wpływ leków neuroleptycznych na gospodarkę węglowodanową i
advertisement
Nowiny Lekarskie 2007, 76, 2, 166-172 KATARZYNA OLSZEWSKA1, JANUSZ RYBAKOWSKI2 WPŁYW LEKÓW NEUROLEPTYCZNYCH NA GOSPODARKĘ WĘGLOWODANOWĄ I LIPIDOWĄ W SCHIZOFRENII I W CHOROBIE AFEKTYWNEJ DWUBIEGUNOWEJ INFLUENCE OF ANTIPSYCHOTIC MEDICATIONS ON CARBOHYDRATE AND LIPID METABOLISM IN SCHIZOPHRENIA AND BIPOLAR AFFECTIVE ILLNESS Wojewódzki Szpital dla Nerwowo i Psychicznie Chorych „Dziekanka” w Gnieźnie Dyrektor: lek. med. Barbara Trafarska 2 Klinika Psychiatrii Dorosłych Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. Janusz Rybakowski 1 Streszczenie Leki neuroleptyczne są stosowane zarówno w terapii schizofrenii, jak i choroby afektywnej dwubiegunowej. Obok ich działania terapeutycznego, mogą one wywoływać zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej. Stosowanie neuroleptyków atypowych, zwłaszcza klozapiny i olanzapiny, wiąże się z największym ryzykiem wystąpienia hiperglikemii. Typowe leki neuroleptyczne rzadziej powodują zaburzenia gospodarki węglowodanowej. Stosowanie leków neuroleptycznych, zwłaszcza olanzapiny i klozapiny wiąże się też z rozwojem dyslipidemii, głównie w postaci wzrostu stężenia triglicerydów. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej korelują ze wzrostem masy ciała. Leki neuroleptyczne, szczególnie atypowe, mogą powodować więc wzrost masy ciała, hiperglikemię, dyslipidemię prowadząc do rozwoju cukrzycy i zespołu metabolicznego. SŁOWA KLUCZOWE: hiperglikemia, dyslipidemia, otyłość, schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa, leki neuroleptyczne. Summary Antipsychotic medications are used to treat both schizophrenia and bipolar affective illness. Apart from their therapeutic effect, they can cause disturbances in carbohydrate and lipid metabolism. Use of atypical antipsychotics, especially clozapine and olanzapine is associated with the highest risk of hyperglycemia. Typical antipsychotic medications rarely cause disturbances in glucose metabolism. Treatment with antipsychotic medications, particularly with olanzapine and clozapine is associated with dyslipidemia, mainly in form of elevated triglyceride concentration. Disturbances in carbohydrate and lipid metabolism correlate with weight gain. Antipsychotic drugs, especially atypical ones, may cause weight gain, hyperglycemia and dyslipidemia, leading to the development of diabetes mellitus and metabolic syndrome. KEY WORDS: hyperglycemia, dyslipidemia, obesity, schizophrenia, bipolar affective illness, neuroleptic treatment. Wstęp Pacjenci chorzy na schizofrenię i chorobę afektywną dwubiegunową mają statystycznie dwukrotnie większe prawdopodobieństwo zgonu z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego, a ich oczekiwana długość życia jest o 20% krótsza niż w populacji ogólnej [1]. Przyczyny tego zjawiska są złożone. Upatruje się ich wśród określonego trybu życia, współistniejących chorób oraz efektów ubocznych pobieranych leków. Stosowanie leków neuroleptycznych u pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii lub zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oprócz korzystnego wpływu na objawy chorobowe, może wiązać się ze wzrostem ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego, cukrzycy oraz chorób układu krążenia [2]. Klasyczne leki neuroleptyczne wywierają słabszy wpływ na parametry gospodarki węglowodanowej i lipidowej niż neuroleptyki atypowe. W obrębie tej ostatniej grupy są duże różnice pod tym względem. Leki neuroleptyczne a zaburzenia gospodarki węglowodanowej Obecność tendencji do wystąpienia zjawiska insulinooporności (kluczowego mechanizmu odpowiedzialnego za rozwój cukrzycy typu 2) zaobserwowano u pacjentów wcześniej nie leczonych lekami neuroleptycznymi, u których postawiono rozpoznanie zaburzeń afektywnych dwubiegunowych lub schizofrenii [3, 4, 5]. Ok. 30% pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii ma rodzinne obciążenie cukrzycą typu II, co istotnie różni się od rozpowszechnienia cukrzycy w populacji ogólnej wynoszącego 4,6% [6]. Ryan badał 26 pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii. U 4 z nich (15%) przed wprowadzeniem leczenia przeciwpsychotycznego wykryto nieprawidłową glikemię na czczo (IFG-impaired fasting glucose), nie stwierdzając hiperglikemii w grupie kontrolnej dobranej pod względem płci i wieku [7]. Może to wskazywać na związek genetyczny między schizofrenią a zaburzeniami gospodarki węglowodanowej. Cassidyiwsp.