DMD

Standard opieki kardiologicznej w dystrofinopatiach
Bożena Werner, Agnieszka Tomik
Klinika Kardiologii Wieku Dziecięcego i Pediatrii Ogólnej WUM
Powikłania kardiologiczne dystrofinopatii
• Kardiomiopatie
• Przewlekła niewydolność serca
• Zaburzenia rytmu
Kardiomiopatie
• choroby mięśnia sercowego
• dysfunkcja mechaniczna i/lub elektryczna
• często nieprawidłowy przerost lub poszerzenie komór
• różna etiologia - często podłoże genetyczne
• manifestacja nagła (zgon sercowo-naczyniowy) lub przewlekła
(postępującej niewydolności serca)
Kardiomiopatie
Klasyfikacja wg AHA
1. Pierwotne: genetyczne, mieszane, nabyte
2. Wtórne m. in. w przebiegu chorób mięśniowych
Klasyfikacja kliniczna wg ESC
1. DCM - rozstrzeniowa – powiększenie jam i dysfunkcja skurczowa
2. HCM - przerostowa - przerost mięśnia
3. ARVC - arytmogenna prawej komory
4. RCM - restrykcyjna - upośledzenie napełniania i dysfunkcja rozkurczowa
5. LVNC - inne niesklasyfikowane
a. rodzinna genetyczna ze znanym lub nieznanym defektem genetycznym
b. nierodzinna o znanej i nieznanej przyczynie
Niewydolność serca
• objawy podmiotowe - duszność, obrzęki kończyn dolnych, obniżenie
tolerancji wysiłku
• odchylenia w badaniu przedmiotowym - poszerzenie żył szyjnych,
trzeszczenia nad płucami, obrzęki obwodowe
• Zaburzenia w budowie i/lub czynności serca  zmniejszony rzut serca
i/lub zwiększone ciśnienia wewnątrzsercowe - w trakcie wysiłku  w
spoczynku
Niewydolność serca
• Przed wystąpieniem objawów klinicznych można stwierdzić
bezobjawowe nieprawidłowości budowy lub czynności serca –
skurczową (LVEF) lub rozkurczową dysfunkcję lewej komory, które są
prekursorem jawnej klinicznie choroby.
• Rozpoznanie tych nieprawidłowości, związanych z pogorszeniem
rokowania, oraz rozpoczęcie leczenia odpowiednio wcześnie może
prowadzić do wydłużenia życia chorych.
Zaburzenia rytmu serca
arytmia, dysrytmia, niemiarowość
• Zaburzenia wytwarzania i/lub przewodzenia impulsów
• Podział:
• Nadkomorowe i komorowe
• pojedyncze, pary, częstoskurcz, trzepotanie, migotanie
• utrwalone i nieutrwalone
• Bloki
• zatokowo-przedsionkowe, śródprzedsionkowe,
• przedsionkowo-komorowe i śródkomorowe
• Bradyarytmie i tachyarytmie
Cele leczenia chorych z dystrofiami
1. poprawa lub utrzymanie stanu funkcjonalnego i wydłużenie okresu
kiedy chłopiec porusza się samodzielnie
2. minimalizacja powikłań ze strony układu kostno-szkieletowego w
tym redukcja skrzywienia kręgosłupa, które wymagałoby leczenia
operacyjnego
3. poprawa siły mięśni i utrzymanie funkcji oddechowej
4.
zapobieganie kardiomiopatii
Standardy opieki wielospecjalistycznej
• Bushby K., Finkel R., Birnkrant D.J.et al.: Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis,
and pharmacological and psychosocial management. Lancet Neurol 2010; 9:77-93.
• Bushby K., Finkel R., Birnkrant D.J.et al.: Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2:
implementation of multidisciplinary care. Lancet Neurol 2010; 9:177-189.
• Gloss D et al. Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: report of
the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2016; 86;465-472.
• Vry J., Gramsch K., Rodger S., et al. Kostera-Pruszczyk A. : European Cross-Sectional Survey of Current Care Practices for
Duchenne Muscular Dystrophy Reveals Regional and Age-Dependent Differences . J Nueromuscular Diseases 2016;3:517527.
