wpływ leków neuroleptycznych na gospodarkę węglowodanową i

advertisement
Nowiny Lekarskie 2007, 76, 2, 166-172
KATARZYNA OLSZEWSKA1, JANUSZ RYBAKOWSKI2
WPŁYW LEKÓW NEUROLEPTYCZNYCH NA GOSPODARKĘ WĘGLOWODANOWĄ
I LIPIDOWĄ W SCHIZOFRENII I W CHOROBIE AFEKTYWNEJ DWUBIEGUNOWEJ
INFLUENCE OF ANTIPSYCHOTIC MEDICATIONS ON CARBOHYDRATE
AND LIPID METABOLISM IN SCHIZOPHRENIA AND BIPOLAR AFFECTIVE ILLNESS
Wojewódzki Szpital dla Nerwowo i Psychicznie Chorych „Dziekanka” w Gnieźnie
Dyrektor: lek. med. Barbara Trafarska
2
Klinika Psychiatrii Dorosłych
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik: prof. dr hab. Janusz Rybakowski
1
Streszczenie
Leki neuroleptyczne są stosowane zarówno w terapii schizofrenii, jak i choroby afektywnej dwubiegunowej. Obok ich działania terapeutycznego,
mogą one wywoływać zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej. Stosowanie neuroleptyków atypowych, zwłaszcza klozapiny
i olanzapiny, wiąże się z największym ryzykiem wystąpienia hiperglikemii. Typowe leki neuroleptyczne rzadziej powodują zaburzenia
gospodarki węglowodanowej. Stosowanie leków neuroleptycznych, zwłaszcza olanzapiny i klozapiny wiąże się też z rozwojem dyslipidemii,
głównie w postaci wzrostu stężenia triglicerydów. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej korelują ze wzrostem masy ciała.
Leki neuroleptyczne, szczególnie atypowe, mogą powodować więc wzrost masy ciała, hiperglikemię, dyslipidemię prowadząc do rozwoju
cukrzycy i zespołu metabolicznego.
SŁOWA KLUCZOWE: hiperglikemia, dyslipidemia, otyłość, schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa, leki neuroleptyczne.
Summary
Antipsychotic medications are used to treat both schizophrenia and bipolar affective illness. Apart from their therapeutic effect, they can
cause disturbances in carbohydrate and lipid metabolism. Use of atypical antipsychotics, especially clozapine and olanzapine is associated
with the highest risk of hyperglycemia. Typical antipsychotic medications rarely cause disturbances in glucose metabolism. Treatment with
antipsychotic medications, particularly with olanzapine and clozapine is associated with dyslipidemia, mainly in form of elevated triglyceride
concentration. Disturbances in carbohydrate and lipid metabolism correlate with weight gain. Antipsychotic drugs, especially atypical ones,
may cause weight gain, hyperglycemia and dyslipidemia, leading to the development of diabetes mellitus and metabolic syndrome.
KEY WORDS: hyperglycemia, dyslipidemia, obesity, schizophrenia, bipolar affective illness, neuroleptic treatment.
Wstęp
Pacjenci chorzy na schizofrenię i chorobę afektywną
dwubiegunową mają statystycznie dwukrotnie większe
prawdopodobieństwo zgonu z powodu chorób układu
sercowo-naczyniowego, a ich oczekiwana długość życia jest
o 20% krótsza niż w populacji ogólnej [1]. Przyczyny tego
zjawiska są złożone. Upatruje się ich wśród określonego trybu
życia, współistniejących chorób oraz efektów ubocznych
pobieranych leków.
Stosowanie leków neuroleptycznych u pacjentów z
rozpoznaniem schizofrenii lub zaburzeń afektywnych
dwubiegunowych oprócz korzystnego wpływu na objawy
chorobowe, może wiązać się ze wzrostem ryzyka rozwoju
zespołu metabolicznego, cukrzycy oraz chorób układu
krążenia [2]. Klasyczne leki neuroleptyczne wywierają
słabszy wpływ na parametry gospodarki węglowodanowej
i lipidowej niż neuroleptyki atypowe. W obrębie tej ostatniej
grupy są duże różnice pod tym względem.
Leki neuroleptyczne a zaburzenia gospodarki
węglowodanowej
Obecność
tendencji
do
wystąpienia
zjawiska
insulinooporności
(kluczowego
mechanizmu
odpowiedzialnego za rozwój cukrzycy typu 2)
zaobserwowano u pacjentów wcześniej nie leczonych
lekami neuroleptycznymi, u których postawiono rozpoznanie
zaburzeń afektywnych dwubiegunowych lub schizofrenii
[3, 4, 5]. Ok. 30% pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii
ma rodzinne obciążenie cukrzycą typu II, co istotnie różni
się od rozpowszechnienia cukrzycy w populacji ogólnej
wynoszącego 4,6% [6].
Ryan badał 26 pacjentów z pierwszym epizodem
schizofrenii. U 4 z nich (15%) przed wprowadzeniem
leczenia przeciwpsychotycznego wykryto nieprawidłową
glikemię na czczo (IFG-impaired fasting glucose), nie
stwierdzając hiperglikemii w grupie kontrolnej dobranej pod
względem płci i wieku [7]. Może to wskazywać na związek
genetyczny między schizofrenią a zaburzeniami gospodarki
węglowodanowej.
Cassidyiwsp.[8]badaliczęstotliwośćwspółwystępowania
cukrzycy u 345 pacjentów w wieku 20–74 lata
z rozpoznaną chorobą afektywną dwubiegunową. Okazało
się, że 9,9% pacjentów spełniało kryteria cukrzycy. Jest to
istotnie większy procent w porównaniu do populacji ogólnej:
Wpływ leków neuroleptycznych na gospodarkę węglowodanową i lipidową w schizofrenii i w chorobie afektywnej...
