¿onych HCV czêsto
stwierdza siê podwy¿szon¹ wykrywalnoœæ czynnika
reumatoidalnego [13].
Podziêkowania. Autorzy dziêkuj¹ serdecznie pani Hannie Zajec
za pomoc techniczn¹ przy wykonaniu pracy. Autorzy s¹ tak¿e
wdziêczni prof. dr Jackowi Juszczykowi za inspiracjê
intelektualn¹ do jej podjêcia.
Piœmiennictwo
1. Petty R.E.: Current knowledge of the etiology and pathogenesis
of chronic uveitis accompanying juvenile rheumatoid arthritis.
Rheum. Dis. Clin. North. Am. 1987; 13: 19-36.
2. Roberts -Thompson P.J., Maini R.N.: Rhematoid arthritis w:
Clinical Immunology. Wyd. J.Bradley, J. McCluskey. Oxford,
1997: 363-377.
3. Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J. i wsp.: Isolation of a cDNA
clone derived from blood-borne non-A, non-B viral hepatitis
genome. Science 1989; 244: 359-365.
4. Haddad L., Deny P., Muntz-Gotheil C. i wsp.: Lymphocytic
sialadenitis of Sjögren’s syndrome associated with chronic
hepatitis C virus liver disease. Lancet 1992; 339: 321-323.
5. Hadziyannis S.J.: Nonhepatic manifestations and combined
diseases in HCV infection. Digest. Dis. Sci. 1996; 41: S63-S74.
6. Marriette X, Loiseau P, Morinet F: Hepatitis C virus in saliva.
Ann. Intern. Med. 1995; 122: 556.
7. Marriette X.: Sjögren’s syndrome relations avec les infections
virales. Presse Med. 1993; 22: 569.
8. Pavlotsky JM.,Yahia M.B., Andre C. i wsp.: Immunological
disorders in C virus chronic active hepatitis: A prospective casecontrol study. Hepatology 1994; 19: 841-848.
9. Ma³dykowa H., Chwaliñska-Sadowska H., Jagie³³o P. i wsp.:
Obraz kliniczny i zaburzenia immunologiczne w pierwotnym
zespole Sjögrena i toczniu rumieniowatym uk³adowym.
Reumatologia 1991; 29: 2-9.
10. Madaliñski K: Powszechny program zewnêtrznej oceny jakoœci
w immunologii klinicznej. Diagn. Laborat. 1998; 34: 319-320.
11. Masaki N., Hayashi S., Aotsuka S., Umeda N. : Contribution of
hepatitis C virus infection to the development of Sjögren’s
syndrome in Japan. In: Viral hepatitis and liver disease.
K.Nishioka, H.Suzuki, S.Mishiro, T.Oda (ed.). Springer-Verlag,
Tokyo 1994; 225-228.
12. Wilson RA: Extrahepatic manifestations of chronic viral
hepatitis. Am. J. Gastroenterol. 1997, 92, 4-17.
13. Pavlotsky J..M., Rondot-Thoraval F., Simmonds P. i wsp:
Extrahepatic immunologic manifestations in chronic hepatitis
C and hepatitis C virus serotypes. Ann. Intern. Med. 1995, 122,
169-175.