PKAN i MPAN NBIA : Choroba - Instytut Psychiatrii i Neurologii

PKAN i MPAN NBIA : Choroba
neurozwyrodnieniowa z odkładaniem
żelaza w mózgu.
(wcześniej choroba Hallervordena-Spatza)
Tomasz Kmieć
Klinika Neurologii
Instytut Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka
Warszawa
Analiza fenotypu i genotypu postaci
PKAN i MPAN w grupie NBIA (dawniej
choroba Hallervordena-Spatza) w
Polsce.
aKlinika
Neurologii, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia
Dziecka,
bZakład Rezonansu Magnetycznego, Instytut Pomnik
Centrum Zdrowia Dziecka,
cKlinika Okulistyki, Instytut Pomnik Centrum Zdrowia
Dziecka
dInstitute of Human Genetics, Technische Universitat
München, 81675 Munich, Germany
eInstytut Psychiatrii i Neurologii, II Klinika Neurologii
NBIA
WCZESNE ZACHOROWANIE<10rż PÓŹNE ZACHOROWANIE>10 rż
SZYBKI POSTĘP CHOROBY
WOLNY POSTĘP CHOROBY
-Klasyczny PKAN (PANK2) 35%
-Nietypowy MPAN (MMIN) 2%
-Nietypowy PKAN(PAKN2) 15%
-Klasyczny MPAN (MMIN) 8%
-PLAN (PLA2G6) – 20%
-FAHN (FA2H)
-SENDA
-Kufor-Rakeb (ATP13A2)
-Idiopatyczne NBIA
- BPAN 1-2%
-Neuroferrytynopatia (FTL)
-Aceruloplazminemia (CP)
-Idiopatyczne NBIA
Choroba zwyrodnieniowa układu nerwowego
z odkładaniem żelaza w mózgu
(NBIA –typ I PKAN i typ IV MPAN)
PKAN – Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration
Typ I - brak aktywności kinazy pantotenowej w mitochondrium
mutacja genu kinazy pantotenowej 2 (PANK2)
gen na chromosomie 20p12.3
MPAN – Mitochondrial Protein – Associated
Neurodegenertion
Typ II - brak białka błony mitochondrialnej
mutacja MMIN c. 204_214del11p.Gly69ArgfsX10
w genie C19orf12
PKAN i MPAN
Grupa 71 dzieci
z
objawami klinicznymi i neuroobrazowymi
i potwierdzone molekularnie
z rozpoznaniem NBIA – PKAN i MPAN
od 1984r. w Centrum Zdrowia Dziecka do 2014
Płeć:
Wiek zachorowania:
44 chłopców i 27 dziewczynek
2 do 12 r.ż.
PKAN NBIA1
Postać wczesna i późna: 41 dzieci : 24 ch. / 17 dz.
MPAN NBIA4
Postać klasyczna: 30 dzieci /20 ch./10 dz.
Analiza fenotypu i genotypu postaci PKAN i MPAN w grupie
NBIA (dawniej choroba Hallervordena-Spatza) w Polsce.
• Choroba neurozwyrodnieniowa z
odkładaniem żelaza w mózgu (NBIA)
• należy do najczęstszych i najcięższych chorób
układu pozapiramidowego u dzieci i młodzieży
prowadzącej do narastania zaburzeń
ruchowych i pełnego inwalidztwa.
• 1-3 zachorowań na 1 mln
Analiza fenotypu i genotypu postaci PKAN i MPAN w grupie
NBIA (dawniej choroba Hallervordena-Spatza) w Polsce.
• Po znalezieniu w 2009r mutacji C190rf12 w
postaci MPAN i poznanej wcześniej
• w 2001r mutacji PKAN2 w genie C20 w
postaci PKAN
• Przeprowadzeno analizę fenotypu w oparciu
o genotyp pacjentów w obu postaciach
choroby NBIA.
Analiza fenotypu i genotypu postaci PKAN i MPAN w grupie
NBIA (dawniej choroba Hallervordena-Spatza) w Polsce.
