Proponowany cykl wykładów z Chemii Medycznej
advertisement
do zapobiegania chorobom lub do ich leczenia. W początkach cywilizacji Ćwiczenie nr 3 lekami były przeważnie produkty naturalne, takie jak części roślin, narządy mgr Agnieszka Szczepańska zwierzęce lub minerały. Były one stosowane wyłącznie na podstawie Lek doświadczenia lub obserwacji skutków jakie wywoływały u zwierząt. Z biegiem Repetytorium lat poznano sposoby sporządzania dla celów leczniczych odwarów, nalewek, 1. Lek –wstęp maści i proszków. 2. Ogólne wiadomości dotyczące otrzymywania leków W 1806 roku Setürner po raz pierwszy wyodrębnił morfinę z opium. Było to 3. Rodzaje działania leku wydarzenie o ogromnym znaczeniu dla lecznictwa. Tę pierwszą izolację 4. Mechanizm działania leków, teoria receptorowa, interakcje leków jednorodnej chemicznie substancji leczniczej z surowca roślinnego przyjmuje 5. Budowa chemiczna a właściwości farmakologiczne się za początek chemii leków. 6. Wpływ różnych czynników na trwałość leków Chemia leków – zwana również chemią farmaceutyczną jest nauką zajmującą 7. Drogi wprowadzania leków do ustroju. Dawki i dawkowanie leków się 8. Wiązanie się leków w ustroju. Metabolizm leków w ustroju. Drogi przygotowaniu otrzymuje się leki. Chemia leków zajmuje się właściwościami wydalania leków. fizykochemicznymi, 9. Toksyczność leków. jakościową i ilościową środków leczniczych a także przemianami chemicznymi, 10. Uzależnienie i nadużywanie leków. tych związków w ustroju i poza nim. związkami biologicznie czynnymi, sposobami z otrzymywania których oraz po odpowiednim chemiczną oceną 11. Chromatografia, podział i zasady Urzędowym spisem leków surowców leczniczych w każdym kraju jest 12. Chromatografia cienkowarstwowa TLC Farmakopea. Zawiera ona spis alfabetyczny leków, obowiązujące normy czystości, skład, sposoby przyrządzania, oznaczania zawartości, badanie Część praktyczna tożsamości, wykrywanie zanieczyszczeń i zafałszowań, dawkowanie, sposób 1. Synteza kwasu acetylosalicylowego. przechowywania i ocenę. 2. Wykrywanie substancji czynnych w leku. 3. Izolacja i identyfikacja substancji czynnych z goździków. 2. Ogólne wiadomości dotyczące otrzymywania leków Otrzymywanie leków można podzielić na dwie grupy: Repetytorium Metody polegające na wyodrębnianiu substancji czynnych z surowców pochodzenia naturalnego (roślinnego i zwierzęcego). 1. Lek – definicja Lekiem nazywamy substancję chemiczną, która reaguje z żywym organizmem zmieniając jego czynności w ten sposób, że zmiany te mogą być wykorzystane 1 Synteza chemiczna i biosynteza. Metody wyodrębniania surowców biologicznie czynnych z produktów Druga grupą jest synteza chemiczna. Substratami mogą być proste związki pochodzenia naturalnego polegają głównie na ekstrakcji tych substancji przy organiczne (synteza od podstaw) lub związki naturalne modyfikowane użyciu odpowiednich rozpuszczalników. syntetycznie. W ostatnich latach dynamicznie rozwija się biosynteza – Wymagają one ponadto przeprowadzenia wielu dodatkowych procesów wykorzystująca do syntezy chemicznej szczepy bakteryjne. Coraz większego fizykochemicznych jak destylacja, krystalizacja, metody chromatograficzne i znaczenia nabierają metody inżynierii genetycznej, przy pomocy której inne. Przykładem leków wyodrębnionych przez ekstrakcję z produktów modyfikuje się drobnoustroje niejako zmuszając je do produkcji interesujących pochodzenia roślinnego są alkaloidy i glikozydy. leków. Alkaloidy makowca, głównie morfina, uzyskiwane są przez ekstrakcję z opium, 3. Rodzaje działania leku tj. wysuszonego soku mlecznego niedojrzałych makówek lub słomy makowej. Z Lek korzeni pokrzyku wilczej jagody Atropa belladonna można charakterystyczne działanie. wyodrębnić po wprowadzeniu do ustroju w odpowiedniej dawce wywołuje alkaloidy tropinowe. Podobnie otrzymuje się zespół alkaloidów sporyszu z Leki, które mogą resorbować się z miejsca podania do krwi a następnie przetrwalnika grzyba zwanego buławinką czerwoną Claviceps purpurea, przenikać przez błony komórkowe do tkanek wywierają działanie ogólne. Leki, rezerpinę z Rauwolfia serpentina, metyloksantyny z łusek kakaowych lub ziaren które nie wchłaniają się z miejsca podania i nie przenikają do krwi –działają kawy, chininę z kory drzew chinowych. miejscowo. Niektóre leki po wchłonięciu działają bezpośrednio na komórki Najlepszym przykładem leków uzyskiwanych wyłącznie z surowców roślinnych nerwowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Działanie to nazywamy są glikozydy nasercowe – przede wszystkim glikozydy naparstnicy purpurowej ośrodkowym. Działaniem obwodowym nazywamy wpływ leku na komórki Digitalis purpurea i wełnistej Digitalis lanata. nerwowe obwodowego układu nerwowego. Przez ekstrakcję produktów pochodzenia zwierzęcego otrzymuje się wiele Niektóre leki po wprowadzeniu do ustroju wywierają działanie tylko na preparatów organicznych, hormonów i enzymów. Wprawdzie postępy określone narządy. Tak np. glikozydy nasercowe podane w dawkach współczesnej chemii pozwalają na otrzymanie licznych hormonów syntetycznie, leczniczych działają głównie na mięsień sercowy. Mówimy wówczas o działaniu jednak metody wyodrębniania z narządów i gruczołów zwierzęcych są dalej wybiórczym leku. stosowane ponieważ są tańsze. Przykładem może być otrzymanie hormonu Leki podajemy bądź w celu zmniejszenia nasilenia, wyeliminowania groźnych adrenokortykotropowego (ACTH) z przedniego płata przysadki mózgowej objawów choroby, wtedy działają objawowo, bądź w celu usunięcia przyczyn, zdrowych zwierząt. Natomiast oksytocynę i wazopresynę (hormony tylnego które doprowadzają do występowania tych objawów, wtedy działają płata przysadki mózgowej) otrzymuje się syntetycznie. przyczynowo (etioterapeutycznie). Insulinę – peptydowy hormon trzustki stosowany w leczeniu cukrzycy uzyskuje Przyjmowanie leków oprócz działania oczekiwanego, praktycznie zawsze się na skalę przemysłową z trzustek zwierzęcych. Obecnie insulinę otrzymuje obarczone jest niepożądanymi efektami. Ten niewłaściwy wpływ leku na się także metodami inżynierii genetycznej. organizm nazywany jest działaniem ubocznym. 