im. Stanisława Staszica w Krakowie Techniki rozpoznawania
advertisement
AKADEMIA GÓRNICZO – HUTNICZA im. Stanisława Staszica w Krakowie Wydział Elektrotechniki, Automatyki, Informatyki i Elektroniki mgr inŜ. Tomasz Hachaj Techniki rozpoznawania obrazów w zadaniach interpretacji znaczeniowej zmian perfuzji krwi tkanki mózgowej ROZPRAWA DOKTORSKA Promotor Prof. dr hab. Marek Ogiela Kraków 2010 Autor wyraŜa swe gorące podziękowania Panu profesorowi doktorowi habilitowanemu Markowi Ogieli – promotorowi tej pracy, którego pomoc oraz uwagi merytoryczne i formalne miały ogromne znaczenie w przygotowaniu tej dysertacji. Panu profesorowi doktorowi habilitowanemu Jackowi Migdałkowi – rektorowi Uniwersytetu Pedagogicznego imienia Komisji Edukacji Narodowej w Krakowie, kierownikowi Katedra Informatyki i Metod Komputerowych za okazaną Ŝyczliwość oraz pomoc w sfinansowaniu badań naukowych, dzięki której moŜliwa była prezentacja niektórych wyników podczas wyjazdów konferencyjnych. Panu profesorowi doktorowi habilitowanemu Andrzejowi Urbanikowi – kierownikowi Zakładu Diagnostyki Obrazowej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, dzięki którego uprzejmości uzyskano zobrazowania medyczne wykorzystywane w badaniach. 1 SPIS TREŚCI 1. Wstęp ................................................................................................................................................... 4 2. Wybrane wiadomości na temat diagnostyki mózgowia za pomocą zobrazowań perfuzyjnych ........ 11 2.1 Choroby naczyniopochodne ośrodkowego układu nerwowego................................................... 11 2.2 Techniki diagnozowania chorób naczyniopochodnych ośrodkowego układu nerwowego (OUN) ........................................................................................................................................................... 13 2.2.1 Techniki dopplerowskie (USG dopplerowskie).................................................................... 14 2.2.2 Tomografia komputerowa (TK)............................................................................................ 15 2.2.3 Cyfrowa angiografia substrakcyjna (DSA - Digital Subtraction Angiography)................... 16 2.2.4 Angiografia tomografii komputerowej / rezonansu magnetycznego (angio TK / angio RM) ....................................................................................................................................................... 17 2.2.5 Tomografia rezonansu magnetycznego (RM) ...................................................................... 18 2.2.6 Badania radioizotopowe – SPECT i PET ............................................................................. 19 2.3 Badanie perfuzji mózgowej ......................................................................................................... 20 2.3.1 Badanie z dyfundującym wskaźnikiem kontrastowym......................................................... 24 2.3.2 Badanie z niedyfundującym wskaźnikiem kontrastowym, dynamiczna perfuzja TK, model Meiera – Zierlaya........................................................................................................................... 26 2.3.3 Diagnozowanie na podstawie map perfuzyjnych ................................................................. 33 2.3.4 Prognostyczne znaczenie map perfuzji mózgowej dynamicznej pTK.................................. 35 2.4 Obecny stan wiedzy na temat automatycznych metod diagnostyki zobrazowań perfuzyjnych mózgu ................................................................................................................................................ 39 2.5 Charakterystyka zbioru badawczego zobrazowań perfuzyjnych ................................................. 41 3. Algorytm automatycznego wykrywania potencjalnych zmian chorobowych na mapach perfuzji mózgowej............................................................................................................................................... 44 3.1 Detekcja osi symetrii ................................................................................................................... 44 3.2 Detekcja asymetrii na mapach CBF i CBV ................................................................................. 48 3.3 Wyznaczanie wartości parametrów perfuzji................................................................................ 56 3.4 Ocena skuteczności działania algorytmu detekcji asymetrii........................................................ 57 4. Techniki dopasowania zobrazowań ................................................................................................... 63 4.1 Metody transformacji globalnej................................................................................................... 66 4.1.1 Transformacja afiniczna ....................................................................................................... 66 4.2 Metody z „rzadką siatką”............................................................................................................. 68 4.3 Metody z „gęstą siatką ” .............................................................................................................. 73 4.3.1 Szybka aproksymacja filtru gaussowskiego dla algorytmu Thiriona ................................... 76 4.4 Inne metody ................................................................................................................................. 81 2 5. Budowa deformowalnego atlasu mózgu............................................................................................ 82 5.1 Atlas Talairach............................................................................................................................. 83 5.2 Tworzenie wzorcowych przekrojów CT oraz ich opisów ........................................................... 84 5.3 Dobór optymalnego algorytmu dopasowania obrazu .................................................................. 86 6. Algorytmy oceny znaczenia zmian chorobowych ........................................................................... 100 6.1 Określenie typu zmiany chorobowej ......................................................................................... 100 6.2 MoŜliwości określenia rokowań dla chorych tkanek................................................................. 102 6.3 Badanie skuteczności algorytmów rozpoznawania ................................................................... 104 7. Architektura systemu analizującego zobrazowania diagnostyczne pTK......................................... 106 8. Podsumowanie wyników badań....................................................................................................... 110 Literatura.............................................................................................................................................. 114 Dodatek A - implementacja systemu DMD......................................................................................... 120 3 1. Wstęp Komputerowa analiza obrazów tomografii komputerowej (TK) i rezonansu magnetycznego (RM) mózgu od wielu lat budzi coraz większe zainteresowanie wśród badaczy, a takŜe znajduje odzwierciedlenie w literaturze krajowej i zagranicznej, nie wyłączając producentów oprogramowania wspomagającego diagnostykę medyczną mózgowia. Badania te obejmują między innymi zagadnienia segmentacji obrazów [19], [47], tworzenia baz danych obrazów TK/RM [46], analizy morfometrycznej [93], detekcji stanów patologicznych [1], [20] oraz przestrzennej wizualizacji i rekonstrukcji [21], [110]. Badania dotyczące wykrywania zmian patologicznych poprzez detekcję asymetrii na zobrazowaniach TK i RM były podejmowane między innymi w [92]. Nie zajęto się natomiast jeszcze problemem detekcji asymetrii (a więc i patologii) na zobrazowaniach perfuzyjnych TK i RM. W dalszej części pracy pojęcia mapy perfuzji mózgowej oraz zobrazowania perfuzji będą uŜywane wymiennie. Badanie dynamicznej perfuzji TK/RM jest nowoczesną i szeroko stosowaną w neuroradiologii techniką oceny regionalnego lub całkowitego przepływu krwi w jednostce czasu. Obrazowanie perfuzji mózgowej nabiera coraz większego znaczenia w diagnostyce wielu rodzajów urazów głowy, ale takŜe padaczki i chorób naczyniopochodnych mózgowia, w tym szczególnie udarów mózgu [101], [24], [90], [59], [63]. Badanie pTK (perfuzji TK) pozwala na rozpoznanie zmian strukturalnych w przebiegu niedokrwienia, a takŜe na zróŜnicowanie udaru niedokrwiennego mózgu z krwotocznym. NaleŜy zaznaczyć, Ŝe w wysoko uprzemysłowionych krajach udar mózgu jest trzecią co do częstości przyczyną śmierci (po zawale serca i nowotworach złośliwych) oraz najczęstszą przyczyną śmierci w starszym wieku [22], dlatego pojawia się konieczność jego szybkiego diagnozowania, oraz ustalenia przyczyny jego wystąpienia (ze względu na róŜne metody leczenia i wąski przedział czasu, w którym moŜna je zastosować). Mimo określenia norm ilościowych dla poszczególnych parametrów perfuzji zaleca się stosowanie diagnostyki opartej na ocenie wartości względnych uzyskanych na podstawie analizy porównawczej symetrycznych obszarów zainteresowań (ROI – region of interests) z obu półkul mózgowych uwidacznianych na poddawanych analizie zobrazowaniach [101]. Zmiany chorobowe mózgowia są obecnie powszechnie obrazowane z zastosowaniem TK i RM (z powodu duŜych moŜliwości diagnostycznej tych technik). Pomimo powszechności tych badań naleŜy stwierdzić, Ŝe interpretacja znaczeniowa uwidocznionych 4 patologii jest jednak często utrudniona, a z uŜyciem komputerów w ogóle nie stosowana [73]. Uzasadnia to celowość rozwijania badań prowadzących do doskonalenia narzędzi diagnostyki perfuzji mózgowej. Praktyczne zastosowanie tych narzędzi niesie ze sobą korzyści zarówno dla pacjenta, jak i lekarza diagnosty. Wśród takich korzyści moŜna wymienić: - Znaczną eliminację błędów mogących wystąpić przy diagnozie postawionej przez lekarza. - Szybką i przedstawioną w przejrzysty sposób analizę schorzenia, często z jego znaczeniową interpretacją. - MoŜliwości wykorzystania ogromnej wiedzy zawartej w rozproszonych, specjalistycznych bazach danych medycznych, do których dostęp jest moŜliwy dzięki rozwojowi technologii teleinformatycznych (telemedycyna, PACS) [43], [45], [74]. Pomimo powszechności badań perfuzyjnych i licznych komercyjnych [90] oraz darmowych [54] pakietów pozwalających na generację map dynamicznej perfuzji TK, nie prowadzi się powszechnych badań w kierunku ich automatycznej analizy i semantycznego rozumienia [73], [74], [95]. Autor tej dysertacji nie znalazł Ŝadnej pozycji w literaturze podejmującej zagadnienie automatycznej, komputerowej analizy map perfuzji mózgowej TK, natomiast moŜna spotkać rozwiązania dotyczące automatycznej analizy map perfuzyjnych pozyskanych przy pomocy innych rodzajów badań radiologicznych. W [56] autorzy korzystają z atlasu mózgu w celu analizy map perfuzji uzyskanych przy pomocy SPECT. Inne podejście moŜna spotkać w [71], gdzie autorzy automatycznie odnajdują obszary mózgu potencjalnie objęte udarem, natomiast wykorzystują do tego jedynie zobrazowania 3D RM. Niniejsza dysertacja wypełnia zatem tę lukę badawczą rozwijając nie tylko algorytmy detekcji zmian patologicznych uwidacznianych w badaniach perfuzji mózgowia, ale równieŜ proponując nowe rozwiązania w dziedzinie komputerowego wspomagania diagnostyki oraz zaawansowanych technik znaczeniowej analizy zobrazowań medycznych. Badania perfuzji mózgowej TK dokonuje się przy uŜyciu dwóch podstawowych technik opartych na róŜnych modelach matematycznych i środkach kontrastowych [101], [59]: - Przy uŜyciu wskaźników dyfundujących do przestrzeni wewnątrznaczyniowej (metoda XeCT, która nie znalazła jednak szerszego zastosowania klinicznego). 5 - Niedyfundujących do przestrzeni międzynaczyniowych (dynamiczna perfuzja TK), w tym wypadku mapy perfuzyjne zazwyczaj generowane są przy pomocy konwolucyjnego modelu Meiera – Zierlera [115], [109]. W ramach badania diagnostycznego rozwaŜane są zdjęcia tomograficzno komputerowe oraz uzyskane z nich mapy perfuzji (rysunek 1.1) przedstawiające mózg i przepływ krwi mózgowej w płaszczyźnie poprzecznej (aksjalnej). Analiza wyniku badania perfuzyjnego polega głównie na ocenie wielu waŜnych z fizjologicznego punktu widzenia parametrów takich jak: CBF (cerebral blood flow) – mózgowego przepływu krwi, CBV (cerebral blood volume) – objętości przepływającej krwi, MTT (mean transit time) – średniego czas przejścia, czyli średniego czas przepływu zakontraktowanej krwi przez łoŜysko naczyniowe w obszarze pomiaru, TTP (time to peak) – czasu osiągnięcia szczytu krzywej (amplitudy) – czasu, w którym dochodzi do maksymalnego przepływu zakontraktowanej krwi w obszarze pomiaru. (A) (B) CBF CBV TTP Rysunek 1.1 (A) Seria poprzecznych zdjęć wykonanych podczas badania dynamicznej perfuzji TK. Na ich podstawie dokonuje się następnie stworzenie map perfuzji. Uwidaczniające się w czasie obszary hiperintensywne (jasne) są wynikiem rozprzestrzeniającego się w tkankach kontrastu. Czas akwizycji danych wynosił około 40 sekund. (B) Zobrazowania dynamicznej p-TK z manualnie naniesionymi obszarami zainteresowań (ROI) oraz osią symetrii. Trzy mapy perfuzyjne (odpowiednio CBF, CBV i TTP). Pierwszym etapem całego procesu komputerowej analizy zobrazowania jest detekcja osi symetrii przebiegającej pomiędzy półkulami mózgowymi. W literaturze moŜna znaleźć prace, w których przedstawione są metody w pełni automatyzujące ten proces [65], [81]. 6 Kolejnym etapem jest znalezienie potencjalnych ognisk choroby. Etap ten jest dodatkowo utrudniony, poniewaŜ nawet w zdrowym mózgu pacjenta mogą występować pewne drobne regionalne róŜnice w perfuzji pomiędzy półkulami mózgowymi. Konieczne jest więc zastosowanie metod, które wyselekcjonują jedynie rzeczywiste zmiany chorobowe. Ostatni etap analizy to dokonanie pomiarów morfometrycznych patologicznego obszaru (np. jego objętości, perfuzji, względnej asymetrii pomiędzy półkulami), wyznaczenie strefy, w której patologia występuje w mózgu oraz sformułowanie na podstawie uzyskanych danych, diagnozy decydującej o charakterze patologii (tzn. krwotoczna, niedokrwienna, czy w postaci udaru mózgu itp.). Do wyznaczania poszczególnych struktur mózgowia w obrazach perfuzji najczęściej korzysta się z deformowalnych atlasów mózgu, które wykonują to w sposób automatyczny [99]. Atlasy takie wykorzystują do tego celu róŜne algorytmy dopasowania obrazów (ang. image registration) [68], [42], [88]. Dzięki zainteresowaniu w środowisku lekarzy funkcjonalną diagnostyką czynności mózgu (np. przy pomocy badania perfuzji mózgowej) a co za tym idzie duŜą liczbą naukowych publikacji medycznych, moŜna znaleźć wiele cennych informacji na temat znaczenia poszczególnych map w procesie diagnozy pacjenta, które mogą być wykorzystane w automatycznym procesie diagnozy [59], [101]. Przeprowadzenie badań naukowych w dziedzinie metod rozpoznawania obrazów przy uŜyciu wartościowych z medycznego punktu widzenia zobrazowań perfuzyjnych dostarcza wiele cennych rezultatów. Analiza takich zobrazowań z wykorzystaniem nowych, opracowanych przez autora tej pracy, algorytmów pozwala na dokonanie szybkiej i automatycznej interpretacji występujących zmian i wzbogaca dostępny zestaw inteligentnych metod wykorzystywanych w zadaniach automatyzacji diagnostyki medycznej. Uzyskane w ten sposób informacje w połączeniu z innymi waŜnymi danymi dotyczącymi stanu zdrowia pacjenta, historii jego choroby itd. mogą pozwolić na wzbogacenie istniejących systemów obrazowania medycznego o moduły wspomagające zadania diagnostyczne i procesy terapeutyczne. Czynione w tym kierunku badania wpisują się zatem w szeroki nurt zagadnień związanych z rozwojem współczesnej informatyki medycznej, ukierunkowanej równieŜ na tworzenie algorytmów komputerowego rozumienia i interpretacji znaczeniowej zobrazowań biomedycznych [74], [95]. 