[8]badaliczęstotliwośćwspółwystępowania cukrzycy u 345 pacjentów w wieku 20–74 lata z rozpoznaną chorobą afektywną dwubiegunową. Okazało się, że 9,9% pacjentów spełniało kryteria cukrzycy. Jest to istotnie większy procent w porównaniu do populacji ogólnej: Wpływ leków neuroleptycznych na gospodarkę węglowodanową i lipidową w schizofrenii i w chorobie afektywnej... 3,4%. Regenold i wsp. [9] przeprowadzili retrospektywną analizę wyników badań 243 pacjentów w wieku 50–74 lata z rozpoznaniami: choroby afektywnej jedno-i dwubiegunowej, zaburzeń schizoafektywnych, schizofrenii i otępienia. Uzyskali oni wyniki wskazujące na istotnie większe niż w populacji ogólnej rozpowszechnienie cukrzycy wśród pacjentów z rozpoznaniem zaburzeń schizoafektywnych i choroby afektywnej dwubiegunowej typu I (26%). To badanie wskazuje na możliwość istnienia czynnika wspólnej predyspozycji do zaburzeń gospodarki węglowodanowej i choroby afektywnej dwubiegunowej typu I. Pierwsze doniesienia o możliwym wpływie leków neuroleptycznychnazaburzeniagospodarkiwęglowodanowej pojawiły się niedługo po ich wprowadzeniu. Do późnych lat 60. funkcjonowało pojęcie „cukrzycy fenotiazynowej”. W 1956 roku Hiles opisał 5 pacjentów z ustabilizowaną cukrzycą typu 2, u których nastąpiło pogorszenie przebiegu cukrzycy po wprowadzeniu chlorpromazyny. Po odstawieniu chlorpromazyny poprawił się profil glikemii. Następnie pojawiały się kolejne prace donoszące o zaburzeniach metabolicznych w przebiegu terapii lekami neuroleptycznymi. U pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową i schizofrenią hiperglikemia może ujawnić się lub narastać pod wpływem stosowanych leków. W 2003 roku FDA wydała zalecenie, by ulotki wszystkich leków neuroleptycznych dopuszczonych do użytku w USA zawierały ostrzeżenie o ich związku z hiperglikemią. Uważa się, że hiperglikemia może być związana ze stosowaniem klasycznych leków neuroleptycznych, szczególnie tych o niższym potencjale przeciwpsychotycznym np. pochodnych fenotiazyny [10]. Natomiast szeroko używany haloperidol, pochodna butyrofenonu, nie powoduje istotnego ryzyka wystąpienia cukrzycy ani wzrostu masy ciała [11]. Atypowe leki neuroleptyczne mają silniejsze działanie hiperglikemiczne [12]. Od czasu ich wprowadzenia pojawiło się wiele opisów przypadków i badań wskazujących na wzrost występowania cukrzycy u pacjentów ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową otrzymujących te leki. Wiele prac wskazuje, że pacjenci, u których pojawiła się cukrzyca, otrzymywali najczęściej olanzapinę lub klozapinę. Spektrum opisywanych zaburzeń gospodarki węglowodanowej waha się od nietolerancji glukozy do kwasicy ketonowej. Koro przeprowadził retrospektywną analizę obejmującą 19637 pacjentów ze schizofrenią. Oceniał ryzyko rozwoju cukrzycy u pacjentów leczonych przez 3 miesiące. Stwierdził, że jest ono największe u leczonych olanzapiną i wynosi 4,4%. Leczenie risperidonem wiąże się z ryzykiem 1,6%, zaś typowymi neuroleptykami tylko 1,3% [13]. Podobne wnioski przedstawia Lund i wsp. [14] 167 twierdząc, że z grupy pacjentów w wieku 20–34 lat leczonych w czasie dwóch lat u 5% przyjmujących klozapinę i 2% stosujących leki typowe ujawni się cukrzyca. Klozapina w porównaniu z klasycznymi lekami neuroleptycznymi zwiększa więc ryzyko rozwoju cukrzycy 2,5-krotnie. Podkreśla się również, że czynniki, takie jak: płeć żeńska, niskie wyjściowe BMI (wskaźnik masy ciała) oraz młody wiek sprzyjają rozwojowi zaburzeń gospodarki węglowodanowej [15, 16]. Meyer obserwował przez rok pacjentów przyjmujących olanzapinę lub risperidon. Wyjściowo grupy te były podobne pod względem wieku i BMI. Po roku terapii średnie stężenie glukozy wzrosło o 7,28 mg/dl w grupie leczonej olanzapiną. U jednego z tych pacjentów wystąpiła cukrzyca. Tymczasem w grupie przyjmującej risperidon odnotowano jedynie nieistotny wzrost glikemii o 0,67 mg/dl [17]. Podobne wnioski wynikają z przeprowadzonej przez Wirshing i wsp. [18] retrospektywnej analizy stężenia glukozy na czczo przed i po włączeniu leków neuroleptycznych. Istotny wzrost glikemii odnotowano w grupie leczonej olanzapiną i klozapiną w przeciwieństwie do grupy otrzymującej risperidon i flufenazynę. Opisano przypadki trzech pacjentów leczonych olanzapiną, którzy zmarli nagle z powodu cukrzycowej kwasicy ketonowej [19]. Poziomy olanzapiny były u nich w zakresie norm terapeutycznych. Stężenia glukozy wynosiły 640–833 mg/dl. Nie mieli oni rodzinnego obciążenia cukrzycą ani innych czynników predysponujących. Uważa się, że u około 20% leczonych pacjentów pojawienie się cukrzycy nie jest związane z przyrostem masy ciała ani z otyłością [20]. Po zaprzestaniu leczenia olanzapiną u blisko 78% pacjentów zaburzenia gospodarki węglowodanowej cofają się [21]. Melkersson dokonywała pomiarów: wagi, stężenia leków w surowicy krwi, glikemii, stężenia insuliny, IGF1, IGF1-BP u pacjentów otrzymujących klasyczne leki neuroleptyczne lub klozapinę. Pacjenci otrzymujący klozapinę mieli wyższe stężenia insuliny w porównaniu do przyjmujących leki typowe (perfenazyna, zuklopentiksol). Wykazano korelację pomiędzy osoczowym stężeniem klozapiny i insuliny, czego nie stwierdzono dla leków typowych. Autorka wysunęła hipotezę, że klozapina może prowadzić do insulinooporności i w ten sposób powodować wtórną hiperinsulinemię [22]. Podobny mechanizm zaburzeń gospodarki węglowodanowej w czasie terapii olanzapiną prezentuje badanie Simpsona i wsp. [23]. U pacjentów leczonych olanzapiną przez 6 tygodni wystąpił wzrost stężenia insuliny na czczo średnio o 3,3 mcU/ml. W grupie leczonej ziprasidonem zmiana ta była nieistotna statystycznie. Jednocześnie nie obserwowano wzrostu glikemii na czczo w żadnej z tych grup. Podwyższenie stężenia insuliny bez zmian glikemii może odzwierciedlać wczesny etap insulinooporności. Utrzymanie euglikemii jest wtedy 168 Katarzyna Olszewska i inni możliwe, gdy trzustka wydziela niezwykle wysokie ilości insuliny. Wskazuje się na wiele mechanizmów prowadzących do opisanych wyżej zaburzeń gospodarki węglowodanowej podczas terapii lekami neuroleptycznymi. Wspomniana już insulinooporność jest konsekwencją szeregu procesów patogenetycznychprowadzącychdozmniejszeniawrażliwości tkanek obwodowych na działanie insuliny [24]. Pojawiające się wtórnie do insulinooporności hiperinsulinemia i hiperlipidemia zwiększają z kolei ryzyko rozwoju cukrzycy. Newcomer twierdzi, że otyłość trzewna jest związana ze zwiększonym stężeniem rezystyny [12]. Jest to hormon prowadzący do rozwoju insulinooporności (m.in. poprzez pobudzenie proliferacji preadipocytów) [25]. Sam wzrost masy ciała nie wyjaśnia wszystkich zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Nie można nim wytłumaczyć przypadków cukrzycy pojawiających się już w początkowej fazie stosowania niektórych leków neuroleptycznych, np. olanzapiny. Wydaje się, że odpowiedzialne jest za to bezpośrednie toksyczne działanie na komórki β wysp Langerhansa trzustki [21,26]. Nie znaleziono jednak chemicznego powinowactwa między olanzapiną a innymi związkami znanymi jako substancje toksyczne wysp trzustki (streptozocyna, pentamidyna, alloxan). Kolejna hipoteza sugeruje istnienie zaburzeń transportu glukozy do tkanek obwodowych [26, 27]. Udowodnił to Sneed w modelu zwierzęcym. Twierdzi on, że poprzez zmniejszenie ilości transportera glukozy (GLUT) w błonie komórek β trzustki, upośledzone zostaje wydzielanie insuliny w odpowiedzi na bodziec glikemiczny [28]. Wskazuje się także na rolę prolaktyny w dysregulacji metabolizmu glukozy [26]. Hiperprolaktynemia wynikająca z działania antydopaminergicznego leków neuroleptycznych powoduje mniejszą wrażliwość na insulinę, a następnie prowadzi do insulinooporności [29, 30, 31]. Hiperprolaktynemia działa synergistycznie z hiperglikemią powodując nasilenie transkrypcji genu dla transportera glukozy – GLUT 2 oraz genu preproinsuliny [32]. Receptor GLUT 2 znajduje się w błonie komórkowej hepatocytów i komórek β wysp Langerhansa [33]. Tym samym hiperprolaktynemia prowadzi do zjawiska hiperinsulinizmu. Rozważa się również zaburzenie kinetyki receptora insuliny, procesu przekazywania sygnału wewnątrzkomórkowego oraz upośledzenie procesu przechodzenia proinsuliny do biologicznie aktywnej insuliny w komórkach β trzustki [26, 27]. W związku z antagonistycznym działaniem atypowych leków neuroleptycznych na receptory 5-HT1a [29,34] komórek β trzustki, komórki te wykazują osłabioną odpowiedź na podwyższone wartości glikemii w surowicy krwi [28, 29]. Za dodatkowy czynnik predysponujący do rozwoju cukrzycy uważa się również zaburzenie osi podwgórze- przysadka-nadnercza występujące w schizofrenii i w chorobach afektywnych, gdyż nasilona hiperkortyzolemia indukuje cukrzycę [8]. Leki neuroleptyczne a zaburzenia gospodarki lipidowej Mniej jest doniesień na temat związku między stosowaniem leków neuroleptycznych a zaburzeniami gospodarki lipidowej. Wzrost stężeń lipidów w surowicy krwi wiąże się głównie z nadmierną masą ciała [35]. Dlatego leki, które nie powodują wzrostu wagi, zwykle też nie powodują dyslipidemii. Lindenmayer i wsp. [36] podają, że podobnie jak w przypadku wzrostu masy ciała i zaburzeń gospodarki węglowodanowej, olanzapina i klozapina związane są z najwyższym ryzykiem rozwoju dyslipidemii. Oceniali oni wpływ klozapiny, olanzapiny, risperidonu i haloperidolu na stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy krwi pacjentów. Wykazali, że po 8 tygodniach stosowania tych leków w stałej dawce istotnie statystycznie wzrosło stężenie cholesterolu w grupie leczonej klozapiną i olanzapiną. Nie odnotowali tego zjawiska w grupie leczonej haloperidolem i risperidonem. Stosowanie tych leków przez kolejne 6 tygodni wiązało się z dalszym wzrostem stężenia cholesterolu jedynie w grupie leczonej olanzapiną. Osser i wsp. [37] w czasie 12-tygodniowej kuracji olanzapiną 25 pacjentów zaobserwowali, że wzrost stężenia triglicerydów wynosił u nich średnio 60–70 mg/dl i stanowił 137% wartości wyjściowej. Jednocześnie nie odnotowali oni istotnej zmiany w zakresie stężenia cholesterolu. W trakcie 5-letniej obserwacji 82 pacjentów leczonych klozapiną Henderson i wsp. [35] wykazali istotny statystycznie wzrost stężenia triglicerydów ( średnio 2,75 mg/dl na miesiąc) oraz brak takiej korelacji dla stężeń cholesterolu całkowitego. Wzrost triglicerydemii nie był zależny od dawki klozapiny. Durson i wsp. [38] w czasie 3-miesięcznej kuracji klozapiną wykazali jedynie 11% wzrost stężenia triglicerydów w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie wykazali oni statystycznie istotnych zmian w stężeniu całkowitego cholesterolu, LDL czy HDL. W trakcie trwającego 5 miesięcy badania Melkersson i wsp. [39] wykazali podwyższenie stężenia triglicerydów (średnie stężenie 215 mg/dl) u 62% pacjentów leczonych olanzapiną. Ponadto u 85% pacjentów odnotowano podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego powyżej 200 mg/dl. Badanie to wykazało również, że istnieje pozytywna korelacja pomiędzy triglicerydemią, a glikemią i insulinemią oraz między stężeniem całkowitego cholesterolu w surowicy krwi a glikemią. Sugeruje to pośredni związek hipertriglicerydemii z insulinoopornością i hiperinsulinemią. W badaniach Wirshing i wsp. [18] porównujących lipidogram 215 pacjentów przed i po rozpoczęciu leczenia Wpływ leków neuroleptycznych na gospodarkę węglowodanową i lipidową w schizofrenii i w chorobie afektywnej... olanzapiną, klozapiną, risperidonem lub haloperidolem stwierdzono, że pacjenci leczeni olanzapiną i klozapiną mieli istotnie większy wzrost stężenie triglicerydów w porównaniu do osób leczonych haloperidolem lub risperidonem. Zarówno olanzapina, jak i klozapina powodowały wzrost stężenia triglicerydów w porównaniu do poziomu wyjściowego, odpowiednio o 38% i o 34% w ciągu 30 miesięcy kuracji. W badaniu trwającym 6 tygodni Glick i wsp. [40] porównywali wpływ olanzapiny i ziprasidonu na lipidogram. Olanzapina powodowała wzrost stężenia cholesterolu o 9% i wzrost stężenia triglicerydów o 20% w porównaniu do wartości wyjściowych. Jednocześnie nie odnotowano istotnych zmian w lipidogramie grupy leczonej ziprasidonem. Analiza wykonana przez Meyera wykazała, że olanzapina po roku terapii zwiększa stężenie cholesterolu o 33,7 mg/dl, podczas gdy risperidon tylko o 7,2 mg/dl. Leczenie olanzapiną było także związane ze wzrostem stężenia triglicerydów o 104,8 mg/dl, więcej niż wzrost stężenia triglicerydów spowodowany stosowaniem risperidonu (31,7 mg/dl) [17]. W badaniach typowych leków neuroleptycznych stwierdzono, że ich stosowanie wiąże się z niewielkim, ale istotnym statystycznie wzrostem ryzyka rozwoju hiperlipidemii. Dla porównania, olanzapina zwiększa to ryzyko pięciokrotnie [36]. Dyslipidemia powodowana przez leki neuroleptyczne może być przynajmniej częściowo odwracalna po zmianie na inny lek, nie powodujący zaburzeń metabolicznych. Korzyści z takiej konwersji były widoczne przy zamianie olanzapiny na ziprasidon. Po 6 tygodniach redukcja triglicerydów wyniosła wtedy średnio 50 mg/dl a cholesterolu całkowitego 17 mg/dl [41]. Leki neuroleptyczne a masa ciała Wzrost masy ciała jest klinicznie najbardziej uchwytnym i zauważalnym objawem wskazującym na możliwość zaburzeń metabolicznych. Jeśli nawet nie towarzyszy on zespołowi metabolicznemu lub cukrzycy, to może powodować wzrost ryzyka śmiertelności u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub chorobą niedokrwienną serca. Jest on również odpowiedzialny za obniżenie jakości życia pacjentów. Wiele społeczeństw doświadcza obecnie epidemii otyłości. U 2/3 populacji Stanów Zjednoczonych występuje nadwaga, definiowana jako BMI > 25 kg/m2 [10]. Pacjenci psychiatryczni należą do grupy szczególnie narażonej na rozwój nadwagi i otyłości. Fagiolini i wsp. [42] badali 50-osobową grupę pacjentów z rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej typu I leczonych w Pitsburgu. Wykazali oni, że nadwaga występuje u 68% z nich, a otyłość aż u 32%. W dobranej pod względem płci i wieku