2 Lek wprowadzony do ustroju w dawce przekraczającej dawkę maksymalną Antagonizm konkurencyjny wystąpi wówczas gdy jeden lek konkurując o może uszkodzić komórki niektórych narządów. Tak np. luminal przyjęty w receptor będzie znosił działanie drugiego reagując z tym samym receptorem Np. bardzo dużej dawce może zahamować zupełnie czynność komórek ośrodka atropina będzie znosiła działanie acetylocholiny. oddechowego doprowadzając w następstwie do bezdechu i zejścia śmiertelnego. Antagonizm chemiczny polega na tym, że dwa leki reagujące ze sobą tworzą Takie działanie leku nazywamy toksycznym. związek słabiej działający biologicznie lub nieczynny zupełnie. To zjawisko jest Kilka leków wprowadzonych razem do ustroju może działać w stosunku do wykorzystywane w leczeniu zatruć. W zatruciu solami baru stosuje się siarczan siebie synergistycznie lub antagonistycznie. Synergizm – jest to zgodne sodu, który znosi objawy zatrucia wytrącając nierozpuszczalny w wodzie i jednokierunkowe działanie leków. nieaktywny siarczan baru. Antagonizm chemiczny występuje między związkami Synergizm addycyjny wystąpi wówczas, kiedy działanie leków podanych chelatującymi, np. między EDTA i jonami metali ciężkich. równocześnie będzie sumą działania poszczególnych składników. Ten typ działania synergistycznego można obserwować przy podaniu leków o 4. Mechanizm działania leków, interakcje leków podobnym punkcie uchwytu; np. mieszaniny leków nasennych, narkotyków Mechanizm działania leków jest procesem złożonym, który zależy od wielu chirurgicznych. czynników takich jak: właściwości fizykochemiczne leku, jego budowy (która Synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja) polega na tym że dwa leki warunkuje łączenie się cząsteczki substancji leczniczej z właściwym dla niej zastosowane równocześnie wywierają efekt terapeutyczny znacznie większy niż „miejscem” w organizmie), a także, od masy ciała, wieku i płci chorego, stanu wynikałoby to z sumowania działania poszczególnych leków. Synergizm ten czynnościowego poszczególnych narządów, współistnienia różnych chorób i występuje najczęściej przy zastosowaniu leków o różnym punkcie uchwytu stanu ich zaawansowania. działania. Np. jony wapnia i glikozydy nasercowe zwiększają siłę skurczu Szybkość procesu wchłaniania leku, jego rozmieszczenie w organizmie, mięśnia sercowego. Podając te leki jednocześnie uzyskujemy znacznie większy biotransformacja i wydalanie pozostają także w ścisłym związku z działaniem. efekt niż można byłoby się spodziewać z sumowania ich działania Można wyróżnić: zastosowanych oddzielnie. leki, których działanie zależy wyłącznie od właściwości fizykochemicznych. Antagonizm jest to działanie przeciwne – różnokierunkowe dwu lub więcej Przeważnie związki te są chemicznie mało aktywne, natomiast obdarzone są leków. Odróżniamy kilka postaci antagonizmu: określonymi właściwościami fiz.-chem., np. lipofilnością, aktywnością Antagonizm czynnościowy – polega na tym, że dwa leki o różnym punkcie powierzchniową, zdolnością zmian przepuszczalności błon komórkowych uchwytu wywołują przeciwne objawy. Noradrenalina pobudzając zakończenia itp. Przykładem mogą być wziewne środki stosowane do znieczulenia nerwów sympatycznych – wywołuje skurcz naczyń. Papaweryna natomiast ogólnego. powoduje rozkurcz naczyń poprzez działanie bezpośrednie na mięśnie gładkie naczyń. Papaweryna będzie działała antagonistycznie do noradrenaliny. 3 drugą, obszerną grupę leków stanowią związki bardzo aktywne chemicznie. Są leki wpływające na procesy transportu lub też aktywujące lub blokujące Działanie to jest wynikiem chemicznego łączenia się cząsteczek leku z kanały jonowe. Innym typem działania leków jest ich działanie jako określonymi mikrostrukturami komórkowymi, które nazwano receptorami antymetabolitów, hamujących metabolizm komórkowy. Istnieją także leki, Receptorowa teoria działania leku których działanie jest wynikiem bezpośrednich reakcji chemicznych np. reakcji Receptor można zidentyfikować jako biopolimer o strukturze białkowej zobojętniania czy kompleksowania. posiadający określone fragmenty, które są w stanie rozpoznać specyficzne Interakcje lekowe mogą zachodzić według bardzo różnych mechanizmów, ligandy. Ligandami mogą być zarówno związki endogenne np. neuroprzekaźniki które można podzielić na chemiczne, farmakologiczne i farmakodynamiczne jak i substancje egzogenne np. leki. Receptor posiada zdolność tworzenia oraz enzymatyczne. O interakcji leków mówimy wtedy kiedy efekty działania kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian strukturalnych i jednego leku ulegają zmianie w wyniku uprzedniego lub jednoczesnego elektronowych w receptorze a także w ligandzie, co prowadzi do określonego stosowania innego leku. efektu biologicznego. Upraszczając nieco zagadnienie można przyjąć, że