• Materiał - PKAN
• Najczęściej występującą postacią w grupie
chorób NBIA jest postać PKAN >50%.
• W badanym materiale własnym zebrano 41
pacjentów (24 chłopców i 17 dziewczynek)
• z dystonią, z objawem „oka tygrysa” w MR
mózgu i potwierdzoną mutacją w genie
PANK2.
• Czas obserwacji wahał się od 1 do 18 lat, wiek
zachorowania pacjentów wahał się od 2-14 lat
i mediana wynosiła 4 lata.
Analiza fenotypu i genotypu postaci PKAN i MPAN w grupie
NBIA (dawniej choroba Hallervordena-Spatza) w Polsce.
• Materiał PKAN i MPAN
• Porównanie danych uzyskanych z badań
klinicznych, neuroobrazowych,
elektroneurograficznych, okulistycznych,
psychologicznych, hematologicznych i
genetycznych badań molekularnych pozwoliło
na analizę korelacji fenotyp-genotyp
• w dwóch postaciach PKAN i MPAN.
Analiza fenotypu i genotypu postaci PKAN i MPAN w grupie
NBIA (dawniej choroba Hallervordena-Spatza) w Polsce.
• Najbardziej charakterystycznymi objawami
występującymi u 80-100% pacjentów z PKAN
potwierdzonym badaniem molekularnym jest:
• - szybki zanik funkcji chodu, (1-2 lata od zach.)
- dystonia uogólniona
- dyzartria i dysfagia
- MR objaw „oka tygrysa” w gałce bladej 100%
- retinopatia barwnikowa – 53%
- akantocytoza – 40% - 70%
PKAN retinopatia
MR mózgu – „oko tygrysa” PKAN
PKAN „oko tygrysa” lat 6
PKAN lat 6 c.573 i c.1561
PKAN: Analiza regresji logistycznej
• Do czynników predykcyjnych związanych
z dużym nasileniem objawów w analizie
jednoczynnikowej należy:
• wczesne występowanie objawów (p=0.001)
• i niekorzystny genotyp (p=0.001).
PKAN: Analiza regresji logistycznej
• w wieloczynnikowej niekorzystny genotyp
(p=0.002) rozumiany jako obecność mutacji:
• c.573delC/p.S191GfsX13 oraz
c.1561G>A/p.G521R,
• występujących na obu allelach w postaci
homozygotycznej lub razem w postaci
heterozygotycznej.
Tabela 1. Wykładniki ciężkości choroby PKAN w zależności od
genotypu (wariant 1) z uwzględnieniem podstawowego
syntetycznego wskaźnika ciężkości choroby „by MK” powiązanie mutacji patogennych z ciężkimi objawami
klinicznymi takimi jak szybki postęp, ciężki zespół objawów,
zgony
Analiza molekularna ( genotyp)
Analiza kliniczna (fenotyp)*
Wskaźnik
syntetyczny „by
MK”
Mutacja
Szybki postęp Ciężki zespół
Zgony
C.573delC/p.S191RfsX13 - homozygoty (n=6)
83%
100%
83%
89%
C.1561G>A/p.G521R - homozygoty (n=5)
100%
100%
40%
80%
C.573delC/p.S191RfsX13 i c.1561G>A/p.G521R (n=4)
75%
75%
75%
75%
c.1561G>A/p.Gly521Arg i INNE (n=4)
75%
75%
25%
58%
C.573delC/p.S191RfsX13 i c.1583C>T/p.T528M E6 (n=3)
67%
33%
33%
44%
c.1561G>A/p.G521RE6 i c.1583C>T/p.T528 (n=4)
25%
0%
0%
8%
C.573delC/p.S191RfsX13 i INNA (n=3)
0%
0%
0%
0%
INNE (n=12)
17%
25%
25%
22%
PKAN: Analiza regresji logistycznej
• W modelu wieloczynnikowym ustalono, że
najważniejszym niezależnym czynnikiem
ryzyka dla szybkiego postępu PKAN jest:
obecność niekorzystnego genotypu
(p=0.033), ale objawy związane są z:
• wczesnym ich wystąpieniem (p=0.028),
• niekorzystnym genotypem (p=0.017),
• i obecnością zmian w istocie czarnej w MR
mózgu (p=0.048).