populacji 169 ogólnej rozpowszechnienie otyłości wynosiło 19,8%. Badając dalej tę grupę stwierdzili, że największy wzrost masy ciała miał miejsce podczas wstępnej fazy leczenia zaostrzenia epizodu choroby i wykazywał korelację dodatnią z nasileniem objawów depresyjnych i ujemną z nasileniem objawów maniakalnych. Również ilość wcześniej przebytych epizodów depresyjnych korelowała z nadmierną wagą na początku badania [42]. W kolejnym badaniu wykazano, że pacjenci z chorobą afektywną dwubiegunową typu I i towarzyszącą otyłością wymagają więcej czasu, by osiągnąć remisję. Istnieje u nich większe prawdopodobieństwo nawrotu choroby w porównaniu do grupy pacjentów z prawidłową wagą (54,3% vs 34,5% ). W czasie dwóch lat trwania badania nawrót w postaci epizodu depresji pojawił się u 32,6% pacjentów z współtowarzyszącą otyłością i u 13,9% pacjentów z prawidłową wagą. Przyczyny większego rozpowszechnienia otyłości wśród pacjentów ze schizofrenią i chorobą afektywną dwubiegunową są złożone. Należą do nich m.in. nieprawidłowy styl życia i nieracjonalna dieta [43]. Wtórny udział w tym zjawisku mogą mieć również działania niepożądane leków. Wiele badań porównuje wzrost masy ciała w zależności od stosowanych leków neuroleptycznych. Pierwsze informacje o wpływie chlorpromazyny na wzrost masy ciała pojawiły się tuż po jej wprowadzeniu. Allison i wsp. [44] podawali, że pacjenci leczeni chlorpromazyną zwiększyli ilość spożywanych posiłków i w efekcie ich waga wzrosła o około 4 kg w ciągu trzech miesięcy terapii. Metaanaliza 81 badań wskazuje, że średni wzrost masy ciała w ciągu 10 tygodni leczenia dla poszczególnych neuroleptyków wynosił: 3,5 kg dla tioridazyny; 2,58 kg dla chlorpromazyny; 1,08 kg dla haloperidolu i 0,43 kg dla flufenazyny. Tak więc leki o dużej sile działania przeciwpsychotycznego, np. flufenazyna mają mniejszy wpływ na wzrost masy ciała niż neuroleptyki o niższym potencjale przeciwpsychotycznym [45]. Wetterling i Mubigbrodt [46] oceniali retrospektywnie wzrost masy ciała u 91 pacjentów z epizodem psychozy. Wnioskowali, że zmiana wagi była istotnie większa u pacjentów przyjmujących atypowe neuroleptyki w porównaniu do leczonych typowymi neuroleptykami. Byli na nią bardziej narażeni pacjenci młodzi, wcześniej nieleczeni, z prawidłowym wyjściowym BMI. Zależność między płcią a wzrostem masy ciała po lekach neuroleptycznych jest niejasna. Wskazuje się natomiast na korelację między wzrostem masy ciała w trakcie terapii, a efektywnością leczenia neuroleptycznego. W badaniu wykonanym metodą podwójnie ślepej próby przeprowadzonym przez Simpsona i wsp. [47] pacjenci otrzymywali klozapinę, olanzapinę, risperidon lub haloperidol. U pacjentów leczonych olanzapiną i klozapiną wzrost masy ciała korelował z poprawą objawową. Nie znaleziono takiej 170 Katarzyna Olszewska i inni zależności dla risperidonu lub haloperidolu. Tak więc wzrost masy ciała po niektórych lekach neuroleptycznych może być związany z korzystnym efektem leczenia [15]. Wiele badań wskazuje na znacznie większy przyrost wagi w czasie terapii lekami neuroleptycznymi drugiej generacji w porównaniu do typowych leków neuroleptycznych. W badaniu trwającym 10 tygodni porównywano efekt klozapiny i haloperidolu. W grupie pacjentów leczonych klozapiną średni wzrost masy ciała wynosił 5,3 kg (co stanowiło 7% przeciętnej wyjściowej wagi). W grupie leczonej haloperidolem przyrost masy ciała wynosił jedynie 0,68 kg i stanowił ok. 1% początkowej masy ciała [48]. Wśród atypowych leków neuroleptycznych klozapina i olanzapina należą do tych, które wywołują największy wzrost masy ciała [44]. W czasie 10 tygodni terapii wynosił on średnio 4,45 kg dla grupy stosującej klozapinę i 4,15 kg dla pacjentów leczonych olanzapiną. Jest to istotnie większy wzrost wagi w porównaniu do innych atypowych leków neuroleptycznych, np. risperidonu: 2,10 kg, sertindolu: 2,92 kg czy ziprazidonu: 0,04 kg. Henderson i wsp. [35] przeanalizowali dane 82 pacjentów leczonych klozapiną przez 5 lat. Stwierdzili, że przyrost masy ciała nie wykazuje korelacji z dawką leku. Wykazali, że wzrost masy ciała trwa do ok. 46. miesiąca stosowania leku, chociaż największą dynamikę osiąga w czasie pierwszych 12 miesięcy przyjmowania leku. Inne badania wskazują, że stopniowy wzrost masy ciała w trakcie leczenia klozapiną trwa 30–40 miesięcy. Potwierdzają także, że jest on najistotniejszy w czasie pierwszego roku terapii i może wynosić nawet 11 kg/rok. W przypadku stosowania olanzapiny ocenia się, że po ok. 4–5 miesiącach przyrost masy ciała stabilizuje się [44]. W innym badaniu wykonanym u chorych na schizofrenię przyjmujących