rozrosty hematologiczne nowotwory płuc choroby układu krwiotwórczego wprowadzenie klasyfikacja podłoże powstawania chorób wybrane jednostki podział tradycyjny • BIAŁACZKI – heterogenna grupa chorób nowotworowych wywodzących się z transformacji komórek układu krwiotwórczego – dzieli się ze względu na rodzaj komórki dającej początek nowotworowi (szpikowe lub chłonne) oraz ze względu na przebieg kliniczny (ostre lub przewlekłe) • CHŁONIAKI – rozrost powstający jako “dyskretna” masa, – 66% ujawnia się jako zlokalizowane lub uogólnione powiększenie węzłów chłonnych – w 33% rozwijają się w lokalziacji pozawęzłowej (skóra, żołądek, mózg) – ok. 80-85% wywodzi się z komórki B – ok. 20% z komórki T – rzadko z komórki NK lub histiocyta klasyfikacja WHO • przyczyna choroby: – morfologia – immunofenotyp – zaburzenia genetyczne – obraz kliniczny • Diagnostyka → praca zespołowa • patomorfolog + klinicysta klasyfikacja WHO • podział: – szpikowe (myeloid) – lifmocytarne (lymphoid) – histocytarne/komórki dendrytyczne • diagnostyka: – morfologia – cytochemia i immunohistochemia • linia komórkowa • stopień dojrzałości • proliferacja komórkowa – prawidłowa/dysplastyczna – efektywna/nieefektywna CML charakteryzuje się: • znaczną splenomegalią • nadmierną produkcją granulocytów (szczególnie objętnochłnnych) • CML ma łagodny przebieg do czasu transformacji blastycznej • nie wykryto specyficznego czynnika etiologicznego (choć stwierdzono zwiększoną zapadalność wśród osób które przeżyły wybuch bomby atomowej) • CML może wystąpić w każdym wieku, zwykle pomiędzy 25 a 60 rokiem życia (szczyt w 3 i 4 dekadzie) • nie ma zwiększonego występowania u jednej z płci • typowe są wartości WBC powyżej 200,000/mm3 CML Obraz kliniczny: • początek jest podstępny i ujawnia się jako niedokrwistość • lub jako objawy związane ze splenomegalią (utrata masy ciała, jadłowstręt) • czasem występuje nagły początek i związany jest z bólem w lewym górnym kwadrancie spowodowanym zawałem śledziony. CML Badania laboratoryjne – obecność fuzji genów BCR-ABL – całkowity brak alkalicznej fosfatazy leukocytów Cytogenetyka: • 95% pacjentów z CML ma chrakterystyczny chromosom chromosom Philadelphia (Ph) czyli translokacja pomiędzy chromosomem 9 (obejmująca gen BCR) i chromosomem 22 (obejmująca gen ABL) powodująca fuzję genów BCR-ABL • chociaż w CML dominuje proliferacja granulocytów, to także limfocyty B i T posiadają zmutowany chromosom Ph lub jego molekularne ekwiwalenty; • 5% przypadków CML nie występuje chromosom Ph, a pacjenci są zwykle młodsi a przebieg kliniczny jest gwałtowny. CML Rokowanie: • jest to choroba z wolną progresją i nawet bez leczenia średnie przeżycia wynoszą ok. 3 lat • faza przyspieszenia kryza blastyczna • w 70% przypadków komórki mają morfologiczne i cytochemiczne wykładniki mieloblastów; • w 30% są Tdt dodatnie i mają ekspresję antygenów typowych dla wczesnych limfocytów B (CD 10, CD 19) • w rzadkich przypadkach blasty mają cechy limfocytów pre-T • w przeszczepach allogenicznych szpiku kostnego wyleczenia spodziewane są w ok. 75% choroby „układu limfatycznego” klasyfikacja A. nowotwory z komórek B B. nowotwory z komórek T i NK C. ziarnica złośliwa chłoniaki (2) ● wszystkie są rozrostami monoklonalnymi: restrykcja łańcuchów lekkich lub rearanżacja receptorów (immunoglobuliny lub receptory komórek T) ● charakterystyczne zajęcie tkanek: chłoniak grudkowy [FL] strefa komórek B chłoniaki z komórek T strefa parakortykalna ● większość nowotworów zaawansowana w chwili rozpoznania, wymgają intesywnego leczenia; staging nie jest istotny (wyj. chłoniak Hodgkina) chłoniaki (3) ● u dorosłych najczęsciej występują: • follicular lymphoma, • diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), • CLL/SLL, • multiple myeloma ● u dzieci najczęstsze są: • Burkitt or Burkitt-like, • lymphoblastic leukemia/lymphoma, • large B-cell lymphoma • and anaplastic large cell lymphoma; U dzieci: FL oraz MZL są rzadkie (zwykle pozawęzłowe, o gwałtownym przebiegu, czesto białaczkowym, ale lepsze przeżycia niż u dorosłych) chłoniaki (4) ● rzadziej niż chłoniak Hodgkina: – z objawami B (20% vs 40% w HD) – zajęcie śródpiersia (wyj. lymphoblastic oraz mediastinal large B cell lymphoma) ● złe czynniki prognostyczne: - wiek w chwili rozpoznania > 60 rż, objawy B, LDH, zajęcie więcej niż 1 okolicy węzłów lub choroba pozawęzłowa, choroba rozsiana vs. “lokalna” chłoniaki (5) Z definicji, morfologia • małe okrągłe komórki: CLL/SLL • komórki małe/pośrednie z atypią: Mantle cell lymphoma (irregular), MALT lymphoma (monocytoid) • komórki pośrednie: follicular lymphoma (cleaved), Burkitt lymphoma (non-cleaved, prominent nucleoli), lymphoblastic lymphoma (fine chromatin) • duże komórki: diffuse large B cell lymphoma, mycosis fungoides or Sezary syndrome (cerebriform), anaplastic large cell lymphoma (pleomorphic) chłoniaki ● dorośli (najczęstsze): • follicular lymphoma, • diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), • CLL/SLL, • multiple myeloma ● dzieci (najczęstsze): • Burkitt or Burkitt-like, • lymphoblastic leukemia/lymphoma, • large B-cell lymphoma • and anaplastic large cell lymphoma; chłoniaki grudkowe (follicular lymphomas) • dawne nazwy: “small-cleaved", "mixed smallcleaved and large cell" oraz "large-cell" • małe komórki wyglądają jak prawidłowe limfocyty z wyjątkiem jednego lub więcej wcięcia błony jądrowej ("buttock cell", etc.) oraz brak heterochromatyny. • duże komórki mogą być z wcięciami lub bez (są to "centrocyty" – obecne w obrębie centrów rozrodczych) chłoniaki grudkowe (follicular lymphomas) Klinika (1a): • najczęstszy NHL w USA (45% wszystkich chłoniaków), rzadko u Azjatów i Afro-Amerykanów • zwykle starsi dorośli (średni wiek rozpoznania 55 lat, rzadko przed 20rż) • uogólniona limfadenopatia (czasem w wywiadzie pojawiająca się i zanikająca) chłoniaki grudkowe (follicular lymphomas) Klinika (1b): • zwykle (60-70%) zajęcie szpiku kostnego w chwili rozpoznania • 10% pacjentów z limfocytozą obwodową • przebieg powolny, ale nie poddaje się leczeniu (średni czas przeżycia 8lat; 5lat przeżywa 72%) • ok. 20-30% (50%) transformacja w rozlany chłoniak z komórek B • zwykle obecna translokacja t(14;18), z bcl2 chłoniaki grudkowe (follicular lymphomas) morfologia: • wg WHO: – tzw. follicular (>75% follicular), – follicular and diffuse (25-75% follicular) – focally follicular (<25% follicular) • u dzieci: – jako