Interakcja chemiczna to proces, w którym leki reagują ze sobą in vitro tak, że białkowa struktura receptora stanowi jakby negatyw przestrzennej struktury jeden lub obydwa ulegają inaktywacji. Przykładem może być tworzenie leku. Porównując obrazowo receptor do zamka, który może być otwarty jedynie nieaktywnego kompleksu pomiędzy tiopentalem (lek nasenny) i suksametonium przez dopasowany do niego klucz – lek jest takim kluczem. Niekiedy lek (lek zwiotczający). Leki te podawane są często w znieczuleniu operacyjnym i pasujący do określonego receptora jest jak fałszywy klucz do zamka – blokuje nie mogą być mieszane w jednej strzykawce. go jedynie co stwarza określony efekt farmakologiczny. Z punktu widzenia Interakcje farmakologiczne mogą zachodzić na wiele sposobów łącznie z chemicznego interesujące jest wyjaśnienie w jaki sposób następuje wiązanie omówionym wcześniej synergizmem i antagonizmem. Przykładowo stosowanie leku z receptorem. leków moczopędnych zmniejsza stężenie potasu w surowicy krwi. Niski poziom Większość leków łączy się z receptorem poprzez wiązania jonowe, wodorowe, potasu nasila działanie niektórych glikozydów nasercowych i predysponuje do oddziaływania dipolowe, -elektronowe oraz hydrofobowe. zatrucia glikozydowego. Warfaryna (lek przeciwkrzepliwy) konkuruje z witaminą K zapobiegając syntezie w organizmie wielu czynników krzepnięcia Związki o receptorowym mechanizmie działania można podzielić na dwie krwi. Jeżeli produkcja witaminy K w jelicie jest zahamowana między innymi na grupy: agonista to lek, który wiąże się chemicznie z receptorem i jednocześnie skutek podawania antybiotyków per os, to działanie przeciwkrzepliwe pobudza ten receptor; antagonista to lek, który po związaniu z receptorem warfaryny nasila się co może prowadzić do krwotoków. Przykładem reakcji powoduje unieczynnienie tego receptora. farmakokinetycznej jest działanie wapnia (również żelaza) z antybiotykami Ponadto leki wpływają na aktywność enzymów, hamując lub aktywując (tetracykliny) powodującego powstanie nierozpuszczalnych kompleksów przez czynność enzymów organizmu. co opóźnia się wchłanianie tetracyklin podanych doustnie. 4 Przykładem interakcji enzymatycznej jest następujący przypadek: pacjent budową, wpływających na aktywność farmakologiczną związków, zalicza się zażywa dikumarol - lek zmniejszający krzepliwość krwi. Lek ten jest różnego rodzaju izomerie. metabolizowany przez jedną z form cytochromu P-450. Następnie okazuje się, W rozwijanych aktualnie badaniach podejmowane są próby ilościowego ujęcia że chory wymaga stosowania fenobarbitalu (luminal) z powodu padaczki. miedzy strukturą a działaniem. Badania te określa się skrótem QSAR Zgodnie z oczekiwaniem po pięciu dniach stosowania fenobarbitalu stężenie (Quantitative Structure Activity Relationship). Rezultatem tych badań jest cytochromu P-450 w hepatocytach wzrasta 3 – 4 krotnie. Oznacza to, że wytyczanie dikumarol ulega szybciej metabolizacji przez co zmniejszyło się jego działanie prawdopodobieństwo przeciwzakrzepowe. Aby uzyskać właściwy efekt dawkę podawanego farmakologicznym. kierunku poszukiwań, znalezienia w którym istnieje związku o określonym największe działaniu dikumarolu należy zwiększyć. Nowy problem powstaje wtedy gdy chory 6. Wpływ różnych czynników na trwałość leków przestaje zażywać fenobarbital lecz kontynuuje zażywanie dikumarolu w zwiększonej dawce. U takiego chorego mogą wystąpić objawy skazy Trwałość leku to jego odporność na działanie czynników fizycznych i krwotocznej spowodowanej przedawkowaniem dikumarolu i nagłym spadkiem chemicznych. Ma to dla leku szczególne znaczenie - gdyż każda zmiana w poziomu cytochromu P-450 inaktywującego ten lek. budowie i właściwościach fizykochemicznych może spowodować zmiany farmakologiczne – obniżenie lub utratę aktywności a nawet zwiększenie 5. Budowa chemiczna a właściwości farmakologiczne. toksyczności związku. Z tych względów dla każdej substancji leczniczej i formy Niejednokrotnie drobne zmiany w budowie związku o określonym działaniu leku ustala się ścisłe normy jakościowego i ilościowego stwierdzenia mogą wpłynąć na zmianę działania farmakologicznego. Jednym z elementów zachodzących zmian, oraz sposoby zabezpieczania przed rozkładem. rozważanych przy zależności struktury i działania jest wielkość cząsteczki Zmiany prowadzące do rozkładu leków mogą zachodzić w wyniku procesów zależna od liczby, rozmiarów i rozmieszczenia atomów. Od wielkości fizycznych, chemicznych lub biologicznych (światło, temperatura, wilgotność, cząsteczki zależne jest wchłanianie leku czy umiejscowienie w ustroju. pH środowiska, enzymy). Czynnikiem wpływającym pośrednio na aktywność biologiczną leku jest także Wśród reakcji chemicznych, jakie towarzyszą tym procesom należy wymienić jego zdolność jonizacji (substancje lecznicze, które z powodu budowy hydrolizę, chemicznej nie ulegają jonizacji, charakteryzuje na ogół dobra rozpuszczalność polimeryzację. w lipidach) oraz rozpuszczalność w wodzie i lipidach (miarą rozpuszczalności Hydroliza jest jedną z najczęstszych przyczyn rozkładu substancji leczniczych. związków w lipidach jest współczynnik podziału olej/woda, im większy jest Oprócz niektórych soli hydrolizie mogą ulegać estry, amidy i cykliczne imidy, współczynnik podziału, tym łatwiej lek rozpuszcza się w lipidach błonowych i laktamy oraz wiązania eterowe w glikozydach. Hydrolizę może przyspieszyć tym lepiej przenika prze błony biologiczne). Do czynników związanych z podwyższona temperatura oraz środowisko kwaśne lub zasadowe. 