różne leki neuroleptyczne procentowy udział pacjentów, którzy doświadczyli istotnego klinicznie wzrostu masy ciała rozumianego jako wzrost ≥7% masy wyjściowej wynosił dla poszczególnych leków odpowiednio: 45,7% dla olanzapiny, 30,6% dla risperidonu i 22,4% dla haloperidolu [49]. Olanzapina jest często stosowanym lekiem neuroleptycznym w grupie pacjentów z rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej. Długoterminowe (1 rok) badania podsumowujące zmiany masy ciała u tych pacjentów w czasie terapii poszczególnymi lekami wykazały, że leczenie olanzapiną powoduje większy wzrost wagi niż terapia węglanem litu (3 kg vs 1 kg) lub pochodnymi kwasu walproinowego (3 kg vs 1 kg) [50]. Wzrost masy ciała pod wpływem leków neuroleptycznych wynika z różnych mechanizmów [51]. Może być on efektem antagonistycznego działania leków wobec receptorów serotoninergicznych. Neurony serotoninergiczne hamują przyjmowanie pokarmów pobudzając neurony sytości w jądrze brzusznoprzyśrodkowym podwzgórza. Reguluje to apetyt i wpływa na masę ciała [6]. Szczególnie silne powinowactwo do receptora serotoninergicznego 5HT2c ma olanzapina i klozapina. Asocjacja polimorfizmu genu receptora 5HT2c ze wzrostem masy ciała po lekach neuroleptycznych jest kolejnym dowodem roli receptora 5HT2c w tym procesie [52]. Jednakże badanie Wirshinga nie potwierdza bezpośredniej korelacji między powinowactwem do receptora 5HT2c a indukowanym przez leki wzrostem masy ciała, gdyż ziprasidon mimo powinowactwa do receptora 5HT2c nie ma wpływu na wzrost masy ciała [18]. Antagonistyczne działanie leku w stosunku do receptorów histaminowych H1 także odgrywa rolę w regulacji apetytu i powoduje wzrost masy ciała [26, 27, 53]. Leki neuroleptyczne o wysokim powinowactwie do tego receptora blokują go już w małych dawkach, co może potwierdzać obserwację, że wzrost masy ciała po neuroleptykach jest niezależny od ich dawki [54]. Działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów muskarynowych prowadzi natomiast do senności, co w efekcie przyczynia się do zmniejszenia aktywności fizycznej pacjentów i może być kolejną przyczyną wzrostu masy ciała. W badaniu Zhanga i wsp. [55] udowodniono, że po 10 tygodniach kuracji chlorpromazyną lub risperidonem następuje podwyższenie stężenia leptyny w surowicy krwi. Leptyna jest syntetyzowana i wydzielana przez adipocyty, a jej receptory stwierdzono w podwzgórzu, w ośrodku sytości. Jest ona jednym z elementów homeostazy gospodarki lipidowej oraz reguluje procesy przyjmowania pokarmów. Fizjologicznie wzrost stężenia leptyny powoduje spadek łaknienia, poprzez zwiększenie stężenia neuropeptydu Y, który jest najsilniejszym stymulatorem ośrodka sytości [56, 57]. Jednak u pacjentów otrzymujących leki neuroleptyczne obserwuje się wzrost ilości tkanki tłuszczowej pomimo podwyższonego stężenia leptyny. Wskazuje się, że to upośledzenie podwzgórzowego mechanizmu kontroli apetytu wynika raczej z blokowania receptorów 5HT2c [54]. Podsumowanie Leki neuroleptyczne, zwłaszcza atypowe, mogą powodować wzrost masy ciała, hiperglikemię i dyslipidemię prowadząc do rozwoju zespołu metabolicznego oraz cukrzycy. Tym samym zwiększają one ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. Właściwe monitorowanie pacjentów może pomóc w prewencji tych zaburzeń i złagodzeniu ich konsekwencji. Algorytmy postępowania z pacjentami przyjmującymi atypowe leki neuroleptyczne zostały opracowane przez Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne i Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne [2]. Zaleca się w nich regularne pomiary masy ciała, obwodu talii, ciśnienia tętniczego krwi, pomiary glikemii na czczo oraz oznaczenia profilu lipidowego. Wiedza i stosowanie się Wpływ leków neuroleptycznych na gospodarkę węglowodanową i lipidową w schizofrenii i w chorobie afektywnej... do tych zaleceń jest istotne, gdyż często dla pacjentów chorych psychicznie lekarze psychiatrzy są jedynymi, z którymi mają oni do czynienia. Piśmiennictwo 1. Gelenberg A., Levy P., Steven V. et al.: Maintaining Metabolic and Cardiovascular Health in Patients with Schizophrenia: Perspectives in Long-term Care. Monograph, University of Florida, Medscape CME, 2004. 2. American Diabetes Association; American Psychiatric Association; American Association of Clinical Endocrinologists; North American Association for the Study of Obesity. Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes. Diabetes Care, 2004, 27, 596-6015. 3. Lieberman J.A.: Metabolic Changes associated with antipsychotic use. J. Clin. Psychiatry, 2004, 6, 8-13. 