7 Realizowana praca doktorska będzie polegała na wykazaniu następującej tezy naukowej: MoŜliwe jest opracowanie nowych efektywnych algorytmów i metod analizy, pozwalających na dokonanie w sposób automatyczny: - Detekcji potencjalnych zmian o charakterze morfologicznym lub strukturalnym, mogących świadczyć o stanach chorobowych, uwidacznianych na dynamicznych mapach perfuzji mózgowej tomografii komputerowej; - Klasyfikacji znaczeniowej pojedynczych lub wielokrotnych zmian patologicznych o charakterze ogniskowym uwidacznianych na mapach przepływu krwi mózgowia, a takŜe określenie ich semantycznego znaczenia, w celu wspomagania procesów diagnostycznych stanu pacjenta. Celem niniejszej pracy będzie wykazanie postawionej tezy, czyli opracowanie algorytmów pozwalających na automatyczną ocenę prawidłowości przepływu krwi w zobrazowaniach perfuzyjnych, a takŜe detekcję potencjalnych ognisk choroby oraz stworzenie opisu znaczeniowego dla zaobserwowanej patologii. W celu wykazania postawionej tezy zostały przeprowadzone badania, które polegały na: - Zaproponowaniu nowych heurystycznych metod, przy uŜyciu których moŜliwa jest detekcja, a następnie rozpoznanie określonych jednostek chorobowych o charakterze ogniskowym (obszary objęte niedokrwiennym udarem mózgu, obszary o zaburzonej perfuzji krwi). - Określenie funkcji semantycznych oraz klasyfikatorów pozwalających dokonywać komputerowej klasyfikacji wykrytych zmian do rozwaŜanych klas jednostek chorobowych. - Przeprowadzenie eksperymentów komputerowych umoŜliwiających określenie skuteczności zaproponowanych metod. - Zaadoptowanie zaproponowanych algorytmów do postaci filtrów pozwalających na szybkie wykrywanie zmian o charakterze ogniskowym w obrazach perfuzji mózgu oraz dokonujących ich interpretacji. - Wskazanie perspektyw dalszego rozwoju zaproponowanych metod oraz moŜliwości ich wykorzystania w zaawansowanych systemach interpretacji znaczeniowej wzorców medycznych. 8 Prezentacja przeprowadzonych badań oraz uzyskanych wyników, poprzedzona zostanie krótkim wprowadzeniem (w rozdziale drugim tej pracy) dotyczącym metod diagnostyki mózgowia za pomocą zobrazowań perfuzyjnych. Przedstawione zostaną naczyniopochodne jednostki chorobowe ośrodkowego układu nerwowego oraz współczesne radiologiczne techniki ich diagnozowania. Szczególna uwaga zostanie poświęcona badaniu perfuzji mózgowej metodą dynamicznej perfuzji TK. Zaprezentowany zostanie takŜe sposób, w jaki lekarz interpretuje mapy pTK, jak równieŜ prognostyczne znaczenie takich map. W rozdziale tym scharakteryzowany zostanie równieŜ zbiór badawczy obrazów, którym posługiwał się autor tej pracy w przeprowadzonych badaniach naukowych. Trzeci rozdział opisuje stworzony przez autora algorytm automatycznego wykrywania potencjalnych zmian chorobowych na mapach perfuzji mózgowej. W kolejnych paragrafach przedstawiono metody detekcji osi symetrii zobrazowania, detekcji asymetrii na mapach CBF i CBV, mierzenie istotnych z punktu widzenia medycyny parametrów perfuzji. Omówiono równieŜ wyniki walidacji tych algorytmów na zbiorze testowym. W czwartym rozdziale zostały omówione wybrane techniki dopasowania obrazów cyfrowych, które stosuje się w celu stworzenia deformowalnego atlasu mózgu. Szczegółowo przedstawione zostały metody dopasowania oparte na transformacie afinicznej, metoda FFD oraz algorytm Thiriona. Techniki te okazały się niezwykle przydatne w zastosowaniu do analizy zobrazowań medycznych [88], [98], [72]. W kolejnym rozdziale zaprezentowany został sposób konstrukcji deformowalnego atlasu mózgu stworzonego przez autora tej pracy. Atlas ten pozwala na opis struktur anatomicznych widocznych na mapach perfuzji mózgowej. W rozdziale tym zaprezentowano porównanie statystycznych wyników poszczególnych algorytmów dopasowania obrazów. Algorytm, który uzyskał najlepsze wyniki został uŜyty do konstrukcji systemu analizy zobrazowań omawianym w dalszej części pracy. Rozdział szósty przedstawia algorytm oceny znaczenia zmian chorobowych. Algorytm taki pozwala na określenie typu wykrytej zmiany oraz podejmowana jest próba przewidzenia rokowań dla chorych tkanek. Przedyskutowana zostanie równieŜ skuteczność tej metody. Rozdział siódmy poświęcony jest architekturze systemu analizującego zobrazowania diagnostyczne pTK, który wykorzystuje wcześniej omówione metody. Rozwiązanie omawiane jest w kontekście metod automatycznego rozumienia obrazów. 9 Podsumowanie uzyskanych rezultatów oraz ocena stopnia realizacji załoŜonego celu pracy, jak równieŜ nasuwające się wnioski dotyczące dalszych badań stanowią treść rozdziału ósmego zamykającego całą pracę. 10 2. Wybrane wiadomości na temat diagnostyki mózgowia za pomocą zobrazowań perfuzyjnych W niniejszym rozdziale zaprezentowane zostaną naczyniopochodne jednostki chorobowe ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz współczesne radiologiczne techniki ich diagnozowania. Szczególna uwaga zostanie poświęcona badaniu perfuzji mózgowej metodą dynamicznej perfuzji TK. Zaprezentowany zostanie równieŜ sposób, w jaki lekarz interpretuje mapy pTK, jak równieŜ ustala prognostyczne znaczenie tych map. Scharakteryzowany zostanie takŜe obrazowy zbiór danych, którym posługiwał się autor pracy w badaniach naukowych. 2.1 Choroby naczyniopochodne ośrodkowego układu nerwowego Choroby naczyniopochodne mózgowia naleŜą do najczęściej spotykanych schorzeń neurologicznych [101]. Stanowią trzecią co do częstości występowania, po chorobach serca i nowotworach, przyczynę śmiertelności, są one równieŜ najczęstszym powodem inwalidztwa. Występują najczęściej u osób starszych, chociaŜ w około 20% dotyczą ludzi w wieku średnim. Jedną z najczęstszych jednostek chorobowych jest udar mózgu. Jako udar mózgu [22] określa się stan chorobowy wywołany niedokrwieniem mózgu (70-80%), krwawieniem wewnątrzmózgowym lub podpajęczynówkowym (20-30%). Choroba taka przebiega ostro lub podostro, towarzyszą jej ogniskowe objawy neurologiczne, które są zaleŜne od lokalizacji uszkodzonego obszaru mózgu. Jako synonim udaru mózgu wcześniej stosowano takie określenia, jak apopleksja mózgu, albo wylew - obecnie są juŜ one nieaktualne. Według definicji WHO z 1976 roku udarem mózgu nazywa się zespół kliniczny charakteryzujący się nagłym wystąpieniem ogniskowego a czasem równieŜ uogólnionego zaburzenia czynności mózgu, którego objawy utrzymują się – jeśli nie spowodują wcześniej zgonu – dłuŜej niŜ 24 godziny. 11 Zgodnie z tą definicją osobną grupę stanowią stany przemijającej niewydolności krąŜenia mózgowego (trwające krócej niŜ 24 godziny), pomimo, Ŝe pod względem etiologii (zespołu przyczyn składających się na powstanie choroby) i patofizjologii (zmian i zaburzeń w pracy komórek, narządów i układów organizmu będących wynikiem choroby) są identyczne z udarami. Między 55. a 64. rokiem Ŝycia po raz pierwszy na udar mózgu choruje około 300 na 100 000 osób. U osób w wieku od 65 do 74 lat częstotliwość ta wzrasta do 800 na 100 000. Rozpowszechnienie choroby w tym okresie Ŝycia wynosi około 15%. Przy tym męŜczyźni - przede wszystkim w starszym wieku - chorują na udar nieco częściej niŜ kobiety. WyróŜnia się następujący podział udaru mózgu w zaleŜności od etiologii: - Niedokrwienne (ewentualnie ze składową krwotoczną) o Zakrzep miaŜdŜycowy; Makroangiopatia - zajęcie przez zmiany miaŜdŜycowe największych naczyń zewnątrz i wewnątrz czaszkowych. Mikroangiopatia – zajęcie małych przeszywających tętniczek mózgu, które odchodzą pod kątem prostym od większych znajdujących się w przestrzeni podpajęczej. o Zator; Sercowy; Tętniczo – tętniczy. o Układowo uwarunkowane zaburzeniami hemodynamicznymi; o Zapalenia naczyń; o Schorzenia hematologiczne. - Krwotoki; o Masywne krwotoki wewnątrzmózgowe; o Krwawienie podpajęczynówkowe; o Zaburzenia krąŜenia Ŝylnego. Podział udaru mózgu według przebiegu choroby oraz objawów klinicznych jest następujący (rysunek 2.1): - TIA (ang. Temporary Ischaemic Atacks) – przemijające niedokrwienie mózgu – całkowite wycofanie się objawów neurologicznych w ciągu 24 godzin. 12 - Udar dokonany – utrzymujący się klinicznie deficyt neurologiczny z ewentualnie późniejszym cofnięciem się początkowych objawów neurologicznych (przewaŜnie niecałkowitym). - Udar postępujący – objawy neurologiczne nasilają się w ciągu pierwszych 24 godzin oraz / albo dalej postępują. Rysunek 2.1 Przebieg objawów neurologicznych (na podstawie [22]). 2.2 Techniki diagnozowania chorób naczyniopochodnych ośrodkowego układu nerwowego Najczęściej stosowanymi metodami obrazowania radiologicznego mózgowia są [101]: - Techniki dopplerowskie (USG dopplerowskie); - Tomografia komputerowa (TK); o Cyfrowa angiografia substrakcyjna (DSA - Digital Subtraction Angiography); o Angio TK; o XeCT (uŜycie wskaźnika dyfundującego); o Dynamiczna perfuzja TK (uŜycie wskaźnika niedyfundującego). - Tomografia rezonansu magnetycznego (RM); o Angio MR; o Dynamiczna perfuzja MR (uŜycie wskaźnika niedyfundującego); 13 - Badania radioizotopowe - tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT - Single photon emission computed tomography), pozytonowa emisyjna tomografia komputerowa (PET - Positron emission tomography). PowyŜsze badania pozwalają na rozpoznanie i określenie charakteru zmiany niedokrwiennej, ustalenie jej lokalizacji, ocenę rozległości oraz monitorowanie leczenia. W kolejnych podrozdziałach zostaną zaprezentowane podstawowe obszary zastosowań powyŜszych technik w obrazowaniu chorób naczyniopochodnych ośrodkowego układu nerwowego. PoniewaŜ badanie perfuzji mózgowej są przedmiotem badań naukowych autora i tematem tej dysertacji zostanie im poświęcony osobny rozdział (2.3). W rozdziale tym znajdzie się równieŜ omówienie fizycznego modelu wykorzystywanego przy tworzeniu map perfuzji mózgowych. 2.2.1 Techniki dopplerowskie (USG dopplerowskie) Badania ultrasonograficzne mają od wielu lat ustalone miejsce wśród metod diagnostyki obrazowej [44], [12]. Przykładowe obrazy otrzymane techniką Dopplera przedstawione zostały na rysunku 2.2. Ich zaletą jest nieinwazyjność, dostępność i niskie koszty, dlatego często wykonywane są w pierwszej kolejności. USG dopplerowskie pozwala na ocenę przepływu krwi w duŜych tętnicach i Ŝyłach, wykorzystując zmiany długości fal ultradźwiękowych odbitych od poruszających się krwinek. Techniki dopplerowskie umoŜliwiają analizę zaburzeń przepływu krwi powodowanych przez zmiany morfologiczne. Dokładność wysokorozdzielczych obrazów morfologicznych USG moŜna porównać do wyników mikroskopowych badań histopatologicznych [44]. Niejednokrotnie wynik badań USG pozwala rozpoznać schorzenie i umoŜliwić właściwy wybór innych, specjalistycznych badań obrazowych gdy zachodzi potrzeba rozszerzenia procesu diagnostycznego. Oprócz wielu zalet ultrasonografia dopplerowska ma równieŜ pewne wady: - Nie wszystkie odcinki tętnic domózgowych są dostępne w badaniu. - Obiektywność oceny morfologii oraz powtarzalność pomiarów zaleŜy w duŜej mierze od umiejętności badającego i klasy uŜywanego aparatu. 14 Rysunek 2.2 Przykładowe obrazy otrzymane techniką colour Doppler: (A) długoodcinkowe zwęŜenie tętnicy szyjnej wewnętrznej, (B) niedroŜność tętnicy szyjnej wewnętrznej, (C) ocena po stentowaniu (przywróceniu droŜności) tętnicy szyjnej wewnętrznej. Kolor oznacza przepływ krwi w naczyniu krwionośnym. Źródło rysunku [44]. 2.2.2 Tomografia komputerowa (TK) Tomografia komputerowa była pierwszą metodą diagnostyczną umoŜliwiającą bezpośrednie obrazowanie ośrodkowego układu nerwowego. Pomimo rozwoju innych metod takich jak RM, SPECT i PET tomografia komputerowa w wielu przypadkach pozostaje pierwszym badaniem wykonywanym u pacjentów z podejrzeniem patologii OUN [86]. Wprowadzenie wielorzędowej tomografii komputerowej (zastosowanie wielorzędowych matryc detektorów promieniowania rentgenowskiego) znacznie poszerzyło moŜliwości diagnozowania w neuroradiologii. Dotyczy to głównie badań naczyniowych, perfuzyjnych, a takŜe diagnostyki pacjentów po urazach (rysunek 2.3). Nowoczesna tomografia umoŜliwia równieŜ rekonstrukcję obrazów w dowolnej płaszczyźnie z rozdzielczością zbliŜoną do rozdzielczości obrazów osiowych. UmoŜliwia to tworzenie trójwymiarowych modeli narządów wewnętrznych badanego. Badanie TK pozwala na rozpoznanie zmian strukturalnych w przebiegu niedokrwienia, a takŜe na zróŜnicowanie udaru niedokrwiennego z krwotocznym. Ocena przepływu mózgowego w perfuzyjnym badaniu TK zwiększa moŜliwości diagnostyczne tej metody w wypadku udaru mózgu. 15 Rysunek 2.3 Zobrazowania TK przedstawiające zmiany strukturalne przebiegu niedokrwienia: (A) rozległy obszar niedokrwienny obejmujący prawie całą prawą półkulę (lewa strona zobrazowania jest prawą stroną pacjenta), (B) hipotensyjny (ciemniejszy) obszar obejmujący prawie całą prawą półkulę, (C) blizna naczyniopochodna (świadcząca o przebytym zawale mózgu) obejmująca korę i struktury podkorowe lewego płata potylicznego. Źródło rysunku [101]. 2.2.3 Cyfrowa angiografia substrakcyjna (DSA - Digital Subtraction Angiography) Angiografia cewnikowa jest sposobem obrazowania światła naczyń (tętniczych – arteriografia, Ŝylnych – flebografia) w badaniu rentgenowskim po podaniu jodowego środka kontrastowego [9]. W angiografii selektywnej obraz konkretnego naczynia uzyskuje się przez jego bezpośrednie zacewnikowanie. Cyfrowa angiografia substrakcyjna dzięki komputerowemu odjęciu obrazu tła (maski) uwidacznia naczynia wypełnione środkiem kontrastowym, bez nakładających się struktur kostnych. Angiografia jest badaniem inwazyjnym z odsetkiem powikłań dochodzącym nawet do 10% [9]. Ze względu na rozwój metod nieinwazyjnych, wskazania do wykonania angiografii cewnikowej uległy ograniczeniu. Trójwymiarowa angiografia rotacyjna (3D DSA) umoŜliwia przestrzenne obrazowanie naczyń (rysunek 2.4). Przewaga DSA nad angiografią RM i angiografią TK to wysoka rozdzielczość przestrzenna, umoŜliwiająca obrazowanie bardzo drobnych naczyń, duŜa rozdzielczość czasowa oraz moŜliwość selektywnego cewnikowania wybranych naczyń i wykonywanie zabiegów terapeutycznych. 16 Rysunek 2.4 Trójwymiarowa rotacyjna DSA, (A), (B), (C) - lewa tętnica szyjna wewnętrzna 2.2.4 Angiografia tomografii komputerowej / rezonansu magnetycznego (angio TK / angio RM) Angiografia TK polega na obrazowaniu naczyń w tomografii komputerowej w trakcie maksymalnego wzmocnienia kontrastowego po doŜylnym podaniu środka kontrastowego [9]. Badanie to jest obecnie szeroko stosowaną metodą rozpoznawania patologii naczyń. Angiografia RM nie wymaga podania środka kontrastowego. Angio RM bez wzmocnienia kontrastowego do uwidoczniania naczyń wykorzystuje zaburzenia sygnału związane z przepływem krwi. Badane tkanki są obrazowane w sposób trójwymiarowy przy pomocy obrazów dwuwymiarowych – tzw. obrazów źródłowych (rysunek 2.5). Rysunek 2.5 (A) Angio TK tętnic szyjnych (rekonstrukcja) (B) Angio RM tętnic szyjnych. Źródło rysunku [9]. 