5 utlenianie, redukcję, dekarboksylację i karboksylację oraz W reakcjach utleniania powstające produkty są z reguły pozbawione aktywności wolniej zawiesiny, proszki, kapsułki i tabletki powlekane. Substancje lecznicze biologicznej a nawet bardziej toksyczne od wyjściowego leku. Na utlenianie wchłonięte z jelit dostają się poprzez żyłę wrotną do wątroby. Wiele leków wrażliwe są związki zawierające grupę aldehydową, fenolową, pochodne ulega tu unieczynnieniu. Leki mogą być wprowadzane doodbytniczo. Przy fenotiazyny oraz niektóre alkaloidy. Czynnikami przyspieszającymi proces takim podaniu wchłaniają się do krwioobiegu szybciej i wywierają silniejszy utleniania są: podwyższona temperatura, obecność katalizatorów (jony Cu2+, efekt farmakologiczny, ponieważ są wchłonięte do krążenia ogólnego z Fe ) enzymy typu oksydaz i środowisko kwaśne. Z pozostałymi procesami pominięciem wątroby. Poza tym leki podane per rectum nie ulegają przemianom chemicznymi powodującymi rozkład leku mamy do czynienia rzadziej. pod Przemianami chemicznymi, które nie prowadzą do rozkładu leku, lecz wpływają pokarmowego. Leki możemy również wprowadzać parenteralnie. Najbardziej na obniżenie aktywności terapeutycznej są przekształcenia stereochemiczne. niezawodną drogą jest wstrzyknięcie dożylne. Nie zachodzi tu zjawisko Czynnikami przyśpieszającymi ten proces mogą być: światło, temperatura i wchłaniania gdyż roztwór substancji leczniczej miesza się bezpośrednio z odczyn środowiska. Aktywność farmakologiczna niektórych leków jest krwią. Duża zatem część leku w bardzo krótkim czasie zostaje rozmieszczona w związana tylko z jedną formą optycznie czynną. Klasycznym przykładem może tkankach powodując szybkie i silne działanie. Roztwór wprowadzonego być adrenalina, której forma lewoskrętna jest 20 razy aktywniejsza od dożylnie leku powinien być jałowy oraz izo- lub słabo hipertoniczny. Rzadko prawoskrętnej. Lekom stawia się coraz wyższe wymagania jakościowe, dlatego stosowane są wstrzyknięcia dotętnicze lub dosercowe. Stosunkowo często lek szczegółowe badania ich trwałości stanowią istotny element w całościowej wprowadzamy ocenie preparatu. domięśniowych. Leki podawane podskórnie wchłaniają się do krwioobiegu w 3+ wpływem fermentów do ustroju obecnych drogą w górnym wstrzyknięć odcinku przewodu podskórnych lub ciągu 15 – 20 minut. Tą droga podajemy roztwory wodne jałowe izotoniczne o 7. Drogi wprowadzenia leków do ustroju. Dawki i pH zbliżonym do obojętnego. Ostatnio wszczepia się pod skórę stałe postacie dawkowanie leków leków tzw. pelotki np. niektóre hormony. Tak implantowany lek powoli Szybkość efektu leczniczego oraz jego intensywność zależy w dużym stopniu od rozpuszcza się w lipidach i wchłania wolno do krwioobiegu. Szybko drogi wprowadzenia leku. Najczęściej podajemy lek doustnie. Ta droga jest wchłaniające się leki podawane są we wstrzyknięciach domięśniowych. bezpieczna i wygodna. Przy podawaniu doustnym leki wykazują jednak Roztwory tak wprowadzone muszą być jałowe. Rzadko podajemy leki stosunkowo słabe i wolne działanie. Wchłanianie do krwioobiegu odbywa się doszpikowo, dolędźwiowo czy dootrzewnowo. Leki lotne jak pary i gazy przeważnie dopiero w górnym odcinku jelita cienkiego. Niektóre tylko szybko mogą wchłaniać się przez układ oddechowy. Te postacie środków substancje mogą wchłaniać się już w jamie ustnej (nitrogliceryna, nikotyna) lub leczniczych wdychane przez pacjenta przenikają do pęcherzyków płucnych i w żołądku (alkohol etylowy). Szybkość wchłaniania się leku z przewodu dyfundują do krwi. Podobnie wchłaniają się leki z błon śluzowych np. z pokarmowego zależy w dużym stopniu od wypełnienia jelit treścią pokarmową. pochwy, cewki moczowej lub spojówki oka. Niektóre leki dobrze rozpuszczalne Postać leku również decyduje o jego szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Najszybciej wchłaniają się roztwory, po czym kolejno coraz 6 w lipidach mogą wchłaniać się z powierzchni skóry. Częściej tą drogą podajemy gdyby w rezerwie - stanowi formę zmagazynowaną, z której jest wolno leki o działaniu miejscowym uwalniany w miarę zmniejszania się wolnej frakcji leku w płynach ustrojowych. Działanie leku na ustrój zależne jest od ilości wprowadzonego leku. Zdolność białek do wiązania leku jest ograniczona. Jeżeli zdolność wiązania Odróżniamy następujące rodzaje dawek: białek zostaje wysycona to po podaniu następnej dawki leku ilość wolnego leku Dawka najniższa – dosis minima to najmniejsza ilość leku, która może w surowicy krwi gwałtownie wzrasta co prowadzi do zwiększenia działania wywierać działanie lecznicze. farmakologicznego. W wypadku hypoalbuminemii – gdy zdolność wiązania Dawka lecznicza – dosis therapeutica leku przez białka jest zmniejszona już normalnie stosowane dawki mogą to najczęściej używana ilość leku wywierająca działanie lecznicze wywołać objawy zatrucia. Niski poziom białek występuje u głodzonych, Dawka maksymalna – dosis maxima to najwyższa dawka leku, która nie wyniszczonych chorobami (nowotwory) a także u noworodków, zwłaszcza wywołuje objawów zatrucia. wcześniaków. Dawka śmiertelna – dosis letalis najmniejsza dawka leku wywołująca śmierć. Metabolizm (lub biotransformacja) to wielokierunkowe przemiany leków w Odróżniamy także pojęcie dawki jednorazowej – dosis pro dosi, dawki ustroju katalizowane przez enzymy. Leki, które w warunkach prawidłowo dziennej, dobowej. Dawki