4. Sathyaprakash R., Henry R.: Hyperglycemia with antipsychotic treatment. Curr. Diabetes Reports, 2004, 4, 41-45. 5. Fagiolini A., Kupfer D., Houck P. et al.: Obesity as a correlate of outcome in patients with bipolar I disorder. Am. J. Psychiatry, 2003, 160, 112-117. 6. Kabinoff G., Patric P., Toalson A. et al.: Metabolic issues with atypical antipsychotics in primary care:dispelling the myths. J. Clin. Psychiatry, 2003, 5, 6-14. 7. Martina C.M, Collins P., Thakore J.H.: Impaired fasting glucose tolerance in first episode, drug-naive patients with schizophrenia. Am. J. Psychiatry, 2003, 160, 284-289. 8. Cassidy F., Ahearn E., Carrol B.: Elevated frequency of diabetes mellitus in hospitalized manic-depressive patients. Am. J. Psychiatry, 1999, 156, 1417-1420. 9. Regenold W.T., Thapar R.K., Marano C. et al.: Increased prevalence of type 2 diabetes mellitus among psychiatric inpatients with bipolar I affective and schizoaffective disorders independent of psychotropic drug use. J. Affect Disord., 2002, 70, 19-26. 10. Nasrallah H., Korn M.: Metabolic Disorders in Schizophrenia: Relationship to Atypical Antipsychotic Treatment Medscape Psychiatry & Mental Health, 2004, 9, 2, 121-127. 11. Vanina Y., Podolskaya A., Sedky K. et al.: Body weight changes associated with psychopharmacology. Psychiatric Services, 2002, 53, 842-847. 12. Newcomer J.W. et al.: Abnormalities in glucose regulation during antypsychotic treatment of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry, 2002, 59, 337-345. 13. Koro C.E, Fedder D., L’Italien G. et al.: Assessment of independent effect of olanzapine and risperidone on risk of diabetes among patients with schizophrenia: population based nested case-control stud. BMJ, 2002, 3, 325-343. 14. Lund B.C., Perry P., Brooks J.M. et al.: Clozapine use in patients with schizophrenia and the risk of diabetes, hyperlipidemia and hypertension: a claims-based approach. Arch. Gen. Psychiatry, 2001, 58, 1172-1176. 15. Akhtar S., Kelly C., Galagher A. et al.: Newer antypsychotic agents, carbohydrate, metabolism and cardiovascular risk. Br. J. Diabetes, 2004, 4, 303-309. 16. Czobor P., Volavka J., Sheitman B. et al.: Antipsychotic-induced weight gain and therapeutic response: a different associacion. J. Clin. Psychopharmacol., 2002, 22, 244-251. 17. Meyer J.M.: A retrospective comparison of weight, lipid, and glucose changes between risperidone- and olanzapine-treated inpatients: metabolic outcomes after 1 year therapy. J. Clin. 171 Psychiatry, 2002, 673, 425-433. 18. Wirshing D.A., Boyd J.A., Meng L.R. et al.: The effects of novel antipsychotics on glucose and lipid levels. J. Clin. Psychiatry, 2002, 63, 856-865. 19. Avella J., Wetli C.V., Wilson J.C. et al.: Fatal olanzapine-induced hyperglycemic ketoacidosis. Am. J. Forensic Med., Pathol., 2004, 25, 172-175. 20. Koller E., Cross J., Doraiswamy M. et al.: Risperidone-Associated Diabetes Mellitus: A pharmacovigilance study. Pharmacotherapy, 2003, 23, 735-744. 21. Koller E., Doraiswamy M.: Olanzapine-Associated Diabetes Mellitus. Pharmacotherapy, 2002, 22, 841-852. 22. Melkersson K.L., Hulting A.L., Brismar K.E.: Different influence of classic antypsychotics and clozapine on the glucoseinsulin homeostasis in patients with schizophrenia and related psychosis. J. Clin. Psychiatry, 1999, 60, 783-791. 23. Simpson G.M., Glick I.D., Weiden P.J. et al.: Randomized, controlled, double-blind multicenter comparison of the efficacy and tolerability of ziprasidone versus olanzapine in acutely ill patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am. J. Psychiatry, 2004, 161, 1837-1847. 24. Melkersson K., Dahl M.L.: Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics. Drugs, 2004, 64, 701-723. 25. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al.: The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature, 2001, 409, 307-312. 26. Rettenbacher M.: Disturbances of glucose and lipid metabolism during treatment with new generation antipsychotics. Curr. Opin. Psychiatry, 2005, 18, 175-179. 27. Shulman G.I.: Cellular mechanisms of insulin resistance. J. Clin. Invest, 2000, 106, 171-176. 28. Sneed K., Gonzalez E.: Type 2 diabetes mellitus induced by atypical antipsychotic medication. J. Am. Board Fam. Pract., 2003, 16, 251-254. 29. Bechara C.L., Goldman-Levine J.A.: Dramatic worsening of type 2 diabetes mellitus due to olanzapine after 3 years of therapy. Pharmacotherapy, 2001, 21, 1444-1447. 30. Fric M., Laux G.: Prolactin levels and symptoms of hyperprolactinemia in patients treated with amisulpride, risperidone, olanzapine and quetiapine. Psychiatr. Praxis, 2003, 30, 97-101. 