zlokalizowana limfadenopatia (też migdałki) w obrębie głowy I szyi; – całkowita odpowiedź na leczenie, – doskonałe rokowanie [ujemna ekspresja bcl2 oraz bez t(14;18)] chłoniaki grudkowe (follicular lymphomas) klinika (2): • transformacja do DLBC (20-30%) [z. Richtera] → przeżycie < 1 roku (rzadko transfoamcja blastic/blastoid) • pierwotne miejsca zajęcia przez FL: – A) skóra (głowa i szyja, tułów), średni wiek 64 lata – B) dwunastnica (najczęstsza lokalizacja w przewodzie pokarmowym) – C) jądra – dzieci (poniżej 10 przypadków) Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) Definicja: nowotwór z dużych komórek B (jądro minimum 2x wielkość prawidłowego limfocyta) Epidemiologia: • częsty w krajach zachodnich (25-30% chłoniaków non-Hodgkin u dorosłych) • może wystapić w każdym wieku (zwykle osoby starsze, średnio 7 dekada) Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) Etiologia: • z komórek B-like centrów rozrodczych (bcl6+, CD10+, CD38+), aktywowane B-like (IRF4+, FLIP+, bcl2+) lub inne • de novo (czesto) • lub progresja/transformacja z mniej agresywnego chłoniaka non-Hodgkin • 1/3 powstaje na podłożu FL (germinal center-like), można potwierdzić rearanżacją bcl2 lub koekspresja bcl6/CD10 z silną (stałą) ekspresją bcl6 Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) klinika: • 50% w chwili rozpoznania w stadium III/IV • często jako pojedyncza, rosnąca szybko zmiana “węzłowa” • 30%-40% w chwili rozpoznania są pozawęzłowe (skóra, przewód pokarmowy, moczowo-płciowy, OUN); także wątroba, śledziona Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) Mikroskopowo: • rozlane nacieki z dużych komórek (zwykle 5x prawidłowe limfocyty) przypominają immunoblasty (amfofilna cytoplzma, jądro mimośrodkowo z jednym jaderkiem) lub centroblasta (jasna lub zasadochłonna cytoplazma, “pęchęrzykowa”/marginacja chromatyny, 2-3 jąderka pod błoną), • może występować różnicowanie plazmocytoidne lub ziarniaków nabłonkowatych B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL)/prolymphocytic leukemia (B-PLL)/Small lymphocytic lymphoma (SLL) CLL/SLL • Charakterystyka kliniczna: → w większości przypadków → reakcja białaczkowa (wyjątek stanowi SLL z histologicznymi cechami przewlekłej białaczki B komórkowej, gdzie obraz białaczkowy nie jest charakterystyczny), → występuje zwykle u osób dorosłych (śr. wieku 60 lat) → w rzadkich przypadkach występuje paraproteinemia, → B-CLL ma powolny przebieg (bez wpływu leczenia na przedłużenie przeżywalności) → powikłania obejmują: transformację prolimfocytarną ( chłoniak z dużych komórek B, tzw. zespół Richtera) ► pogarsza rozpoznanie, CLL/SLL • Obraz histologiczny: → w materiale z węzła chłonnego: małe limfocyty (o średnicy od 6 do 12 μm) lub prolimfocyty lub paraimmunoblasty (te dwie ostatnie populacje komórkowe tworzyć mogą grudki rzekome) w niektórych przypadkach utkanie tego nowotworu stanowią komórki o różnicowaniu w kierunku komórek plazmatycznych. Inne cechy: → komórki nowotworu zwykle wykazuje ekspresję powierzchniowych Ig oraz silną ekspresję antygenów pan-B, → w przypadkach B-CLL: często występuje trisomia 12 lub 13q, w B-PLL obserwuje się translokację t(11;14). plasmocytoma/myeloma • Charakterystyka kliniczna: → większość przypadków rozwija się u dorosłych jako szpiczak z zajęciem wielu kości (► guz lokuje się w szpiku kostnym i prowadzi do zmian litycznych w kościach), → ze względu na zajęcie kości towarzyszy mu najczęściej hiperkalcemia, → choroba ma zmienny przebieg i prowadzić może do zgonu w ciągu 6 do 12 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania, → czasem występuje szpiczak izolowany (ang. plasmocytoma), który może zajmować zarówno kości, jak i tkanki pozakostne, a wśród nich najczęściej płuca, jamę ustna i gardło oraz zatoki oboczne nosa, ► w przypadku plasmocytoma rokowanie jest lepsze, choć istnieje niebezpieczeństwo transformacji w szpiczaka mnogiego plasmocytoma/myeloma • Charakterystyka histologiczna: → z komórek plazmatycznych lub ich postaci blastycznej; Inne cechy: → antygeny pan-B są ujemne, → komórki guza produkują duże ilości interleukiny 6 (IL-6), ponadto produkowane są inne cytokiny: MIP1alfa, czy RANKL (aktywator receptora liganda NF-κB), → często występują delecje 13q oraz translokacje obejmujące loci dla łańcuchów ciężkich immunoglobulin na chromosomie 14q32, → translokacja t(11;14) występuje rzadko, → często towarzyszą nawracające zakażenia bakteryjne (► Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus oraz Escherichia coli) ►przy braku upośledzenia odporności komórkowej, →w osoczu oraz w moczu obecne są podwyższone poziomy immunoglobulin lub łańcuchów lekkich bądź ciężkich (białka BenceJones). chłoniaki ● dorośli (najczęstsze): • follicular lymphoma, • diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), • CLL/SLL, • multiple myeloma ● dzieci (najczęstsze): • Burkitt or Burkitt-like, • lymphoblastic leukemia/lymphoma, • large B-cell lymphoma • and anaplastic large cell lymphoma; Burkitt’s lymphoma • Charakterystyka kliniczna: → znacznie częstszy u dzieci i pacjentów z immunosupresją (głównie wywołaną AIDS), → występuje endemicznie w Afryce, choć występują także przypadki tej choroby w innych regionach świata, → w większości przypadków ujawnia się jako szybko rosnący guz, → większość przypadków ma lokalizację pozawęzłową (zajęcie przewodu pokarmowego, nerek, gonad, gruczołu piersiowego, czy kości twarzy), → jest nowotworem o wysokiej złośliwości, ale potencjalnie poddaje się leczeniu; Burkitt’s lymphoma • Charakterystyka histologiczna: → nacieki z komórek o śr. 10 a 25 μm, zasado- lub amfofilna cytoplazma, które zawierają okrągłe lub owalne jądra z licznymi jąderkami, → cechą charakterystyczną jest wysoki indeks mitotyczny, → wśród utkania nowotworowego występują liczne makrofagi (fagocytujące resztki komórkowe), które mają dużą i jasną cytoplazmę, co daje wrażenie opisywanie jako obraz “rozgwieżdżonego nieba”; Immunofenotyp: • - CD19 (+), CD20 (+), CD10 (+), BCL6 (+); Burkitt’s lymphoma • Charakterystyka histologiczna (b): Inne cechy: → obecne są powierzchniowe Ig (zwykle IgM), → monotypowa ekspresja łańcuchów kappa lub lambda, → we wszystkich postaciach endemicznych obecne są wykładniki zakażenia wirusem EBV, → we wszystkich postaciach chłoniaka Burkita występują translokacje związane z genem c-MYC na chromosomie 8, stąd obecne są translokacje: