popraw. 02 SUŁEK str. 609-617

advertisement
Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 4, str. 609–617
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
KAZIMIERZ SUŁEK
Chłoniak rozlany z duŜych limfocytów B – charakterystyka postaci i ich
róŜnicowanie
Diffuse large B-cell lymphoma – characteristics and differential diagnosis
Z Kliniki Hematologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. med. K. Sułek
STRESZCZENIE
Chłoniak rozlany z duŜych limfocytów B (ang. diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) stanowi obszerną grupę nowtoworów charakteryzujących się rozlanym wzrostem relatywnie duŜych limfocytów B. W najliczniejszej podgrupie,
DLBCL-NOS (ang. not otherwise specified), wyróŜnia się róŜne postacie i warianty zaleŜne od cech morfologicznych, immunologicznych i molekularnych. U podstaw pozostałych podgrup leŜą kryteria etiologiczne, lokalizacja
oraz histogeneza i podobieństwo do innych chorób (chłoniak Burkitta, chłoniak Hodgkin’a). Praca prezentuje poszczególne postaci oraz ich róŜnicowanie.
SŁOWA KLUCZOWE: DLBCL – Klasyfikacja – Rozpoznawanie
SUMMARY
DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma) consists of wide spectrum lymphomas characterized by diffuse pattern of
proliferation of the relatively large cells. Within its largest subgroup, DLBCL-NOS (not otherwise specified), different variants and subtypes determined by morphological, immunological and molecular features can be distinguished.
Remained subgroups are determined by etiology, localization, histogenesis and similarity to other diseases like Burkitt lymphoma and classical Hodgkin’s lymphoma. The paper presents characteristic features of particular entity and
their differential diagnostics.
KEY WORDS: DLBC – Classification – Differential diagnostics
Chłoniak rozlany z duŜych limfocytów B (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) jest w rzeczywistości określeniem dość szerokim, poniewaŜ obejmuje róŜne chłoniaki o pośrednim i wysokim stopniu złośliwości pochodzące z komórek B. Jego charakterystyczną cechą jest rozlany charakter wzrostu
i stosunkowo duŜa wielkość komórek nowotworowych (co najmniej dwukrotnie większych od prawidłowego limfocytu i jądrze podobnym do jądra makrofaga). Dawniej uŜywano w odniesieniu do niego
określeń chłoniak centroblastyczny lub immunoblastyczny, lymphosarcoma lub reticulosarcoma. Najnowsza klasyfikacja WHO podchodzi do jego podziału w sposób odmienny, niŜ do jakiegokolwiek
innego nowotworu krwi, a mianowicie wyróŜnia w nim specyficzne podtypy (lub warianty) oparte
o histogenezę, patogenezę oraz lokalizację. Natomiast resztę, nie mieszczącą się w tych kategoriach
zalicza do nie wymienionego gdzie indziej DLBCL-NOS (ang. not otherwise specified) [1, 2].
Subklasyfikacja DLBCL wyróŜnia następujące grupy:
1. DLBCL (NOS)
− warianty morfologiczne:
= centroblastyczny,
= immunoblastyczny,
= anaplastyczny,
− warianty immunotypowe DLBCL,
K. SUŁEK
610
= GCB-podobne (CD10+),
= Post-GCB (MUM1+),
= CD5+,
− podgrupy molekularne,
= GCB-podobne,
= ABC-podobne.
2. Specyficzne warianty histogenetyczne DLBCL
− pierwotny śródpiersiowy DLBCL
− DLBCL bogato T-komórkowy/histiocytowy
− DLBCL ALK+
3. WyróŜniające się warianty pozawęzłowe DLBCL
− pierwotny DLBCL ośrodkowego układu nerwowego,
− pierwotny skórny DLBCL typ kończynowy,
− DLBCL śródnaczyniowy.
4. DLBC związany głównie z zakaŜeniami wirusowymi
− DLBCL osób starszych związany z EBV,
− lymphomatoid granulomatosis,
− DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym,
− chłoniak plazmoblastyczny,
− pierwotny chłoniak wysiękowy.
− DLBCL powstający na tle wieloogniskowej choroby Castlemana HHV8+
5. Przypadki z pogranicza
− pośrednie pomiędzy DLBCL i chłoniakiem Burkitta,
− pośrednie pomiędzy DLBCL i klasycznym chłoniakiem Hodgkina.