Tab.2. Wykładniki ciężkości choroby PKAN w zależności od
genotypu (wariant 2) - powiązanie mutacji patogennych z
ciężkimi objawami klinicznymi takimi jak dystonia, zanik
mowy i zanik chodu
Analiza molekularna ( genotyp)
Mutacja
C.573delC/p.S191RfsX13 - homozygoty (n=6)
C.1561G>A/p.G521R - homozygoty (n=5)
C.573delC/p.S191RfsX13 i c.1561G>A/p.G521R (n=4)
c.1561G>A/p.Gly521Arg i INNE (n=4)
C.573delC/p.S191RfsX13 i c.1583C>T/p.T528M E6 (n=3)
c.1561G>A/p.G521RE6 i c.1583C>T/p.T528 (n=4)
C.573delC/p.S191RfsX13 i INNA (n=3)
INNE (n=12)
Analiza kliniczna (fenotyp)*
% pacjentów z
sumaryczną
wartością
wskaźników
syntetycznych = 4
Dystonia
Zanik mowy
Zanik chodu
100%
100%
100%
83%
100%
100%
80%
40%
100%
75%
100%
75%
100%
100%
75%
25%
100%
67%
33%
0%
100%
100%
75%
0%
100%
100%
100%
0%
92%
67%
75%
25%
PKAN: postać klasyczna zachorowanie poniżej
6 r. życia a postać nietypowa > powyżej 6 r.ż.
• wskaźnik postępu choroby jest wyższy
(60%vs,10%, p<0.004),
• częściej występują objawy ciężkiej dystonii
(73.1%vs13,%,p<0,001),
• niższy był wiek utraty chodu
(mediana: wiek 6 rż vs 12 lat,p<0.001),
PKAN: postać klasyczna zachorowanie poniżej
6 r. życia a postać nietypowa > powyżej 6 r.ż.
• poziom inteligencji częściej był poniżej
średnich wartości
(76,9% vs 40.0%,p<0.041),
- przeważały objawy piramidowe
(94,2% vs46,7),
• w rozmazie krwi obwodowej częściej
występowały akantocyty
(77,8% vs 36.4%, p<0,048),
PKAN: postać klasyczna zachorowanie poniżej
6 r. życia a postać nietypowa > powyżej 6 r.ż.
• ocena molekularna częściej wykazywała
obecność dwóch mutacji patogennych:
• c.573delC/p.S191GfsX13 oraz
c.1561G>A/p.G521R.
• w formie heterogennej i homogennej
(53,9% vs. 6,7%); p<0.003).
• Są to mutacje typu „zero” (null mutations)
• W postaci klasycznej zmarło 14/29 pacjentów,
a w nietypowej 1/12 dziecko.
LECZENIE PKAN
• 1. Leki: baclofen, sirdalud, haloperidol,
gabapentin, iporel, depakine, clonazepam,
relanium, luminal, chlorprothixen, promazin,
• 2. Deep Brain Stimulation 15 pacjentów PKAN
• 3. Toksyna botulinowa (dawki 2-3 x wyższe)
• 4. PEG, Tracheostomia
• 5. Ferriprox – chelator Fe z gałki bladej
• 6. Re-024 – syntetyczna PANK2 w projekcie.
• 7. Pompa Baklofenowa częste uszkodzenia.
Choroba zwyrodnieniowa ukłądu nerwowego z
odkładaniem żelaza w mózgu (NBIA –typ I PKAN)
Postępy w leczeniu
Głęboka stymulacja mózgu
deep brain stimulation)
(DBS –
Stosowana w Polsce od maja 2008r (Kraków, Warszawa)
Wszczepiono obustronny stymulator do jądra niskowzgórzowego
lub gałki bladej
u 15 pacjentów z NBIA – PKAN w wieku 6 – 23 lat.
