Wykład 12

rozrosty hematologiczne
nowotwory płuc
choroby układu krwiotwórczego
wprowadzenie
klasyfikacja
podłoże powstawania chorób
wybrane jednostki
podział tradycyjny
• BIAŁACZKI
– heterogenna grupa chorób nowotworowych wywodzących się z
transformacji komórek układu krwiotwórczego
– dzieli się ze względu na rodzaj komórki dającej początek
nowotworowi (szpikowe lub chłonne) oraz ze względu na
przebieg kliniczny (ostre lub przewlekłe)
• CHŁONIAKI
– rozrost powstający jako “dyskretna” masa,
– 66% ujawnia się jako zlokalizowane lub uogólnione
powiększenie węzłów chłonnych
– w 33% rozwijają się w lokalziacji pozawęzłowej (skóra, żołądek,
mózg)
– ok. 80-85% wywodzi się z komórki B
– ok. 20% z komórki T
– rzadko z komórki NK lub histiocyta
klasyfikacja WHO
• przyczyna choroby:
– morfologia
– immunofenotyp
– zaburzenia genetyczne
– obraz kliniczny
• Diagnostyka → praca zespołowa
• patomorfolog + klinicysta
klasyfikacja WHO
• podział:
– szpikowe (myeloid)
– lifmocytarne (lymphoid)
– histocytarne/komórki dendrytyczne
• diagnostyka:
– morfologia
– cytochemia i immunohistochemia
• linia komórkowa
• stopień dojrzałości
• proliferacja komórkowa
– prawidłowa/dysplastyczna
– efektywna/nieefektywna
CML
charakteryzuje się:
• znaczną splenomegalią
• nadmierną produkcją granulocytów (szczególnie objętnochłnnych)
• CML ma łagodny przebieg do czasu transformacji blastycznej
• nie wykryto specyficznego czynnika etiologicznego (choć
stwierdzono zwiększoną zapadalność wśród osób które przeżyły
wybuch bomby atomowej)
• CML może wystąpić w każdym wieku, zwykle pomiędzy 25 a 60
rokiem życia (szczyt w 3 i 4 dekadzie)
• nie ma zwiększonego występowania u jednej z płci
• typowe są wartości WBC powyżej 200,000/mm3
CML
Obraz kliniczny:
• początek jest podstępny i ujawnia się jako
niedokrwistość
• lub jako objawy związane ze splenomegalią
(utrata masy ciała, jadłowstręt)
• czasem występuje nagły początek i związany
jest z bólem w lewym górnym kwadrancie
spowodowanym zawałem śledziony.
CML
Badania laboratoryjne
– obecność fuzji genów BCR-ABL
– całkowity brak alkalicznej fosfatazy leukocytów
Cytogenetyka:
• 95% pacjentów z CML ma chrakterystyczny chromosom 
chromosom Philadelphia (Ph) czyli translokacja pomiędzy
chromosomem 9 (obejmująca gen BCR) i chromosomem 22
(obejmująca gen ABL) powodująca fuzję genów BCR-ABL
•
chociaż w CML dominuje proliferacja granulocytów, to także limfocyty
B i T posiadają zmutowany chromosom Ph lub jego molekularne
ekwiwalenty;
•
5% przypadków CML nie występuje chromosom Ph, a pacjenci są
zwykle młodsi a przebieg kliniczny jest gwałtowny.