• El-Aloul B., Altamirano-Diaz L., Zapata-Aldana E. et al.: Pharmacological therapy for the prevention and management of
cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy: A systemic review. Neuromusclular Disorders 2017;27:4-14.
• Kamdar F., Garry D.J. Dystrophin-Deficient Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2016;67:2533-2546.
• Sinkiewicz W., Dróżdż J., Dubiel J.S., Filipak K.J., Rozentryt P., Wierzchowiecki M., Opolski G.: Rekomendacje Zespołu
Roboczego Konsultanta Krajowego w dziedzinie kardiologii dotyczące opieki kardiologicznej nad chorymi z dystrofią
mięśniową typu Duchennea i Beckera oraz prewencji kardiomiopatii u kobiet, nosicielek mutacji DMD/BMD (matek i sióstr
chorych z dystrofinopatiami). Kardiol Pol 2007;65;223-228.
• Wytyczne ESC dotyczące diagnostyki i leczenia ostrej i przewlekłej niewydolności serca w 2016 roku. Kardiol Pol
2016;74:1037-1147.
Opieka kardiologiczna
• Pierwsze badanie kardiologiczne:
w momencie ustalenia rozpoznania
lub najpóźniej do 6 roku życia (co najmniej EKG i ECHO)
• Do 10 roku życia kontrolne co 1-2 lata
• Powyżej 10 roku życia corocznie
• Częściej jeśli objawy lub wykryto nieprawidłowości
• Trudne warunki badania  wskazany CMR
• Monitorowanie ekg metodą Holtera konieczne u pacjentów z
podejrzeniem zaburzeń rytmu serca, wskazane u wszystkich chorych
• Nosicielki - w chwili rozpoznania, planowo co 5 lat lub częściej jeśli
objawy
Choroba serca u chorych z DMD i BMD
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ma postać kardiomiopatii rozstrzeniowej i/lub towarzyszących zaburzeń rytmu serca
Czystość występowania wzrasta z wiekiem
DMD 25% w wieku 6 lat, 59% w wieku 10 lat, prawie u wszystkich w 18 rż
Zazwyczaj w 16-18rż
Niektóre mutacje zwiększone ryzyko: (Jefferies et al. exon 12 14-17 ,31-42 mniejsze 5152)
Początkowo bezobjawowy przebieg, z wiekiem progresja choroby, u starszych ok 85 %
BMD może poprzedzać wystąpienie objawów ze strony mięśni szkieletowych, czasami o
ciężkim przebiegu, występuje u 70% chorych
Zgon z powodu niewydolności oddechowej lub krążeniowej w 2-3 dekadzie u chorych w
DMD, w BMD w 4-5 dekadzie
Liczba zgonów z powodu DMC ok 10-40% i stale wzrasta
Choroba serca u nosicielek
• Większość bezobjawowo
• Objawy 2,5-22%
• osłabienie mięśni, > CK w surowicy i kardiomiopatie
• Hoogerwaard et al.1997 przebadano 90 kobiet, 18% u powiększona lewa
komora
• Zalecane badanie kardiologiczne w chwili rozpoznania choroby i co 5
lat lub częściej
• Kamdar et al. 2016 łącznie z CMR
Kardiomiopatia rozstrzeniowa związana
z chromosomem X
• XLDCM
• 1987
• Brak dystrofiny tylko w mięśniu sercowym
• Nastoletni chłopcy i ich matki
• Bez choroby mięśni