3,4%.
Regenold
i
wsp.
[9]
przeprowadzili
retrospektywną
analizę
wyników
badań
243
pacjentów w wieku 50–74 lata z rozpoznaniami:
choroby
afektywnej
jedno-i
dwubiegunowej,
zaburzeń
schizoafektywnych,
schizofrenii
i otępienia. Uzyskali oni wyniki wskazujące na istotnie
większe niż w populacji ogólnej rozpowszechnienie
cukrzycy wśród pacjentów z rozpoznaniem zaburzeń
schizoafektywnych i choroby afektywnej dwubiegunowej
typu I (26%). To badanie wskazuje na możliwość
istnienia czynnika wspólnej predyspozycji do zaburzeń
gospodarki węglowodanowej i choroby afektywnej dwubiegunowej typu I.
Pierwsze doniesienia o możliwym wpływie leków
neuroleptycznychnazaburzeniagospodarkiwęglowodanowej
pojawiły się niedługo po ich wprowadzeniu. Do późnych
lat 60. funkcjonowało pojęcie „cukrzycy fenotiazynowej”.
W 1956 roku Hiles opisał 5 pacjentów z ustabilizowaną
cukrzycą typu 2, u których nastąpiło pogorszenie
przebiegu cukrzycy po wprowadzeniu chlorpromazyny.
Po odstawieniu chlorpromazyny poprawił się profil
glikemii. Następnie pojawiały się kolejne prace donoszące
o zaburzeniach metabolicznych w przebiegu terapii lekami
neuroleptycznymi. U pacjentów z chorobą afektywną
dwubiegunową i schizofrenią hiperglikemia może ujawnić
się lub narastać pod wpływem stosowanych leków.
W 2003 roku FDA wydała zalecenie, by ulotki
wszystkich leków neuroleptycznych dopuszczonych
do użytku w USA zawierały ostrzeżenie o ich związku
z hiperglikemią.
Uważa
się,
że
hiperglikemia
może
być
związana
ze
stosowaniem
klasycznych
leków
neuroleptycznych, szczególnie tych o niższym potencjale
przeciwpsychotycznym np. pochodnych fenotiazyny
[10]. Natomiast szeroko używany haloperidol, pochodna
butyrofenonu, nie powoduje istotnego ryzyka wystąpienia
cukrzycy ani wzrostu masy ciała [11].
Atypowe leki neuroleptyczne mają silniejsze działanie
hiperglikemiczne [12]. Od czasu ich wprowadzenia pojawiło
się wiele opisów przypadków i badań wskazujących na
wzrost występowania cukrzycy u pacjentów ze schizofrenią
i chorobą afektywną dwubiegunową otrzymujących te
leki. Wiele prac wskazuje, że pacjenci, u których pojawiła
się cukrzyca, otrzymywali najczęściej olanzapinę lub
klozapinę. Spektrum opisywanych zaburzeń gospodarki
węglowodanowej waha się od nietolerancji glukozy do
kwasicy ketonowej.
Koro przeprowadził retrospektywną analizę obejmującą
19637 pacjentów ze schizofrenią. Oceniał ryzyko rozwoju
cukrzycy u pacjentów leczonych przez 3 miesiące.
Stwierdził, że jest ono największe u leczonych olanzapiną i
wynosi 4,4%. Leczenie risperidonem wiąże się z ryzykiem
1,6%, zaś typowymi neuroleptykami tylko 1,3% [13].
Podobne wnioski przedstawia Lund i wsp. [14]
167
twierdząc, że z grupy pacjentów w wieku 20–34 lat
leczonych w czasie dwóch lat u 5% przyjmujących
klozapinę i 2% stosujących leki typowe ujawni się
cukrzyca. Klozapina w porównaniu z klasycznymi
lekami neuroleptycznymi zwiększa więc ryzyko rozwoju
cukrzycy 2,5-krotnie. Podkreśla się również, że czynniki,
takie jak: płeć żeńska, niskie wyjściowe BMI (wskaźnik
masy ciała) oraz młody wiek sprzyjają rozwojowi
zaburzeń gospodarki węglowodanowej [15, 16].
Meyer obserwował przez rok pacjentów przyjmujących
olanzapinę lub risperidon. Wyjściowo grupy te były podobne
pod względem wieku i BMI. Po roku terapii średnie stężenie
glukozy wzrosło o 7,28 mg/dl w grupie leczonej olanzapiną.
U jednego z tych pacjentów wystąpiła cukrzyca. Tymczasem
w grupie przyjmującej risperidon odnotowano jedynie
nieistotny wzrost glikemii o 0,67 mg/dl [17].
Podobne wnioski wynikają z przeprowadzonej
przez Wirshing i wsp. [18] retrospektywnej analizy
stężenia glukozy na czczo przed i po włączeniu leków
neuroleptycznych. Istotny wzrost glikemii odnotowano w
grupie leczonej olanzapiną i klozapiną w przeciwieństwie
do grupy otrzymującej risperidon i flufenazynę.
Opisano przypadki trzech pacjentów leczonych
olanzapiną, którzy zmarli nagle z powodu cukrzycowej
kwasicy ketonowej [19]. Poziomy olanzapiny były
u nich w zakresie norm terapeutycznych. Stężenia
glukozy wynosiły 640–833 mg/dl. Nie mieli oni
rodzinnego obciążenia cukrzycą ani innych czynników
predysponujących.