Klasyfikacja ta moŜe dla klinicysty stanowić pewne zaskoczenie, poniewaŜ pierwsza kategoria –
DLBCL-NOS – jest następnie subklasyfikowana w zaleŜności od kryteriów morfologicznych, immunologicznych i molekularnych, zaś pozostałe postacie są pogrupowane zaleŜnie od domniemanej etiologii,
histogenezy lub lokalizacji, a więc zupełnie innych kryteriów. Wreszcie ostatnia kategoria wyróŜnia
formy zbliŜone do innych chorób (chłoniak Burkitta, chłoniak Hodgkina). Wg autora tego opracowania
(K.S.) jest to dowód jak bardzo patomorfolog w ostatecznym rozpoznaniu postaci DLBCL uwzględnia
dane kliniczne.
Względną częstość występowania poszczególnych postaci DLBCL przedstawia poniŜsze zestawienie [2]:
Tabela 1. Epidemiologia róŜnych postaci DLBCL
Table 1. Epidemiology of different forms of DLBCL
Postać chłoniaka
DLBCL –wszystkie postacie
DLBCL-NOS
DLBCL pierwotny śródpiersia
TCHRLBCL
DLBCL ALK+
DLBCL ośrodkowego ukł. nerwowego
DLBCL pierwotny skórny, t. kończynowy
DLBCL-EBV osób starszych bez niedoboru odporności
DLBCL śródnaczyniowy
Inne postacie DLBCL
Częstość
występowania
30-40%
ok.50%
> 50%
6-10%
< 10%
1%
<1%
20 %
< 10%
skrajnie rzadki
rzadkie
Komentarz
Europa Zach.
Chiny
ogół DLBCL
ogół DLBCL
ogół DLBCL
ogół DLBCL
wśród NHL
skórnych chłoniaków B
Chłoniak rozlany z duŜych limfocytów B
611
DLBCL-NOS stanowi najobszerniejszą grupę i obejmuje wszystkie przypadki DLBCL nie naleŜące
do specyficznych postaci wymienionych w pkt. 2–5 powyŜszej klasyfikacji. Występuje on głównie
u osób starszych, ale zdarza się teŜ w młodszych kategoriach wiekowych i stanowi 25–30% wszystkich chłoniaków.
Lokalizacja
DLBCL moŜna spotkać w kaŜdej lokalizacji, z umiejscowieniem pozawęzłowym w co najmniej
1/3 przypadków (najczęściej w przewodzie pokarmowym). Najczęściej ma charakter pierwotny, ale
bywa teŜ wynikiem transformacji chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeŜnej, przewlekłej białaczki limfocytowej lub chłoniaka Hodgkina. Zajęcie szpiku stwierdza się w kilkunastu procentach
przypadków i zdecydowana większość tych chorych ma równieŜ komórki chłoniakowe we krwi. Zdarza
się, Ŝe komórki obecne w szpiku mają cechy bardziej dojrzałych małych limfocytów [1, 2, 3].
Morfologia
DLBCL powstający w węźle chłonnym często zaburza jego architektonikę, przekracza jego granice
i prezentuje się w postaci obszernych stref komórek chłoniakowych lub pojedynczych komórek rozproszonych pośród nienowotworowych komórek zapalnych.
Komórki DLBCL cechuje duŜy rozmiar, nieregularny kształt jądra, z wgłębieniami i wypukłościami, oraz obecność wyraźnego jąderka. Wyodrębnia się trzy główne morfologiczne warianty DLBCLNOS: centroblastyczny, immunoblastyczny oraz anaplastyczny, a ponadto rzadsze warianty cechujące
się śluzowatym lub włóknikowym podścieliskiem.
Wariant centroblastyczny (najczęstszy) cechuje się komórkami średniej wielkości lub duŜymi
o owalnym lub okrągłym jądrze z delikatną chromatyną i 2–4 jąderkami z delikatnie niebieską cytoplazmą. Zdarzają się komórki z wielopłatowym jądrem (zwłaszcza w postaciach kostnych). W większości
przypadków komórkom tym towarzyszą teŜ immunoblasty [2].
Postać immunoblastyczną DLBCL cechuje obecność ponad 90% immunoblastów, którymi są duŜe
komórki z dość obfitą, wyraźnie zasadochłonną cytoplazmą i ekscentrycznie połoŜonym jądrem, z wyraźnym jąderkiem.
Wariant anaplastyczny charakteryzują bardzo duŜe, owalne lub wielokątne komórki, niekiedy
z wieloma jądrami lub ich dziwacznymi kształtami. Często spotyka się komórki mogące przypominać
komórki Reed-Sternberga lub komórki chłoniaka anaplastycznego olbrzymiokomórkowego [2].
