Importery miedzi i ich rola w terapii antynowotworowej

Importery miedzi
i ich rola w terapii antynowotworowej
Transport leków platynopochodnych
Centrum Badań Translacyjnych
i Biologii Molekularnej Nowotworów
Jolanta Pamuła-Piłat
24.04.2014
-
składnik enzymów uczestniczących w oddychaniu komórkowym (synteza
hemoglobiny, oksydazy cytochromu i dysmutazy nadtlenkowej)
-
homeostaza gospodarki żelazem (niezbędna do utworzenia ceruloplazminy,
która utlenia żelazo dwuwartościowe na przyswajalne trójwartościowe)
-
biogeneza białek
-
antyoksydant
-
zapewnia spójność tkanek (wchodzi w skład enzymów niezbędnych w procesach
tworzenia kolagenu, elastyny, melaniny i prostalandyn odpowiadających za pracę
serca, regulację ciśnienia krwi, gojenie ran, likwidację stanów zapalnych
-
absorbowana: w żołądku, dwunastnicy, jelicie cienkim
Źródło: Crisponi, 2010
Źródło:Wee, 2013
Wang Y et al. Adv Nutr 2011;2:129-137
hCTR1/SLC31A1
•
•
•
Występowanie: nerka, wątroba, mózg, śledziona
Funkcja: pobór jonów miedzi zależny od temperatury, pH, jonów K i redukcji CuII do CuI
Homeostaza: wzrost ekspresji mCTR1 następuje gdy komórkowy poziom Cu jest niski
hCTR2/SLC31A2
•
•
•
Występowanie: zlokalizowany głównie na błonach wewnątrzkomórkowych endosomów, lizosomów
Funkcja: kontroluje transport miedzi w cytopazmie
Homeostaza: redukcja ekspresji mCTR2 pobudza wrażliwość komórek na cisplatynę
CTR1 a transport cisplatyny
•Kompetycyjnie lek jest ‘”wychwytywany” przez CTR1
•Kompleks cisplatyna-CTR1 ulega internalizacji
•Cisplatyna ulega hydrolizie do kompleksu aktywnego [Pt(Nh3)2ClH2O]+
•Lek jest transportowany przez Cu-ATPazy
•Białko ATOX1 pośredniczy w transporcie platyny do ATP7B
MATE/SLC47
Usuwanie z komórek organicznych kationów: metabolity, toksyny, leki
Mechanizm: mediator antyportowej wymiany H+/ organiczne kationy
Kolokalizacja z transporterami z rodziny ABC (ABCB1, ABCC2)
MATE1/ SLC47A1
Występowanie: nerka, wątroba, łożysko, mięśnie
szkieletowe, nadnercza
Usuwanie z komórek do żółci: metabolity, toksyny, leki
w tym cisplatynę
MATE2-K
Występowanie: nerka
Usuwanie do moczu: metabolity, toksyny, specyficzny dla
oksaliplatyny słabo specyficzny dla cisplatyny
Źródło: Staud, 2011
MATE1/SLC47A1
Źródło: http://www.pharmgkb.org/
Źródło: http://www.estatlabs.com
Źródło: Yonezawa, 2011
Źródło: Motohashi, 2013
•
•
•
polimorfizm w promotorze wprowadza dysfunkcję białka MATE1;
nieefektywna odpowiedź na leczenie metforminą prowadzi do kwasicy mleczanowej
znaczące obniżenie poziomu HbA1c
TOKSYCZNOŚĆ
Anemia (HGB)
Neutropenia (NEUTR)
Trombocytopenia (PLT)
Leukopenia (WBC/LEU)
Toksyczność hepatologiczna (ASPAT, ALAT,
TBIL)
Toksyczność nefrologiczna (CREA)
Toksyczność żołądkowo-jelitowa (nudności i
wymioty)
Toksyczność
hematologiczna
Toksyczność
ogólna
(Źródło: The Eastern Cooperative Oncology Group)
Importery platyny
OCT/SLC22A
Funkcja: transport jonów organicznych, leków, endogennych metabolitów
OCT1/SLC22A1
Występowanie: głównie wątroba, inne tkanki
OCT/SLC22A2
Występowanie: głównie nerki, inne tkanki
Żródło: Yonezawa, 2011
ATOX
Funkcja: uczestniczy w homeostazie miedzi jako białko opiekuńcze, transportuje jony miedzi w cytozolu
do ATP7B w sieci aparatu Golgiego do późniejszego włączenia do ceruloplazminy
PROTEASOM
Funkcja: rozkład białek; proteasomy są odpowiedzialne za degradację ubikwitynowanego białka do małych
peptydów