• Bardzo szybko postępująca
• Zgon w 10-20 roku życia
Rozpoznanie choroby serca
• Skryty początek, powolna progresja objawów
• Rozpoznanie utrudnia brak aktywności fizycznej
• Objawy niewydolności serca: duszność wysiłkowa, zmniejszenie
sprawności fizycznej, osłabienie
• Objawy nietypowe zmęczenie, spadek masy ciała, wymioty, zaburzenia
snu
• Rozpoznanie zaawanasowanej niewydolności serca
Lewokomorowej: duszność ortopnoe, napadowa duszność nocna,
cechy zastoju na płucami
Prawokomorowej: przepełnienie żył szyjnych, obrzęki obwodowe,
powiększenie wątroby, przesięki w jamach ciała
Rozpoznanie choroby serca
Badania laboratoryjne
• Kinaza kreatynowa CK , CK-MB (norma poniżej 5-6%)
• Transaminazy: ALT, AST
• Biomarkery: uwalniane przez miocyty
1. Peptydy natriuretyczne typu B: BNP lub NT-proBNP
2. Troponiny (podjednostki T, I, C; interakcja miozyna-aktyna)
> niedokrwienie/zawał, uszkodzenie mięśnia sercowego
• Łagodna niewydolność nerek - GFR, kreatynina
Rozpoznanie choroby serca
Zapis EKG:
• wysokie R i R/S w V1
• q w II, III, aVF oraz I , avL , V5-V6
• odchylenie osi elektrycznej w prawo
• blok prawej odnogi pęczka Hisa
• zmiany niespecyficzne
EKG
Chłopiec 16 lat
DDM
LVEF 48%
LV norma
Rozpoznanie choroby serca
Villa et al.2016:
• 442 holterów EKG u chorych z DMD
• arytmia nadkomorowa 68%, komorowa 45%
• arytmia istotna 3% NSVT, NSA, SVT
• głównie u chorych z LVEF < 35%
• z LVEF > 35% arytmia rzadko
Rozpoznanie choroby serca
Badania obrazowe: gł. ściana boczna i dolna LVEF>50%
1. Echokardiografia
• konwencjonalna
• dopler tkankowy TDI: ocena prędkości mięśnia,
odkształcania i szybkości odkształcania (strain i strain rate)
• analiza przemieszczenia mięśnia (speckle tracking ST-echo)
trudne warunki: zniekształcenia klatki, skolioza,
niewydolność oddechowa
2. CMR (Silva et al., Hor et al., Verhaert et al., Puchalski et al.)
sekwencja T1 + późne wzmocnienie po podaniu gadoliny (LGE) - ocenę objętości, masy, frakcji
wyrzutowej, włóknienia i specyficznych obrazu miokardium w różnych chorobach
Wcześniejsze wykrywanie zmian !
* w USA zalecany w chwili rozpoznania i co rok powyżej 10 rż
Leczenie niewydolności serca
1. Zapobieganie wystąpieniu objawów
2. Leczenie objawów
3. Zapobieganie progresji
•
•
•
•
Normalizacja wolemii
Poprawa kurczliwości
Zmniejszenie obciążenia
Normalizacja częstości rytmu serca
▪
▪
Hamowanie układu neurohormonalnego
Hamowanie układu adrenergicznego
Leczenie farmakologiczne
1. Sterydoterapia
Markham et.al, Dec et al., Silversides at al., Mavrogeni et al., Barber et al.,
Schram et al., Hor et al., Gloss et al.
prednizon 0,75mg/kg/d lub deflazacort 0,9mg/kg/d
Opóźnia okres wystąpienia kardiomiopatii i dysfunkcji serca!