Uważa się, że u około 20% leczonych pacjentów
pojawienie się cukrzycy nie jest związane z przyrostem
masy ciała ani z otyłością [20]. Po zaprzestaniu leczenia
olanzapiną u blisko 78% pacjentów zaburzenia gospodarki
węglowodanowej cofają się [21].
Melkersson dokonywała pomiarów: wagi, stężenia leków
w surowicy krwi, glikemii, stężenia insuliny, IGF1, IGF1-BP
u pacjentów otrzymujących klasyczne leki neuroleptyczne
lub klozapinę. Pacjenci otrzymujący klozapinę mieli
wyższe stężenia insuliny w porównaniu do przyjmujących
leki typowe (perfenazyna, zuklopentiksol). Wykazano
korelację pomiędzy osoczowym stężeniem klozapiny
i insuliny, czego nie stwierdzono dla leków typowych.
Autorka wysunęła hipotezę, że klozapina może prowadzić
do insulinooporności i w ten sposób powodować wtórną
hiperinsulinemię [22].
Podobny
mechanizm
zaburzeń
gospodarki
węglowodanowej w czasie terapii olanzapiną prezentuje
badanie Simpsona i wsp. [23]. U pacjentów leczonych
olanzapiną przez 6 tygodni wystąpił wzrost stężenia
insuliny na czczo średnio o 3,3 mcU/ml. W grupie leczonej
ziprasidonem zmiana ta była nieistotna statystycznie.
Jednocześnie nie obserwowano wzrostu glikemii na czczo
w żadnej z tych grup. Podwyższenie stężenia insuliny
bez zmian glikemii może odzwierciedlać wczesny etap
insulinooporności. Utrzymanie euglikemii jest wtedy
168
Katarzyna Olszewska i inni
możliwe, gdy trzustka wydziela niezwykle wysokie ilości
insuliny.
Wskazuje się na wiele mechanizmów prowadzących
do opisanych wyżej zaburzeń gospodarki węglowodanowej
podczas terapii lekami neuroleptycznymi. Wspomniana
już insulinooporność jest konsekwencją szeregu procesów
patogenetycznychprowadzącychdozmniejszeniawrażliwości
tkanek obwodowych na działanie insuliny [24]. Pojawiające
się wtórnie do insulinooporności hiperinsulinemia i
hiperlipidemia zwiększają z kolei ryzyko rozwoju cukrzycy.
Newcomer twierdzi, że otyłość trzewna jest związana
ze zwiększonym stężeniem rezystyny [12]. Jest to hormon
prowadzący do rozwoju insulinooporności (m.in. poprzez
pobudzenie proliferacji preadipocytów) [25].
Sam wzrost masy ciała nie wyjaśnia wszystkich zaburzeń
gospodarki węglowodanowej. Nie można nim wytłumaczyć
przypadków cukrzycy pojawiających się już w początkowej
fazie stosowania niektórych leków neuroleptycznych,
np. olanzapiny. Wydaje się, że odpowiedzialne jest za
to bezpośrednie toksyczne działanie na komórki β wysp
Langerhansa trzustki [21,26]. Nie znaleziono jednak
chemicznego powinowactwa między olanzapiną a innymi
związkami znanymi jako substancje toksyczne wysp trzustki
(streptozocyna, pentamidyna, alloxan).
Kolejna hipoteza sugeruje istnienie zaburzeń transportu
glukozy do tkanek obwodowych [26, 27]. Udowodnił to
Sneed w modelu zwierzęcym. Twierdzi on, że poprzez
zmniejszenie ilości transportera glukozy (GLUT) w błonie
komórek β trzustki, upośledzone zostaje wydzielanie insuliny
w odpowiedzi na bodziec glikemiczny [28].
Wskazuje się także na rolę prolaktyny
w
dysregulacji
metabolizmu
glukozy
[26].
Hiperprolaktynemia
wynikająca
z
działania
antydopaminergicznego
leków
neuroleptycznych
powoduje
mniejszą
wrażliwość
na
insulinę,
a następnie prowadzi do insulinooporności [29, 30,
31]. Hiperprolaktynemia działa synergistycznie z
hiperglikemią powodując nasilenie transkrypcji genu dla
transportera glukozy – GLUT 2 oraz genu preproinsuliny
[32]. Receptor GLUT 2 znajduje się w błonie komórkowej
hepatocytów i komórek β wysp Langerhansa [33].
Tym samym hiperprolaktynemia prowadzi do zjawiska
hiperinsulinizmu.
Rozważa się również zaburzenie kinetyki
receptora insuliny, procesu przekazywania sygnału
wewnątrzkomórkowego oraz upośledzenie procesu
przechodzenia proinsuliny do biologicznie aktywnej
insuliny w komórkach β trzustki [26, 27]. W związku
z antagonistycznym działaniem atypowych leków
neuroleptycznych na receptory 5-HT1a [29,34] komórek
β trzustki, komórki te wykazują osłabioną odpowiedź na
podwyższone wartości glikemii w surowicy krwi [28,
29].
Za dodatkowy czynnik predysponujący do rozwoju
cukrzycy uważa się również zaburzenie osi podwgórze-
przysadka-nadnercza występujące w schizofrenii i w
chorobach afektywnych, gdyż nasilona hiperkortyzolemia
indukuje cukrzycę [8].
Leki neuroleptyczne a zaburzenia gospodarki
lipidowej
Mniej jest doniesień na temat związku między
stosowaniem leków neuroleptycznych a zaburzeniami
gospodarki lipidowej. Wzrost stężeń lipidów w surowicy
krwi wiąże się głównie z nadmierną masą ciała [35].
Dlatego leki, które nie powodują wzrostu wagi, zwykle
też nie powodują dyslipidemii.