podawane są w stosunku do dorosłego człowieka. funkcjonującego organizmu są jego naturalnymi składnikami jak np. insulina Dzieci muszą otrzymywać odpowiednio mniejsze dawki leków. czy acetylocholina ulegają przemianie przy pomocy enzymów specyficznych dla W chemii medycznej znany jest termin indeks terapeutyczny, który wskazuje do tych związków. jakiego stopnia poszczególne leki są bezpieczne. Porównuje zakres dawki leku, Przeważająca jednak ilość leków nie ma odpowiedników w naturalnych która w 50% badanych przypadków daje efekt toksyczny, z zakresem dawki składnikach ustroju i dlatego przemiany enzymatyczne nie mają charakteru dającej w 50% badanych przypadków najlepszy efekt terapeutyczny. specyficznego. Są one katalizowane przez różne enzymy zawarte w wątrobie, osoczu, nerkach i innych tkankach. Przemiany chemiczne, jakim ulegają leki w ustroju zaliczyć można do dwóch faz: w pierwszej fazie w typowych reakcjach utleniania, redukcji, hydrolizy itp. powstają metabolity, które są przeważnie 8. Wiązanie się leków w ustroju. Metabolizm leków w biologicznie aktywne. Tę fazę katalizują enzymy frakcji mikrosomalnej ustroju. Drogi wydalania leku komórek wątroby a tylko nieliczne enzymy osocza, mięśni czy nerek. W drugiej Lek po wprowadzeniu do krwi rozpuszcza się w całej jej objętości co trwa fazie zachodzą procesy syntezy lub kondensacji. Produktami są przeważnie zwykle około jednej minuty. W chwili gdy lek znajduje się w krwi zostaje on w połączenia hydrofilowe – biologicznie nieaktywne i łatwo wydalane z większym lub mniejszym stopniu odwracalnie związany z białkami krwi. organizmu. Reakcje te także katalizowane są przez enzymy zawarte w wątrobie, Lek związany z białkiem jest nieaktywny – nie bierze udziału w dystrybucji i nie nerkach i przewodzie pokarmowym. przenika do tkanek, nie wywiera żadnego działania farmakologicznego i nie jest wydalany ani metabolizowany. Lek związany z białkiem jest trzymany jak 7 Obok przykładów świadczących o tworzeniu w toku przemian metabolicznych przez gruczoły ślinowe - ze śliną związków o korzystniejszych właściwościach terapeutycznych niż macierzyste, przez skórę - z potem mogą także powstawać metabolity toksyczne dla organizmu. Klasycznym przez płuca - z wydzielonym powietrzem przykładem jest tu środek uspokajający i nasenny thalidomid, którego działanie przez gruczoły mleczne – z mlekiem teratogenne wiąże się z powstawaniem w ustroju produktów jego biotransformacji. 9. Toksyczność leków Istotny wpływ na metabolizm leku ma płeć. Są to głównie różnice ilościowe. Nie ma leków bezpiecznych dla ustroju. W zasadzie każdy lek może wywołać Większość leków jest szybciej metabolizowana u osobników męskich niż u wiele objawów niepożądanych. Przez działanie toksyczne leku rozumiemy żeńskich (aktywność enzymów mikrosomalnych w wątrobie u mężczyzn jest efekty dawek większych niż lecznicze. Odróżniamy następujące rodzaje wyraźnie większa). Prawdopodobnie jest to spowodowane indukującym przedawkowania leków: wpływem testosteronu. Płody i noworodki mają bardzo zmniejszoną zdolność Przedawkowanie bezwzględne – tzn. następstwa toksycznych dawek leków; metabolizowania leków, które z tego powodu są dla nich znacznie bardziej Przedawkowanie kumulatywne – następstwo kumulacji tj. gromadzenia się niebezpieczne (toksyczne). Sprawność biotransformacji leków zmienia się także leku na skutek podawania dawek większych niż dawki eliminowane; w stanach chorobowych. Przedawkowanie względne – następstwa toksyczne występujące po podaniu Głodzenie powoduje u mężczyzn z reguły spadek aktywności enzymów dawek teoretycznie właściwych. Przyczyną względnego przedawkowania może mikrosomalnych a tym samym spadek aktywności biotransformacji leków. być Odwrotnie u kobiet – głodzenie może pobudzać metabolizm leków. W działań Van’t Hoffa podniesienie temperatury o 10 stopni wzmaga dwukrotnie szybkość leków. Nazywamy to wtórnym działaniem ubocznym. Problem niepożądanych działań leków stał się problemem społecznym. Coraz słabiej i krócej np. glikozydy nasercowe. częściej obserwuje się „choroby z przeleczenia” tzw. choroby jatrogenne. Leki mogą być wydalane różnymi drogami przez śluzówkę jelit - z kałem czy lub uszkodzenie słuchu przy długotrwałym leczeniu gentamycyną. biotransformacji leków. Dlatego wiele leków działa u chorych gorączkujących nerek Np. dysbakterioza przewodu pokarmowego po doustnym podaniu antybiotyków procesów chemicznych. Odnosi się to również do procesów enzymatycznych przez wątrobę - z żółcią np. Niekiedy toksyczne działanie leków jest następstwem odległej konsekwencji Istotny wpływ na metabolizm leków ma temperatura ciała. Zgodnie z regułą wewnątrzwydzielniczych także wystąpić na skutek interakcji kilku wspólnie podanych leków. ludzi starszych działają tak jak u dzieci – silniej i są bardziej toksyczne. przez nerki - z moczem narządów upośledzenie czynności detoksykacyjnych wątroby. Następstwa toksyczne mogą podeszłym wieku zmniejsza się aktywność enzymów mikrosomalnych. Leki u niewydolność 10. Uzależnienie i nadużywanie leków 8 Uzależnienie jest definiowane jako niepowstrzymane pragnienie, które rozwija już widok strzykawki lub papierosa może wywołać oczekiwanie doznania się pod wpływem powtarzającego się stosowania leku. W wysoko rozwiniętych przyjemności podobnie jak u psów w doświadczeniach Pawłowa. Zależność społeczeństwach są trzy powszechnie dostępne, legalnie używane substancje psychiczna, która występuje dłużej niż