2. Zgodne ze standardami ESC leczenie farmakologiczne niewydolności serca
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) lub antagoniści receptora dla
angiotensyny (ARB)
• Beta-blokery (LBA)
• Antagoniści receptora mineralokortykoidowego /aldosteronu/ (MRA)
ACEI lub ARB
Hamowanie układu RAAS
• Zmniejszają wazokonstrykcję ANG II
• Zmniejszają napięcie układu współczulnego ANGII
• Zmniejszają uwalnianie aldosteronu ANG I
• Zmniejszają retencję sodu i wody, włóknienie miokardium, hamowanie uwalniania NO i
rozkład bradykininy
Zmniejszają śmiertelność i chorobowość u chorych z HFrEF
a u chorych z HFpEF ryzyko rozwoju HF, hospitalizacji i zgonu
ACEI: captopril, enalapril, perindopril, lisinopril, cilazapril, ramipril
ARB: losartan
ACEI
Duboc et al. Francja 2005, 2007
• 57 pacjentów DMD śr. wiek 10,7 lat z zachowaną frakcją lewej
komory (radioizotopowo) - perindopril 2 lub 4mg versus placebo
• 3 lat follow-up LVEF bez zmian + następne 2 lata
• 8/29 nieleczonych (placebo) i tylko 1/27 leczonych  LVEF< 45%
• po 10 latach follow-up przeżyło 65% placebo, a 92% leczonych czyli
wczesne leczenie zmniejszyło śmiertelność
ACEI lub ARB
• Allen et al. 2013 USA 23 pacjentów DMD śr. wiek 12,5 -15,5 lat z LVEF < 55% echo
lisinopril i losartan , follow-up 12 miesięcy
> LVEF , bez różnic pomiędzy grupami leków
• Kwon et al.2012 Korea
31 pacjentów śr wiek 12,2 -13,6 lat z LVEF 42±18% echo
ACEI lub ARB, lub + BB, bez leków, wsparcie oddechowe, follow-up śr. 40 miesięcy
> LVEF u 16 leczonych z LVEF < 50%, bez zmian z LVEF > 50%
• Inni: Kajmlimoto et al., Ogata et.al, Ramaciiotti et al., Jelferies et al., Ishikawa et al.
u pacjentów z < LVEF poprawa parametrów
1.
Leczenie konieczne u chorych z dysfunkcją lewej komory
2.
Zalecane u wszystkich bezobjawowych chłopców od 10 ? roku życia !
LBA
1. Poprawa klasy czynnościowej
2. Redukcja śmiertelności
3. Zmniejszenie częstości hospitalizacji
•
U wszystkich stabilnych pacjentów z łagodnie i umiarkowaną HF z LVEF
< 40% NYHA II-III
• Należy rozpoczynać jak najwcześniej łącznie z ACEI i MRA
• NIE z astmą, retencją płynów, niski RR, wstrząs kardiogenny, blok p-k II-III
stopnia, wlew katecholamin
* carvedilol, metoprolol, bisporolol
LBA
• Mniej dowodów u chorych z DMD
• Saito et al. 2001 carvedilol z LVEF < 40% i >ANP lub BNP bez wpływu
• Rhodes et al. 2008 USA carvedilol + inne, śr. 21 lat z LVEF < 50% CMR
i echo, poprawa > LVEF
• Kajmoto et al. 2006 ACEI versus ACEI + carvedilol poprawa SF i LVDd
• Viollet et al. 2012 USA 42 pacjentów śr. wiek 15,7 -14,1 lat z LVEF < 55% echo,
ACEI lisinopril versus ACEI + metoprolol lub atenolol (gdy HR> 100/min lub
arytmia) poprawa frakcji LVEF w obu grupach, między nimi bez różnicy
Aktualnie zalecane u pacjentów z dysfunkcją lewej komory
Antagoniści receptora
mineralokortykoidowego (MRA)
spironolakton lub eplerenon
• w celu redukcji objawów, zmniejszenia ryzyka hospitalizacji i wydłużenia życia
• u pacjentów NYHA II-IV z LVEF < 35% leczonych ACEI (lub ARB) i LBA
Raman et al. 2015 USA
• epleronon - czy zapobiega DCM u pacjentów z DMD z LVEF > 45%? - CMR
• 12 pacjentów eplerenon ( + ACEI lub ARB) versus 20 placebo
• follow-up 12 miesięcy < GCS , LVEF bez zmian
• złagodzenie?