Lindenmayer i wsp. [36] podają, że podobnie jak w
przypadku wzrostu masy ciała i zaburzeń gospodarki
węglowodanowej, olanzapina i klozapina związane są
z najwyższym ryzykiem rozwoju dyslipidemii. Oceniali oni
wpływ klozapiny, olanzapiny, risperidonu i haloperidolu
na stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy krwi
pacjentów. Wykazali, że po 8 tygodniach stosowania
tych leków w stałej dawce istotnie statystycznie wzrosło
stężenie cholesterolu w grupie leczonej klozapiną i
olanzapiną. Nie odnotowali tego zjawiska w grupie
leczonej haloperidolem i risperidonem. Stosowanie tych
leków przez kolejne 6 tygodni wiązało się z dalszym
wzrostem stężenia cholesterolu jedynie w grupie leczonej
olanzapiną.
Osser i wsp. [37] w czasie 12-tygodniowej kuracji
olanzapiną 25 pacjentów zaobserwowali, że wzrost
stężenia triglicerydów wynosił u nich średnio 60–70 mg/dl
i stanowił 137% wartości wyjściowej. Jednocześnie
nie odnotowali oni istotnej zmiany w zakresie stężenia
cholesterolu.
W trakcie 5-letniej obserwacji 82 pacjentów leczonych
klozapiną Henderson i wsp. [35] wykazali istotny
statystycznie wzrost stężenia triglicerydów ( średnio 2,75
mg/dl na miesiąc) oraz brak takiej korelacji dla stężeń
cholesterolu całkowitego. Wzrost triglicerydemii nie był
zależny od dawki klozapiny.
Durson i wsp. [38] w czasie 3-miesięcznej kuracji
klozapiną wykazali jedynie 11% wzrost stężenia
triglicerydów w porównaniu do wartości wyjściowych.
Nie wykazali oni statystycznie istotnych zmian w stężeniu
całkowitego cholesterolu, LDL czy HDL.
W trakcie trwającego 5 miesięcy badania Melkersson
i wsp. [39] wykazali podwyższenie stężenia triglicerydów
(średnie stężenie 215 mg/dl) u 62% pacjentów leczonych
olanzapiną. Ponadto u 85% pacjentów odnotowano
podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego
powyżej 200 mg/dl. Badanie to wykazało również, że
istnieje pozytywna korelacja pomiędzy triglicerydemią,
a glikemią i insulinemią oraz między stężeniem
całkowitego cholesterolu w surowicy krwi a glikemią.
Sugeruje to pośredni związek hipertriglicerydemii z
insulinoopornością i hiperinsulinemią.
W badaniach Wirshing i wsp. [18] porównujących
lipidogram 215 pacjentów przed i po rozpoczęciu leczenia
Wpływ leków neuroleptycznych na gospodarkę węglowodanową i lipidową w schizofrenii i w chorobie afektywnej...
olanzapiną, klozapiną, risperidonem lub haloperidolem
stwierdzono, że pacjenci leczeni olanzapiną i klozapiną
mieli istotnie większy wzrost stężenie triglicerydów
w porównaniu do osób leczonych haloperidolem lub
risperidonem. Zarówno olanzapina, jak i klozapina
powodowały wzrost stężenia triglicerydów w porównaniu
do poziomu wyjściowego, odpowiednio o 38% i o 34% w
ciągu 30 miesięcy kuracji.
W badaniu trwającym 6 tygodni Glick i wsp. [40]
porównywali wpływ olanzapiny i ziprasidonu na
lipidogram. Olanzapina powodowała wzrost stężenia
cholesterolu o 9% i wzrost stężenia triglicerydów o 20%
w porównaniu do wartości wyjściowych. Jednocześnie
nie odnotowano istotnych zmian w lipidogramie grupy
leczonej ziprasidonem.
Analiza wykonana przez Meyera wykazała, że
olanzapina po roku terapii zwiększa stężenie cholesterolu
o 33,7 mg/dl, podczas gdy risperidon tylko o 7,2 mg/dl.
Leczenie olanzapiną było także związane ze wzrostem
stężenia triglicerydów o 104,8 mg/dl, więcej niż wzrost
stężenia triglicerydów spowodowany stosowaniem
risperidonu (31,7 mg/dl) [17].
W badaniach typowych leków neuroleptycznych
stwierdzono, że ich stosowanie wiąże się z niewielkim,
ale istotnym statystycznie wzrostem ryzyka rozwoju
hiperlipidemii. Dla porównania, olanzapina zwiększa to
ryzyko pięciokrotnie [36].
Dyslipidemia powodowana przez leki neuroleptyczne
może być przynajmniej częściowo odwracalna po zmianie
na inny lek, nie powodujący zaburzeń metabolicznych.
Korzyści z takiej konwersji były widoczne przy zamianie
olanzapiny na ziprasidon. Po 6 tygodniach redukcja
triglicerydów wyniosła wtedy średnio 50 mg/dl a
cholesterolu całkowitego 17 mg/dl [41].
Leki neuroleptyczne a masa ciała
Wzrost masy ciała jest klinicznie najbardziej
uchwytnym i zauważalnym objawem wskazującym na
możliwość zaburzeń metabolicznych. Jeśli nawet nie
towarzyszy on zespołowi metabolicznemu lub cukrzycy,
to może powodować wzrost ryzyka śmiertelności u
pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub chorobą
niedokrwienną serca. Jest on również odpowiedzialny za
obniżenie jakości życia pacjentów.
Wiele społeczeństw doświadcza obecnie epidemii
otyłości. U 2/3 populacji Stanów Zjednoczonych
występuje nadwaga, definiowana jako BMI > 25 kg/m2
[10].