zespół objawów fizycznej abstynencji stosowane w celach nie terapeutycznych: kofeina, nikotyna i etanol. jest głównym czynnikiem powodującym powrót do nałogu. Leczenie uzależnień Wytwarzanie, sprzedaż i konsumpcja innych substancji uznawane jest przez jest trudne i długotrwałe. Polega w pierwszym etapie na złagodzeniu ostrych większość krajów za niezgodne z prawem. Niektóre z nich mogą być legalnie objawów abstynencji przez podanie innego mniej uzależniającego związku, wykorzystywane jedynie w celach medycznych. Do najważniejszych substancji który wywołuje podobne działanie jak substancja uzależniająca. Potem stosuje leczniczych wywołujących uzależnienie należą: się leki blokujące efekt nagrody. Interesująca próbą leczenia uzależnienia narkotyczne środki przeciwbólowe (morfina, diamorfina) kokainowego jest uodpornienie na kokainę – krążące przeciwciała inaktywują środki działające depresyjnie na OUN jak etanol, barbiturany, niektóre kokainę i znoszą jej działanie. Metoda ta nie jest jeszcze dopuszczona do rozpuszczalniki organiczne stosowania klinicznego. Na końcu stosuje się leki zmniejszające pragnienie leki anksjolityczne i psychotropowe (kokaina, amfetamina). przyjmowania substancji uzależniającej (z grupy przeciwdepresyjnych) a także psychoterapię. Zależność od substancji oznacza stan, w którym przyjmowanie substancji staje się nałogiem a potrzeba przyjmowania tego związku przewyższa inne potrzeby. Tolerancja – zmniejszenie działania farmakologicznego w przebiegu 11. Chromatografia, podział i zasady długotrwałego stosowania – często towarzyszy uzależnieniu i mechanizmy Chromatografia jest metodą rozdziału wykorzystującą różnice w oddziaływaniu odpowiedzialne za oba zjawiska są prawdopodobnie podobne. Wspólną poszczególnych związków z dwiema fazami: ruchomą i stacjonarną. własnością substancji działających na psychikę, która może być przyczyną Początkowo stosowano tę technikę do rozdzielania naturalnych barwników uzależnienia jest wywoływanie działania nagradzającego. Polega ono na tym, (pigmentów) i stąd pochodzi jej nazwa. Ma ona wiele zalet jest prosta, czuła, że substancja przyjmowana regularnie i ciągle powoduje ogólne uczucie skuteczna i dlatego znajduje szerokie zastosowanie zarówno jako metoda przyjemności – fizyczne i psychiczne, a nagłe przerwanie jej stosowania wyodrębniania i oczyszczania związków, jak również analizy mieszanin. nieprzyjemne doznania. Osoba uzależniona stara się uniknąć występowania Fazę stacjonarną może stanowić wypełniona kolumna (chromatografia takich reakcji przez przyjmowanie kolejnych dawek tego związku. Jednym z kolumnowa) poprzez którą przepływa faza ruchoma albo cienka warstwa objawów takiego przyzwyczajenia jest występowanie fizycznego zespołu przylegająca do odpowiedniego podłoża (chromatografia cienkowarstwowa) odstawienia o różnej intensywności, który towarzyszy stanowi uzależnienia. przez którą przenosi się faza ruchoma w wyniku działania sił kapilarnych. Istotną rolę w uzależnieniu odgrywa wzmocnienie odruchu warunkowego. Jeżeli Faza stacjonarna może być ciałem stałym lub cieczą osadzoną na nieruchomym podaniu kolejnych dawek substancji uzależniającej towarzyszą szczególne nośniku, a faza ruchoma cieczą lub gazem. W zależności od zastosowania warunki otoczenia i towarzyszą następującym potem przyjemnym doznaniom to 9 kombinacji oraz struktury faz u podstaw podziału chromatograficznego leżą jakościowa. Często służy jako metoda kontroli przebiegu reakcji lub rozdziału różne zjawiska fizyczne i pod tym względem wyróżnia się chromatografię: mieszanin innymi technikami (np. przy chromatografii kolumnowej). adsorpcyjną (metoda ta wykorzystuje selektywną adsorpcję składników Wykonanie analizy TLC obejmuje następujące czynności: mieszaniny na powierzchni ciała stałego - adsorbenta) przygotowanie płytki podziałową (rozdzielczą) ciecz-gaz lub ciecz-ciecz oparta jest na różnicy naniesienie badanego roztworu i ewentualnie wzorców we ciecz-ciecz rozwinięcie chromatogramu (chromatografia cieczowa) lub ciecz-gaz (chromatografia gazowa). Fazą wywołanie chromatogramu stacjonarną jest ciecz osadzona na nieaktywnym nośniku stałym, a fazę analizę wyników współczynnikach podziału pomiędzy dwie fazy: ruchomą stanowi inna ciecz lub gaz) wymianę jonową (metoda ta polega na selektywnym wiązaniu jonów lub Nanoszenie próbki na płytkę: cząsteczek polarnych przez tak zwane jonity). Wytwarzanie się wiązań Na płytce zaznacza się linię w odległości około 1 cm. od dolnego brzegu. Jest to następuje na skutek oddziaływań typu kwas-zasada. tzw. linia startowa. Za pomocą kapilary pobiera się roztwór badanej mieszaniny Jest to podział formalny i z punktu widzenia użytkownika ważniejsze są i przez dotknięcie nanosi substancję na płytkę. Należy starać, aby powstająca praktyczne rozwiązania techniczne, te zaś zwykle opierają się na kilku plamka miała średnicę nie większą niż 2-3 mm. Na tej samej linii startowej procesach fizykochemicznych jednocześnie, a poszczególne kategorie zazębiają nanosi się próbki substancji wzorcowych w odległościach nie mniejszych niż 1 się. Można wyróżnić następujące techniki chromatograficzne: cm. 1) chromatografia kolumnowa Rozwijanie chromatogramu: 2) chromatografia cienkowarstwowa Do komory wlewa się rozpuszczalnik tak, aby na dnie zebrała się jego 0,5- 3) chromatografia bibułowa centymetrowa warstwa. Płytkę umieszcza się w komorze chromatograficznej 4) chromatografia gazowa pionowo w taki sposób, aby