CML
Rokowanie:
• jest to choroba z wolną progresją i nawet bez leczenia średnie
przeżycia wynoszą ok. 3 lat
• faza przyspieszenia  kryza blastyczna
• w 70% przypadków komórki mają morfologiczne i
cytochemiczne wykładniki mieloblastów;
• w 30% są Tdt dodatnie i mają ekspresję antygenów typowych
dla wczesnych limfocytów B (CD 10, CD 19)
• w rzadkich przypadkach blasty mają cechy limfocytów pre-T
• w przeszczepach allogenicznych szpiku kostnego wyleczenia
spodziewane są w ok. 75%
choroby „układu limfatycznego”
klasyfikacja
A. nowotwory z komórek B
B. nowotwory z komórek T i NK
C. ziarnica złośliwa
chłoniaki (2)
● wszystkie są rozrostami monoklonalnymi: restrykcja
łańcuchów lekkich lub rearanżacja receptorów
(immunoglobuliny lub receptory komórek T)
● charakterystyczne zajęcie tkanek:
chłoniak grudkowy [FL]  strefa komórek B
chłoniaki z komórek T  strefa parakortykalna
● większość nowotworów zaawansowana w chwili
rozpoznania, wymgają intesywnego leczenia;
staging nie jest istotny (wyj. chłoniak Hodgkina)
chłoniaki (3)
● u dorosłych najczęsciej występują:
• follicular lymphoma,
• diffuse large B cell lymphoma (DLBCL),
• CLL/SLL,
• multiple myeloma ● u dzieci najczęstsze są:
• Burkitt or Burkitt-like,
• lymphoblastic leukemia/lymphoma,
• large B-cell lymphoma
• and anaplastic large cell lymphoma;
U dzieci: FL oraz MZL są rzadkie (zwykle pozawęzłowe, o gwałtownym
przebiegu, czesto białaczkowym, ale lepsze przeżycia niż u dorosłych)
chłoniaki (4)
● rzadziej niż chłoniak Hodgkina:
– z objawami B (20% vs 40% w HD)
– zajęcie śródpiersia (wyj. lymphoblastic oraz mediastinal large B
cell lymphoma)
● złe czynniki prognostyczne:
-
wiek w chwili rozpoznania > 60 rż,
objawy B,
 LDH,
zajęcie więcej niż 1 okolicy węzłów lub choroba pozawęzłowa,
choroba rozsiana vs. “lokalna”
chłoniaki (5)
Z definicji, morfologia
• małe okrągłe komórki: CLL/SLL
• komórki małe/pośrednie z atypią: Mantle cell lymphoma
(irregular), MALT lymphoma (monocytoid)
• komórki pośrednie: follicular lymphoma (cleaved), Burkitt
lymphoma (non-cleaved, prominent nucleoli), lymphoblastic
lymphoma (fine chromatin)
• duże komórki: diffuse large B cell lymphoma, mycosis fungoides or
Sezary syndrome (cerebriform), anaplastic large cell lymphoma
(pleomorphic)
chłoniaki
● dorośli (najczęstsze):
• follicular lymphoma,
• diffuse large B cell lymphoma (DLBCL),
• CLL/SLL,
• multiple myeloma ● dzieci (najczęstsze):
• Burkitt or Burkitt-like,
• lymphoblastic leukemia/lymphoma,
• large B-cell lymphoma
• and anaplastic large cell lymphoma;
chłoniaki grudkowe
(follicular lymphomas)
• dawne nazwy: “small-cleaved", "mixed smallcleaved and large cell" oraz "large-cell"
• małe komórki wyglądają jak prawidłowe limfocyty z
wyjątkiem jednego lub więcej wcięcia błony jądrowej
("buttock cell", etc.) oraz brak heterochromatyny.