17 2.2.5 Tomografia rezonansu magnetycznego (RM) Tomografia rezonansu magnetycznego [86] znajduje zastosowanie między innymi w: - Wizualizacji struktury anatomicznej mózgu. - Diagnozowaniu czynnościowym umoŜliwiającym ocenę funkcji mózgu (czynnościowy rezonans magnetyczny). - Obrazowaniu dyfuzji (diffusion - weighted image DWI) oraz perfuzji (perfusion weighted image PWI). - Obrazowaniu podatności magnetycznej (stosowana między innymi w celu detekcji zmian pokrwotocznych, badaniach czynnościowych mózgu oraz perfuzji). - Spektroskopii RM (badanie występowania związków chemicznych w tkankach patologicznych i prawidłowych). Istota działania RM polega na przedstawieniu wizualnym róŜnic właściwości magnetycznych róŜnych tkanek, charakteryzujących się róŜnymi czasami relaksacji T1 i T2 [103]. Tkanki o krótkim czasie T1 charakteryzują się silnym sygnałem i są w obrazach T1 – zaleŜnych obszarami jasnymi (hiperintensywnymi). Tkanki o długim T1 dają słaby sygnał i są widoczne jako obszary ciemne (hipointensywne). Dla czasów T2 zachodzi odwrotna zaleŜność: tkanki o krótkim czasie T2 posiadają słaby sygnał i są hipointensywne, natomiast struktury o długim T2 są widoczne jako obszary jasne. Przykładowe modalności zobrazowań RM widoczne są na rysunku 2.6. RM ma zdecydowaną przewagę nad TK w wykrywaniu wczesnych zmian niedokrwiennych (pierwsze godziny udaru). Często wybieraną metodą jest obrazowanie dyfuzyjne [101]. Do obrazowania perfuzji w RM opracowano kilka istotnie róŜniących się do siebie technik (dokładne ich wyjaśnienie moŜna znaleźć w [86]): - Metodę znakowania spinów krwi tętniczej. - Metodę obrazowania niespójnego ruchu. - Metodę opartą na zastosowaniu środków kontrastowych (zasada działania zbliŜona do dynamicznej perfuzji TK objaśniona w rozdziale 2.3.1). 18 Rysunek 2.6 - (A) Obraz RM T2 – zaleŜny uwidacznia obszar hiperintensywny (jasny) odpowiadający zwyrodnienie po przebytym udarze niedokrwiennym (B) Obraz DWI, udar w okolicy jąder podkorowych po prawej stronie uwidoczniony w postaci ogniska o podwyŜszonym sygnale, (źródło rysunku [101]) (C) Perfuzja RM, mapa prezentuje średni czas przepływu MTT (źródło rysunku [12]). 2.2.6 Badania radioizotopowe – SPECT i PET Medycyna nuklearna opiera się na zastosowaniu wybranych związków chemicznych o znanych właściwościach farmakokinetycznych (znane są zmiany stęŜenia leku lub jego metabolitów w ustroju w czasie), znakowanych radioizotopowo i ocenie ich rozkładu w badanym narządzie [53]. Zaletą badań radioizotopowych jest niewielka objętość podawanego znacznika, wadą brak obrazu morfologicznego mózgowia. Stosowane obecnie techniki rejestracji w badaniach radioizotopowych moŜna podzielić na dwie podstawowe grupy: - Badania z zastosowaniem techniki SPECT (izotopy znakujące emitują pojedyncze kwanty promieniowania γ) rysunek 2.7 B, C. - Badania z zastosowaniem techniki PET (izotopy emitują pozytony, które w odległości kilku milimetrów od miejsca emisji ulegają anihilacji z napotkanym protonem tworząc dwa kwanty promieniowania γ) rysunek 2.7 A. Obecnie techniki medycyny nuklearnej pozwalają między innymi na ocenę stanu bariery krew – mózg, przepływu krwi w mózgu (perfuzji), badaniu aktywności wybranych układów receptorowych (badania te wymagają stosowania odpowiednich farmaceutyków – innych dla perfuzji, procesów metabolicznych i badania układów receptorowych). 19 Rysunek 2.7 Badanie perfuzji mózgowej metodami medycyny nuklearnej: (A) PET u chorego z guzem w prawym płacie ciemieniowym, redukcja CBF po stronie prawej w porównaniu do strony lewej, (B) SPECT u chorego po udarze, w zakresie unaczynienia prawej tętnicy środkowej mózgu, (C) wtórny spadek przepływu krwi w obrębie przeciwstronnej do pierwotnego ogniska udarowego półkuli móŜdŜku. Źródło rysunku [53]. 2.3 Badanie perfuzji mózgowej Badania perfuzji mózgowej TK przeprowadzane są w celu umoŜliwienia dokonania ilościowej lub półilościowej oceny regionalnego lub całkowitego przepływu krwi w określonej jednostce czasu. W odróŜnieniu od rutynowego badania TK lub RM pozwalają na określenie, w jakim obszarze mózgowia dokonały się juŜ zmiany nieodwracalne, a w jakim niedokrwienie moŜe mieć charakter przejściowy (tissue at risk) [101]. Obrazowanie perfuzji mózgowej nabiera coraz większego znaczenia w diagnostyce urazów głowy, wykrywaniu padaczki oraz wielu chorób naczyniopochodnych mózgowia. Wykonanie badań perfuzyjnych wskazane jest przede wszystkim w przypadku podejrzenia niedostatecznego krąŜenia mózgowego, zarówno w zespołach przemijającego niedokrwienia jak i udarach dokonanych czy teŜ podkradania międzypółkulowego (transhemispheric depression) [101]. Metoda ta znajduje równieŜ coraz szersze zastosowanie w ocenie krąŜenia mózgowego po operacji tętnic szyjnych, a takŜe w diagnostyce neuroonkologii. Analiza wyniku badania perfuzyjnego polega na ocenie wielu waŜnych z fizjologicznego punktu widzenia parametrów: - CBF (cerebral blood flow) – mózgowy przepływ krwi – odpowiada ilości krwi (ml) przepływającej w 100 g tkanki mózgowia w czasie jednej minuty (min). - CBV (cerebral blood volume) – objętość przepływającej krwi – odpowiada objętości krwi (ml) zgromadzonej w łoŜysku naczyniowym na 100 g tkanki. 20 - MTT (mean transit time) – średni czas przejścia, czyli średni czas przepływu zakontraktowanej krwi przez łoŜysko naczyniowe w obszarze pomiaru, wyraŜony przez iloraz CBV/CBF. - TTP (time to peak) – czas osiągnięcia szczytu krzywej (amplitudy) – czas, w którym dochodzi do maksymalnego przepływu zakontraktowanej krwi w obszarze pomiaru. Badania perfuzji mózgowej TK dokonuje się przy uŜyciu dwóch podstawowych technik opartych na róŜnych modelach matematycznych i środkach kontrastowych ([101], [59]): - przy uŜyciu wskaźników dyfundujących do przestrzeni wewnątrznaczyniowej (metoda XeCT). - niedyfundujących do przestrzeni międzynaczyniowych (dynamiczna perfuzja TK). Metoda XeCT nie znalazła szerszego zastosowania klinicznego (z powodów opisanych w dalszej części dysertacji). Podstawą modeli stosowanych w obu tych technikach są równania dyfuzji sformułowane na przełomie XIX wieku przez Adolfa Eugena Ficka. Prawo Ficka pozwala na opis procesu dyfuzji substancji (np. środków kontrastowych), które nie podlegają metabolizmowi przez tkanki (np. mózgu). Pierwsza interpretacja prawa Ficka [48]: dQ (t ) = CBF ⋅ (C A (t ) − CV (t ) ) (2.1) dt Gdzie: CBF - mózgowy przepływ krwi do tkanek (cerebral blood flow) C A (t ) - koncentracja kontrastu w tętnicach (czasem oznaczana jako AIF (t ) - arterial input function np. [108], [64]) CV (t ) - koncentracja kontrastu w Ŝyłach Q (t ) - masa kontrastu w tkance zaabsorbowana do danej chwili czasu Druga interpretacja: t Q (t ) = CBF ⋅ ∫ (C A (t ) − CV (t ) )dt (2.2) 0 21 Ze wzoru (2.1) wynika, Ŝe masa kontrastu w tkance w danej chwili czasu jest równa róŜnicy pomiędzy ilością kontrastu wpływającą do tkanki i ilości kontrastu opuszczającą tkankę. Aby obliczyć całkowitą masę kontrastu, który wpłynął do tkanki w zadanym przedziale czasowym naleŜy skorzystać z wzoru (2.2). Intensywność kaŜdego piksela TK (wyraŜona w skali Hounsfielda) jest związana ze współczynnikiem przenikania, z jakim promienie Rentgena pochłaniane są podczas przechodzenia poprzez element objętości ludzkiego ciała (woksel). Po wstrzyknięciu (lub inhalacji) substancji kontrastowej na zdjęciach tomograficznych moŜna zaobserwować rozjaśnienie lub zaciemnienie tkanki, do którego dopłynęła juŜ substancja kontrastująca. Zjawisko to nazywamy wzmocnieniem kontrastowym. WaŜną zaletą TK jest to, Ŝe wzmocnienie kontrastowe jest liniowo proporcjonalne do koncentracji kontrastu w tkance. W przypadku rezonansu magnetycznego (RM) relacja pomiędzy koncentracją kontrastu a intensywnością sygnału wyraŜano jest wzorem ([64]): Q (t ) = − k ⋅ ln S (t ) (2.3) S ( t0 ) Gdzie: Q (t ) – jest „rzeczywistą” zawartością kontrastu (np. stosowanego w technikach RM dimegluminianu gadopentatu, Gd-DTPA) k – współczynnikiem skalującym zaleŜnym od skanera RM i środka kontrastowego S (t ) – intensywnością sygnału w danej chwili czasu t0 – czasem rozpoczęcia badania (nim substancja kontrastowa stanie się widoczna) Aby obliczyć wzmocnienie kontrastowe techniką zrównowaŜoną (equilibrium technique), naleŜy wykorzystać zestaw dwóch skanów przedstawiających ten sam fragment ciała: obraz początkowy oraz drugi wykonany po czasie, w którym kontrast rozprzestrzeni się równomiernie po całym ciele. Wzmocnienie obliczamy wtedy jako wynik prostego odjęcia obrazów. W wypadku dynamicznego pomiaru wzmocnienia kontrastowego (kontrast - enhanced dynamic TK) zdjęcia tomograficzne zaczyna się wykonywać zanim pojawi się kontrast aŜ do momentu, gdy substancja kontrastująca opuści tkankę (rysunek 2.8). Odjęcie kaŜdego z tych obrazów od obrazu początkowego pozwala na uzyskanie krzywej zaleŜności wzmocnienia kontrastowego od czasu TDC (time – versus - enhancement lub time density curve). Po 22 otrzymaniu dyskretnych wartości w chwilach czasu, krzywą TDC tkanek mózgowych dopasowuje się do krzywej o rozkładzie gamma w celu zminimalizowania szumów i efektów recyrkulacji kontrastu. Rysunek 2.8 Seria 40 poprzecznych zdjęć wykonanych podczas badania dynamicznej perfuzji TK. Na ich podstawie dokonuje się następnie stworzenie map perfuzji. PoniewaŜ zobrazowania wykonuje się w dwóch płaszczyznach jednocześnie, mogą zostać stworzone dwa komplety map. Uwidaczniające się w czasie obszary hiperintensywne (jasne) są wynikiem rozprzestrzeniającego się w tkankach kontrastu. Czas akwizycji danych wynosił około 40 sekund. W wypadku techniki zrównowaŜonej prędkość skanera nie musi być bardzo wysoka, poniewaŜ pierwsze zobrazowanie (referencyjne) moŜe zostać wykonane w dowolnej chwili poprzedzającej podanie substancji kontrastującej a kolejne w dowolnej chwili po wyrównaniu się poziomu kontrastu w ciele (prędkość skanera moŜe wynosić zaledwie 10s na skan dla pomiaru CBV [61]). Aby otrzymać krzywe wzmocnienia kontrastowego (TDC) tkanek mózgu koniecznego do przeprowadzenia badania dynamicznego, czas akwizycji danych powinien 23 być mniejszy od 1 sekundy. Takiemu wymaganiu mogą sprostać wykorzystywane obecnie skanery spiralnej tomografii komputerowej (slip – ring CT). Aby moŜliwe było praktyczne obliczenie średniego czasu przepływu MTT naleŜy prawidłowo rozróŜnić poszczególne składniki tkanek mózgu (np. tętnice, istota szara). RozróŜnienie to nie jest moŜliwe poprzez prostą specyfikację obszaru przetwarzania (ROI) bez dodatkowego uśredniania wartości sąsiadujących pikseli. Np. jeŜeli obszarem przetwarzania jest mała tkanka zazwyczaj obserwowane jest równieŜ uśrednienie natęŜenia odcieni pikseli pośród otaczającego obszar płynu mózgowo – rdzeniowego lub istoty białej i szarej. RównieŜ białe i szare komórki nie mogą zostać jednoznacznie odseparowane od siebie. Problem ten powoduje duŜe trudności z wyborem odpowiednich pikseli, które zawierają informację o absorpcji wskaźnika przez wybraną strukturę anatomiczną. Aby ominąć ten problem, w [70] autorzy proponują zastosowanie relatywnie duŜego obszaru zainteresowań wybranego na zasadzie analizy histogramu (ułoŜenie pikseli nie musi więc być ciągłe). Piksele (rejestrowane w fazie tętniczej) reprezentujące tętnice mogą zostać zidentyfikowane jako te, których wartość w skali Hounsfielda [H] wynosi 48 – 100 jednostek, istota szara (z fazy Ŝylnej) 40 - 44 [H], istota biała (równieŜ z fazy Ŝylnej) 32 – 36 [H]. Zmiany skali Hounsfielda w zidentyfikowanych pikselach są następnie śledzone przez komputer na kolejnych zobrazowaniach z sekwencji. MoŜliwe jest dzięki temu stworzenie wykresu zaleŜności gęstości poszczególnych struktur od czasu. 2.3.1 Badanie z dyfundującym wskaźnikiem kontrastowym Metoda pomiaru ilości krwi przepływającej przez mózg została zaproponowana po raz pierwszy w 1944 roku przez C. F. Schmidta i S. S. Kety w [48]. W pracy tej znajduje się równieŜ model matematyczny tego zjawiska. Badanie polega na pomiarze ilości absorbowanego przez komórki badanego organu chemicznie obojętnego wskaźnika (w początkowych doświadczeniach uŜyto podtlenku azotu). Przepływ krwi obliczany jest przy załoŜeniu, Ŝe Ŝylna i tkankowa koncentracja wskaźnika jest w równowadze dyfuzyjnej z całkowitym przepływem krwi. Ilość dyfundowanego przez komórki wskaźnika jest przyjmowana za identyczną dla kaŜdej pochłanianej substancji. Uzyskane przez Schmidta i Kety wyniki doświadczeń i poczynione przez nich spostrzeŜenia stały się podwalinami dla metody XeCT. W metodzie tej środkiem kontrastowym jest stabilny ksenon. Jest to 24 niepromieniotwórczy znacznik wewnątrznaczyniowej. Ksenon podawany jest gazem wziewnie, dyfundujący szlachetnym, do powodującym przestrzeni osłabienie promieniowania rentgenowskiego podobnie jak jod lecz, w odróŜnieniu od niego, nie wchodzi w reakcje z innymi pierwiastkami oraz swobodnie dyfunduje przez większość tkanek, w tym przez barierę mózg – krew. Jest on podawany wziewnie w stęŜeniu 28% [101]. W płucach przenika do krwiobiegu, a potem prze barierę krew – mózg, do tkanek mózgowia. Ilościowej oceny mózgowego przepływu krwi CBF dokonuje się na podstawie zmodyfikowanego równania Kety – Schmidta uwzględniającego zmianę stęŜenia Xe w tkankach mózgowia i we krwi tętniczej w określonym czasie. Pomiaru stęŜenia Xe w mózgowiu dokonuje się przez aparaty TK, natomiast stęŜenie Xe we krwi tętniczej wylicza się pośrednio na podstawie wartości stęŜenia Xe w wydychanym powietrzu. Zmiana osłabienia, proporcjonalna do lokalnego stęŜenia Xe, wyliczana jest z kolei z obrazów TK metodą „pixel by pixel”. Metoda wymaga stosunkowo długiego czasu akwizycji (10 min) i obróbki danych. Badanie perfuzji oparte na stabilnym ksenonie i TK wymaga ścisłej współpracy z pacjentem, w celu wykluczenia artefaktów ruchowych. KaŜda zmiana pozycji głowy pacjenta pomiędzy cyklami akwizycji danych powoduje bowiem obniŜenie dokładności wyliczenia parametru CBF. Badanie takie wymaga takŜe drogiego wyposaŜenia [107]. Dlatego teŜ badania XeCT nie znalazły szerszego zastosowania klinicznego między innymi ze względu na nierzadko występujące powikłania, do których zaliczają się niepokój i pobudzenie pacjenta. Inhalacja ksenonu moŜe powodować równieŜ zmniejszenie częstotliwości oddechu (jak dotąd nie odnotowano zaburzeń zagraŜających zdrowiu pacjenta), bóle głowy, mdłości, wymioty i konwulsje. W duŜej grupie badanych wynoszącej 1839 pacjentów te uboczne efekty były obserwowane odpowiednio u 3.6%, 0.4%, 0.2%, i 0.2% pacjentów [60]. 25 Rysunek 2.9 Porównanie obrazów perfuzyjnych otrzymanych dla 53 letniej pacjentki z zespołem moyamoya (niedroŜność duŜych tętnic wewnątrzczaszkowych) przy pomocy (A) dynamicznej perfuzji TK, (B) metody Xenon TK. Mapa CBF (podane w cc/[100 g x min]) pokazuje znaczną asymetrię w obszarze objętym schorzeniem. Obie metody obrazowania dostarczają bardzo podobnych informacji na temat zdrowia pacjenta. Źródło rysunku [107]. 