Immunofenotypowa i molekularna subklasyfikacja DLBCL
Komórki DLBCL cechuje ekspresja CD45 oraz antygenów pan-B: CD19, CD20, CD22, CD45A,
CD79A oraz PAX5. Oczywiście, nie zawsze występuje kaŜdy z tych markerów. W większości przypadków obecne są powierzchniowe i wewnątrz cytoplazmatyczne immunoglobuliny oraz BCL6. Indeks
Ki67 jest wysoki [1, 2].
Analiza profilu ekspresji genów doprowadziła do wyróŜnienia dwóch podgrup tego chłoniaka [1,
2]: germinal center B-cell (GCB) i activated B-cell (ABC) DLBCL. Charakterystykę tych postaci
przedstawia Tabela 2:
UwaŜa się, Ŝe GCB-like DLBCL ma lepsze rokowanie, niŜ typ ABC DLBCL (5-letnie przeŜycie
wynosi odpowiednio 60% lub 35% [4]. Przypadki GCB w badaniach immunohistochemicznych wykazują dodatniość dla CD10 i są negatywne dla MUM1, natomiast przypadki ABC są MUM1 dodatnie
i CD10 ujemne [5]. Nowsze badania z wykorzystaniem takich markerów jak HGAL, LMO2 i FOXP1,
choć poprawiły przewidywalność wyników leczenia, to nie doprowadziły jeszcze do rutynowego wykorzystania immunofenotypowania dla stratyfikacji grup leczenia [3]. MoŜna dodać, Ŝe immunohisto-
K. SUŁEK
612
chemiczne i molekularne podgrupy DLBCL-NOS mają podobne znaczenie jak warianty morfologiczne
i nie stanowią oddzielnych jednostek [6].
Tabela 2. Cechy róŜnicujące GCB-podobną i ABC-podobną postać DLBCL
Table 2. Differentiation between GCB-like and ABC-like subgroups of DLBCL
Cecha
Komórka pierwotna
Fenotyp
Mechanizm ontogenetyczny
Kariotyp
Rokowanie
5-letnie przeŜycie
GCB
komórka B ośrodka rozmnaŜania
CD10+/-, BCL-6
translokacja BCL-2; amplifikacja 2p(c-rel)
t(14;18)(q32;q21), zmiany
w 12q
pomyślne
60%
ABC
komórka B spoza ośrodka rozmnaŜania
MUM1+; CD138+/zmiany w 3q i w 18q;konstytutywna aktywacja NFkappaB
trisomia 3; amplifikacja 3q lub
18q21-q22; del (6q21-q22)
złe
35%
PowyŜszym dwom molekularnym podgrupom towarzyszą odmienne nieprawidłowości chromosomalne. Podgrupa ABC często ma zmiany w obrębie 3q, 18q21-q22 oraz utratę 6q21-q22. Z kolei chłoniak GCB-DLBCL często ma zmiany 12q12 a ponadto translokację (14;16) genu BCL2 [1, 3].
Warianty histogenetyczne DLBCL obejmują cztery postacie kliniczne, spośród których stosunkowo
najczęstsze (blisko 10% ogółu) są pierwotny DLBCL śródpiersia i T-cell/histiocytic-rich large B-cell
lymphoma (TCHRLBCL).
Pierwotny chłoniak DLBCL śródpiersia
Pierwotny śródpiersiowy DLBCL klinicznie objawia się obecnością duŜej masy wezłowej zlokalizowanej w śródpiersiu z zajęciem otaczających struktur (płuca, węzły, osierdzie) i występuje zwłaszcza
u młodych kobiet. MoŜe prowadzić do zespołu Ŝyły głównej górnej. Nie naleŜy zaliczać do tej grupy
przypadków z zajęciem odległych węzłów lub szpiku. Powstaje on prawdopodobnie z grasiczych komórek B. Są to komórki średniej do duŜej wielkości z nieregularnymi, czasem wielopłatowymi jądrami
i jasną cytoplazmą, otoczone włóknieniem z towarzyszącą martwicą [7].
Immunofenotypowa charakterystyka tego chłoniaka wyraŜa w większości przypadków ekspresję
CD19, CD20, CD23, CD79a, PAX5, BCL2, BCL6 i MUM1. CD10 i CD15 są zwykle negatywne, a EBER zawsze negatywny [7, 8, 9]. Cytometria ma ograniczoną wartość diagnostyczną z powodu
włóknienia i częstego braku powierzchniowych immunoglobulin na powierzchni komórek.