Poprawa 30-40% u 80% pacjentów.
Zaplanowano dalsze implantacje stymulatora u młodszych
pacjentów z PKAN
DBS - lokalizacja elektrod w STN w 3D i
w MR/TK
Programowanie DBS
Cele stymulacji:
Uzyskać najlepszy efekt terapeutyczny
Nie wywoływać objawów ubocznych
Minimalizować zużycie baterii
STN
GPi
Stymulacja
Stała
Stała
Szerokość impulsu
60/90 µs
90/450 µs
Częstotliwość
135Hz
135/240Hz
Polarność
Monopolanra/
bipolarna
Monopolarna
26
Głęboka stymulacja mózgu /DBS/ w PKAN
Pacjent
wiek: lata
DBS-Zach
1. BB
2. KB
3. AF
4. KG
5. BJ
6. AJ
7. KK
8. JN
9. MP
10.KS
11.ES
8 – 1
12 - 8
15 – 4
12 – 9
6 – 4
16 – 8
14 - 12
9 - 6
11 – 9
24 – 12
12 - 4
Objawy
Niepożądane
0-15 mcy DBS
Zgon w 7 mcu
0
Słaby efekt
Brak współpr.
0
0
0
0
Postęp PKAN
0
0
Objaw w MR
“Tygrysiego
Oka”
Parametry
Ustawienia i
Stymulacji
DBS 2- 6 mc
Tak
Tak
Tak
Tak
Tak
Tak
Tak
Tak
Tak
Tak
Tak
Cel 11/2/4 STNAc. Contects: C+0-1Puls frequen.:130Hz
Puls width: 90us
Stim.Ampl.:1,2-3,0 mV
Układ pozapiramidowy kryje w sobie
jeszcze wiele zagadek
Analiza fenotypu i genotypu postaci PKAN i MPAN w grupie
NBIA (dawniej choroba Hallervordena-Spatza) w Polsce.
• Materiał - MPAN
Druga postać MPAN (25%), gdzie w zebranej i
badanej grupie 30 pacjentów, chłopcy
stanowili 20(66,7%) a dziewczynki 10(33,3%),
z niedowładem spastycznym kończyn dolnych,
zanikiem nerwu wzrokowego, neuropatią
motoryczną, zmianami hipointensywnymi w
gałce bladej w MR, z mutacją w genie
C19orf12.
Czas obserwacji wahał się od 2 do 26 lat,
a wiek zachorowania pacjentów wahał się w zakresie 4-14
lat i mediana wynosiła 10 lat.
MPAN: analiza fenotyp - genotyp
• U wszystkich 30 pacjentów z molekularnie
potwierdzonym rozpoznaniem typu MPAN z
obecną mutacją C19orf12, występowała
najczęściej mutacja założycielska:
c.204_211del11/p.Gly69ArgfsX10 na obu
allelach 24/30,
• a rozpoznanie ustalono w wieku 4-14 lat
(śr.10rż),
• dziewczynek było 10 a chłopców 20.
Struktura genu MPAN i
zidentyfikowane allele
MPAN: analiza fenotyp - genotyp
• Mutację C19orf12 c.204_211del11/p.Gly69ArgfsX10
• znalazły u 3 chorych braci w polskiej rodzinie z
pod Łukowa w 2009r.
• Dr Monika Hartig i Dr Arcangela Iuso z
Human Genetic Institute w Monachium
(Kierownik Prof.Thomas Meitinger)
• Hartig M, Iuso A, Kmiec T i wsp.: Absence of the
mitochondrial membrane protein, C19orf12 causes a
distinct clinical subtype of neurodegeneration with brain
iron accumulation. Am J Hum Genet 2011;89:543-50
MPAN: analiza fenotyp - genotyp
U wszystkich 30 pacjentów z molekularnie
potwierdzonym rozpoznaniem typu MPAN z
obecną mutacją C19orf12, występowała
najczęściej mutacja:
•c.204_211del11/p.Gly69ArgfsX10 na obu
allelach u 24/30 pacjentów,
•a rozpoznanie ustalono w wieku 4-14 lat
(śr.10rż), dziewczynek było 10 a chłopców 20.