2.3.2 Badanie z niedyfundującym wskaźnikiem kontrastowym, dynamiczna perfuzja TK, model Meiera – Zierlaya Dynamiczna perfuzja TK polega na rejestracji zmiany wartości współczynnika wzmocnienia kontrastowego w świetle małych naczyń mózgowych w czasie pierwszego przejścia przez łoŜysko naczyniowe podanego doŜylnie wskaźnika niedyfundującego. Obliczenia dotyczące CBF, CBV i MTT są oparte na zastosowaniu prawa Ficka (2.2). JeŜeli przyjmiemy, Ŝe przepływ kontrastu w Ŝyłach w interwale czasowym od 0 do t nie występuje, równanie to moŜe zostać uproszczone do postaci: t Q (t ) = CBF ⋅ ∫ C A (t )dt (2.4) 0 Przepływ krwi moŜe zostać więc wyliczony w kaŜdej chwili czasu w interwale czasowym (0, t ) jako stosunek nachylenia krzywej koncentracji podanego kontrastu w tkankach i całki z krzywej koncentracji kontrastu w tętnicach w przedziale (0, t ) . Metoda ta, choć potencjalnie uŜyteczna ma jednak powaŜne ograniczenia. Aby prawdziwe było załoŜenie o braku przepływu Ŝylnego kontrastu, pomiar musi zostać wykonany w minimalnym średnim czasie przejścia (MTT). Jest to zazwyczaj w zaleŜności od źródeł 3 – 5 s [101] lub 4.5 – 6.5 s [62] dla mózgu. To ograniczenie implikuje niestabilność metody określania CBF [24]. Główną wadą tej metody (według [61]) jest załoŜenie, w czasie maksymalnego nachylenia krzywej TDC Q (t ) nie występuje odpływ kontrastu przez Ŝyły. ZałoŜenie to nie 26 zawsze jest prawdziwe. JeŜeli nastąpi znaczący odpływ krwi z substancją kontrastującą zanim wystąpi maksimum funkcji TDC naczyń mózgowych, spowoduje to niedoszacowanie CBF. Co więcej, jeŜeli tętnica, którą uŜyto do generacji TDC tętnic jest relatywnie mała w stosunku do przestrzennej rozdzielczości skanera TK, moŜe to spowodować uśrednienie sygnału tętniczego z sygnałem z sąsiadujących naczyń. W efekcie otrzymamy niedoszacowanie maksymalnej wartości tętniczego TDC co spowoduje przeszacowanie CBF. Bezpośrednie zastosowanie prawa Ficka w celu znalezienia parametrów perfuzji nie prowadzi do uzyskania dostatecznie dokładnych wyników. Znacznie lepsze wyniki moŜna uzyskać stosując matematyczny model stworzony przez Paula Meiera i Kennetha L. Zierlera [115]. Przed omówieniem modelu Meiera – Zierlera zostanie zdefiniowane pojęcie splotu funkcji (konwolucji). Niech f1 (t ) i f 2 (t ) będą funkcjami bezwzględnie całkowalnymi w przedziale (− ∞, ∞ ) . Def 2.1 . Splotem funkcji f1 (t ) i f 2 (t ) w przedziale (− ∞, ∞ ) nazywamy całkę: ∞ f1 ( t ) ⊗ f 2 (t ) = ∫ f (τ ) ⋅ f 1 2 (t − τ )dτ (2.5) −∞ Splot funkcji ciągłych ma następujące własności: - Przemienność: f1 (t ) ⊗ f 2 (t ) = f 2 (t ) ⊗ f1 (t ) (2.6) - Łącznność: f1 (t ) ⊗ [ f 2 (t ) ⊗ f 3 (t )] = [ f1 (t ) ⊗ f 2 (t )] ⊗ f 3 (t ) (2.7) - Rozdzielność względem dodawania: f1 (t ) ⊗ [ f 2 (t ) + f 3 (t )] = f1 (t ) ⊗ f 2 (t ) + f1 (t ) ⊗ f 3 (t ) (2.8) W badaniach radiologicznych materiał kontrastowy jest wstrzykiwany do krwiobiegu relatywnie szybko (impulse injection) a masa kontrastu pozostająca w sieci kapilarnej w miarę upływu czasu jest mierzona przy pomocy skanera TK. Pomiar polega na rejestrowaniu krzywej wzmocnienia kontrastowego (time density curve – TDC, równieŜ time intensity curve TIC, rysunek 2.10 B) dla tętnic i tkanek wchodzących w skład mózgu. W modelu Meiera – Zierlera wprowadza się dodatkowo funkcję R (t ) , która opisuje zawartość kontrastu 27 w tkankach mózgu w zaleŜności od czasu. Ze względu na jej charakter określa się ją w literaturze jako impulsową funkcją residuum (impulse residue function - IRF). Rysunek 2.10 A, impulsowa funkcja residuum mózgu R(t), hipotetyczny kształt oczekiwany po dokonaniu dekonwolucji C A (t ) i Q (t ) . B, przykład krzywych TDC dla tętnic C A (t ) (czarne punkty) i dla tkanki mózgowej Q (t ) (białe okręgi). Źródło rysunku [15]. Wykres funkcji R (t ) ma bardzo charakterystyczny kształt. Początkowe plateau zakończone jest ciągłym spadkiem wartości funkcji aŜ do ponownego osiągnięcia wartości zerowej. Czas trwania plateau związany jest z okresem czasu, podczas którego cały wstrzyknięty materiał kontrastowy pozostaje w sieci kapilarnej. Po tym czasie materiał kontrastowy zaczyna opuszczać sieć, co powoduje zmniejszenie wartości R (t ) . Znajomość impulsowej funkcji residuum pozwala na obliczenie MTT zgodnie z następującym podanym przez Zierlera [115] wzorem: ∞ MTT = ∫ R ( t )dt 0 R max (2.9) gdzie Rmax jest maksymalną wartością krzywej R(t) (otrzymaną przy pomocy dekonwolucji). Bezpośrednie otrzymanie wartości funkcji R(t) nie jest moŜliwe, poniewaŜ trudno jest dokładnie i bezinwazyjnie zidentyfikować tętnice zasilające poszczególne regiony mózgu. Zamiast tego pacjentowi podawany jest materiał kontrastowy, który pozostaje w sieci kapilarnej i moŜe zostać zmierzony przy pomocy skanera TK. Dzięki temu moŜemy równieŜ bezpośrednio dokonać pomiaru masy kontrastu w tkance ( Q (t ) ). JeŜeli przepływ krwi jest stały i wzmocnienie kontrastowe krwi tętniczej jest liniowo zaleŜne od koncentracji kontrastu moŜemy zastosować model Meiera – Zielera: 28 Q (t ) = CBF ⋅ [C A (t ) ⊗ R (t )] (2.10) Gdzie ⊗ oznacza operator konwolucji (splotu). Zgodnie z wnioskami wysuniętymi przez Axela [5] objętość krwi przepływającej przez sieć kapilarną (CBV) moŜe zostać policzona jako iloraz obszarów: ∞ CBV = ∫ Q ( t ) dt 0 ∞ (2.11) ∫C A ( t ) dt 0 gdzie Q (t ) i C A (t ) są odpowiednio wzmocnieniami kontrastowymi tkanek i tętnic. Typowy zestaw wyników Q (t ) i C A (t ) widoczny jest na rysunku 2.10 B. PowyŜszy model wymaga, aby bariera krew – mózg była nienaruszona i nie występowały recyrkulacje materiału kontrastowego. JeŜeli bariera została naruszona (np. występują guzy, obrzęki) Q (t ) staje się sumą wzmocnień wewnątrznaczyniowych i zewnątrznaczyniowych, co powoduje zawyŜenie wartości CBV. NaleŜy wtedy zmodyfikować procedurę obliczania poszczególnych parametrów perfuzyjnych, np. stosując algorytm podany w [15]. Ostatecznie wartość CBF moŜe obliczona jako: ∞ CBV = CBF = MTT Rmax ⋅ ∫ Q (t )dt 0 ∞ (2.12) ∞ ∫ R(t )dt ⋅ ∫ C 0 A (t )dt 0 PoniewaŜ koncentracja kontrastu w tkankach Q (t ) jest związana z ilością kontrastu w tętnicach C A (t ) i impulsową funkcją residuum R (t ) zgodnie z równaniem (2.11), zatem konieczne jest wyliczenie wartości R (t ) poprzez dekonwolucję. Najczęściej ([90], [108], [64], [109], [87], [52]) moŜna spotkać się z rozwiązaniem sprowadzającym problem do równania macierzowego, które następnie rozwiązywane jest metodą rozkładu na wartości osobliwe (singular value decomposition, SVD). Nim zostanie zastosowane SVD naleŜy przedstawić równanie (2.10) w dyskretnej postaci macierzowej z N równoodległymi punktami czasowymi: 29 j Q (t j ) = ∆t ⋅ CBF ⋅ ∑ Cˆ A (t i ) R (t j − t i ) , (2.13) i =0 Gdzie j = 1,2,..., N . Współrzędne macierzy koncentracji kontrastu w tętnicach są postaci: ∆t ⋅ Cˆ A (ti − j ) j ≤ i (2.14) 0 pozost. przyp. α i, j = Dla uproszczenia niech ∆t = 1 . Równanie macierzowe: 0 Q (t0 ) C A (t0 ) Q (t ) C ( t ) C (t ) A 0 1 = A 1 ... ... ... Q (t j ) C A (t j ) C A (t j −1 ) ... 0 CBF ⋅ R (t0 ) ... 0 CBF ⋅ R (t1 ) ⋅ (2.15) ... 0 ... ... C A (t0 ) CBF ⋅ R (t j ) MoŜna zapisać jako: c = A ⋅ b (2.16) SVD pozwala na znajdowanie rozwiązań równań liniowych optymalnych w sensie najmniejszych kwadratów. Metoda oparta jest na następującym twierdzeniu algebry liniowej: Twierdzenie 2.1 JeŜeli dla macierzy A spełnione są następujące załoŜenia: 1. Am x n :m ≥ n 2. ∀ 1 ≤ i ≤ m, 1 ≤ j ≤ m Ai , j ∈ R To istnieją: kolumnowo – ortogonalna macierz U m dodatnimi lub równymi zero (wartości własne) Wn Ŝe A = U ⋅ W ⋅ V T Dla macierzy U i V prawdziwe jest: U T ⋅U = V T ⋅V = 1 , poniewaŜ są one kolumnowo - ortogonalne. 30 x n x n , diagonalna macierz z elementami , i ortogonalna macierz Vn x n , takie, PoniewaŜ V jest macierzą kwadratową, to jest ona wierszowo – ortogonalna: V ⋅V T = 1 JeŜeli macierz A jest kwadratowa o wymiarach n x n, wtedy U, V, W są macierzami o tych samych wymiarach. W powyŜszym przypadku obliczenie macierzy A−1 staje się trywialne: poniewaŜ macierze U i V są ortogonalne, ich odwrotności są równe transpozycjom. W jest macierzą diagonalną, macierz do niej odwrotna jest równieŜ diagonalna, współczynniki na diagonali W −1 są odwrotnościami współczynników macierzy W. 1 A −1 = V ⋅ diag ⋅ U T (2.17) w j Korzystając z powyŜszej równości rozwiązanie (4.4-4) moŜna wyliczyć jako: 1 b = V ⋅ diag ⋅ (U T ⋅ c ) (2.18) w j Dokładny opis i algorytm metody SVD moŜna znaleźć np. w [80]. W wyniku przeprowadzonych obliczeń otrzymuje się zestaw wartości CBF ⋅ R (t ) dla poszczególnych chwil czasu. Dla mapy CBF wartość kaŜdego piksela jest określana jako maksymalna wartość krzywej CBF ⋅ R (t ) [16]. Mapa CBV moŜe zostać obliczona na podstawie równania (2.11) jak równieŜ zgodnie z zaleŜnością (2.12) jako obszar pod krzywą CBF ⋅ R (t ) . Wartości pikseli mapy MTT powstają z (2.9). W literaturze nie ma zgodności co do kolejności wyznaczania poszczególnych map i autorzy nie motywują dlaczego wybrali taką a nie inną kolejność obliczeń. Mapa TTP powstaje poprzez przypisanie kaŜdemu jej pikselowi wartości proporcjonalnej do czasu osiągnięcia maksymalnej wartości TDC w danym wokselu. 31 gęstość [HU] TTP Pole pod krzywą (CBV) Wartości wzmocnienia kontrastowego CBF AT CBF R(t) czas [s] MTT Rysunek 2.11 Teoretyczny przebieg krzywej CBF ⋅ R (t ) uzyskany po dekonwolucji (krzywa perfuzji) wraz z najwaŜniejszymi parametrami. AT – czas pojawienia się kontrastu (arrival time), TTP – czas osiągnięcia maksymalnej wartości danej TDC (time to peak). Źródło rysunku [30]. Wyznaczenie funkcji residuum R(t) przy pomocy konwolucyjnego modelu Meiera – Zierlera (2.10) wymaga znajomości funkcji Q(t) i C A (t ) . Q(t) moŜe zostać odczytane bezpośrednio ze zdjęć TC lub MRI. Aby wyznaczyć stopień koncentracji kontrastu w tętnicach naleŜy wybrać odpowiednią tętnicę (lub kilka tętnic) na zobrazowaniu mózgu wykonywanym w płaszczyźnie poprzecznej. Wybór moŜe zostać wykonany manualnie ([109], [16]) lub przy pomocy róŜnych metod pozwalających tego dokonać automatycznie ([64], [14], [16], [38], [111]). Automatyczne odszukanie optymalnych ROI opiera się zazwyczaj na doborze takich pikseli, dla których kształt TDC zbliŜony jest do oczekiwanego kształtu AIF (krzywej rozkładu gamma). Wykorzystywany obecnie w szpitalach komercyjny software (np. Syngo Neuro Perfusion CT firmy Siemens [120]) pozwala na korzystanie z obu tych trybów. Kolejnym krokiem jest uŜycie otrzymanych dyskretnych wartości TDC do estymacji parametrów krzywej o rozkładzie gamma (2.19) (gamma - variate function, [70], [64], [14], [38], [51]). Operację tą wykonuje się w celu zmniejszenia wpływu recyrkulacji kontrastu i szumów rejestrowanych na zobrazowaniach (rysunek 2.12). f (t ) = K ⋅ (t − t0 ) ⋅ e α Gdzie: t0 - czas pojawienia się kontrastu t – czas, który upłynął od iniekcji 32 − ( t −t0 ) β (2.19) K , α , β - współczynniki dopasowania krzywej Rysunek 2.12 Przykłady AIF otrzymanych z róŜnych obszarów mózgu: (A) tętnicy przedniej mózgu (ang. anterior cerebral artery), (B) zatoki strzałkowej górnej (ang. superior sagittal sinus), (C) jądra podstawowego (ang. basal ganglia). Źródło rysunku [38]. 2.3.3 Diagnozowanie na podstawie map perfuzyjnych Obecnie w celu otrzymania map perfuzyjnych wykorzystuje się wiele urządzeń zarówno TK jak RM. W licznych publikacjach [39], [50], [59], [25], [63] stwierdzono, Ŝe dane uzyskiwane przy pomocy p-TK mogą dostarczyć wartościowych informacji diagnostycznych. Jednak uŜyteczność poszczególnych obliczanych wskaźników wymaga jeszcze dalszej badań i walidacji [90]. Badania porównawcze róŜnych pakietów oprogramowania, które mogą zostać uŜyte w celu wyliczenia map zostały w ostatnim czasie 33 wykonane przez Acute Stroke Imaging Standardization Group (ASIST-Japan) [90]. Wykazały one, Ŝe przy pomocy pakietów oprogramowania róŜnych producentów na podstawie tych samych danych mogą zostać wygenerowane mapy perfuzyjne róŜnice się pomiędzy sobą (rysunek 2.13). Nie istnieje natomiast jeden standard generowania map, który zostałby zaimplementowany przez wszystkich dostawców urządzeń diagnostycznych. Z powodu braku w literaturze medycznej przesłanek co do wyboru konkretnego pakietu oprogramowania, autor zdecydował się korzystać z map perfuzyjnych otrzymanych przy pomocą Syngo Neuro Perfusion CT firmy Siemens [120], który jest uŜywany w codziennej praktyce klinicznej w Krakowskim Szpitalu Uniwersyteckim. Rysunek 2.13 Zobrazowania dynamicznej p-TK wygenerowane z tych samych danych (68 – letni męŜczyzna z niedroŜnością lewej środkowej tętnicy mózgu) przy pomocy oprogramowania róŜnych firm. Pomimo, Ŝe zastosowano tą samą skalę kolorów wartości CBF i MTT jak i obszary, w których stwierdzono zaburzenia róŜnią się pomiędzy sobą. (A) GE, (B) Siemens, (C) Philips, (D) Toshiba, (E) Hitachi. Źródło rysunku [90]. Co ciekawe, grupa ASIST stworzyła własny program do analizy danych perfuzyjnych (PMA Perfusion Mismatch Analyzer), do którego moŜna uzyskać darmowy dostęp po rozwiązaniu testu z zakresu podstaw radiologii [54]. Badania perfuzji TK są szeroko stosowane w nowoczesnej neuroradiologii. Znajdują zastosowanie między innymi w diagnozowaniu guzów wewnątrzczaszkowych ([102]) uwidaczniając zwiększone wartości przepływu (CBF) i objętość krwi (CBV) w okolicy guza. Obrazowanie perfuzji mózgowej nabiera coraz większego znaczenia w diagnostyce urazów głowy, padaczki oraz chorób naczyniopochodnych mózgowia, w tym szczególnie udarów mózgu ([101], [24], [90], [50], [59], [25], [63], [54]). Badanie p-TK pozwala na rozpoznanie zmian strukturalnych w przebiegu niedokrwienia, a takŜe na zróŜnicowanie udaru 34 niedokrwiennego mózgu z krwotocznym. PoniewaŜ w wysoko uprzemysłowionych krajach zachodnich udar mózgu jest trzecią co do częstości przyczyną śmierci (po zawale serca i nowotworach złośliwych) oraz najczęstszą przyczyną w starszym wieku ([22]), pojawia się konieczność jego szybkiego diagnozowania oraz ustalenia przyczyny jego wystąpienia (ze względu na róŜne metody leczenia i wąski przedział czasu, w którym moŜna je zastosować). Mimo określenia norm ilościowych dla parametrów CBV i CBF zaleca się stosowanie diagnostyki opartej na ocenie wartości względnych uzyskanych na podstawie analizy porównawczej symetrycznych obszarów zainteresowań (ROI – region of interest) z obu półkul mózgowych uwidacznianych na poddawanych analizie zobrazowaniach; czyli detekcji asymetrycznych obszarów o znaczącej wielkości i róŜnicy wartości odpowiednich parametrów perfuzji. 2.3.4 Prognostyczne znaczenie map perfuzji mózgowej dynamicznej pTK W literaturze medycznej ([101]) autorzy zwracają uwagę, Ŝe wartości parametrów MTT i TTP są bardzo czułymi wskaźnikami zaburzeń hemodynamicznych. Ich zmiana pojawia się praktycznie jednocześnie z wystąpieniem niedokrwienia, parametrom tym nie przypisuje się jednak wartości prognostycznych. Wartość MTT w obszarze upośledzonej perfuzji wzrasta głównie z powodu obrzęku, wraz ze spadkiem ciśnienia perfuzyjnego w strefie martwicy wartości MTT stają się nieoznaczalne. Wyraźnie wydłuŜony TTP obserwuje się w wypadku krytycznego zwęŜenia tętnicy po stronie udaru przy jednoczesnym zwęŜeniu bądź niedroŜności tętnicy domózgowej po stronie przeciwnej, stąd moŜe być traktowany jako powaŜna przesłanka o uruchomienia krąŜenia obocznego. W dobrze rozwiniętym krąŜeniu obocznym parametr ten długo pozostaje w granicach normy. Parametrami perfuzji, którym moŜna przypisywać wartości prognostyczne w ocenie ewolucji niedokrwienia są według pracy [101] wartości wskaźników CBV i CBF: - ObniŜona wartość CBF przy prawidłowej lub podwyŜszonej wartości CBV oznacza zazwyczaj prawidłowe uruchomienia mechanizmów autoregulacji w obszarze objętym niedokrwieniem i pozwala oczekiwać, Ŝe nie ulegnie on martwicy nawet w przypadku nie wystąpienia reperfuzji. 