Profil ekspresji genetycznej wyraŜa inne cechy niŜ GCB i ABC DLBCL, zbliŜone bardziej do
chłoniaka Hodgkina [7]. Histologicznie prezentuje proliferację duŜych i średnich komórek obecnością
włóknienia oraz obecnością komórek z obfitą jasną cytoplazmą i nieraz wielopłatowymi jądrami oraz
komórkami podobnymi do Reed-Sternberga [7]. Jeśli uzyska się remisję, to późniejsze nawroty mogą
dotyczyć róŜnych lokalizacji narządowych.
TCHRLBCL cechuje obecność licznych nienowotworowych komórek T oraz histiocytów. Występuje najczęściej u kobiet w średnim wieku i w chwili rozpoznania zajmuje najczęściej węzły zaotrzewnowe, wątrobę, śledzionę oraz dość często szpik [2, 3]. Komórki nowotworowe w węzłach lub nacieku
pozawęzłowym stanowią <10% i są rozproszone wśród małych limfocytów T lub warstw duŜych nabłonkowatych histiocytów. Są to duŜe, rozproszone komórki B mogące przypominać komórki ReedSternberga lub Hodgkina.
Przypadki EBV+ przypominające morfologią chłoniaka Hodgkina powinny być raczej zaliczane do
EBV-dodatnich DLBCL, a nie do THRLBCL [2]. Istnieje zgoda, Ŝe wykrycie choćby pojedynczego
guzka z cechami NLPHL (ang. nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma) wystarcza do
wykluczenia TCHRBCL [3]. Ze względu na dominację limfocytów T wartość cytometrii przepływowej
jest ograniczona – wskazane jest badanie immunohistochemiczne, które wykazuje obecność komórek
CD20+, BCL-6+ na tle komórek CD8+. Bardzo rzadko stwierdza się komórki CD5, CD10 lub CD30
Chłoniak rozlany z duŜych limfocytów B
613
dodatnie [1, 2]. W śledzionie nacieki mają charakter drobnoguzkowy w obrębie miazgi białej, a w wątrobie – w przestrzeniach wrotnych [2]. Nowotworowe komórki tego chłoniaka mają ekspresję antygenów B-komórkowych i BCL-6, przy braku ekspresji CD15, CD30 i CD138. Tło stanowi zmienna liczba
komórek CD68, CD3 i CD5. Przypadki tego typu chłoniaka mogą mieć podobne mutacje jak komórki
ośrodków rozmnaŜania, ale bez nawracających nieprawidłowości [2].
Chłoniak DLBCL ALK+
Stanowi skrajnie rzadką postać spotykaną zwłaszcza u młodszych męŜczyzn jako agresywna postać
węzłowa przypominająca mikroskopowo przerzuty raka lub czerniaka. Komórki chłoniakowe mają
morfologię immunoblastów, lecz są większe i mają wiciowate wypustki. Nie posiadają markerów komórek B ani T, są takŜe CD30-. Natomiast mają antygeny CD138, EMA i MUM1 oraz wykazują ekspresję cytoplazmatyczną ALK i IgA [3, 10].
Pozawęzłowe warianty DLBCL
Pierwotny DLBCL ośrodkowego układu nerwowego
To określenie dotyczy wszystkich pierwotnych chłoniaków śródmózgowych i śródocznych, oprócz
chłoniaków opon, śródnaczyniowych oraz związanych z niedoborami immunologicznymi lub wtórnych
chłoniaków OUN [2, 3]. W większości przypadków rozwijają się podnamiotowo, a opony miękkie są
zajęte bardzo rzadko. Ciekawym faktem w przypadkach chłoniaka wewnątrzocznego jest bardzo częste
występowanie ogniska naciekowego w przeciwnej półkuli mózgu [1, 3]. Rozsiew tego chłoniaka do
innych narządów spotyka się rzadko. Podstawowym objawem klinicznym są neurologiczne objawy
ogniskowe spotykane u ponad połowy chorych oraz bóle głowy w przypadku zajęcia opon. Zaburzenia
psychiczne są natomiast rzadsze [2].
Komórki nowotworowe są podobne do centroblastów i są wymieszane z limfocytami, makrofagami
oraz komórkami tkanki mózgowej. Nacieki te są zlokalizowane w przestrzeni okołonaczyniowej i otaczającej tkance mózgowej. Mogą zawierać ogniska martwicy lub piankowatych histiocytów [1, 2].