plamki naniesionych próbek znajdowały się 5) wysokosprawna chromatografia cieczowa. powyżej powierzchni rozpuszczalnika. W wyniku działania sił kapilarnych eluent wznosi się po płytce, powstaje więc chromatogram „wstępujący”. Gdy czoło rozpuszczalnika dojdzie do wysokości około 1 cm poniżej górnej 12. Chromatografia cienkowarstwowa TLC krawędzi, płytkę wyjmuje się z komory, zaznacza natychmiast linię czoła Chromatografia cienkowarstwowa (TLC – thin layer chromatography) jest rozpuszczalnika i suszy. specjalną odmianą chromatografii adsorpcyjnej, w której adsorbent stosowany Współczynnik podziału Rf: jest w postaci cienkiej warstwy naniesionej na płytkę. Chromatografia cienkowarstwowa stosowana bywa najczęściej jako metoda analityczna 10 R f ( A) a l b Współczynnik podziału Rf jest zdefiniowany jako stosunek drogi, jaką na płytce rozwiązaniem jest tzw. wywołanie płytki, czyli potraktowanie jej odczynnikiem przebył dany związek, do drogi, jaką w tym czasie przebyło czoło tworzącym barwne produkty z analizowanymi związkami. Powszechnie rozpuszczalnika. Dla związków A, B współczynniki Rf wynoszą odpowiednio: stosowanym wywoływaczem jest jod, który sublimuje, a następnie adsorbuje się R f ( A) = a l R f (B) = na płytce, tworząc niebieskie lub brązowe plamy w miejscach, gdzie znajduje b l się związek. Innym wywoływaczem jest kwas siarkowy lub jego roztwór w gdzie: metanolu. Płytkę spryskuje się takim roztworem i następnie umieszcza w a – droga przebyta przez substancję A; b – droga przebyta przez substancję B; l temperaturze 200oC, a wtedy w miejscach gdzie znajduje się substancja – droga przebyta przez czoło rozpuszczalnika; 1 – czoło rozpuszczalnika; 2 – organiczna, nastąpi zwęglenie. linia startu Analiza: po wywołaniu chromatogramu dokonujemy jego analizy. Jeżeli dysponujemy wzorcami, wówczas porównujemy badaną substancję z wzorcem. Plamki tych samych substancji powinny znajdować się na tej samej wysokości. Jeżeli nie posiadamy wzorców możemy zmierzyć współczynniki Rf badanego związku i porównać z danymi literaturowymi. Część praktyczna Jest to współczynnik charakterystyczny dla danego związku w konkretnym 1. Synteza kwasu acetylosalicylowego. 2. Wykrywanie substancji czynnych w leku. 3. Izolacja i identyfikacja substancji czynnych z goździków. układzie chromatograficznym, a więc zależy od budowy związku, ale również od adsorbenta (rodzaj, aktywność, stopień rozdrobnienia, grubość warstwy), od układu eluującego i ogólnie od warunków wykonania analizy. Tak więc przy 1. Synteza kwasu acetylosalicylowego wszelkich porównaniach mających na celu identyfikację związku należy Zastosowanie aspiryny jako leku sięga XVIII wieku, kiedy to odkryto, że zachować powtarzalność tych warunków. Całkowitą pewność daje jednak sproszkowana kora wierzby ma działanie przeciwbólowe. Czynnikami dopiero wykonanie analizy badanej próbki i wzorca na jednej płytce. odpowiedzialnymi za to działanie okazały się wyodrębnione z tej kory Wywoływanie chromatogramu: pochodne kwasu salicylowego. Od 1859 roku niemiecka firma farmaceutyczna Pozycję barwnych związków na płytce można ustalić bez trudu. Jeżeli związki BAYER używała kwasu salicylowego oraz jego soli sodowej do produkcji nie są barwne, wówczas należy płytkę obejrzeć w świetle lampy UV. Innym różnych preparatów leczniczych. Jeden z chemików tej firmy Felix Hoffman 11 zaczął podawać preparat zawierający kwas salicylowy swojemu ojcu Długotrwałe przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego może mieć jednak skutki cierpiącemu na reumatyzm. Preparat okazał się bardzo skuteczny, ale uboczne. Do najważniejszych należą uszkodzenia błony śluzowej żołądka, jednocześnie powodował tak silne podrażnienie błony śluzowej żołądka, że nie których konsekwencją są krwawienia z przewodu pokarmowego oraz wrzody mógł być zbyt często przyjmowany. Hoffman wpadł na pomysł, aby zmniejszyć żołądka. Często przyczyną powstawania tych problemów jest niewłaściwe kwasowość leku przez acetylację grupy hydroksylowej. Zmodyfikowany samoleczenie – pacjent przyjmuje kilka tabletek preparatów o różnych nazwach preparat okazał się nie tylko znacznie łagodniejszy dla żołądka, ale miał także o handlowych, nie zwracając uwagi na to, że w każdym z nich znajduje się ta wiele silniejsze działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne niż poprzednio sama substancja - kwas acetylosalicylowy. Tym sposobem przekracza on stosowane pochodne kwasu salicylowego. Powiadomiony o odkryciu dyrektor bezpieczną dobową dawkę leku. Jest to szczególnie groźne, jeśli leki firmy natychmiast zorganizował intensywne badania kliniczne nowego środka i przeciwbólowe zażywane są często, np. przy uporczywych bólach głowy. nadal mu nazwę ASPIRIN od a - acetyl i spirin od niemieckiej nazwy kwasu Otrzymywanie kwasu acetylosalicylowego z fenolu: salicylowego – Spirsäure. W 1899 roku aspiryna pojawiła się po raz pierwszy w OH ONa OH NaOH handlu. + H2O Kwas acetylosalicylowy ma własności przeciwbólowe, przeciwgorączkowe OH (NLPZ). Mimo, że jest tak starym lekiem, w większości krajów jest nadal H2SO4 najczęściej stosowanym specyfikiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym paracetamolu). Inną ważną cechą kwasu H2SO4 4-7 atm., T O i przeciwzapalne – należy do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (obok COONa CO2 O COOH + H3C C H3C C O H+ H3C CO COOH + CH3COOH O acetylosalicylowego W części praktycznej zajmiemy się końcowym etapem syntezy. wykorzystywaną