Pacjenci psychiatryczni należą do grupy szczególnie
narażonej na rozwój nadwagi i otyłości.
Fagiolini i wsp. [42] badali 50-osobową grupę
pacjentów z rozpoznaniem choroby afektywnej
dwubiegunowej typu I leczonych w Pitsburgu. Wykazali
oni, że nadwaga występuje u 68% z nich, a otyłość aż u 32%.
W dobranej pod względem płci i wieku populacji
169
ogólnej rozpowszechnienie otyłości wynosiło 19,8%.
Badając dalej tę grupę stwierdzili, że największy wzrost
masy ciała miał miejsce podczas wstępnej fazy leczenia
zaostrzenia epizodu choroby i wykazywał korelację
dodatnią z nasileniem objawów depresyjnych i ujemną
z nasileniem objawów maniakalnych. Również ilość
wcześniej przebytych epizodów depresyjnych korelowała
z nadmierną wagą na początku badania [42]. W kolejnym
badaniu wykazano, że pacjenci z chorobą afektywną
dwubiegunową typu I i towarzyszącą otyłością wymagają
więcej czasu, by osiągnąć remisję. Istnieje u nich większe
prawdopodobieństwo nawrotu choroby w porównaniu
do grupy pacjentów z prawidłową wagą (54,3% vs
34,5% ). W czasie dwóch lat trwania badania nawrót w
postaci epizodu depresji pojawił się u 32,6% pacjentów
z współtowarzyszącą otyłością i u 13,9% pacjentów z
prawidłową wagą.
Przyczyny większego rozpowszechnienia otyłości
wśród pacjentów ze schizofrenią i chorobą afektywną
dwubiegunową są złożone. Należą do nich m.in.
nieprawidłowy styl życia i nieracjonalna dieta [43].
Wtórny udział w tym zjawisku mogą mieć również
działania niepożądane leków. Wiele badań porównuje
wzrost masy ciała w zależności od stosowanych leków
neuroleptycznych.
Pierwsze informacje o wpływie chlorpromazyny na
wzrost masy ciała pojawiły się tuż po jej wprowadzeniu.
Allison i wsp. [44] podawali, że pacjenci leczeni
chlorpromazyną zwiększyli ilość spożywanych posiłków
i w efekcie ich waga wzrosła o około 4 kg w ciągu trzech
miesięcy terapii. Metaanaliza 81 badań wskazuje, że
średni wzrost masy ciała w ciągu 10 tygodni leczenia
dla poszczególnych neuroleptyków wynosił: 3,5 kg dla
tioridazyny; 2,58 kg dla chlorpromazyny; 1,08 kg dla
haloperidolu i 0,43 kg dla flufenazyny. Tak więc leki o dużej
sile działania przeciwpsychotycznego, np. flufenazyna mają
mniejszy wpływ na wzrost masy ciała niż neuroleptyki o
niższym potencjale przeciwpsychotycznym [45].
Wetterling i Mubigbrodt [46] oceniali retrospektywnie
wzrost masy ciała u 91 pacjentów z epizodem psychozy.
Wnioskowali, że zmiana wagi była istotnie większa
u pacjentów przyjmujących atypowe neuroleptyki w
porównaniu do leczonych typowymi neuroleptykami.
Byli na nią bardziej narażeni pacjenci młodzi, wcześniej
nieleczeni, z prawidłowym wyjściowym BMI.
Zależność między płcią a wzrostem masy ciała po
lekach neuroleptycznych jest niejasna.
Wskazuje się natomiast na korelację między
wzrostem masy ciała w trakcie terapii, a efektywnością
leczenia neuroleptycznego. W badaniu wykonanym
metodą podwójnie ślepej próby przeprowadzonym przez
Simpsona i wsp. [47] pacjenci otrzymywali klozapinę,
olanzapinę, risperidon lub haloperidol. U pacjentów
leczonych olanzapiną i klozapiną wzrost masy ciała
korelował z poprawą objawową. Nie znaleziono takiej
170
Katarzyna Olszewska i inni
zależności dla risperidonu lub haloperidolu. Tak więc
wzrost masy ciała po niektórych lekach neuroleptycznych
może być związany z korzystnym efektem leczenia [15].
Wiele badań wskazuje na znacznie większy
przyrost wagi w czasie terapii lekami neuroleptycznymi
drugiej generacji w porównaniu do typowych leków
neuroleptycznych. W badaniu trwającym 10 tygodni
porównywano efekt klozapiny i haloperidolu. W grupie
pacjentów leczonych klozapiną średni wzrost masy ciała
wynosił 5,3 kg (co stanowiło 7% przeciętnej wyjściowej
wagi). W grupie leczonej haloperidolem przyrost
masy ciała wynosił jedynie 0,68 kg i stanowił ok. 1%
początkowej masy ciała [48].
Wśród atypowych leków neuroleptycznych klozapina
i olanzapina należą do tych, które wywołują największy
wzrost masy ciała [44]. W czasie 10 tygodni terapii
wynosił on średnio 4,45 kg dla grupy stosującej klozapinę
i 4,15 kg dla pacjentów leczonych olanzapiną. Jest to
istotnie większy wzrost wagi w porównaniu do innych
atypowych leków neuroleptycznych, np. risperidonu:
2,10 kg, sertindolu: 2,92 kg czy ziprazidonu: 0,04 kg.
Henderson i wsp. [35] przeanalizowali dane 82
pacjentów leczonych klozapiną przez 5 lat. Stwierdzili, że
przyrost masy ciała nie wykazuje korelacji z dawką leku.