31. Yavuz D., Deyneli O., Akpinar I. i wsp.: Endothelial function, insulin sensitivity and inflammatory markers in hyperprolactinemic pre-menopausal women. Eur. J. Endocrinol., 2003, 149, 187-193. 32. Petryk A., Fleenor D., Driscoll P. et al.: Prolactin induction of insulin gene expression: the roles of glucose and glucose transporter-2. J. Endocrinol., 2000, 164, 277-286. 33. Piątkiewicz P.: Patofizjologia molekularna dokomórkowego transportu glukozy – znaczenie w patogenezie cukrzycy. Med. Metab., 2003, 4, 66-74. 34. Popkin M., Colon E.: Interface of psychiatric disorders and diabetes mellitus. Curr. Psychiatry Reports, 2001, 3:243-250. 35. Henderson D., Cagliero E., Gray C. et al.: Clozapine, diabetes mellitus, weight gain and lipid abnormalities: A five year naturalistic study. Am. J. Psychiatry, 2000, 157, 975-987. 36. Lindenmayer J.P., Czobor P., Volavka J. et al.: Changes in glucose and cholesterol levels in patients with schizophrenia treated with typical or atypical antypsychotics. Am. J. Psychiatry, 2003, 160, 290-296. 37. Osser D.N., Najarian D.M., Dufresne R.L.: Olanzapine increases weight and serum triglyceride levels. J. Clin. Psychiatry, 1999, 60, 767-770. 38. Dursun S.M., Szemis A., Andrews H.: The effects of cloza- 172 Katarzyna Olszewska i inni pine on levels of total cholesterol and related lipids in serum of patients with schizophrenia: a prospective study. J. Psychiatry Neurosci., 1999, 24, 453-455. 39. Melkersson K.L., Hulting A.L., Brismar K.E.: Elevated levels of insulin, leptin and blood lipids in olanzapine treated patients with schizophrenia or related psychoses. J. Clin. Psych., 2000, 10, 742-749. 40. Glick I.D., Fryburg D., O’Sullivan R.L. et al.: Ziprasidone’s benefits versus olanzapine on weight and insulin resistance. Presented at: American Psychiatric Association Annual Meeting; May 5-10, 2001. 41. Weiden P.J., Simpson G.M., Potkin S.G. et al.: Effectiveness of switching to ziprosidon for stable but symptomatic outpatients with schizophrenia. J. Clin. Psychiatry, 2003, 64, 580-588. 42. Fagiolini A., Frank E., Mallinger A.G. et al.: Prevalence of obesity and weight change during treatment in patients with bipolar I disorder. J. Clin. Psychiatry, 2002, 63, 528-533. 43. Elmslie J.L., Mann J.L., Silverstone J.T. et al.: Determinants of overweight and obesity in patients with bipolar disorder. J. Clin. Psychiatry, 2001, 62, 492-493. 44. Allison D.B., Mentore J.L., Heo M., et al.: Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiatry, 1999, 156, 1686-1696. 45. Brady K.: Weight gain associated with psychotropic drugs. Southern Med. J., 1989, 82, 611-617. 46. Wetterling T., Mubigbrodt H.E.: Weight gain: side effect of atypical neuroleptics? J. Clin. Psychopharmacology, 1999, 19, 316-321. 47. Simpson M.M., Goetz R.R., Devlin M.J. et al.: Weight gain and antipsychotic medication: differences between antipsychotic-free and treatment periods. J. Clin. Psychiatry, 2001, 62, 694-700. 48. Bustillo J.R., Buchanan R.W., Irish D. et al.: Differential effect of clozapine on weight: a controlled study. Am. J. Psychiatry, 1996, 153, 817-819. 49. Bobes J., Rejas J., Garcia-Garcia M. et al.: Weight gain in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine or haloperidol: results of the EIRE study. Schizophr. Res., 2003, 62, 77-88. 50. Keck P., McElroy S.: Bipolar disorder, obesity and pharmacotherapy-associated weight gain. J. Clin. Psychiatry, 2004, 64, 1426-1435. 51. Reaven G., Abbasi F., McLaughlin T. et al.: Insulin resistance, and cardiovascular disease. Recent Prog. Horm. Res., 2004, 59, 207-223. 52. Reynolds J., Zhang Z.J., Zhang X.B.: Association of antypsychotic drug-induced weight gain with a polymorphism of the promotor region of the 5HT2c receptor gene. Lancet, 2002, 359, 2086-2087. 53. Uvnas-Moberg K., Ahlenius S., Alster P. et al.: Effects of selective serotonin and dopamine agonists on plasma levels of glucose, insulin and glucagon in the rat. Neuroendocrinology, 1996, 63, 269-274. 54. Wirsching D.A., Wirshing W.C., Kysar L. et al.: Novel Antypsychotics: comparison of weight gain liabilities. J. Clin. Psych., 1999, 60, 358-363. 55. Zhang Z.J., Yao Z.J., Liu W. et al.: Magnetic resonance imaging study of previously untreated people with schizophrenia. Brit. J. Psychiatry, 2004, 184, 52-62. 56. Borodulin-Nadzieja L., Salomon E., Janocha A.: Rola leptyny w regulacji masy ciała. Gastroenterol. Pol., 1998, 5, 263-266. 57. Vuagnat B.A., Pierroz D.D., Lalaoui M. et al.: Evidence for a leptin – neuropeptide Y axis for the regulation of growth hormone secretion in the rat. Neuroendocrinology, 1998, 67, 291300.