• duże komórki mogą być z wcięciami lub bez (są to
"centrocyty" – obecne w obrębie centrów
rozrodczych)
chłoniaki grudkowe
(follicular lymphomas)
Klinika (1a):
• najczęstszy NHL w USA
(45% wszystkich chłoniaków),
rzadko u Azjatów i Afro-Amerykanów
• zwykle starsi dorośli
(średni wiek rozpoznania 55 lat, rzadko przed 20rż)
• uogólniona limfadenopatia
(czasem w wywiadzie pojawiająca się i zanikająca)
chłoniaki grudkowe
(follicular lymphomas)
Klinika (1b):
• zwykle (60-70%) zajęcie szpiku kostnego w chwili
rozpoznania
• 10% pacjentów z limfocytozą obwodową
• przebieg powolny, ale nie poddaje się leczeniu
(średni czas przeżycia 8lat; 5lat przeżywa 72%)
• ok. 20-30% (50%) transformacja w rozlany chłoniak z
komórek B
• zwykle obecna translokacja t(14;18), z bcl2
chłoniaki grudkowe
(follicular lymphomas)
morfologia:
• wg WHO:
– tzw. follicular (>75% follicular),
– follicular and diffuse (25-75% follicular)
– focally follicular (<25% follicular)
• u dzieci:
– jako zlokalizowana limfadenopatia (też migdałki)
w obrębie głowy I szyi;
– całkowita odpowiedź na leczenie,
– doskonałe rokowanie [ujemna ekspresja bcl2 oraz
bez t(14;18)]
chłoniaki grudkowe
(follicular lymphomas)
klinika (2):
• transformacja do DLBC (20-30%) [z. Richtera]
→ przeżycie < 1 roku (rzadko transfoamcja
blastic/blastoid)
• pierwotne miejsca zajęcia przez FL:
– A) skóra (głowa i szyja, tułów), średni wiek 64 lata
– B) dwunastnica (najczęstsza lokalizacja w
przewodzie pokarmowym)
– C) jądra – dzieci (poniżej 10 przypadków)
Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)
Definicja:
nowotwór z dużych komórek B
(jądro minimum 2x wielkość prawidłowego limfocyta)
Epidemiologia:
• częsty w krajach zachodnich
(25-30% chłoniaków non-Hodgkin u dorosłych)
• może wystapić w każdym wieku
(zwykle osoby starsze, średnio 7 dekada)
Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)
Etiologia:
• z komórek B-like centrów rozrodczych (bcl6+, CD10+,
CD38+), aktywowane B-like (IRF4+, FLIP+, bcl2+) lub
inne
• de novo (czesto)
• lub progresja/transformacja z mniej agresywnego
chłoniaka non-Hodgkin
• 1/3 powstaje na podłożu FL (germinal center-like),
można potwierdzić rearanżacją bcl2 lub koekspresja
bcl6/CD10 z silną (stałą) ekspresją bcl6
Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)
klinika:
• 50% w chwili rozpoznania w stadium III/IV • często jako pojedyncza, rosnąca szybko zmiana
“węzłowa” • 30%-40% w chwili rozpoznania są pozawęzłowe (skóra,
przewód pokarmowy, moczowo-płciowy, OUN); także
wątroba, śledziona
Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)
Mikroskopowo:
• rozlane nacieki z dużych komórek (zwykle 5x
prawidłowe limfocyty) przypominają
immunoblasty (amfofilna cytoplzma, jądro
mimośrodkowo z jednym jaderkiem) lub
centroblasta (jasna lub zasadochłonna
cytoplazma, “pęchęrzykowa”/marginacja
chromatyny, 2-3 jąderka pod błoną),
• może występować różnicowanie plazmocytoidne
lub ziarniaków nabłonkowatych
B-cell chronic lymphocytic leukemia
(B-CLL)/prolymphocytic leukemia
(B-PLL)/Small lymphocytic lymphoma
(SLL)
CLL/SLL
• Charakterystyka kliniczna:
→ w większości przypadków → reakcja białaczkowa
(wyjątek stanowi SLL z histologicznymi cechami przewlekłej
białaczki B komórkowej, gdzie obraz białaczkowy nie jest
charakterystyczny),
→ występuje zwykle u osób dorosłych (śr. wieku 60 lat)
→ w rzadkich przypadkach występuje paraproteinemia,
→ B-CLL ma powolny przebieg (bez wpływu leczenia na
przedłużenie przeżywalności)
→ powikłania obejmują:
transformację prolimfocytarną ( chłoniak z dużych komórek
B, tzw. zespół Richtera) ► pogarsza rozpoznanie,
CLL/SLL
• Obraz histologiczny:
→ w materiale z węzła chłonnego:
małe limfocyty (o średnicy od 6 do 12 μm)
lub prolimfocyty
lub paraimmunoblasty
(te dwie ostatnie populacje komórkowe tworzyć mogą grudki
rzekome)
w niektórych przypadkach utkanie tego nowotworu stanowią
komórki o różnicowaniu w kierunku komórek plazmatycznych.