Wykazali, że wzrost masy ciała trwa do ok. 46. miesiąca
stosowania leku, chociaż największą dynamikę osiąga
w czasie pierwszych 12 miesięcy przyjmowania leku. Inne
badania wskazują, że stopniowy wzrost masy ciała w trakcie
leczenia klozapiną trwa 30–40 miesięcy. Potwierdzają także,
że jest on najistotniejszy w czasie pierwszego roku terapii i
może wynosić nawet 11 kg/rok.
W przypadku stosowania olanzapiny ocenia się, że po
ok. 4–5 miesiącach przyrost masy ciała stabilizuje się [44].
W innym badaniu wykonanym u chorych na
schizofrenię przyjmujących różne leki neuroleptyczne
procentowy udział pacjentów, którzy doświadczyli
istotnego klinicznie wzrostu masy ciała rozumianego jako
wzrost ≥7% masy wyjściowej wynosił dla poszczególnych
leków odpowiednio: 45,7% dla olanzapiny, 30,6% dla
risperidonu i 22,4% dla haloperidolu [49].
Olanzapina jest często stosowanym lekiem
neuroleptycznym w grupie pacjentów z rozpoznaniem
choroby afektywnej dwubiegunowej. Długoterminowe
(1 rok) badania podsumowujące zmiany masy ciała u
tych pacjentów w czasie terapii poszczególnymi lekami
wykazały, że leczenie olanzapiną powoduje większy
wzrost wagi niż terapia węglanem litu (3 kg vs 1 kg) lub
pochodnymi kwasu walproinowego (3 kg vs 1 kg) [50].
Wzrost masy ciała pod wpływem leków
neuroleptycznych wynika z różnych mechanizmów
[51]. Może być on efektem antagonistycznego działania
leków wobec receptorów serotoninergicznych. Neurony
serotoninergiczne hamują przyjmowanie pokarmów
pobudzając neurony sytości w jądrze brzusznoprzyśrodkowym podwzgórza. Reguluje to apetyt i wpływa
na masę ciała [6]. Szczególnie silne powinowactwo do
receptora serotoninergicznego 5HT2c ma olanzapina i
klozapina. Asocjacja polimorfizmu genu receptora 5HT2c
ze wzrostem masy ciała po lekach neuroleptycznych jest
kolejnym dowodem roli receptora 5HT2c w tym procesie
[52]. Jednakże badanie Wirshinga nie potwierdza
bezpośredniej korelacji między powinowactwem do
receptora 5HT2c a indukowanym przez leki wzrostem
masy ciała, gdyż ziprasidon mimo powinowactwa do
receptora 5HT2c nie ma wpływu na wzrost masy ciała
[18].
Antagonistyczne działanie leku w stosunku do
receptorów histaminowych H1 także odgrywa rolę w
regulacji apetytu i powoduje wzrost masy ciała [26, 27,
53]. Leki neuroleptyczne o wysokim powinowactwie
do tego receptora blokują go już w małych dawkach, co
może potwierdzać obserwację, że wzrost masy ciała po
neuroleptykach jest niezależny od ich dawki [54].
Działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów
muskarynowych prowadzi natomiast do senności, co
w efekcie przyczynia się do zmniejszenia aktywności
fizycznej pacjentów i może być kolejną przyczyną
wzrostu masy ciała.
W badaniu Zhanga i wsp. [55] udowodniono, że po
10 tygodniach kuracji chlorpromazyną lub risperidonem
następuje podwyższenie stężenia leptyny w surowicy krwi.
Leptyna jest syntetyzowana i wydzielana przez
adipocyty, a jej receptory stwierdzono w podwzgórzu, w
ośrodku sytości. Jest ona jednym z elementów homeostazy
gospodarki lipidowej oraz reguluje procesy przyjmowania pokarmów. Fizjologicznie wzrost stężenia leptyny powoduje spadek łaknienia, poprzez zwiększenie
stężenia neuropeptydu Y, który jest najsilniejszym
stymulatorem ośrodka sytości [56, 57]. Jednak u pacjentów
otrzymujących leki neuroleptyczne obserwuje się wzrost
ilości tkanki tłuszczowej pomimo podwyższonego stężenia
leptyny. Wskazuje się, że to upośledzenie podwzgórzowego
mechanizmu
kontroli
apetytu
wynika
raczej
z blokowania receptorów 5HT2c [54].
Podsumowanie
Leki neuroleptyczne, zwłaszcza atypowe, mogą
powodować wzrost masy ciała, hiperglikemię
i dyslipidemię prowadząc do rozwoju zespołu
metabolicznego oraz cukrzycy. Tym samym zwiększają one
ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.
Właściwe monitorowanie pacjentów może pomóc w
prewencji tych zaburzeń i złagodzeniu ich konsekwencji.
Algorytmy postępowania z pacjentami przyjmującymi
atypowe leki neuroleptyczne zostały opracowane
przez Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne i
Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne [2]. Zaleca
się w nich regularne pomiary masy ciała, obwodu talii,
ciśnienia tętniczego krwi, pomiary glikemii na czczo oraz
oznaczenia profilu lipidowego. Wiedza i stosowanie się
Wpływ leków neuroleptycznych na gospodarkę węglowodanową i lipidową w schizofrenii i w chorobie afektywnej...
do tych zaleceń jest istotne, gdyż często dla pacjentów
chorych psychicznie lekarze psychiatrzy są jedynymi, z
którymi mają oni do czynienia.
Piśmiennictwo
1. Gelenberg A., Levy P., Steven V. et al.: Maintaining Metabolic and Cardiovascular Health in Patients with Schizophrenia: Perspectives in Long-term Care. Monograph, University
of Florida, Medscape CME, 2004.