W diagnostyce pierwotnego DLBCL ośrodkowego układu nerwowego duŜą rolę odgrywa badanie
przy pomocy rezonansu magnetycznego, ale ostateczny dowód stanowi jedynie badanie histopatologiczne z immunohistochemią. Komórki nowotworowe są dodatnie dla Bcl-6, Bcl-2, MUM1 oraz mają
naturę komórek post-GC, ale ekspresja genów moŜe wykazywać teŜ cechy podtypu ABC. Oczywiście
są one takŜe dodatnie w reakcji z przeciwciałami anty-CD20, anty-CD22 lub anty-CD79a. Badania
cytogenetyczne niekiedy wykazują obecność translokacji t(14;18) oraz delecję 6q i nadmiar 12q, 22q
i 18q21. (2).
Pierwotny skórny DLBCL, typ kończynowy
Stanowi on ok. 20% wszystkich pierwotnych skórnych chłoniaków B-komórkowych. Istnieją dwa
warianty tej postaci. Jedna, to stosunkowo łagodna, moŜliwa do chirurgicznej resekcji lub napromienienia, ograniczona zmiana skórna zlokalizowana na tułowiu, twarzy lub szyi. Drugi typ ma przebieg agresywny, w postaci niebieskawego guza skórnego zlokalizowanego zwykle na kończynach. Ta postać
dotyczy zwykle starszych kobiet. Jeśli zmiany skórne są liczne, stanowią zły znak prognostyczny [1, 3,
11]. Morfologia tych komórek jest identyczna z immunoblastami lub centroblastami (duŜe komórki
z okrągłymi jądrami), a molekularnie odpowiada postaciom ABC-like DLBCL [11]. Komórki wykazują
ekspresję CD20, Bcl-6, Bcl-2 i MUM1, a są negatywne w odniesieniu do antygenu CD10 [1].
K. SUŁEK
614
Śródnaczyniowy DLBCL
Ta postać jest najczęściej wykrywana przypadkowo i cechuje się obecnością wzrostu komórek
chłoniakowych w obrębie naczyń. Klinicznie moŜe przejawiać się powikłaniami zakrzepowymi oraz
niewydolnością róŜnych narządów wewnętrznych. Prawie zawsze towarzyszy jej zajęcie szpiku kostnego [1, 12, 13], natomiast bardzo rzadko śledziony [12]. Większość przypadków ma cechy immunoblastów lub duŜych anaplastycznych komórek posiadających ekspresję BCL2 (przy braku translokacji
t(14;18) i MUM1 co odpowiada naturze post-GC/ABC-like [13].
Warianty związane z zakaŜeniami wirusowymi
Te postacie DLBCL pojawiają się u osób z zakaŜeniami przez wirusy typu herpes oraz EBV. Prawie wszystkie chłoniaki związane z tymi zakaŜeniami są MUM1+ oraz CD10–, mają agresywny klinicznie charakter i złe rokowanie [2, 3]. DLBCL związany z EBV dotyczy najczęściej starszych osób
i jest związany ze zmienioną u nich funkcją odporności. Zajmuje z reguły miejsca pozawęzłowe i prezentuje naciek z polimorficznych, duŜych komórek na tle zapalnego otoczenia. MoŜe zawierać komórki
podobne do Reed-Sternberga, posiadające ekspresję CD20, CD79a oraz EBER i LMP-1, przy braku
ekspresji antygenu CD15 [14].
Oprócz powyŜszej postaci, spotykanej głównie u osób starszych, istnieją inne chłoniaki zaleŜne od
EBV: DLBCL związany z przewlekłym zapaleniem, lymphomatoid granulomatosis, chłoniak plazmoblastyczny, pierwotny chłoniak wysiękowy i chłoniak związany z zakaŜeniem HHV8 z wieloogniskową
chorobą Castlemana. Skróconą charakterystykę tych postaci przedstawia kolejna Tabela 3.