Inne cechy:
→ komórki nowotworu zwykle wykazuje ekspresję
powierzchniowych Ig oraz silną ekspresję antygenów pan-B,
→ w przypadkach B-CLL:
często występuje trisomia 12 lub 13q,
w B-PLL obserwuje się translokację t(11;14).
plasmocytoma/myeloma
• Charakterystyka kliniczna:
→ większość przypadków rozwija się u dorosłych jako szpiczak z
zajęciem wielu kości
(► guz lokuje się w szpiku kostnym i prowadzi do zmian litycznych w
kościach),
→ ze względu na zajęcie kości towarzyszy mu najczęściej hiperkalcemia,
→ choroba ma zmienny przebieg i prowadzić może do zgonu w ciągu 6 do
12 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania,
→ czasem występuje szpiczak izolowany (ang. plasmocytoma), który
może zajmować zarówno kości, jak i tkanki pozakostne, a wśród nich
najczęściej płuca, jamę ustna i gardło oraz zatoki oboczne nosa,
► w przypadku plasmocytoma rokowanie jest lepsze, choć istnieje
niebezpieczeństwo transformacji w szpiczaka mnogiego
plasmocytoma/myeloma
• Charakterystyka histologiczna:
→ z komórek plazmatycznych lub ich postaci blastycznej;
Inne cechy:
→ antygeny pan-B są ujemne,
→ komórki guza produkują duże ilości interleukiny 6 (IL-6),
ponadto produkowane są inne cytokiny:
MIP1alfa, czy RANKL (aktywator receptora liganda NF-κB),
→ często występują delecje 13q oraz translokacje obejmujące loci dla
łańcuchów ciężkich immunoglobulin na chromosomie 14q32,
→ translokacja t(11;14) występuje rzadko,
→ często towarzyszą nawracające zakażenia bakteryjne
(► Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus oraz
Escherichia coli) ►przy braku upośledzenia odporności komórkowej,
→w osoczu oraz w moczu obecne są podwyższone poziomy
immunoglobulin lub łańcuchów lekkich bądź ciężkich (białka BenceJones).
chłoniaki
● dorośli (najczęstsze):
• follicular lymphoma,
• diffuse large B cell lymphoma (DLBCL),
• CLL/SLL,
• multiple myeloma ● dzieci (najczęstsze):
• Burkitt or Burkitt-like,
• lymphoblastic leukemia/lymphoma,
• large B-cell lymphoma
• and anaplastic large cell lymphoma;
Burkitt’s lymphoma
• Charakterystyka kliniczna:
→ znacznie częstszy u dzieci i pacjentów z
immunosupresją (głównie wywołaną AIDS),
→ występuje endemicznie w Afryce, choć występują także
przypadki tej choroby w innych regionach świata,
→ w większości przypadków ujawnia się jako szybko
rosnący guz,
→ większość przypadków ma lokalizację pozawęzłową
(zajęcie przewodu pokarmowego, nerek, gonad,
gruczołu piersiowego, czy kości twarzy),
→ jest nowotworem o wysokiej złośliwości, ale potencjalnie
poddaje się leczeniu;
Burkitt’s lymphoma
• Charakterystyka histologiczna:
→ nacieki z komórek o śr. 10 a 25 μm, zasado- lub
amfofilna cytoplazma, które zawierają okrągłe lub
owalne jądra z licznymi jąderkami,
→ cechą charakterystyczną jest wysoki indeks mitotyczny,
→ wśród utkania nowotworowego występują liczne
makrofagi (fagocytujące resztki komórkowe), które mają
dużą i jasną cytoplazmę, co daje wrażenie opisywanie
jako obraz “rozgwieżdżonego nieba”;
Immunofenotyp:
• - CD19 (+), CD20 (+), CD10 (+), BCL6 (+);
Burkitt’s lymphoma
• Charakterystyka histologiczna (b):
Inne cechy:
→ obecne są powierzchniowe Ig (zwykle IgM),
→ monotypowa ekspresja łańcuchów kappa lub lambda,
→ we wszystkich postaciach endemicznych obecne są
wykładniki zakażenia wirusem EBV,
→ we wszystkich postaciach chłoniaka Burkita występują