MPAN: analiza fenotyp - genotyp
U wszystkich 30 pacjentów z MPAN z obecną
mutacją C19orf12, występowały klinicznie:
•niedowład piramidowy kończyn dolnych,
•stopa końsko-szpotawa,
•neuropatia ruchowa aksonalna,
•i zanik nerwu wzrokowego,
•a w badaniu MR głowy w sekwencji T2 obecne
były zmiany hipointensywne w gałce bladej i
istocie czarnej.
Encefalopatia z odkładaniem żelaza w mózgu
(NBIA4) MPAN
Typ NBIA 4 - MPAN - objawy kliniczne:
Postępujący niedowład spastyczny kk dolnych
w wieku 8-12 rż 100%
Dyzartria – tachylalia, echolalia, logorea, 90%
Zaburzenia zachowania, niepokój, agresja = ADHD-like?
Obniżenie ilorazu inteligencji – p.umiarkowany u 30%
Zanik n.wzrokowego – spadek ostrości wzroku – 80%
łagodna dystonia? – stopy, dłonie
Zanik funkcji chodu 16 – 18 – 20 rż
Zanik mięśni dystalnych – neuropatia ruchowa u 60%
Akantocytoza – u 30%
Histopatologia mózgu pacjenta z
homozygotyczną mutacją missense
c.205G>A, p.Gly69Arg,wg Hartig.
A i B – w Gałce Bladej depozyty żelaza w neuronach, astrocytach,
makrofagach okołonaczyniowych.
Sferoidy aksonalne obecne w GB, wzgórze, tor. wewn.,
pień mózgu, kora, j. zębate, rdzeń kręgowy.
MPAN- MR zmiany hipointensywne w
gałce bladej
MPAN MR T2 zmiany hipoint. w gałce
bladej i istocie czarnej
MPAN – zanik nerwu wzrokowego
Rodowód rodziny z MPAN
MPAN: analiza fenotyp - genotyp
Korelacje kliniczne i radiologiczne istotne
statystycznie potwierdziły istnienie prawie
pełnej zależności pomiędzy wielkością zmian
sygnału hipointensywnego w MR w gałce bladej
a wskaźnikiem postępu choroby
(R-1.00;p<0.001)
MPAN: analiza fenotyp - genotyp
Istotnie statystycznie wyższy niż w PKAN był
wiek zachorowania (mediana 10 lat).
Obecna mutacja decyduje o rozpoznaniu MPAN
i jest mutacją charakterystyczną dla populacji
polskiej. (mutacja założycielska 50-100 pokoleń).
Opisano przypadki z tą mutacją w populacjach
innych krajów Europy.(Turcja,Włochy i in.)
PKAN i MPAN:
PODSUMOWANIE:
1.Badanie MR mózgu powinno być wykonane i dobrze
opisane u każdego pacjenta z podejrzeniem choroby
neurozwyrodnieniowej z odkładaniem żelaza w mózgu,
2.ponieważ typowy dla PKAN objaw „oka tygrysa”
gałki bladej i typowe dla MPAN zmiany
hipointensywne gałki bladej i istoty czarnej,
3.koreluje w 99% przypadków z charakterystycznymi
patogennymi mutacjami potwierdzającymi te dwie
postacie NBIA.
PKAN i MPAN
PODSUMOWANIE:
4. Przeprowadzenie diagnostyki molekularnej,
potwierdza diagnozę postaci PKAN i MPAN
5.i wykazuje obecność najbardziej
niekorzystnych mutacji, które decydują o
rokowaniu związanym z szybkim postępem
choroby i zgonem przed 14 rż.
Dziękuję za uwagę