35 - ObniŜenia wartości obu parametrów – CBF i CBV – rozpoznaje się zazwyczaj jako strefę objętą ryzykiem niedokrwienia. JeŜeli wartości parametrów CBV i CBF są bardzo niskie lub niemierzalne, dokonały się nieodwracalne zmiany martwicze. Autorzy pracy [101] zalecają równieŜ łączne rozpatrywanie wartości parametrów MTT i CBV: - WydłuŜenie MTT z jednoczesnym wzrostem CBV (wynikającym z rozszerzenia naczyń i uruchomienia krąŜenia obocznego) odpowiada obszarowi penumbry (strefy niedokrwienia) o zachowanej autoregulacji. - Zmniejszenie CBV przy jednoczesnym wydłuŜeniu MTT charakteryzuje zazwyczaj centralną część strefy objętej niedokrwieniem, gdzie doszło do martwicy komórek. Przykładowe mapy perfuzyjne wraz z wystawionymi na ich podstawie diagnozami znajdują się na rysunkach 2.14 oraz 2.15. Rysunek 2.14 Trzy mapy p-TK (odpowiednio CBF, CBV i TTP), po prawej stronie zobrazowań znajduje się skala (histogram), na podstawie którego w łatwy sposób lekarz moŜe zauwaŜyć asymetrię pomiędzy półkulami. Po stronie lewej na poziomie górnych cz. trzonów komór bocznych na pograniczu czołowo-ciemieniowym oraz na poziomie środków półowalnych, korowo i podkorowo widoczny znajduje się obszar o wym. 90x33mm, wskazujący nieznaczne obniŜenie CBF (względnie 0,72), CBV (względnie 0.87) i przedłuŜenie TTP względnie 1,56) co moŜe odpowiadać początkowej fazie niedokrwienia lewej półkuli mózgu z dorzecza unaczynienia tętnicy środkowej mózgu po stronie lewej. Rozpoznanie końcowe - zawał lewej półkuli mózgu. Źródło rysunku [30]. 36 Rysunek 2.15 Trzy mapy p-TK (odpowiednio CBF, CBV i TTP), w zakresie unaczynienia prawej tętnicy mózgu środkowej widoczne zmniejszenie CBF (względnie 0,19 - 0,33), CBV (względnie 0,26 - 0,49), wydłuŜenie TTP (względnie 1,05 - 1,07), co odpowiada udarowi. Rozpoznanie końcowe - zawał prawej półkuli mózgu, nastąpił zgon pacjenta. Źródło rysunku [30]. Prawidłowy poziom perfuzji mózgowej jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania OUN. Wiele badań medycznych [101], [24], [3], [39], [59], [89], [50] zostało wykonanych w celu stwierdzenia, czy istnieje korelacja pomiędzy wartościami wskaźników perfuzji mózgowej a długo- i krótko terminowymi prognozami dla zmian zachodzących w tkankach mózgowych. Ich wyniki zaprezentowane są w Tabeli 2.1. Tabela 2.1 Średnie wartości parametrów perfuzji (CBF i CBV) oraz ich interpretacja według literatury [3], [24], [39], [59], [101]. CBF ml/100 g/min CBV ml / 100g Interpretacja 55 +-5 2.5 +- 0.5 Prawidłowa wartość perfuzji [101] 56.7 +- 12.4 2.4 +- 0.5 Prawidłowa wartość perfuzji [24] <20 Dysfunkcja tkanek mózgowych [3] < 10-12 Śmierć tkanek mózgowych [3] 0–10 0–1.5 Wartość graniczne niedokrwienia [39] 18 - 20 Dysfunkcja tkanek mózgowych [59] < 10 Poziom perfuzji nie moŜe być tolerowany dłuŜej niŜ kilka minut [59] Śmierć tkanek mózgowych nastąpi w przedziale kilkudziesięciu minut / godzin [59] 10 – 20 Pomimo niewielkich rozbieŜności autorzy oceniają, Ŝe średnia wartość CBF dla zdrowych tkanek mózgowych wynosi 55 mL/100 g/min a dla CBV as 2.5 ml / 100g [24], [101]. Dysfunkcja tkanek mózgowych zaczyna się, jeŜeli wartość wskaźnika CBF spadnie poniŜej 20 mL/100 g/min [3], [39], [59]. Utrzymywanie się perfuzji w przedziale 10 – 20 mL/100 g/min moŜe spowodować śmierć tkanek mózgowych w ciągu najbliŜszych kilkunastu/kilkudziesięciu godzin [59]. JeŜeli wartość wskaźnika CBF utrzymuje się przez 37 kilka minut na poziomie 10 mL/100 g /min następuje zawał, powodując nieodwracalne uszkodzenia komórek neuronów [3], [39], [59]. Z powodu róŜnych czynników [49] prawdziwa wartość wskaźników CBF i CBV w indywidualnych przypadkach moŜe zostać niedoszacowana w trudny do przewidzenia sposób. Z tego powodu niektórzy autorzy preferują korzystanie ze względnych wartości CBF i CBV (odpowiednio rCBF i rCBV). Według [49] moŜna - bez Ŝadnych ograniczeń - porównywać względne wartości przepływu krwi w odpowiadających sobie regionach w lewej i prawej półkuli mózgowej, poniewaŜ błędu pomiaru z obu stron zrównowaŜą się. Tabela 2.2 Średnie wartości parametrów względnej perfuzji (rCBF i rCBV) oraz ich interpretacja według literatury [50], [89]. ObniŜenie rCBF rCBV Interpretacja 0.60 - 0.70 Tkanki mogą zostać uratowane [89] 0.20 - 0.30 Tkanki zostaną objęte udarem [89] 0.62 +- 0.17 0.78 +- 0.18 Tkanki mogą zostać uratowane [89] 0.34 +- 0.20 0.43 +- 0.22 Tkanki zostaną objęte udarem [50] 0.48 0.60 Granica wyznaczająca rejon objęty udarem (analiza dyskryminacyjna) [50] Przy pomocy badań dynamicznej perfuzji TK moŜliwe jest wykrycie rejonów mózgu z deficytem przepływu krwi zanim zostaną one uwidocznione na „klasycznych” (nie zakontraktowanych) zobrazowaniach TK [89]. Rozmiar deficytu perfuzji uwidoczniony na pTK jest skorelowany z prognozami przebiegu choroby pacjenta. Autorzy w pracy [3] stwierdzili, Ŝe obszar nieprawidłowego przepływu krwi widoczny na mapach CBV lepiej prognozuje ostateczny rozmiar chorego obszaru niŜ w wypadku badania DWI RM. Według [63] mapę CBV moŜna traktować jako aproksymację minimalnego obszaru, w którym ostatecznie znajdą się tkanki objęte udarem. Mapy CBF i CBV mają znaczenie prognostyczne w ocenie rozwoju niedokrwienia mózgu [101]. W wielu przypadkach równoczesna analiza zarówno CBF jak i CBV umoŜliwia dokładną analizę niedokrwienia wizualizowanych tkanek mózgowych. MoŜliwe jest równieŜ przewidzenie dalszych zmian chorobowych perfuzji zarówno jakościowych (podobnie jak w angiografii TK) jak i ilościowych. Według [89], [108] wzrost CBV oznacza uruchomienie mechanizmów autoregulacji krąŜenia, natomiast spadek CBV jest stanem niekorzystnym. CBF jest bardzo czułym wskaźnikiem, którego spadek oznacza moŜliwość wystąpienia niedokrwienia. 38 W ostrym udarze niedokrwiennym w wypadku niskiego CBV moŜe wystąpić zapadnięcie się naczyń krwionośnych, ale tylko po powaŜnej i trwającej przez długi okres czasu redukcji wskaźnika CBF. Pogłębiające się zapadanie naczyń z duŜym prawdopodobieństwem oznacza zawał [63]. ObniŜenie CBF i CBV charakteryzuje obszar zagroŜony zawałem. Bardzo niskie lub niemierzalne wartości CBF i CBV wskazują na trwałe uszkodzenie komórek mózgowych w badanym obszarze. 2.4 Obecny stan wiedzy na temat automatycznych metod diagnostyki zobrazowań perfuzyjnych mózgu Z badań literaturowych autora wynika, Ŝe w obecnej chwili nie opracowano jeszcze w pełni automatycznych metod komputerowej interpretacji zobrazowań dynamicznej perfuzji TK mózgu. Zostały natomiast opracowane algorytmy dokonujące analizy zobrazowań mózgowia pozyskiwanych z innych modalności (w tym równieŜ perfuzyjnych). System CAD opisany w [71] pozwala na analizę potencjalnych zmian patologicznych zaznaczonych przez uŜytkownika wskazujących na udar mózgu na trójwymiarowych zobrazowaniach RM. Zobrazowania 3D RM są opisywane przy uŜyciu deformowalnego anatomicznego atlasu mózgu i atlasu, na którym uwidocznione są główne arterie krwionośne mózgu. W celu dopasowania obrazów uŜyty został algorytm FFT (Fast Talairach Transform) przygotowany specjalnie dla zobrazowań RM [72]. Algorytm ten został opracowany jedynie dla zobrazowań 3D RM, polega na detekcji specjalnych „kluczowych punktów” w strukturze mózgu (tzw. dopasowanie na podstawie analizy struktury obrazu – structural – based registration [99]). Punkty te uŜyte są następnie przy wyznaczaniu współczynników transformacji sztywnej (rigid transform) „szablonów” mózgu (brain templates). W [56] autorzy korzystają ze specjalnie stworzonego atlasu mózgu w celu analizy map perfuzji uzyskanych przy pomocy SPECT. W celu stworzenia atlasu autorzy zebrali pewną liczbę zobrazowań perfuzyjnych SPECT, z których następnie został stworzy wzorcowy obraz mózgowia na zasadzie uśrednienia wartości perfuzji występujących na kaŜdym z zobrazowań (rysunek 2.16). Przed dokonaniem uśrednienia zobrazowania zostały odpowiednio przekształcone, tak aby kaŜdy z mózgów był tego samego rozmiaru, a obraz był zorientowany w tę samą stronę w przestrzeni jak pewien arbitralnie wybrane „referencyjne zobrazowanie”. W tym celu uŜyto algorytmów dopasowania z zastosowaniem transformacji afinicznej oraz 39 algorytmu opartego na zasadzie „przepływu optycznego” (optical flow). Problem dopasowania zobrazowań został szerzej omówiony w rozdziale 4 niniejszej dysertacji. Rysunek 2.16 Proces tworzenia znormalizowanego atlasu perfuzji mózgowej przy pomocy algorytmów dopasowania obrazów. Jedno spośród zestawu prawidłowych (nie posiadających zmian chorobowych) zobrazowań SPECT, zostało wybrane jako zobrazowania referencyjne, pozostałe z nich zostały zorientowane w przestrzeni w ten sam sposób. W wyniku uśrednienia wszystkich zobrazowań uzyskano wzorcowy obraz zdrowego mózgu. Źródło rysunku [56]. W celu sprawdzenia, czy dane zobrazowanie zawiera zmiany chorobowe lub nie, porównywane jest ono z wygenerowanym atlasem. JeŜeli róŜnice w intensywności pikseli pomiędzy atlasem, a nowym zobrazowaniem są większe niŜ wyznaczony przez autorów wartość graniczna, zobrazowanie uznawane jest za nieprawidłowe (zawierające zmiany chorobowe). Podejście to pozwoliło autorom na uzyskanie dobrych rezultatów (91% testowanych przypadków zostało prawidłowo sklasyfikowanych) wymaga ono natomiast posiadania duŜego referencyjnego zbioru prawidłowych zobrazowań, które mogą posłuŜyć do konstrukcji atlasu. W pracy [7] autorzy zaprezentowali algorytm dedykowany dla map PWI i DWI (badanie RM), który łączy w sobie metody dopasowania, segmentacji, filtrowania oraz wizualizacji obrazów. W pierwszym etapie następuje integracja DWI i PWI we wspólnym układzie współrzędnych przy pomocy algorytmów dopasowania obrazów. Drugim etapem jest identyfikacja i pomiar chorych tkanek (następuje półautomatyczna segmentacja oparta na progowaniu). Trzecim i ostatnim etapem jest analiza PWI z wykorzystaniem informacji zgromadzonych w poprzednich krokach w celu wykrycia zmian chorobowych. Proces segmentacja PWI jest nadzorowany przez lekarza radiologa. W pracy [63] przedstawiono metodę wykrywania zmian patologicznych poprzez detekcję asymetrii na zobrazowaniach TK i RM. Autor zaproponował tam następujący algorytm: w pierwszym kroku dokonywana jest detekcja pionowej osi symetrii (jej jedyny parametr obliczana jest jako średnia z x-owych współrzędnych punktów leŜących na brzegach 40 zobrazowania mózgu, nie bierze się zatem pod uwagę rotacja głowy pacjenta). Następnie dokonywana jest binaryzacja, która ma na celu wyodrębnienie zmiany chorobowej. Progi binaryzacji zostały wyznaczone poprzez analizę szerokości lokalnych minimów na histogramie zobrazowania (binaryzacja z „oknem” – na obrazie wynikowym pozostają tylko te piksele, których odcienie szarości znajdują się w przedziale wyznaczonym przez wartości graniczne „okna”). Ostatnim etapem jest wyliczenie asymetrii przy pomocy odpowiednio zdefiniowanej miary asymetrii dla poszczególnych symetrycznych obszarów mózgowia. Za tkanki patologiczne uznawane są te, dla których miara asymetrii przekracza pewną wyznaczoną przez autora wartość. Pomimo Ŝe Ŝadna z tych metod nie dotyczy bezpośrednio dynamicznej perfuzji TK, jednak pewne pomysły i spostrzeŜenia dokonane przez autorów stały się punktem wyjścia dla badań autora tej rozprawy doktorskiej. 2.5 Charakterystyka zbioru badawczego zobrazowań perfuzyjnych W celu weryfikacji postawionej tezy dysertacji Autor przeprowadził badania na zbiorze zobrazowań diagnostycznym. Wszystkie dane medyczne zostały uzyskane dzięki uprzejmości Kierownika Zakładu Diagnostyki Obrazowej Uniwersytetu Jagiellońskiego prof. dr hab. Andrzeja Urbanika. Do wygenerowania map został uŜyty software Syngo Neuro Perfusion CT firmy Siemens [120], który jest uŜywany w tej jednostce w codziennej praktyce medycznej. Zbiór badawczy składa się z wyników badań uzyskanych dla 40 pacjentów z podejrzeniem udaru mózgu. Dla kaŜdego z pacjentów wykonano badanie TK (w sumie 93 zobrazowania TK), dla 30 pacjentów wykonano badanie perfuzji mózgowej (w sumie 37 zobrazowań CBF i 37 zobrazowań CBV). Pomimo Ŝe głównym celem opracowanych metod jest rozpoznawanie zmian chorobowych na mapach perfuzyjnych, zobrazowania TK 10 pacjentów, którzy nie mieli wykonanych badań perfuzyjnych zostały wykorzystane jako dodatkowe dane przy weryfikacji poprawności algorytmu dopasowania obrazu opisanego w rozdziale 5.4. Poza rozdziałem 5.4 zobrazowania medyczne tych pacjentów nie są wykorzystywane. 41 Na 21 mapach CBF i CBV lekarz radiolog nie zauwaŜył Ŝadnych zmian chorobowych. 16 map CBF i 16 CBV wizualizują zmiany chorobowe. Wszystkie zmiany mają charakter niedokrwienny, występują zarówno w lewej lub prawej półkuli mózgowej w róŜnych częściach mózgowia oraz mają róŜną powierzchnię. Do kaŜdego z zobrazowań został sporządzony opis przez lekarza radiologii uwzględniający charakter oraz połoŜenie zmian chorobowych (o ile takie występują). Dla większości z pacjentów podano równieŜ ostateczne rozpoznanie choroby: jest to udar lewej lub prawej półkuli mózgu lub przejściowe niedokrwienie mózgowia. Wszystkie zobrazowania zostały zapisane zgodnie ze standardem DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine). Standard DICOM zdefiniowany jest dla róŜnych warstw modelu ISO OSI dzięki czemu moŜe być uŜywany do wymiany informacji w systemach telemedycznych [116]. W pliku DICOM oprócz zobrazowania medycznego znajdują się dodatkowe informacje zapisane w formie tagów. W tagu o nazwie „PixelData” znajdują się binarne dane zobrazowania. JeŜeli w tagu „PhotometricInterpretation” znajduje się eykieta „MONOCHROME2” (tak jak w wypadku TK i mapy perfuzji, które znajdowały się w zbiorze testowym), to mamy do czynienia z obrazem monochromatycznym, którego kaŜdy piksel zapisany jest na dwóch bajtach i przeskalowany o czynnik, którego wartość znajduje się tagu „RescaleIntercept” zgodnie ze wzorem: A( x, y ) = AP ( x, y ) + ri (2.20) Gdzie: A( x, y ) - jest wartością piksela o współrzędnych x, y AP ( x, y ) - jest wartością piksela o współrzędnych x, y odczytaną z pliku ri - czynnik „RescaleIntercept” W wypadku TK odczytane wartością naleŜy interpretować jako gęstość tkanek w skali Hounsfielda, w wypadku map perfuzji jako wartości odpowiedniego parametru perfuzji. W wypadku map CBF odczytywane wartości podane są w jednostkach ml / 100 g / min natomiast CBV ml / 1000 g [120]. W wypadku kaŜdego z zobrazowań naleŜy równieŜ wziąć pod uwagę wartość tagu „ReconstructionDiameter”; jest to podany w milimetrach rozmiar obszaru, który widoczny jest na rekonstrukcji. Parametr ten moŜe zostać uŜyty do wyliczenia, jaka powierzchnia w rzeczywistości reprezentowana jest przez jeden piksel zobrazowania. 42 P= rd rd ⋅ (2.21) n m Gdzie: rd - wartość Tagu „ReconstructionDiameter” n, m – szerokość i wysokość zobrazowania (w pikselach) Poza tymi informacjami w etykietach DICOM mogą być zapisane między innymi informacje o ustawieniach tomografu podczas badania, wersji i producencie sprzętu oraz oprogramowania, dacie i modalności badania (TK, RM, angioCT, ...) czy informacje o pacjencie. Informacje te nie są wykorzystywane w prezentowanych tutaj metodach. Mapy perfuzyjne są obrazami monochromatycznymi. Dla ułatwienia ich analizy przez lekarzy są one zazwyczaj kolorowane w ten sposób, Ŝe obszary ciemne (poczynając od czarnego przez niebieski do zieleni) oznaczają obszary o małych wartościach perfuzji natomiast jasne (od zieleni przez Ŝółć do czerwieni) obszary o średnich i wysokich wartościach perfuzji. Palety kolorów wykorzystywane w dalszej części dysertacji do kolorowania map perfuzji przedstawione są na rysunku 2.17. Rysunek 2.17 Palety kolorów uŜyte do kolorowania map (A) CBF, (B) CBV (podobnie jak w [120]). 