2. American Diabetes Association; American Psychiatric Association; American Association of Clinical Endocrinologists;
North American Association for the Study of Obesity. Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and
Obesity and Diabetes. Diabetes Care, 2004, 27, 596-6015.
3. Lieberman J.A.: Metabolic Changes associated with antipsychotic use. J. Clin. Psychiatry, 2004, 6, 8-13.
4. Sathyaprakash R., Henry R.: Hyperglycemia with antipsychotic treatment. Curr. Diabetes Reports, 2004, 4, 41-45.
5. Fagiolini A., Kupfer D., Houck P. et al.: Obesity as a correlate
of outcome in patients with bipolar I disorder. Am. J. Psychiatry, 2003, 160, 112-117.
6. Kabinoff G., Patric P., Toalson A. et al.: Metabolic issues with
atypical antipsychotics in primary care:dispelling the myths. J.
Clin. Psychiatry, 2003, 5, 6-14.
7. Martina C.M, Collins P., Thakore J.H.: Impaired fasting glucose tolerance in first episode, drug-naive patients with schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 2003, 160, 284-289.
8. Cassidy F., Ahearn E., Carrol B.: Elevated frequency of
diabetes mellitus in hospitalized manic-depressive patients. Am. J. Psychiatry, 1999, 156, 1417-1420.
9. Regenold W.T., Thapar R.K., Marano C. et al.: Increased
prevalence of type 2 diabetes mellitus among psychiatric inpatients with bipolar I affective and schizoaffective disorders
independent of psychotropic drug use. J. Affect Disord., 2002,
70, 19-26.
10. Nasrallah H., Korn M.: Metabolic Disorders in Schizophrenia:
Relationship to Atypical Antipsychotic Treatment Medscape
Psychiatry & Mental Health, 2004, 9, 2, 121-127.
11. Vanina Y., Podolskaya A., Sedky K. et al.: Body weight changes associated with psychopharmacology. Psychiatric Services,
2002, 53, 842-847.
12. Newcomer J.W. et al.: Abnormalities in glucose regulation
during antypsychotic treatment of schizophrenia. Arch. Gen.
Psychiatry, 2002, 59, 337-345.
13. Koro C.E, Fedder D., L’Italien G. et al.: Assessment of independent effect of olanzapine and risperidone on risk of diabetes
among patients with schizophrenia: population based nested
case-control stud. BMJ, 2002, 3, 325-343.
14. Lund B.C., Perry P., Brooks J.M. et al.: Clozapine use in patients with schizophrenia and the risk of diabetes, hyperlipidemia and hypertension: a claims-based approach. Arch. Gen.
Psychiatry, 2001, 58, 1172-1176.
15. Akhtar S., Kelly C., Galagher A. et al.: Newer antypsychotic
agents, carbohydrate, metabolism and cardiovascular risk. Br.
J. Diabetes, 2004, 4, 303-309.
16. Czobor P., Volavka J., Sheitman B. et al.: Antipsychotic-induced weight gain and therapeutic response: a different associacion. J. Clin. Psychopharmacol., 2002, 22, 244-251.
17. Meyer J.M.: A retrospective comparison of weight, lipid, and
glucose changes between risperidone- and olanzapine-treated
inpatients: metabolic outcomes after 1 year therapy. J. Clin.
171
Psychiatry, 2002, 673, 425-433.
18. Wirshing D.A., Boyd J.A., Meng L.R. et al.: The effects of novel antipsychotics on glucose and lipid levels. J. Clin. Psychiatry, 2002, 63, 856-865.
19. Avella J., Wetli C.V., Wilson J.C. et al.: Fatal olanzapine-induced hyperglycemic ketoacidosis. Am. J. Forensic Med., Pathol.,
2004, 25, 172-175.
20. Koller E., Cross J., Doraiswamy M. et al.: Risperidone-Associated Diabetes Mellitus: A pharmacovigilance study. Pharmacotherapy, 2003, 23, 735-744.
21. Koller E., Doraiswamy M.: Olanzapine-Associated Diabetes
Mellitus. Pharmacotherapy, 2002, 22, 841-852.
22. Melkersson K.L., Hulting A.L., Brismar K.E.: Different influence of classic antypsychotics and clozapine on the glucoseinsulin homeostasis in patients with schizophrenia and related
psychosis. J. Clin. Psychiatry, 1999, 60, 783-791.
23. Simpson G.M., Glick I.D., Weiden P.J. et al.: Randomized,
controlled, double-blind multicenter comparison of the efficacy
and tolerability of ziprasidone versus olanzapine in acutely ill
patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am. J.
Psychiatry, 2004, 161, 1837-1847.
24. Melkersson K., Dahl M.L.: Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics. Drugs, 2004, 64, 701-723.
25. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al.: The hormone resistin
links obesity to diabetes. Nature, 2001, 409, 307-312.
26. Rettenbacher M.: Disturbances of glucose and lipid metabolism during treatment with new generation antipsychotics. Curr. Opin. Psychiatry, 2005, 18, 175-179.
27. Shulman G.I.: Cellular mechanisms of insulin resistance. J.
Clin. Invest, 2000, 106, 171-176.
28. Sneed K., Gonzalez E.: Type 2 diabetes mellitus induced by
atypical antipsychotic medication. J. Am. Board Fam. Pract.,
2003, 16, 251-254.
29. Bechara C.L., Goldman-Levine J.A.: Dramatic worsening of
type 2 diabetes mellitus due to olanzapine after 3 years of therapy. Pharmacotherapy, 2001, 21, 1444-1447.
30. Fric M., Laux G.: Prolactin levels and symptoms of hyperprolactinemia in patients treated with amisulpride, risperidone,
olanzapine and quetiapine. Psychiatr. Praxis, 2003, 30, 97-101.