Tabela 3. Charakterystyka DLBCL związanych z zakaŜeniem wirusami
Table 3. Characteristics of viral infections-associated DLBCL
Postać chłoniaka
DLBCL osób starszych
DLBCL związany z przewlekłym zapaleniem
Lymphomatoid granulamatosis
Etiologia
EBV
EBV
Główna lokalizacja
węzły; okolice
pozawęzłowe
torebka stawowa,
błony surowicze
EBV
płuca, skóra, mózg
Chłoniak plasmoblastycz-ny
EBV
jama ustna; przewód pokarmowy
Pierwotny chłoniak wysiękowy
DLBCL powstający w
chorobie Castlemana
EBV
HHV8
jamy ciała
HHV8
węzły, śledziona
Morfologia
plazmocytoidalna,
pleomorficzna
Immunofenotyp
CD45+, CD20+ MUM1+
CD30+
róŜna
jw.
pleomorficzna, angiocentryczna
immunoblastyczna
plazmoblastyczna
Immunoblasty, anaplazja
Immunoblasty, plazmoblasty
jw.
CD20-, CD45+CD138+,
MUM1+PAX5Jw.
CD20+’ CD45+CD138-,
MUM1+CD30-
Większość opisanych powyŜej postaci cechuje się agresywnym charakterem i krótkim przeŜyciem
niezaleŜnie od IPI w chwili rozpoznania Przyczynia się do tego w duŜym stopniu stan immunosupresji
(wg 2, 3).
Na zakończenie tej charakterystyki naleŜy przedstawić dwie szczególne kategorie DLBCL, a mianowicie przypadki pośrednie z chłoniakiem Burkitta i z klasycznym chłoniakiem Hodgkina.
OdróŜnienie tej pierwszej kategorii nie jest proste i na poziomie mało wyspecjalizowanej pracowni
histopatologicznej praktycznie niemoŜliwe. DLBCL niesklasyfikowany, o cechach pośrednich między
DLBCL i chłoniakiem Burkitta, obejmuje zróŜnicowaną grupę przypadków, z których część jest bardziej podobna (ale niecałkowicie) do DLBCL, a druga część do chłoniaka Burkitta (Tabela 4; na podstawie: 1, 2, 15, 16).
Chłoniak rozlany z duŜych limfocytów B
615
Tabela 4. Najistotniejsze róŜnice między chłoniakiem rozlanym z duŜych komórek B, chłoniakiem Burkitta i chłoniakiem
niesklasyfikowanym o cechach pośrednich między nimi
Table 4. The most important distinguishing features of DLBCL, borderline lymphoma and Burkitt’s lymphoma.
DLBCL
Chłoniak B-komórkowy
o cechach pośrednich
róŜna wielkość
komórek i jąder
podobne do BL, mogą
występować duŜe komórki
Bcl-2, CD-10, Bcl-6,
MUM 1 wysoce
znamienne, Ki67 3095%
5-15%
20-30%
30%
złoŜony
Bcl-2 często silna reakcja,
CD-10 zwykle dodatnia,
Bcl-6 zwykle+, MUM1 –
róŜnie, Ki67>95%
80%
45%
9%
złoŜony
Cecha
Charakter komórek
Immunofenotyp
Translokacja MYC
Translokacja BCL2
Translokacja BCL6
Kariotyp
Chłoniak Burkitta
średnia wielkość, okrągłe jądro z
licznymi małymi jąderkami, w histopatologii – „rozgwieŜdŜone” niebo
BCL2-, CD10-, Bcl-6+, MUM-1
róŜnie, Ki67>95%
90-100%
brak
brak
pojedyncze aberracje
Tabela 5. Porównanie głównych cech pierwotnego chłoniaka śródpiersia I choroby Hodgkina – typ stwardnienie guzkowe
Table 5. Comparison of the main features of the primary mediastinal lymphoma and Hodgkin’s lymphoma – nodular
sclerosis type
Pierwotny chłoniak śródpiersia
Zajęcie śródpiersia
Młode osoby, głównie kobiety
Zwłóknienie
WraŜliwy na radioterapię
IgCD30 ± , CD23 słaba ekspresja
Brak polimorficznego nacieku
STAT6 aktywacja
CD20+,CD45+ CD79a+ Oct-2+, BOB.1+PU+,
CD15-, EBV-
Choroba Hodgkina – stwardnienie guzkowe
Zajęcie śródpiersia
Młode osoby (męŜczyźni:kobiety = 1)
Zwłóknienie
WraŜliwa na radioterapię
IgCD30+
Brak polimorficznego nacieku
STAT6 aktywacja
CD20-/+, CD45-, CD79a+/-, Oct-2-, BOB.1-PU-, CD15+, EBV±
Tabela 6. RóŜnicowanie między TCHRLBCL* i klasycznym chłoniakiem Hodgkina
Table 6. Differentiation between TCHRLBCL* and classic Hodgkin’s lymphoma
Cecha
Rokowanie
Typ rozrostu, morfologia
TCHRLBCL*
węzły (zwłaszcza zaotrzewnowe),
śledziona, szpik
złe
rozlany, cytologia zmienna
Związane z guzem reaktywne komórki T
CD8+, CD57-, PD1-; nieznaczne
rozetki komórek nowotworowych
Komórki zapalne
Immunofenotyp
brak
CD20+, CD45+, BCL6+, MUM1±,
IgD-, EBER(-)
Lokalizacja
Klasyczny chłoniak Hodgkina
węzły chłonne, śródpiersie,
na ogół dobre
guzkowy lub rozlany; komórki
Reed-Sternberga
CD4+, CD57±, PO1±; ogniskowe
tworzenie rozetek komórek nowotwor.