43 3. Algorytm wykrywania zmian chorobowych na mapach perfuzji mózgowej Mimo określenia norm ilościowych dla parametrów perfuzji CBV i CBF zaleca się stosowanie diagnostyki opartej na ocenie wartości względnych, uzyskanych na podstawie analizy porównawczej symetrycznych obszarów zainteresowań ROI (Region of Interests) z obu półkul mózgowych, uwidacznianych na poddawanych analizie zobrazowaniach. Analiza taka polega na detekcji asymetrycznych obszarów o znaczącej wielkości i róŜnicy wartości odpowiednich parametrów perfuzji (omówionych w rozdziale 2.3.3). W celu analizy zobrazowania perfuzyjnego Autor zaproponował nowy, dwuetapowy algorytm: - W pierwszej kolejności naleŜy wyznaczyć w badanym obrazie oś symetrii mózgowia (podobnie jak w [120]), względem której nastąpi porównanie przepływu krwi w lewej i prawej półkuli. - Po wyznaczeniu osi symetrii następuje porównanie wartości perfuzji w lewej i prawej półkuli i wyznaczenie potencjalnych obszarów chorobowych. Aby ułatwić czytelnikowi wzrokową analizę wyników działania algorytmów, zobrazowania perfuzyjne zostały pokolorowane przy uŜyciu palety kolorów przedstawionej na rysunku 2.17 (LUT – look-up table) zgodnie z zasadą opisaną w paragrafie 2.5. 3.1 Detekcja osi symetrii Analizując zobrazowania perfuzyjne moŜna zauwaŜyć, Ŝe uwidoczniona na nich głowa pacjenta jest odchylona o pewien kąt tzn. oś symetrii mózgu nie jest całkowicie prostopadła do osi OX. W celu dokonania analizy asymetrii map przepływu krwi naleŜy zatem najpierw wyznaczyć oś dzielącą obydwie półkule mózgowe (nazywaną w dalszej części „osią symetrii”). W praktyce diagnostycznej wyznaczenie takiej osi symetrii zazwyczaj dokonywane jest manualnie (tak jak np. w [120]). Trudność z automatyzacją wykrywania tej osi wynika z faktu, Ŝe badania perfuzyjne CT wykonuje się w róŜnych płaszczyznach poprzecznych 44 mózgu, stąd w zasadzie nie moŜna poczynić Ŝadnych ogólnych załoŜeń co do kształtu otrzymanego zobrazowania. W znacznym stopniu utrudnia to takŜe zastosowanie strukturalnych metod analizy obrazu, które zazwyczaj bardzo dobrze sprawdzają się przy opisie róŜnorodnych zobrazowań medycznych [73]. Opracowana metoda detekcji osi symetrii zobrazowania CBF opiera się na pewnym spostrzeŜeniu. JeŜeli pewien obiekt jest jednorodny (tzn. jego gęstość jest we wszystkich punktach jednakowa) to jego środek masy pokrywa się z środkiem objętości [6]. Jeśli obiekt ma oś symetrii, to przechodzi ona przez środek objętości, czyli jeŜeli obiekt ma oś symetrii i jest jednorodne, to oś symetrii przechodzi przez środek masy. Oznacza to, Ŝe przyjmując załoŜenia o jednorodności i symetrii obiektu moŜemy w pewnym przybliŜeniu oszacować, gdzie znajduje się oś symetrii zadanego obiektu. Algorytm wyznaczania osi symetrii jest zatem następującej postaci: (a) Wyznaczenie prostokątnego okna (ROI) w obszarze zobrazowania, w którym znajduje się mózgowie o współrzędnych: x min = min x : I ( x, y ) > 0 xmax = max x : I ( x, y ) > 0 y min = min y : I ( x, y ) > 0 y max = max y : I ( x, y ) > 0 (b) Obliczenie liczby wierszy, z którego składa się ROI ( y max − y min ) a następnie podzielenie obrazu na zadaną liczbę identycznych poziomych obszarów („pasów”), o szerokości ROI (najlepsze rezultaty otrzymano dla podziału na 20 obszarów [34], testowano podziały na od 2 do 512 obszarów). Dla kaŜdego z tych obszarów liczone są współrzędne środka masy zgodnie z wzorem: ∫ ρ ⋅ x ⋅ dV xm = V ym = V m ∫ ρ ⋅ y ⋅ dV 45 m Gdzie: 0 gdy I ( x, y ) = 0 1 gdy I ( x, y ) > 0 ρ= Przykładowe znalezione środki masy zaznaczone są na rysunku 3.2 A oraz rysunku 3.3 przy pomocy białych punktów. (c) Otrzymany w ten sposób zbiór punktów został uŜyty do obliczenia osi symetrii obiektu. Współczynnik kierunkowy i przesunięcia oszacowany został metodą najmniejszych kwadratów. Aby poprawić jakość detekcji osi symetrii naleŜy dodatkowo pominąć kilka pierwszych i ostatnich środków mas, poniewaŜ ich połoŜenie zazwyczaj nie leŜy na osi symetrii (empirycznie stwierdzono, Ŝe naleŜy pominąć 3 pierwsze i 3 ostatnie punkty) - wynika to z nieregularności brzegów mózgowia na zobrazowaniach CBF. Znaleziona przez algorytm oś symetrii zaznaczona jest na rysunku 3.2 i rysunku 3.3 przy pomocy białej linii. Zasadniczą poprawę w ostatecznym obliczeniu środka masy moŜna uzyskać przez zastosowanie dla kaŜdego z rozwaŜanych pasów, operacji morfologicznego zamknięcia obrazu elementem strukturalnym o kształcie koła (rysunek 3.1) o relatywnie duŜych rozmiarach (najlepsze wyniki osiągnięto dla elementu o średnicy 25 pikseli). Origin 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1 1R=31 1 1 1 1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 0 0 1 1 1 1 1 0 0 0 0 1 0 0 0 Rysunek 3.1 Macierz pseudo – kołowego element strukturalnego dla przekształceń morfologicznych (promień równy 3). (d) Zobrazowanie jest obracane wokół punktu stałego obliczonego zgodnie z (3.1), tak, aby oś symetrii była prostopadła do osi OX. xc = x2 + x1 2 yc = y2 + y1 (3.1) 2 46 Punkt (x1 , y1 ) i (x2 , y 2 ) widoczny jest na rysunku 3.2 A, jest to pierwszy (patrząc od góry rysunku) i ostatni punkt wspólny osi symetrii oraz mózgowia. Wynik działania algorytmu widoczny jest na rysunku 3.2 B. Rysunek 3.2 (A) Zobrazowanie CBF z zaznaczonymi kolejnymi środkami mas (białe punkty), przez punkty przeprowadzona została prosta (potencjalna oś symetrii mózgu), której współczynniki przesunięcia i kierunkowy zostały aproksymowane metodą najmniejszych kwadratów. (B) To samo zobrazowanie z wyznaczoną osią symetrii. Rysunek 3.3 Cztery zobrazowania CBF wraz z wykrytą osią symetrii. Górny rząd prezentuje znalezione środki mas i potencjalną oś symetrii mózgu (podobnie jak na rysunku 3.2 A). 47 3.2 Detekcja asymetrii na mapach CBF i CBV Pierwsza koncepcja tej metody detekcji asymetrii na mapach perfuzji została przedstawiona przez autora w pracy [34] (dla map CBF), a kolejne jej udoskonalenia w pracach [29] i [32] (rozszerzenie metody dla map CBV oraz TTP). W niniejszej dysertacji przedstawiona zostanie jej ostateczna wersja, „zunifikowana” dla trzech wyŜej wymienionych rodzajów map perfuzji. Wszystkie współczynniki występujące w tym algorytmie tj. rozmiar okien filtrów, wartości progowania, zostały wyznaczone empirycznie. Celem algorytmu jest wyznaczenie asymetrii o na tyle duŜych rozmiarach, aby mogły zostać ona uznane za zaburzenia perfuzji krwi i zostały potraktowane jako symptomy patologiczne. Konieczność taka wynika z faktu, Ŝe na mapach perfuzji mózgowej występują naturalne asymetrie nawet u pacjentów, u których nie występują zaburzenia przepływu krwi (pacjenci zdrowi). Algorytm posiada zatem jeden parametr adaptacyjny: wartość progową T dla operacji progowania, która usuwa obszary o niewystarczająco duŜej róŜnicy względnej perfuzji. Dla map CBF i CBV wartość T=60 (wartości taką wyznaczono empirycznie). Algorytm ten moŜe zostać równieŜ wykorzystany do detekcji asymetrii na mapach TTP [32], wtedy wartość parametru T = 20. PoniewaŜ mapa TTP nie była wykorzystywana przez autora w procesie oceny znaczenia zmian chorobowych (omówionym w rozdziale 6) nie przeprowadzono równieŜ szczegółowych badań dotyczących skuteczności algorytmu dla tego rodzaju zobrazowań. Tabela 3.1 Spis oznaczeń uŜytych w algorytmie. Notacja przyjęta w algorytmie Opis I Obraz binarny (wielka litera) i Obraz w odcieniach szarości (mała litera) a Mapa asymetrii Floor Zwraca największą wartość całkowitą, która nie jest większa od wartości zadanej Wypełnia puste obszary (“dziury”) występujące w obszarach Numeruje wszystkie jednolite obszary wchodzące w skład obrazu binarnego Binaryzaja, wartość 0 otrzymują wszystkie piksele zobrazowania o wartościach < T, wartość 1 wszystkie piksele o wartościach > T Morfologiczna erozja przy wykorzystaniu pseudo – kołowego elementu o promieniu X. Morfologiczna dylacja przy wykorzystaniu pseudo – kołowego elementu o promieniu X. Fill Label BinT IΘE X I ⊕ EX 48 Med YxY Morfologiczne otwarcie przy wykorzystaniu pseudo – kołowego elementu o promieniu X. Morfologiczne zamknięcie przy wykorzystaniu pseudo – kołowego elementu o promieniu X. Filtracja medianowa, rozmiar okna filtru YxY. A∩ B Iloczyn logiczny obrazów A I B. A∪ B Suma logiczna obrazów. I Odbicie lustrzane obrazu wyznaczonej osi symetrii I o EX I • EX I względem Algorytm wykrywający asymetrie perfuzji wykorzystuje równieŜ jedno z zobrazowań TK, z grupy zobrazowań, które zostały uŜyte do wygenerowania AIF i w efekcie otrzymania map perfuzji (patrz rozdział 2.3.2). Powinno zostać wyselekcjonowane takie zobrazowanie TK, które nie posiada Ŝadnych artefaktów ruchowych, które mogą powstać na skutek poruszenia głową przez pacjenta w trakcie badania. Przed rozpoczęciem procesu detekcji asymetrii, w algorytmie naleŜy dokonać „de – skalpowania” tzn. usunięcia z obrazu struktur, które nie są częścią mózgu, czyli na przykład czaszki oraz skóry (“de - scalping” [82]). Autorski algorytm opracowany i uŜyty przez autora w celu ekstrakcji struktur mózgowia (de – skalpowania) działa w następujący sposób: - Odnalezienie tkanek kostnych na zobrazowaniu TK (poprzez przeprowadzenia prostego progowania); - Odnalezienie tkanek, które nie są tkankami kostnymi (operacja progowania); - Obrazem wynikowym są wszystkie niekostne tkanki znajdujące się wewnątrz zamkniętego obszaru ograniczonego przez tkankę kostną. Przykładowe wyniki algorytmu widoczne są na rysunku 3.4. 49 Rys 3.4 Przykładowe wyniki algorytmu ekstrakcji struktur mózgowia. (A) zobrazowania mózgu przed (B) po dokonaniu de – skalpowania. Algorytm wykrywający asymetrie map perfuzji działa według poniŜszego schematu: (a) Wczytanie mapy perfuzji (na rysunku jest to mapa CBF) i zobrazowania TK (jedno z zobrazowań TK, które zostało uŜyte do wygenerowania AIF ) rysunek 3.5 A, B. (b) Wykonanie de – skalpowania zobrazowania TK - rysunek 3.5 C. Rysunek 3.5 (A) mapa CBF, (B) zobrazowanie TK, (C) zobrazowanie TK po operacji de – skalpowania (D) maksymalna maska mózgowia (opis w tekście). 50 (c) Detekcja osi symetrii przy uŜyciu algorytmu przedstawionego w paragrafie 3.1 rysunek 3.6 A. (d) Redukcja liczby odcieni szarości na mapie perfuzji. W efekcie tego kroku uzyskiwane są jednolite obszary oddzielone od siebie wyraźną granicą po obu stronach osi zobrazowań. Operacja ta jest bardzo istotna dla kolejnych kroków algorytmu – w kroku (e) filtracja medianowa wygeneruje jednolite obszary posiadające tą samą perfuzję (juŜ bez pojedynczych pikseli/artefaktów utrudniających dalszą analizę) oddzielone od siebie wyraźną granicą. Bez wykonania operacji (d) granice pomiędzy obszarami z róŜnymi wartością perfuzji będą rozmyte, co znacznie utrudnia wykrycie obszarów asymetrii przepływu krwi - rysunek 3.6 B. Operację tę moŜna zapisać jako: i ( x, y ) := Floor ((i ( x, y ) / 15) * 15) (e) Filtracja medianowa przy uŜyciu okna o rozmiarze 15 x 15 pikseli. W wyniku filtracji mapa perfuzji zostaje pozbawiona pewnych szczegółów (ulega rozmyciu), których obecność znacznie utrudnia analizę, poniewaŜ powodowałyby one w dalszych krokach generowanie znacznej liczby niewielkich obszarów asymetrii. JeŜeli na zobrazowaniu zostaje wykryta zbyt duŜa liczba małych obszarów asymetrii, prawidłowa ich klasyfikacja, na te, które są obszarami chorobowymi i te, które są naturalnymi asymetriami, moŜe okazać się niemoŜliwa. NaleŜy podkreślić, Ŝe w podobny sposób mapy perfuzji analizowane są przez lekarza: nie analizuje on kaŜdego piksela mapy, lecz zwraca głównie uwagę na duŜe, asymetryczne obszary róŜniące się kolorem (perfuzją), w ramach których mogą znajdować się mniejsze obszary (nawet pojedyncze piksele) z prawidłową perfuzją - rysunek 3.6 C. Operację filtracji moŜna zapisać jako: i := Med 15 x15 (i ) Rysunek 3.6 (A) – detekcja osi symetrii, (B) - redukcja liczby odcieni, (C) - filtracja medianowa. 51 Rysunek 3.7 Porównanie symetrycznych obszarów w lewej i prawej półkuli mózgowia podczas generowanie mapy asymetrii (opis w tekście). (f) Porównanie symetrycznych obszarów w lewej i prawej półkuli mózgowia. W wyniku porównania otrzymywana jest mapa asymetrii. Generowanie mapy asymetrii przebiega według poniŜszego schematu: - Dla kaŜdego piksela i ( x, y ) , który naleŜy do lewej połowy zobrazowania, sprawdzamy, czy i ( x, y ) > 0 lub czy wartość symetrycznego piksela (względem osi symetrii wykrytej w kroku (c)) po prawej stronie zobrazowania spełnia i ( x, y ) > 0 o JeŜeli i ( x, y ) = 0 i i ( x, y ) = 0 , piksel naleŜy do tła zobrazowania (rysunek 3.7 A). o W przeciwnym wypadku zachodzi jeden z poniŜszych przypadków • JeŜeli i ( x, y ) > 0 i i ( x, y ) = 0 lub i ( x, y ) = 0 i i ( x, y ) > 0 wtedy jeden z pikseli naleŜy do obszaru mózgowia (poniewaŜ występuje tam perfuzja) a drugi z pikseli moŜe naleŜeć albo do tła zobrazowania (rysunek 3.7 (B), para punktów E - F moŜe tak się zdarzyć w wypadku nieprawidłowego ustawienia osi symetrii oraz z faktu niesymetryczności mózgowia) lub drugi z pikseli naleŜy do obszaru mózgowia, natomiast perfuzja w tym obszarze jest bardzo mała (rysunek 3.7 B, para punktów C - D). • JeŜeli i ( x, y ) > 0 i i ( x, y ) > 0 oba piksele naleŜą do obszaru mózgowia (rysunek 3.7 C). o Dla kaŜdego piksela, który naleŜy do obszaru mózgowia, obliczana jest wartość względnej asymetrii perfuzji, która zostaje następnie umieszczona na mapie asymetrii: 52 • JeŜeli i ( x, y ) > i ( x, y ) i ( x, y ) a ( x, y ) := Floor 10 ⋅ i ( x, y ) • W przeciwnym wypadku: i ( x, y ) a ( x, y ) := Floor 10 ⋅ i ( x , y ) JeŜeli któryś z pikseli i ( x, y ) lub i ( x, y ) ma wartość 0, podstawiane jest 1. o Oś symetrii otrzymana w punkcie (c) moŜe zostać wyznaczona z pewnym błędem, jak równieŜ obszar zobrazowania perfuzyjnego moŜe być niesymetryczny. W wyniku powyŜszych czynników na mapie asymetrii moŜe znaleźć się obszar mózgowia leŜący na samym brzegu zobrazowania (poniewaŜ został porównany z obszarem nie będącym częścią mózgowia po przeciwnej stronie zobrazowania, dla którego perfuzja wynosiła 0). Sytuacja ta widoczna jest na rysunku 3.7 D. W celu zminimalizowania tego niekorzystnego efektu tworzona jest maska binarna maska mózgowia 3.5 (D) (oznaczona poniŜej jako „P”), w której wypełnia się wszystkie ewentualne puste przestrzenie. P := Bin1 (TK ) P := Fill ( P ) JeŜeli dla piksela P ( x, y ) = 0 lub symetrycznego P ( x, y ) = 0 piksel ten jest usuwany z wynikowej mapy asymetrii (poniewaŜ porównano względna perfuzję obszaru będącego częścią mózgowia z obszarem nie będącym jego częścią) - rysunek 3.8 A. Rysunek 3.8 (A) – mapa asymetrii, (B) mapa asymetrii po dokonaniu progowania, (C) mapa asymetrii po eliminacji „wąskich połączeń”, (D) mapa asymetrii po eliminacji małych obszarów, (E) wykryty obszar asymetrii zaznaczony na zobrazowaniu CBF. 53 (g) Filtracja mapy asymetrii w celu wykrycia obszarów o dostatecznie duŜej względnej róŜnicy perfuzji. Filtracja dokonywana jest przez progowanie z wartością graniczną T = 60 (na mapie asymetrii a pozostają tylko piksele o wartościach większych niŜ T). T jest parametrem adaptacyjnym algorytmu i zaleŜy od typu mapy perfuzji (patrz początek rozdziału 3.2) - rysunek 3.8 B. A := BinT ( a ) (h) Eliminacja „wąskich połączeń” pomiędzy obszarami asymetrii dokonywana jest przy pomocy morfologicznego otwarcia z wykorzystaniem pseudo – kołowego elementu o promieniu 3 - rysunek 3.8 C. A := A o E3 (i) Ostatnim krokiem algorytmu słuŜącego do otrzymania obszaru asymetrii jest eliminacja obszarów, które są zbyt małe, Ŝeby mogły być uznane ze deficyty perfuzji. W tym celu dokonywana jest erozja z wykorzystaniem pseudo – kołowego elementu o promieniu 10. Na obrazie wynikowym zostają umieszczone w całości tylko te obiekty, których fragment był widoczny po dokonaniu otwarcia - rysunek 3.8 D. l := Label ( A) A' := AΘE10 JeŜeli A' ( x, y ) > 0 dodaj cały obszar o etykiecie l ( x, y ) do wynikowej mapy asymetrii A. (j) Wykryty obszar asymetrii zaznaczony na zobrazowaniu CBF. Symetryczny obszary zaznaczone są w obu półkulach mózgowych - rysunek 3.8 E. Wyniki działania algorytmu dla przykładowych map CBF i CBV przedstawione są na rysunku 3.9. NaleŜy zwrócić uwagę, Ŝe algorytm wykrywa symetryczny obszar w lewej i prawej półkuli mózgowej, natomiast nie daje odpowiedzi, który z wykrytych obszarów (ROI – region of interest) definiuje obszar o niewłaściwej perfuzji. W celu stwierdzenia, z jaką zmianą mamy do czynienia (krwotoczną czy niedokrwienną) oraz w której półkuli mózgowia jest ona usytuowana (określenie typu zmiany chorobowej) konieczne jest wyliczenie parametrów perfuzji oraz porównanie ich z normami podanymi w literaturze. Proces obliczania parametrów perfuzji opisany jest w kolejnym rozdziale, natomiast algorytmy oceniające znaczenia zmian chorobowych opisane są w rozdziale 6. 