w leczeniu jest jego działanie hamujące tworzenie skrzepów płytkowych – małe dawki kwasu acetylosalicylowego stosowane są w Wykonanie: profilaktyce udarów mózgu i zawałów serca. W kolbie okrągłodennej o pojemności 50/100cm3 umieścić 2g kwasu W 2007 opublikowano badanie, oparte na retrospektywnej obserwacji 79 439 salicylowego i 3-4cm3 bezwodnika octowego a następnie wkroplić do niej kobiet, w którym oceniono umieralność wśród kobiet przyjmujących ASA. W powoli kilka kropli stężonego kwasu siarkowego i mieszać łagodnie w celu trakcie 24-letniej obserwacji wykazano zmniejszenie ogólnej umieralności rozpuszczenia kwasu salicylowego. Reagenty ogrzewać we wrzącej łaźni o 25%. Umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych była zmniejszona o wodnej pod chłodnicą zwrotną, przez co najmniej 10 minut, a następnie do 38% już po 1 roku zażywania ASA, natomiast umieralność z powodu gorącej mieszaniny dodać 5cm3 wody (uwaga! Reakcja egzotermiczna) w celu nowotworów była zmniejszona o 12% i zaobserwowana została po 10-letnim zhydrolizowania nadmiaru bezwodnika octowego. Po wygaśnięciu efektu okresie stosowania leku. Korzyści te były obserwowane w grupie przyjmujących termicznego mieszaninę ochłodzić do temperatury pokojowej. Jeżeli kwas poniżej 14 standardowych dawek kwasu acetylosalicylowego na miesiąc. acetylosalicylowy nie zacznie krystalizować w tych warunkach, to należy 12 zapoczątkować krystalizację przez pocieranie bagietką ścianek kolby i Na podstawie migracji substancji i obliczonych dla nich wartości współczynników Rf stwierdzić obecność lub brak kofeiny, kwasu acetylosalicylowego i 2-etoksybenzamidu w badanym leku. Do opisu dołączyć płytkę TLC, którą każdy student wykonuje samodzielnie. ochłodzenie w zimnej wodzie. Gdy pojawią się kryształy dodać kolejne 2025cm3 wody. Surowy produkt przesączyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostawić na szalce Petriego na powietrzu do wysuszenia produktu. 2. Osad: W opisie równanie reakcji oraz schematyczny rysunek aparatury, w której odbywa się synteza kwasu acetylosalicylowego. Do osadu dodać ok. 1cm3 wody i kilka kropel roztworu jodu. Zaobserwować zmiany. Jaki składnik został wykryty w ten sposób? 2. Wykrywanie substancji czynnych w leku Etopiryna jest lekiem stosowanym w leczeniu bólów głowy oraz bólów o UWAGA! Układ rozwijający po wywołaniu chromatografu należy wylać do umiarkowanym nasileniu, zwłaszcza pochodzenia zapalnego. butelki Zawiera: acidum acetylsalicylicum (kwas acetylosalicylowy), ROZWIJAJĄCEGO, natomiast pozostały w probówce z ekstrakcji chlorek ethenzamidum (etanzamid, 2-etoksybenzamid) i coffeinum (kofeina). metylenu (CH2Cl2) do butelki pod wyciągiem z etykietą: ZLEWKI CH3 O C H3C O N NH2 N ZLEWKI UKŁADU CHLOREK METYLENU. CH3 O 3. Izolacja i identyfikacja substancji czynnych z goździków Jedną tabletkę etopiryny sproszkować dokładnie w moździerzu, uzyskany Goździki należą do najstarszych przypraw w dziejach ludzkości. W Chinach proszek przenieść do probówki i zalać około 4cm3 CH2Cl2. Po dokładnym znano je już 300 lat p.n.e. Ojczyzną goździkowca są wyspy Moluki. Są one wytrząsaniu zawiesinę przesączyć przez sączek karbowany do probówki. uniwersalną przyprawą o przyjemnym, charakterystycznym zapachu, nieco 1. Roztwór: gorzkawym smaku stosowaną m.in. do kompotów, nadzienia do ciast i innych. Na płytkę pokrytą żelem krzemionkowym nanieść za pomocą kapilary kilka roztworu oznaczonej O Wykonanie: kropli wyciągiem N N H3C pod wzorcowego: kofeiny, 2-etoksybenzamidu i Goździki będące w handlu zawierają około: 15-20% olejku eterycznego, a w kwasu nim eugenol 70-90%, kariofilen i acetyloeugenol. Ponadto w goździkach można acetylosalicylowego oraz odpowiednio więcej kropili ekstraktu otrzymanego z znaleźć garbniki 10%, żywice 8%, tłuszczowce, woski i kwasy organiczne, badanej tabletki. Rozwinąć chromatogram w układzie chloroform – metanol – głównie fenolowe. octan etylu 2:0,2:0,3 i po wysuszeniu oglądać chromatogram pod lampą UV. 13 Wyciągi z goździków działają silnie przeciwzapalnie, silnie ściągająco, odkażająco, znieczulająco, przeciwbólowo, wykrztuśnie, pobudzają apetyt, zwiększają wydzielanie soków żołądkowych, trzustkowych i jelitowych oraz żółci, przyspieszają trawienie. Występujący w goździkach eugenol skutecznie obniża poziom wolnych rodników w komórkach, przez co ma działanie antynowotworowe. W stomatologii eugenol stosuje się powszechnie jako płyn do zarobienia past służących do wypełniania kanałów korzeniowych (Endomethasone, Caryosan), jak również do materiałów używanych do tymczasowego wypełniania ubytków oraz do past do pokrycia pośredniego miazgi zębowej (Caryosan, tlenek cynku). Eugenol może być także używany do odkażania kanałów korzeniowych podczas leczenia zgorzeli miazgi, jak również jako tzw. strącalnik przy impregnacji zębiny azotanem srebra. OH OCH3 Eugenol, 2-metoksy-4-allilofenol CH2 CH CH2 Wykonanie: Do probówki wrzucić 5 sztuk goździków i zalać około 4cm3 etanolu. Doprowadzić do wrzenia w płomieniu palnika (UWAGA! Etanol jest łatwopalny!). Po ogrzaniu odstawić probówkę do statywu na około 10 minut. Po tym czasie klarowny roztwór znad goździków podzielić na dwie części przelewając każdą porcję do osobnej czystej probówki, następnie: a) do pierwszej probówki dodać około 0,5 – 1cm3 FeCl3, zapisać obserwacje, wnioski i równanie reakcji b) do drugiej probówki dodać około 0,5 – 1cm3 KMnO4, zapisać obserwacje, wnioski i równanie reakcji 14