liczne: eozynofile, neutrofile
CD15+, CD30+, CD20±, CD45-,
BCL-6±, MUM1+ IgD-, EBER±
*TCHRLBCL = bogato T-komórkowy i histiocytowy chłoniak z duŜych limfocytów B.
Potrzeba róŜnicowania postaci pośredniej w stosunku do klasycznej formy chłoniaka Hodgkina zachodzi z kolei najczęściej w przypadku pierwotnego chłoniaka śródpiersia, objawiającego się głównie
guzem śródpiersia, jeśli w obrazie histopatologicznym pojawia się warstwowa proliferacja duŜych limfocytów o fenotypie CD20– i CD15+ albo stwierdza się obraz stwardnienia guzkowego z fenotypem
CD20+,CD79a+ i CD15–. Komórki guza przypominają komórki Reed-Sternberga i cechują się markerami CD30, BOB1 i OCT2 [9, 16, 17] (Tabela 5).
616
K. SUŁEK
Dość często zachodzi teŜ potrzeba róŜnicowania chłoniaka Hodgkina i chłoniaka TCHRLBCL – jego próbę przedstawia ostatnia Tabela 6.
Czynniki prognostyczne w DLBCL
Istnieje kilka klas czynników mających znacznie prognostyczne: podstawowe-kliniczne, molekularne, histopatologiczne i obrazowe. Najbardziej powszechnie wykorzystywanym jest Międzynarodowy
Wskaźnik Prognostyczny – IPI (ang. International Prognostic Index) [16]. Uwzględnia on cechy kliniczne i podwyŜszoną wartość LDH, aczkolwiek jego znaczenie moŜe być odmienne w poszczególnych
postaciach DLBCL [10], co odzwierciedla heterogenność tych form chłoniaka. Odkrycie genetycznych
aberracji i ekspresji róŜnych białek powierzchniowych komórek nowotworowych doprowadziło do
nowych prób oceny prognostycznej, która jednak wymaga jeszcze uwiarygodnienia [18, 19, 21, 22, 23,
24] zwłaszcza, Ŝe większość z nich powstała jeszcze przed szerszym wprowadzeniem do leczenia przeciwciała monoklonalnego anty-CD20, rytuksymabu. Zupełnie nowym, bardzo prostym wskaźnikiem
prognostycznym moŜe być uwzględnienie bezwzględnej liczby limfocytów przed leczeniem [23]. Kilka lat temu bardzo pozytywnie oceniono prognostyczną wartość dalszych losów pacjenta na podstawie
jego odpowiedzi na początkowe leczenie [25].
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
de Leval L, Hasserjian R.P. Diffuse large B-cell lymphomas and Burkitt Lymphoma. Hematol. Oncol.Clin.N.Amer. 2009;
23: 791-827.
Stein H, Warnke R.A, Chan W.C. i wsp. W ksiąŜce: WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoid
tissues. Red., Swerdlow S.H., IARC Press, Lyon 2008; 233-237.
Dong H.Y. Aggressive B-cell lymphomas: Diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. W ksiąŜce: Neoplastic
Hematopathology. Red. D. Jones, Humana Press, Philadelphia 2010, s. 303-322.
Rosenwald A, Wright G, Chan W.C.: The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse of
diffuse large B-cell lymphoma. NEJM 2002, 2002; 346: 1937-1947.
Hans C.P, Weisenburger D.D, Greiner T.C. i wsp.: Confirmation of molecular classification of diffuse large B-cell
lymphoma by immunoche- mistry using a tissue microarray. Blood 2004; 103: 275-282.
Ponz O.B., Ott G., Hasserjian R.P. i wsp.: Commentary on the classification of tumors of lymphoid tissues(2008):
aggressive B-cell lymphomas. J. Hematopat. 2009; 2: 83-87.