t(8;14), t(2;8), t(8;22) MF/SS Mycosis fungoides Sezary syndrome - skórny chłoniak z komórek T MF i SS to różna prezentacja tego samego chłoniaka Charakterystyka kliniczna: → choroba występuje głównie u osób dorosłych, → choroba wykazuje wysoką tendencję do zajęcia skóry, które może mieć postać wieloogniskowo występujących plam lub grudek, a nawet uogólnionego rumienia (często mylona z łuszczycą), → zajęcie węzłów chłonnych występuje w późniejszym okresie choroby, → choroba ma przebieg powolny (średnie przeżycie 8 lat), choć może nastąpić transformacja w innego chłoniaka o bardziej agresywnym przebiegu; Mycosis fungoides Charakterystyka histologiczna: → mogą być obecne małe bądź duże limfocyty, które czasem mają charakterystyczne jądra (cerebriform), → występują nacieki śródskórne z tropizmem do naskórka (ropnie Pautiera) Inne cechy: → przyjmuje się że ten chłoniak zbudowany jest z pomocniczych limofocytów T CD4+, stąd immunofenotyp odpowiada następującemu obrazowi: dodatnie antygeny pan-T, ujemne reakcje na TdT, prawie zawsze komórki są CD4 (+) i CD8 (ujemne) Sezary syndrome morfologia: - komórki Sezaryego - atypowe limfocyty, jądra „cerebriform” jąderka niewidoczne CD2+, CD3+, CD4+, CD+ CD8 ujemny - najczęściej szpik nie jest zajęty Sezary syndrome klinika: - dorośli, zwykle mężczyźni - z łuszczącym się rumieniem - uogólniona limfadenopatia (70%) - komórki nowotworowe obecne we krwi obwodowej (komórki Sezaryego – przypominają komórki w MF) - obecne towarzyszące inne nowtowory (raki, inne chłoniaki nieziarnicze) - monoklonalna gammapatia - rokowanie złe ZIARNICA ZŁOŚLIWA, CHOROBA HODGKINA, HODGKIN’S DISEASE ziarnica złośliwa • rozpoczyna się w jednym węźle lub jednym pakiecie węzłów chłonnych • choroba rozwija się zajmując kolejne grupy węzłów chłonnych → śledzionę → wątrobę → szpik kostny → narządy pozawęzłowe • charakterystyczne występowanie komórek ReedSternberg (RS) [stanowią poniżej 5% masy guza] lub ich wariantów (komórki lakunarne) • w podścielisku obecne reaktywne limfocyty, eozynofile, granulocyty i histiocyty ziarnica złośliwa • 8,000 nowych przypadków/rok (w USA) • częsty nowotwór młodych dorosłych (średni wiek 32 lata), ale także po 50rż • wyleczenia do 75% • w krajach rozwijających się: – wcześniejszy szczyt zachorowań (poniżej 10 rż.może mieć związek z zakażeniem EBV) • ↑ ryzyko rozwoju innego nowotworu: rak piersi, guzy tkanek miękkich, AML ziarnica złośliwa • objawy: – niebolesne powiększenie węzłów chłonnych (bolesność po spożyciu alkoholu) – tzw. „B”: gorączka, nocne poty, utrata masy ciała ziarnica złośliwa • patofizjologia: – klonalny rozrost komórek RS → pochodzą z komórek B (z centrów rozrodczych), zakażenie EBV (w ~ 30%) – komórki RS wydzielają cytokiny IL-5 (napływ eozynofili → produkują TGF-beta → powodują włóknienie – RS: duże komórki (15-45μm) z obfitą amfofilną cytoplazmą; dwujądrowe lub jądro dwupłatowe; jedno/kilka jąderek lub duże wtręty eozynofile „sowie oczy” (5-7μm) – komórki L&H (lymphocytarne i histiocytarne): przypominają popkorn; (głownie w typie LP i LR – jednojądrzasty wariant RS: jedno okrągłe lub wydłużone jądro z dużym jąderkiem (przypominającym wtręt) – komórki RS: aneuploidalne, CD15+, CD30+