1. Aktualnie zalecane u pacjentów z niewydolnością serca
2. W profilaktyce wymaga dalszych badań
Leczenie schyłkowej niewydolności serca
• Transplantacja serca
• Właściwie przeciwskazana: choroba postępująca
Ale:
• Rees et al.1993 Niemcy HTX u 3 z DMD i 1 BMD /582 follow-up 40 miesięcy
• Riuz –Cano et al. 2013 Hiszpania HTX u 3 z BMD 57 miesięcy
• Patane’ et al. 2006 1 z BMD
• Wu et al. 2010 1995-2005 HTX u 15 BMD i 3 z DMD
Transplantacja serca powinna być rozważana
Leczenie schyłkowej niewydolności serca
• Urządzenia wszczepialne wspomagające lewą komorę np. LVADs
• Terapia pomostowa i docelowa
• Problemem okres okołooperacyjny, krwawienia niewydolność oddechowa,
udar mózgu, arytmia… rehabilitacja, infekcje
• Amodeo et al. 2012 jako pierwszy, 2 pacjentów z DMD 15 i 14 lat ( ten po
ECMO) Jarvik 2000 LVAD wszczepieni po 3 i 6 miesiącach
• Ryan et al. 2014 HeartMate II LVAD 29 lat DMD i HeartWare II LVAD 23 lat
nosicielka DMD
Wszczepienie LVAD i ICD rozważane w wyspecjalizowanych ośrodkach
Korzyści leczenia kardiologicznego
chorych z dystrofinopatiami
• Kortykosteroidy
• ACEI
• Beta bloker
• MRA
++
+++
+
+
Leczenie kardiologiczne
Spurney et al. 2014
340 chorych / 231 echo/ 174 27% ma DCM
• 57% chorych z DCM nie leczonych
• 12% bez DCM leczonych kardiologicznie
Wg raportu Vry et al. 2016
• 1/3 chorych spełniająca kryteria DCM nie jest leczona
• Echo > 10 rż co rok ma 77,9%, w Polsce tylko 54,2% chorych
15 letni chłopiec z DMD
objawy od 5rż, nie chodzi od 10 rż , po operacji
wydłużenia ścięgien Achillesa 12rż, ostatnie echo 2014
Bad. gen. 8 rż - delecja eksonu 49-50
CK 2419, ALT 51, NT-proBNP 210, vit D3 9
LV powiększona, LVEF 39%
Holter ekg bez arytmii
15 letni chłopiec z DMD
Zalecenia kardiologiczne
OKRESOWA KONTROLA W PORADNI CHORÓB MIĘŚNI
1. KONTROLA W PORADNI KARDIOLOGICZNEJ za 3 miesiące
2. Leki:
Enarenal 1 x 5 mg
Metoprolol 1 x 25mg
Verospiron 1 x 25mg
Encorton 1 x 20mg co drugi dzień
Kalipoz prolongatum 1 x 1 tab
Calcium 1 x 1000mg
Vit D3 1 x 2000j
3. Zalecana dieta wysokobiałkowa, wysokowapniowa , z ograniczeniem cukrów prostych
4. Zalecane coroczne szczepienie p. grypie sezonowej w okresie jesiennym
5. W przypadku znieczulenia ogólnego należy brać pod uwagę ryzyko wystąpienia hipotermii złośliwej unikanie m.in. halotanu i sukcynylocholiny
6. Kontynuacja opieki wielospecjalistycznej: neurolog, pulmonolog, ortopeda, rehabilitant, psycholog
Standard opieki kardiologicznej
w dystrofinopatiach – wnioski
• Pierwsze badanie kardiologiczne w momencie ustalenia rozpoznania lub najpóźniej do 6 roku
życia
(co najmniej EKG i ECHO, najlepiej CMR)
• Do 10 roku życia kontrolne co 1- 2 lata , powyżej 10 roku życia corocznie
• Częściej jeśli objawy lub wykryto nieprawidłowości oraz przed zabiegami operacyjnymi
• U pacjentów, u których trudne warunki badania wskazany jest CMR
• Monitorowanie ekg metodą Holtera konieczne u pacjentów z podejrzeniem zaburzeń rytmu
serca, wskazane u wszystkich chorych
• Nosicielki w chwili rozpoznania, planowo co 5 lat lub częściej jeśli objawy
• Leczenie farmakologiczne :
1. Kortykosteroidy (od 5 roku życia)
2. ACEI (lub ARB) konieczne u wszystkich z dysfunkcją lewej komory, wskazane u wszystkich
chorych!
3. LBA, MRA i inne u chorych z dysfunkcją lewej komory lub objawami HF