translokacje związane z genem c-MYC na chromosomie
8, stąd obecne są translokacje: t(8;14), t(2;8), t(8;22)
MF/SS
Mycosis fungoides
Sezary syndrome
-
skórny chłoniak z komórek T
MF i SS to różna prezentacja tego samego chłoniaka
Charakterystyka kliniczna:
→ choroba występuje głównie u osób dorosłych,
→ choroba wykazuje wysoką tendencję do zajęcia skóry, które
może mieć postać wieloogniskowo występujących plam lub
grudek, a nawet uogólnionego rumienia (często mylona z
łuszczycą),
→ zajęcie węzłów chłonnych występuje w późniejszym okresie
choroby,
→ choroba ma przebieg powolny (średnie przeżycie 8 lat), choć
może nastąpić transformacja w innego chłoniaka o bardziej
agresywnym przebiegu;
Mycosis fungoides
Charakterystyka histologiczna:
→ mogą być obecne małe bądź duże limfocyty, które
czasem mają charakterystyczne jądra (cerebriform),
→ występują nacieki śródskórne z tropizmem do
naskórka (ropnie Pautiera)
Inne cechy:
→ przyjmuje się że ten chłoniak zbudowany jest z
pomocniczych limofocytów T CD4+, stąd
immunofenotyp odpowiada następującemu
obrazowi: dodatnie antygeny pan-T, ujemne reakcje
na TdT, prawie zawsze komórki są CD4 (+) i CD8
(ujemne)
Sezary syndrome
morfologia:
- komórki Sezaryego
-
atypowe limfocyty,
jądra „cerebriform”
jąderka niewidoczne
CD2+, CD3+, CD4+, CD+
CD8 ujemny
- najczęściej szpik nie jest zajęty
Sezary syndrome
klinika:
- dorośli, zwykle mężczyźni
- z łuszczącym się rumieniem
- uogólniona limfadenopatia (70%)
- komórki nowotworowe obecne we krwi obwodowej
(komórki Sezaryego – przypominają komórki w MF)
- obecne towarzyszące inne nowtowory (raki, inne
chłoniaki nieziarnicze)
- monoklonalna gammapatia
- rokowanie złe
ZIARNICA ZŁOŚLIWA,
CHOROBA HODGKINA,
HODGKIN’S DISEASE
ziarnica złośliwa
• rozpoczyna się w jednym węźle lub jednym pakiecie
węzłów chłonnych
• choroba rozwija się zajmując kolejne grupy węzłów
chłonnych → śledzionę → wątrobę → szpik kostny
→ narządy pozawęzłowe
• charakterystyczne występowanie komórek ReedSternberg (RS) [stanowią poniżej 5% masy guza] lub
ich wariantów (komórki lakunarne)
• w podścielisku obecne reaktywne limfocyty,
eozynofile, granulocyty i histiocyty
ziarnica złośliwa
• 8,000 nowych przypadków/rok (w USA)
• częsty nowotwór młodych dorosłych (średni wiek 32
lata), ale także po 50rż
• wyleczenia do 75%
• w krajach rozwijających się:
– wcześniejszy szczyt zachorowań (poniżej 10 rż.może mieć
związek z zakażeniem EBV)
• ↑ ryzyko rozwoju innego nowotworu: rak piersi, guzy
tkanek miękkich, AML
ziarnica złośliwa
• objawy:
– niebolesne powiększenie węzłów
chłonnych (bolesność po spożyciu
alkoholu)
– tzw. „B”: gorączka, nocne poty, utrata
masy ciała
ziarnica złośliwa
• patofizjologia:
– klonalny rozrost komórek RS → pochodzą z komórek B (z centrów
rozrodczych), zakażenie EBV (w ~ 30%)
– komórki RS wydzielają cytokiny IL-5 (napływ eozynofili →
produkują TGF-beta → powodują włóknienie
– RS: duże komórki (15-45μm) z obfitą amfofilną cytoplazmą;
dwujądrowe lub jądro dwupłatowe; jedno/kilka jąderek lub duże
wtręty eozynofile „sowie oczy” (5-7μm)
– komórki L&H (lymphocytarne i histiocytarne): przypominają
popkorn; (głownie w typie LP i LR
– jednojądrzasty wariant RS: jedno okrągłe lub wydłużone jądro z
dużym jąderkiem (przypominającym wtręt)
– komórki RS: aneuploidalne, CD15+, CD30+