Lamarre L., Jacobson J.O., Aisenberg A.C. i wsp.: Primary large cell lymphoma of the mediastinum. A histologic and
immunophenotypic study of 29 cases. Am. J. Surg. Pathol., 1989; 13: 730-739.
Pileri S.A, Gaidano G, Zinzani P.L. i wsp.: Primary mediastinal B-cell lymphoma high frequency of BCL-6 mutations and
consistent expression of the transcription factors OKT-2,BOB.1 and PU.1 in the absence of immunoglobulins. Am. J.
Pathol. 2003; 162: 243-253.
Traverse-Glehen A, Pittaluga S, Gaularg P. i wsp.: Mediastinal gray zone lymphoma: the missing link between classic
Hodgkin’s lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma. Am. J. Surg. Pathol. 2005; 29: 1411-1421.
Delsol G, Lamant L, Mariame B. i wsp.: A new subtype of large B-cell lymphoma expressing the ALK kinase and lacking
the 2;5 translocation. Blood 1997,89, 1483-1490.
Hoefnagel J.J, Dijkman R, Basso K. i wsp.: Distinct types of primary cutaneous large B-ce3ll lymphoma identified by
gene expression profiling. Blood 2005; 105: 3671-3578.
Ferreri A.J, Campo E, Seymour J.F.: Intravascular lymphoma: clinical presentation, natural history, management and
prognostic factors in a series of 38 cases with special emphasis in the cutaneous variant. Br.J.Haematol. 2004; 127: 173183.
Yegappan S, Coupland R, Arber D.A. i wsp.: Angiotropic lymphoma: an immunophenotypically and clinically
heterogenous lymphoma. Mod. Pathol. 2001; 14: 1147-1156.
Oyama T, Yamamoto K, Asano N. i wsp.: Age related EBV-associated B-cell lymphoproliferative disorders constitute a
distinct clinico-pathologic group: a study of 96 patients. Clin.Cancer Res.: 2007; 13: 5124-5132.
Dave S.S, Wright G.W.: Molecular diagnosis of Burkitt lymphoma. NEJM 2006; 354: 2431-2442.
Sułek K, Sawicki W, Sułek-Piątkowska A, Wajs J, Gawroński K. Niezbędnik hematoonkologa. Via Medica, Gdańsk,
2010 s. 197-218.
Prochorec-Sobieszek M.: Pułapki w diagnostyce chłoniaków z komórek B. Hematologia 2010; 1: 271-9.
Lossos I, Morgensztern D.: Prognostic biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma. J.Clin.Oncol. 2006; 24: 995-1007.
Chłoniak rozlany z duŜych limfocytów B
617
19. Gratzinger D, Zhao S, Tibshirani R.J. i wsp.: Prognostic significance of VEGF, VEGF receptors and microvessel density
in diffuse large B-cell lymphoma treated with antracycline-based chemotherapy. Laboratory Invest. 2008; 88: 38-47.
20. Romaguera J.E, Diaz-Pavon J.R, Carias L. i wsp.: Use of the International Prognostic Index and the Tumor Score to detect
poor risk patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma: a study of 37 previously untreated patients. Leukemia
Lymphoma 1998; 28: 295-306.
21. Alizadeh A.A, Gentlers A.J, Lossos I.S. i wsp.: Molecular outcome prediction in diffuse large B- cell lymphoma. NEJM,
2009; 360: 2794-2795.
22. Montoto S, Davies A.J, Mattews J. i wsp.: Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to
diffuse large B-cell lymphoma. J. Clin. Oncol. 2007; 25: 2426-2433.
23. Cox M.Ch, Nofroni I, Ruco L. i wsp.: Low lymphocyte count is a poor prognostic factor in diffuse large B-cell
lymphoma. Leukemia Lymphoma, 2008; 49: 1745-1751.
24. Tam W. Micro-classifying diffuse large B-cell lymphomas. Blood, 113: 6506-6507.
25. Zelenetz A.D.: role of positron emission tomography scanning in the management of diffuse large B-cell lymphoma.
Congress ASCO 2007; s. 510-515.
Praca wpłynęła 19.04.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 09.06.2011 r.
Adres Autora:
Prof. dr hab. n. med. Kazimierz Sułek
Klinika Hematologii WIM
ul. Szaserów 128
04-141 Warszawa
Tel. słuŜb. 22-6108390
e-mail: [email protected]
Download
Random flashcards
Create flashcards