31. Yavuz D., Deyneli O., Akpinar I. i wsp.: Endothelial function, insulin sensitivity and inflammatory markers in hyperprolactinemic pre-menopausal women. Eur. J. Endocrinol., 2003, 149, 187-193.
32. Petryk A., Fleenor D., Driscoll P. et al.: Prolactin induction of
insulin gene expression: the roles of glucose and glucose transporter-2. J. Endocrinol., 2000, 164, 277-286.
33. Piątkiewicz P.: Patofizjologia molekularna dokomórkowego
transportu glukozy – znaczenie w patogenezie cukrzycy. Med.
Metab., 2003, 4, 66-74.
34. Popkin M., Colon E.: Interface of psychiatric disorders and diabetes mellitus. Curr. Psychiatry Reports, 2001, 3:243-250.
35. Henderson D., Cagliero E., Gray C. et al.: Clozapine, diabetes
mellitus, weight gain and lipid abnormalities: A five year naturalistic study. Am. J. Psychiatry, 2000, 157, 975-987.
36. Lindenmayer J.P., Czobor P., Volavka J. et al.: Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antypsychotics. Am. J. Psychiatry,
2003, 160, 290-296.
37. Osser D.N., Najarian D.M., Dufresne R.L.: Olanzapine increases weight and serum triglyceride levels. J. Clin. Psychiatry,
1999, 60, 767-770.
38. Dursun S.M., Szemis A., Andrews H.: The effects of cloza-
172
Katarzyna Olszewska i inni
pine on levels of total cholesterol and related lipids in serum of
patients with schizophrenia: a prospective study. J. Psychiatry
Neurosci., 1999, 24, 453-455.
39. Melkersson K.L., Hulting A.L., Brismar K.E.: Elevated levels
of insulin, leptin and blood lipids in olanzapine treated patients
with schizophrenia or related psychoses. J. Clin. Psych., 2000,
10, 742-749.
40. Glick I.D., Fryburg D., O’Sullivan R.L. et al.: Ziprasidone’s benefits versus olanzapine on weight and insulin resistance. Presented at: American Psychiatric Association Annual Meeting;
May 5-10, 2001.
41. Weiden P.J., Simpson G.M., Potkin S.G. et al.: Effectiveness of
switching to ziprosidon for stable but symptomatic outpatients
with schizophrenia. J. Clin. Psychiatry, 2003, 64, 580-588.
42. Fagiolini A., Frank E., Mallinger A.G. et al.: Prevalence of obesity and weight change during treatment in patients with bipolar
I disorder. J. Clin. Psychiatry, 2002, 63, 528-533.
43. Elmslie J.L., Mann J.L., Silverstone J.T. et al.: Determinants
of overweight and obesity in patients with bipolar disorder. J.
Clin. Psychiatry, 2001, 62, 492-493.
44. Allison D.B., Mentore J.L., Heo M., et al.: Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am. J.
Psychiatry, 1999, 156, 1686-1696.
45. Brady K.: Weight gain associated with psychotropic drugs.
Southern Med. J., 1989, 82, 611-617.
46. Wetterling T., Mubigbrodt H.E.: Weight gain: side effect of
atypical neuroleptics? J. Clin. Psychopharmacology, 1999, 19,
316-321.
47. Simpson M.M., Goetz R.R., Devlin M.J. et al.: Weight gain
and antipsychotic medication: differences between antipsychotic-free
and
treatment
periods.
J.
Clin.
Psychiatry,
2001,
62,
694-700.
48. Bustillo J.R., Buchanan R.W., Irish D. et al.: Differential effect
of clozapine on weight: a controlled study. Am. J. Psychiatry,
1996, 153, 817-819.
49. Bobes J., Rejas J., Garcia-Garcia M. et al.: Weight gain in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine,
quetiapine or haloperidol: results of the EIRE study. Schizophr.
Res., 2003, 62, 77-88.
50. Keck P., McElroy S.: Bipolar disorder, obesity and pharmacotherapy-associated weight gain. J. Clin. Psychiatry, 2004, 64,
1426-1435.
51. Reaven G., Abbasi F., McLaughlin T. et al.: Insulin resistance,
and cardiovascular disease. Recent Prog. Horm. Res., 2004, 59,
207-223.
52. Reynolds J., Zhang Z.J., Zhang X.B.: Association of antypsychotic drug-induced weight gain with a polymorphism of
the promotor region of the 5HT2c receptor gene. Lancet, 2002,
359, 2086-2087.
53. Uvnas-Moberg K., Ahlenius S., Alster P. et al.: Effects of
selective serotonin and dopamine agonists on plasma levels of glucose, insulin and glucagon in the rat. Neuroendocrinology, 1996, 63, 269-274.
54. Wirsching D.A., Wirshing W.C., Kysar L. et al.: Novel Antypsychotics: comparison of weight gain liabilities. J. Clin. Psych.,
1999, 60, 358-363.
55. Zhang Z.J., Yao Z.J., Liu W. et al.: Magnetic resonance imaging
study of previously untreated people with schizophrenia. Brit.
J. Psychiatry, 2004, 184, 52-62.
56. Borodulin-Nadzieja L., Salomon E., Janocha A.: Rola leptyny
w regulacji masy ciała. Gastroenterol. Pol., 1998, 5, 263-266.
57. Vuagnat B.A., Pierroz D.D., Lalaoui M. et al.: Evidence for a
leptin – neuropeptide Y axis for the regulation of growth hormone secretion in the rat. Neuroendocrinology, 1998, 67, 291300.
Download
Random flashcards
Create flashcards