54 55 Rysunek 3.9 Przykładowe pary mapy CBF (po lewej w kaŜdej parze) i CBV (po prawej) z wykrytymi obszarami asymetrii zaznaczonymi jako białe pola. 3.3 Wyznaczanie wartości parametrów perfuzji Po dokonaniu detekcji obszaru zaburzeń perfuzji lekarz dokonuje oceny rozmiaru obszaru chorobowego oraz innych istotnych z medycznego punktu widzenia parametrów. Algorytm zaproponowany przez autora pozwala na obliczenie: - Powierzchni obszaru zmian chorobowych S. Dokonuje się tego poprzez zliczenie liczby pikseli N wchodzących w skład ROI i skorzystanie z współczynnika (2.21), stąd: S = P⋅N - Średnich wartości CBF i CBV w obszarze zmian chorobowych jak i w obszarze symetrycznym do tego obrazu, znajdującym się w drugiej półkuli. Wartości CBF i CBV mogą zostać odczytane wprost z map perfuzji (w jednostkach odpowiednio ml / 100 g / min i ml / 1000 g). Przez średnią wartość perfuzji rozumiana jest suma wartości parametrów perfuzji w poszczególnych pikselach ROI podzielona przez liczbę pikseli ROI. ∑ CBF i CBF = i ⊂ ROI CBV = i ⊂ ROI S ∑ CBV i - S Względna wartość perfuzji CBF i CBV: o Stosunek perfuzji w lewym ROI do perfuzji w prawym roi rCBFL / P = CBFL CBFP rCBV L / P = CBVL CBVP o Stosunek perfuzji w prawym ROI do perfuzji w lewym roi rCBFP / L = CBFP CBFL rCBVP / L = CBVP CBVL Znajomość tych wartości w połączeniu z doświadczeniem diagnostycznym specjalisty w interpretowaniu map perfuzji mózgowych oraz wiedzą o prawidłowych wartościach 56 poszczególnych parametrów i ich właściwościach prognostycznych (zagadnienia omówiono w paragrafach 2.3.3 i 2.3.4) pozwala na rozpoznanie rodzaju zmian chorobowych uwidocznionych podczas badania. Wiedza medyczna oraz ilościowe wyniki analizy zobrazowania pozwalają lekarzowi prawidłowo zinterpretować (zrozumieć) wynik badania. Autorska propozycja algorytmu automatycznej oceny zmian chorobowych zostanie przedstawiona w rozdziale 6, natomiast architektura kompletnego systemu interpretującego („rozumiejącego” [74]) mapy perfuzyjne w rozdziale 7 niniejszej rozprawy. 3.4 Ocena skuteczności działania algorytmu detekcji asymetrii Opisany algorytm wykrywania asymetrii został przetestowany na całym zbiorze testowym opisanym w paragrafie 2.5 tej rozprawy (tzn. 37 mapach CBF i 37 mapach CBV, które pochodzą od dorosłych pacjentów (zarówno męŜczyzn i kobiet) z podejrzeniem udaru mózgu). Dodatkowe zobrazowanie TK, konieczne do uruchomienia metody, zostało wybrane spośród obrazów wygenerowanych podczas badania perfuzyjnego. Otrzymane wyniki (obszary potencjalnych asymetrii) zostały następnie porównane z opisami map perfuzji sporządzonymi przez specjalistę radiologa. Implementacja algorytmu wykonana przez autora daje moŜliwości wykrycia osi symetrii w czasie krótszym niŜ 1 sekunda. Natomiast wykrycie obszarów asymetrii trwa od około 2 do 5 sekund (czas zaleŜy od wielkości obszarów asymetrii – im większy obszar tym dłuŜej wykonują się obliczenia związane z operacjami morfologicznymi, procedurą zapełniania otworów oraz numeracją obszarów) na procesorze Intel Core 2 Duo 3 GHz CPU, 3,25 GB RAM. Celem weryfikacji algorytmu było sprawdzenie, czy algorytm wykrywa asymetrie na mapach CBF i CBV, które zawierają zmiany chorobowe, oraz czy wykryte przez algorytm obszary pokrywają się z oceną lekarza. JeŜeli algorytm nie wykrył obszarów zaburzeń perfuzji lub jeŜeli umiejscowił je w nieprawidłowym miejscu traktowane to było jako błąd rozpoznania. Rezultaty otrzymane w wyniku tego testu zostały podsumowane zgodnie z terminologią podaną w tabeli 3.2. 57 Tabela 3.2 Klasyfikacja rezultatów działania algorytmu w zaleŜności od obecności/braku zmian (na podstawie [4]). Stan rzeczywisty Obecność zmian Brak zmian dodatni Wynik testu na obecność zmian Obecność zmian Prawdziwie dodatni Fałszywie (ang. true positive) (ang. false positive) chorobowych oraz ich połoŜenie Fałszywie ujemny Prawdziwie ujemny Brak zmian (ang. false (invalid) (ang. true (accurate) negative) negative) Według [4] podczas interpretacji kolejnych przypadków mogą pojawić się cztery róŜne rezultaty: Prawdziwie dodatni (ang. true positive, TP) – algorytm wykrył zmianę chorobową zgodnie z opisem medycznym Fałszywie dodatni (ang. false positive, FP) – algorytm wykrył zmiany chorobowej na obrazie prawidłowym, bądź umieścił ją w niewłaściwym miejscu Prawdziwie ujemny (ang. true negative, TN) – algorytm nie wykrył zmiany chorobowym na mapie perfuzji, która została zdiagnozowana jako prawidłowa Fałszywie ujemny (ang. false negative, FN) – algorytm nie wykrył zmiany chorobowej na zobrazowaniu perfuzyjnym posiadającym zmiany chorobowe. Wyniki testu dla algorytmu, który korzysta z automatycznie wykrytej osi symetrii (w pełni automatyczna detekcja), zostały przedstawione w tabeli 3.3. W tabeli 3.4 znajdują się wyniki algorytmu, który korzysta z osi symetrii, której pozycja w niektórych przypadkach została skorygowana manualnie (półautomatyczna detekcja). Tabela 3.3 Wyniki w pełni automatycznej detekcji (bez manualnej korekcji pozycji osi symetrii). Stan rzeczywisty Obecność zmian Brak zmian 21 Wynik testu na obecność zmian Obecność zmian 11 chorobowych oraz ich połoŜenie 14 28 Brak zmian Wyznaczono współczynniki oceniające w jakich przypadkach algorytm popełnia największe błędy: Współczynnik fałszywie dodatni (stosunek liczby przypadków, w których pomimo występowania zmian chorobowych algorytm nie wykrył zmian bądź wykrył je w nieprawidłowym miejscu do wszystkich przypadków, na których widoczne są zmiany chorobowe): 58 FPR = FP ⋅ 100% ≈ 65.6% FP + TP Współczynnik fałszywie ujemny (stosunek liczby przypadków, w których algorytm wykrył zmiany chorobowe, pomimo, Ŝe według diagnozy są one prawidłowe do wszystkich przypadków, na których nie są widoczne Ŝadne zmiany chorobowe): FNR = FN ⋅100% ≈ 33.3% FN + TN Automatyczna detekcja 28% 38% 19% FP FN TP TN 15% Rysunek 3.10 Graficzne przedstawienie wartości współczynników z tabeli 3.3, oceniających działanie w pełni automatycznego algorytmu detekcji asymetrii na zbiorze testowym map CBF i CBV. Ogólny współczynnik błędu (ang. total error rate - proporcja liczby błędnych ocen algorytmu do liczby wszystkich zobrazowań testowych): TER = FN + FP = 47.3% FP + TP + FN + TN Prawidłowo zostało wykrytych (ang. total true deteciotn rate): TTDR = 100% − TER = 52.7% 59 Automatyczna detekcja 47% 53% TER TTDR Rysunek 3.11 Graficzne przedstawienie wartości współczynników TER i TTDR oceniających działanie algorytmu w pełni automatycznej detekcji. Z łatwością moŜna zauwaŜyć, Ŝe algorytm automatycznie wykrywający oś symetrii (ADOSM - automatic detection of symmetry axis algorithm) moŜe zostać uŜyty jedynie jako narzędzie wspomagające późniejszy manualny proces ustawienia osi symetrii. Wysoka wartość współczynnika FPR jest spowodowana głównie poprzez wykrywanie nadmiarowych obszarów asymetrii (najczęściej są to dodatkowe obszary blisko osi symetrii zobrazowania lub na dole lub górze mapy perfuzji – takie nieprawidłowe obszary występujące blisko osi są na przykład widoczne na rysunku 3.9 w prawej dolnej parze zobrazowań CBF i CBV). Zaproponowany algorytm ADOSM moŜe być bardzo pomocny na początku procesu wykrywania zaburzeń perfuzji mózgowej, poniewaŜ jego wykonanie jest bardzo szybkie a wartość współczynnika nachylenia zaproponowanej osi symetrii wyznacza linię róŜniącą się od „rzeczywistej osi” zazwyczaj jedynie o parę stopni. NaleŜy jednak pamiętać, Ŝe w duŜej części przypadków manualna korekcja połoŜenia osi jest niezbędna. Tabela 3.4. Wyniki półautomatycznej detekcji (w niektórych przypadkach dokonano manualnej korekcji pozycji osi symetrii). Stan rzeczywisty Obecność zmian Brak zmian 23 9 Wynik testu na obecność zmian Obecność zmian chorobowych oraz ich połoŜenie 8 34 Brak zmian Podobnie jak poprzednim przypadku wyznaczono współczynniki oceniające w jakich przypadkach algorytm popełnia największe błędy: FPR = FP ⋅ 100% ≈ 28.1% FP + TP 60 FNR = FN ⋅100% ≈ 19.0% FN + TN Półautomatyczna detekcja 12% FP FN 11% 46% TP TN 31% Rysunek 3.12 Graficzne przedstawienie wartości współczynników z tabeli 3.4, oceniających działanie półautomatycznego algorytmu detekcji asymetrii na zbiorze testowym map CBF i CBV. TER = FN + FP = 23.0% FP + TP + FN + TN TTDR = 100% − TER = 77.0% Półautomatyczna detekcja 23% TER 77% TTDR Rysunek 3.13 Graficzne przedstawienie wartości współczynników TER i TTDR oceniających działanie algorytmu półautomatycznej detekcji. Algorytm półautomatycznej detekcji uzyskał znacznie lepsze rezultaty od poprzedniej wersji algorytmu. 77.0% testowanych zobrazowań zostało prawidłowo sklasyfikowanych a 61 wykryte obszary zaburzeń perfuzji pokrywały się z opisem medycznym. Dla badanego zbioru, wartość współczynnika FPR jest wyŜsza od wartości TNR. Wynik to z faktu, Ŝe trudniejszym zadaniem jest zidentyfikowanie obecności zmiany chorobowej i oszacowanie jej pozycji (czego błąd mierzy FPR) niŜ odrzucenie hipotezy o obecności zmiany chorobowej (czego błąd mierzy FNR). Błędy spowodowane były głównie (podobnie jak w wypadku w pełni automatycznej detekcji) przez wykrywanie nadmiarowych obszarów asymetrii (najczęściej są to dodatkowe obszary blisko osi symetrii zobrazowania lub na dole / górze mapy perfuzji)). 62 4. Techniki dopasowania zobrazowań Dopasowanie obrazu (ang. image registration) jest procesem polegającym na dobraniu parametrów transformacji geometrycznej, która dopasuje do siebie dwa zobrazowania w taki sposób, aby róŜnica pomiędzy tymi zobrazowaniami (wyraŜona przy pomocy pewnej funkcji) została zminimalizowana [69]. Innymi słowy celem dopasowania jest minimalizacji zadanej funkcji błędu (lub maksymalizacji funkcji podobieństwa) pomiędzy dwoma zobrazowaniami tj.: obrazem wzorcowym nazywanym teŜ obrazem nieruchomym/statycznym (SI - static image) a nowym obrazem - obrazem ruchomym (MI - moving image). Proces dopasowania obrazu realizowany jest najczęściej na zasadzie odnajdowania podobnych obszarów na obrazie statycznym i ruchomym a następnie przemieszczania tego obszaru na MI tak, aby przestrzenna pozycja obszaru na SI i MI była jednakowa. W wyniku działania algorytmu dopasowania obrazu otrzymujemy transformację T, która kaŜdemu punktowi SI przypisuje odpowiadający mu punkt na MI. Zostało opracowane wiele algorytmów dopasowania obrazów. Istnieje równieŜ wiele sposobów klasyfikacji tych algorytmów w zaleŜności od uwzględnianych w nich kryteriów [26]. Z punktu widzenia tej rozprawy najbardziej istotne są dwa przedstawione poniŜej kryteria podziałów. Podział ze względu na liczbę stopni swobody transformacji obrazu: - Dopasowanie obrazów przy uŜyciu transformacji ze względnie niewielką liczbę stopni swobody (poniŜej kilkuset parametrów). Ten rodzaj transformacji uŜywany jest do dokonywania fuzji zobrazowań prezentujących róŜne modalności, pochodzących od róŜnych pacjentów [26]. - Dopasowanie obrazów przy uŜyciu transformacji z duŜą liczbą stopni swobody (model przepływu optycznego (optical flow), ciała elastycznego, płynu lub dyfuzji z setkami tysięcy parametrów). Algorytmy z tej grupy uŜywane są najczęściej w celu badania procesów zmian poszczególnych organów w ciele pacjenta bądź badania róŜnic anatomicznych pomiędzy róŜnymi pacjentami [85]. Autor tej rozprawy w swoich badaniach naukowych wziął pod uwagę algorytmy naleŜące do obydwu tych grup. 63 Drugi podział; ze względu na sposób obliczenia parametrów algorytmu: - Podejście oparte na badaniu intensywności odcieni szarości pikseli (intensity - based approach). Rozwiązanie to nie wymaga wcześniejszej segmentacji dopasowywanych obrazów. - Podejście oparte na modelu dopasowywanych obiektów (model – based approach). W tym wypadku konstruowany jest model dopasowywanych obiektów i selekcjonowany jest zbiór odpowiednich punktów. W procesie dopasowania połoŜenie tych punktów odnajdowane jest na obrazach ruchomych oraz statycznych, a na podstawie ich współrzędnych wyznaczane są parametry transformacji. Podejście to wymaga segmentacji dopasowywanych obrazów. Model ten wykorzystywany jest na przykład w [72]. PoniewaŜ podejście oparte na modelu dopasowywanych obiektów nie zostało wykorzystane w rozprawie doktorskiej, w dalszej części pracy zostaną omówione tylko algorytmy oparte na badaniu intensywności odcieni szarości pikseli. W kolejnych rozdziałach omówione zostaną algorytmy dopasowania z zastosowaniem transformacji afinicznej opartej na metodzie simplexów Neldera – Meada, algorytm FFD oraz algorytm Thiriona. Te trzy metody są reprezentantami róŜnych grup modeli dopasowania (mają od kilku w wypadku modelu afinicznego, kilkuset – FFD do kilku tysięcy stopni swobody w wypadku algorytmu Thiriona) i zostały wyselekcjonowane przez autora jako te, które mogą zaoferować najlepsze rozwiązanie problemu dopasowania obrazu na potrzeby konstrukcji atlasu mózgu. Wybór ten został podyktowany przeglądem literatury z uwzględnieniem wyników otrzymanych przez poszczególnych autorów. Kilka innych popularnych modeli dopasowania zostanie zasygnalizowane w rozdziale 4.4 w celu pełnego przedstawienia tematu. Przed dokonaniem dopasowania zobrazowań mózgowia dokonuje się zazwyczaj „de – skalpowania” – tzn. usunięcia z zobrazowania tkanek, które nie są częścią mózgu, na przykład czaszki oraz tkanek skóry (“de - scalping” [82]). Dokonuje się tego zarówno dla obrazu ruchomego jak i statycznego. Autorski algorytm uŜyty przez autora tej dysertacji w celu de – skalpowania został opisany w rozdziale 3.2 tej dysertacji. W niektórych przypadkach przed lub podczas procesu dopasowania dokonuje się przeskalowania zobrazowań w celu przyspieszenia działania algorytmu. Autor dysertacji uŜywał do tego celu algorytmu interpolującego wartości pikseli na podstawie wartości pikseli 64 najbliŜszych sąsiadów (NNI, nearest-neighbor interpolation [91]). Algorytm ten działa w następujący sposób: - Dla zobrazowania wejściowego Iin o wymiarach N x M określ wartość czynnika skalującego scale (określającego jaką część obrazu wejściowego ma stanowić obraz wynikowy), np. scale = 0.3 - Określ rozmiar zobrazowania wynikowego N’ x M’ zgodnie ze wzorem: N ' = N ⋅ scale M ' = M ⋅ scale - Określ krok interpolacji dla wierszy i kolumn: div = max( N ' , M ' ,1) ; sN = N / div ; sM = M / div - Wartość koloru kaŜdego z pikseli obrazu wynikowego Iout o współrzędnych (a1, b1) równa jest wartości koloru najbliŜszego piksela z obrazu wejściowego o współrzędnych (a , b) zgodnie z algorytmem: a1 := 0 ; //Pętla wykonuje się tyle razy, ile jest wierszy w macierzy (obrazie) Iout. For a:=sN / 2 to N (krok: a + scN) BEGIN //Pętla wykonuje się tyle razy, ile jest kolumn w macierzy (obrazie) Iout. For b := sM / 2 to M (krok: b + scM) BEGIN b1 := 0 ; //Wartości zmiennych a i b określają pozycję piksela (odpowiednio wiersz // i kolumnę) obrazu I in , który posłuŜy do interpolacji wartości piksela //obrazu Iout I out (a1, b1) := I in (a , b ) ; b1:=b1+1; END a1:=a1 + 1; END 65 I in 4.1 Metody transformacji globalnej 4.1.1 Transformacja afiniczna Jedną z najprostszych metod dopasowania obrazów moŜna uzyskać poprzez zastosowanie transformacji afinicznej [84]. W przestrzeni R 3 transformatę afiniczną moŜna zapisać jako: x' x y ' = A ⋅ y + b z ' z (4.1) Gdzie: a11 A = a 21 a 31 a12 a 22 a 32 a13 b1 a 23 , b = b2 (4.2) a 33 b3 JeŜeli b = 0 równanie (4.2) staje się równaniem transformacji liniowej. Wiele popularnych transformacji przestrzennych moŜe być zapisanych w postaci transformacji afinicznej. W przestrzeni R 2 macierz odpowiadająca za skalowanie jest postaci: 0 , b = 0 (4.3) s 22 s AS = 11 0 x ' = s11 ⋅ x y ' = s 22 ⋅ y Macierz odpowiadająca za rotację: cos θ AR = − sin θ sin θ , b = 0 (4.4) cos θ x ' = x ⋅ cosθ − y ⋅ sinθ y ' = x ⋅ sinθ − y ⋅ cosθ 66 Macierz odpowiadająca za translację: 1 0 At = , bt = (t1 , t2 ) (4.5) 0 1 x ' = x + t1 y' = y + t2 Wszystkie te transformacje mogą zostać zastąpione przez iloczyn macierzowy poszczególnych macierzy transformacji: x' y ' = AR ⋅ At ⋅ AS x ⋅ + bt y (4.6) PowyŜsze transformacje w przestrzeni R 2 mają pięć stopni swobody: d = [s11 , s 22 , θ , t1 , t 2 ] (4.7) Przez I ' oznaczmy obraz będący wynikiem transformaty afinicznej obrazu I. W celu znalezienia optymalnej transformaty afinicznej z parametrami d (ze względu na proces dopasowania obrazu) naleŜy zdefiniować funkcję błędu, którą naleŜy zminimalizować: f ( d ) = r (I ' , I ref ) (4.8) Gdzie: r(A,B) jest funkcją błędu mierzącą róŜnicę pomiędzy obrazami A, B. Funkcja r(A,B) moŜe zostać zdefiniowana przy pomocy współczynnika korelacji pomiędzy zobrazowaniami: r ( A, B ) = 1 − CC ( A, B ) ∑∑ (A N M ij CC ( A, B) = − A)⋅ (Bij − B ) i =1 j =1 N M N M ∑∑ (Aij − A)2 ⋅ ∑∑ (Bij − B )2 (4.9) i =1 j =1 i =1 j =1 Gdzie: A, B – macierze R 2 o tych samych wymiarach, A, B - wartość średnia elementów macierzy. N, M – wymiary obrazu 67 W celu minimalizacji r(A,B) autor uŜył metody simplexów Nelder’a – Mead’a [55], [79]. Metoda ta została zaproponowana do rozwiązania podobnego zagadnienia w [91]. Za wektor startowy dla metody Nelder’a – Mead’a został przyjęty wektor odpowiadający z przekształcenie identycznościowe: d 0 = [1,1,0,0,0] 4.2 Metody z „rzadką siatką” Transformacja afiniczna pozwala jedynie na odwzorowanie globalnych róŜnic pomiędzy zobrazowaniami (róŜnica wielkości, skalowanie, obrót). JeŜeli chcemy usunąć róŜnice lokalne, wówczas model afiniczny stanie się niewystarczający. Zobrazowania mózgu mogą znacząco róŜnić się lokalnie, zarówno jeŜeli weźmiemy pod uwagę grupę pacjentów o tym samym wieku, jak równieŜ zmieniać się wraz z upływem lat. Te czynniki powodują, Ŝe bardzo trudne lub wręcz niemoŜliwe staje się dokładne odwzorowanie obrazu ruchomego na statyczny, jedynie przy pomocy modelu afinicznego. W takich przypadkach z pomocą przychodzą modele deformacji oparte na gęstej i rzadkiej siatce. W tym rozdziale zostanie omówiony model swobodnej deformacji siatki (free form deformation – FFD) oparty na funkcjach sklejanych (B – splinach). Algorytm ten został z powodzeniem uŜyty między innymi do dopasowania zobrazowań mammograficznych piersi [88], TK wątroby [42] oraz w celu śledzenia i analizy pracy serca [8]. Zasada działania FFD opiera się na sterowaniu deformacją obiektu przy pomocy zestawu punktów kontrolnych. Deformację, którą otrzymujemy w efekcie tego działania pozwala na uzyskanie ciągłej transformacji dla obiektów w rozwaŜanej przestrzeni (najczęściej R 2 lub R 3 ). Jedną z moŜliwości stworzenia takiej transformacji jest zastosowanie funkcji sklejanych (splinów) tak jak B – spliny, poniewaŜ mogą one być kontrolowane lokalnie i mogą być obliczone w stosunkowo szybki sposób [42]. Algorytm FFD oparty na B – splinach jest popularnym i często uŜywanym [2] modelem dopasowania lokalnego. Dla kaŜdego punktu zobrazowania o współrzędnych ( x, y ) transformacja punktu zostaje obliczone przy pomocy 4 najbliŜszych węzłów siatki dla jedno wymiarowej transformacji, 16 węzłów siatki dla dwuwymiarowej transformacji, 64 węzłów dla trójwymiarowej itd. 68 Dla przypadku dwuwymiarowego wyraŜa się to przy pomocy wzoru: 3 3 T ( x, y ) = ( x ' , y ' ) = ∑∑ β l (u ) ⋅ β m (v ) ⋅ φi +l , j + m (4.10) l =0 m =0 Gdzie: ( x ' , y ' ) - współrzędne punktu, który po transformacji uzyska współrzędne (x,y), i, j – są indeksami punktów kontrolnych (sterujących deformacją): y x i = − 1 , j = − 1 (4.11) δ y δ x δ x , δ y - odległości pomiędzy punktami kontrolnymi u, v – względna pozycja punkty (x, y) wewnątrz „oczka” dwuwymiarowej siatki wyznaczonego przez kontrolne punkty u= x y y − , v = − (4.12) δ x δ x δ y δ y x Funkcje od β 0 do β 3 są wielomianami trzeciego stopnia: β 0 (t ) = (− t β1 (t ) = β 2 (t ) = 3 + 3 ⋅ t 2 − 3 ⋅ t + 1) (4.13) 6 (3 ⋅ t (− 3 ⋅ t 3 3 − 6 ⋅ t 2 + 4) (4.14) 6 + 3 ⋅ t 2 + 3 ⋅ t + 1) (4.15) 6 β 3 (t ) = t3 (4.16) 6 Dopasowanie obrazów przy pomocy powyŜszego modelu polega na odpowiednim manipulowaniu pozycją węzłów interpolacyjnych tak, aby uzyskana transformacja minimalizowała „róŜnicę” (funkcję błędu) pomiędzy ruchomym a statycznym obrazem. Optymalne połoŜenie węzłów siatki moŜe być znalezione na przykład przez zastosowanie gradientowej metody największego spadku (gradient descent metod). W przypadku dyskretnym, jakim jest dopasowanie obrazów, wynikowe współrzędne ( x ' , y ' ) muszą zostać zmienione na wartości całkowite. Wymaga to obliczenia wartości odcienia szarości zobrazowania, które będzie występowało w punkcie ( x, y ) . W algorytmie stosowanym przez autora tej dysertacji wartość odcienia szarości piksela (x,y) zaleŜy od wartości czterech sąsiadujących z punktem ( x ' , y ' ) pikseli i obliczana jest jako średnia waŜona tych wartości zgodnie ze wzorem (4.17) i (4.18) z poniŜszego algorytmu: 69 Algorytm znajduje część ułamkową współrzędnych piksela: ( x local , ylocal ) := T ( x, y ) − T ( x, y ) (4.17) Oblicza wartości odcieni szarości pikseli sąsiadujących z T ( x, y ) : C0 = I (T ( x, y )) C1 = I (T (x, y + 1)) C 2 = I (T ( x + 1, y )) C3 = I (T ( x + 1, y + 1)) I ( x , y ) jest wartością odcienia szarości zobrazowania I w punkcie (x,y). Następnie obliczane są współczynniki wagowe Pi , które skalują udział poszczególnych odcieni szarości Ci : P0 = (1 − xlocal ) ⋅ (1 − y local ) P1 = (1 − xlocal ) ⋅ ylocal P2 = xlocal ⋅ (1 − y local ) P3 = xlocal ⋅ y local Wartość współczynnika zaleŜy od odpowiedniego iloczynu części ułamkowej współrzędnych piksela T ( x, y ) , jeŜeli współrzędne T ( x, y ) będą liczbami całkowitymi, jedyną wagą niezerową (i równocześnie równą 1) będzie waga P0 skalująca wartość C0 . Ostatecznie: 3 I out ( x, y ) = ∑ C i ⋅ Pi (4.18) i =0 Wartość błędu pomiędzy ruchomym a statycznym obrazem moŜna zdefiniować jako (4.9). Błąd moŜe być równieŜ policzony dla kaŜdego fragmentu obrazu ([k , k + o], [l , l + p ]) ⊃ ([1, N ], [1, M ]) : ∑∑ (A k +o l + p ij r ( Ak :k +o;l:l + p , Bk :k +o;l:l + p ) = 1 − i = k j =l ( k +o l + p ∑∑ Aij − A k : k + o ; l :l + p i = k j =l 70 )( − Ak :k + o ;l:l + p ⋅ Bij − B k :k + o ;l :l + p ) ( ) k +o l + p 2 ⋅ ∑∑ Bij − B k :k + o ; l :l + p i = k j =l ) 2 (4.19) Do algorytmu FFD często wprowadza się modyfikacje w celu poprawienia jakości dopasowania oraz przyspieszenia procesu. Jedną z nich jest zagęszczanie siatki węzłów interpolacyjnych w miarę postępu procesu dopasowania. Po zadanej liczbie kroków algorytmu dopasowującego liczbę punktów kontrolnych zostaje zwiększona poprzez dodanie kolejnego punktu kontrolnego pomiędzy kaŜdymi dwoma istniejącymi punktami (rysunek 4.1). Rysunek 4.1 Proces zagęszczania siatki węzłów interpolacyjnych w trakcie procesu dopasowania obrazów. (A) – stan początkowy siatki o rozmiarze 6 x 6. Nowy punkt siatki zostaje umieszczony pomiędzy dwoma starymi. Proces dopasowania modyfikuje połoŜenie węzłów interpolacyjnych (stan po 12 iteracjach algorytmu) (B) następuje zagęszczenie węzłów siatki, algorytm kontynuuje przemieszczenie węzłów (stan po kolejnych 12 iteracjach) - siatka 11 x 11 (C) kolejne 12 iteracji algorytmu, siatka 21 x 21 (D). Drugą metodą, która została uŜyta w algorytmie FFD jest przeskalowanie dopasowywanych obrazów w miarę zagęszczania węzłów siatki. Przeskalowany obraz jest następnie wygładzany filtrem gaussowskim. Operacja ta pozwalają na znaczne przyspieszenie procesu dopasowania w wypadku wielokrotnego przeprowadzania procesu optymalizacji przy róŜnym stopniu zagęszczenia siatki punktów kontrolnych. Rysunek 4.2 (a) Zobrazowanie aksjalne mózgu z siatką punktów kontrolnych o wymiarze 6 x 6. Odległość pomiędzy najbliŜszymi punktami φ w kolumnach wierszach wynosi δ. (b) W procesie optymalizacji połoŜenia węzłów interpolacyjnych dla kaŜdego z punktów φ i, j błąd obliczany jest w wewnątrz obszaru otaczającego dany punkt. Rozmiar obszaru to 4 ⋅ δ × 4 ⋅ δ . Źródło rysunku [31]. 71 Kompletny schemat algorytmu dopasowania podany jest poniŜej: 1. Ustalenie początkowe rozmiaru siatki – liczby węzłów oraz kolumn (nRows, nColumns), na przykład: nRows := 8 ; nColumns := 8 Niech I oznacza obraz ruchomy, Iref obraz statyczny. Rozmiar zobrazowań wynosi N x M. 2. Inicjacja węzłów siatki o rozmiarze nRows x nColumns, sąsiednie węzły leŜa od siebie w równej odległości δ. 3. Ustalenie liczby iteracji procesu dopasowania ( recalculation ) oraz liczby zagęszczeń siatki kontrolnych węzłów ( refine ), na przykład: refine := 2 recalculation := 6 4. For r: = 1 to refine + 1 4.1 Obliczenie współczynnika resize _ factor := przeskalowania obrazów (resize_factor): r refine + 1 4.2 Przeskalowanie zobrazowań algorytmem NNI, obraz wynikowy został wygładzony filtrem gaussowskim. 4.3 Obliczenie wartości kroku dla algorytmu optymalizacji gradientowej: M −1 N −1 + nRows − 1 nColumns − 1 µ = 0 .2 ⋅ 4.4 For z := 1 to recalculation 4.4.1 Obliczenie gradientu funkcji błędu (4.19) ∂r (I , I ref , Φ1 ) ∂r (I , I ref , Φ 2 ) ∂r (I , I ref , Φ n ) , ,..., ∇r = ∂Φ1 ∂Φ 2 ∂Φ n (gradient został obliczony przy pomocy ilorazu róŜnicowego centralnego), dla kaŜdego punktu kontrolnego bierzemy pod uwagę tylko jego otoczenie o rozmiarze 4 ⋅ δ × 4 ⋅ δ (rysunek 4.2). 4.4.2 Obliczenie nowych pozycji węzłów siatki: 72 Φ := Φ + µ ⋅ ∇r ∇r µ := µ ⋅ 0.85 4.5 Zagęszczenie siatki węzłów interpolacyjnych: nRows := 2 ⋅ nRows + 1 nColumns := 2 ⋅ nColumns + 1 Nowa siatka będzie miała rozmiar nRows x nColumns. KaŜdy z nowych węzłów pojawia się pomiędzy dwoma starymi węzłami a jego pozycja zostaje określona przy pomocy interpolacji kubiczną funkcją sklejaną [80] (rysunek 4.1). 5. Po znalezieniu ostatecznej pozycji węzłów siatki naleŜy dokonać deformacji ruchomego obrazu I := splineTran sform ( I , Φ ) 4.3 Metody z „gęstą siatką” Przykładem algorytmu naleŜącego do tej grupy jest algorytm Thiriona [98]. W swojej pracy Thirion proponuje model wzorowany na procesie dyfuzji. Algorytm ten moŜe być równieŜ traktowany jako numeryczne rozwiązanie problemu przepływu optycznego (optical flow). W swoim rozwiązaniu Thirion traktuje granice obiektów występujących na jednym z zobrazowań jako półprzepuszczalną membranę przez którą dyfundują cząsteczki (piksele) zobrazowania na skutek działania efektorów znajdujących się na membranie (rysunek 4.3). Efektory membrany pełnią podobną funkcję jak „demony” w przedstawionym przez Maxwella paradoksie [98] stąd algorytm Thiriona nazywany jest czasem w literaturze określeniem demons - like algorithm. Membrana z “demonami” (A) (B) Rysunek 4.3 Dwa pojemniki wypełnione cząsteczkami gazu oddzielone membraną z „demonami”. (A) Stan początkowy, (B) na skutek działania efektorów na membranie, po pewnym czasie kaŜdy z pojemników będzie zawierał cząsteczki gazu tego samego rodzaju. Opracowano na podstawie [98]. 73 ZałóŜmy, Ŝe chcemy dopasować zobrazowanie M na zobrazowanie S. Niech kontur obiektu O na zobrazowaniu S będzie membraną (rysunek 4.4) a „demony” rozmieszczone są na powierzchni O. Przyjmijmy, Ŝe moŜemy wyliczyć lokalnie, dla kaŜdego punktu kontury w S wektor, który jest prostopadły do konturu i skierowany od środka na zewnątrz obiektu (moŜemy w tym celu uŜyć np. gradientu zobrazowania S). Przyjmijmy równieŜ, Ŝe M jest siatką, której węzły („cząsteczki gazu”) mogą zostać zaklasyfikowane jako wewnętrzne lub zewnętrzne dla danego obiektu O. M nazywane jest modelem dyfuzyjnym jeŜeli „demony” spełniają poniŜszą (nieformalną) definicję: Demon jest efektorem umieszczonym w punkcie P na brzegu obiektu O. MoŜnie oddziaływać lokalnie „popychając” węzeł siatki M wewnątrz obiektu M jeŜeli zostanie sklasyfikowany jako „cząstka wewnętrzna” lub na zewnątrz jeśli cząstka zostanie sklasyfikowana jako „zewnętrzna” (rysunek 4.4). Rysunek 4.4 Ruchomy obraz „dyfunduje” poprzez kontury obiektu obrazu statycznego na skutek działania efektorów („demonów”) umieszczonych na brzegu obiektu z obrazu statycznego. Opracowano na podstawie [98]. Przyjrzyjmy się teraz relacji zachodzącej pomiędzy zaprezentowanym powyŜej modelem „demonów Maxwella” a modelem przepływu optycznego [104]. Definicja 4.1: Niech M i S będą zobrazowaniami, I ( x, t ) wybranym woskelem zobrazowania z sekwencji czasowej obrazów, x = ( x1 , x 2 ,..., x n ) . ZałóŜmy, Ŝe istnieje przekształcenie f : I → I , takie Ŝe 74 f ( M ) = S . JeŜeli dodatkowo zachodzi warunek, Ŝe jasność pikseli zobrazowań M jest stała w czasie: dI ( x, t ) = 0 (4.20) dt to przekształcenie to jest przepływem optycznym. WyraŜenie (4.20) nie gwarantuje otrzymania jednoznacznego rozwiązania dla kaŜdego woksela [104]. Według [41] (4.20) moŜna zapisać jako: ∂I ( x , t ) ∂t f ( x) = − ∇ X I ( x , t ) (4.21) 2 ∇ X I ( x, t ) gdzie (4.21) jest członem odpowiadającym za przesunięcie w kierunku gradientu jasności woksela. Równanie (4.21) moŜe zostać rozwiązane numerycznie przy pomocy algorytmu zaproponowanego przez Thiriona z uŜyciem siatki, której węzły i „demony” znajdują się w kaŜdym z wokseli obrazu [105]. Deformacja, która przekształca woksela ze zobrazowania S na woksel na zobrazowaniu M moŜe zostać obliczona przy pomocy następującego schematu iteracyjnego: ∂I ( x , t ) ∂t ∇ X I ( x, t ) (4.22) ν n +1 ( x ) = Gσ ⊗ ν n − 2 2 ∂I ( x , t ) ∇ X I ( x, t ) + ∂t Gdzie Gσ ⊗ oznacz oznacza splot z wygładzającym filtrem gaussowskim. W implementacji powyŜszego schematu siły liczone są niezaleŜnie dla wszystkich wokseli obrazu przez co pomijane są ewentualne relacje pomiędzy sąsiednimi pikselami. Zastosowanie splotu ma na celu eliminację/zmniejszenie wpływu działania wektorów niewłaściwie skierowanych sił na ostateczny wynik. 2 ∂I ( x, t ) Składnik w mianowniku (4.22) został dodany w celu zapewnienia stabilności ∂t 2 obliczeń numerycznych gdy ∇ X I ( x, t ) jest bliskie zeru. Formuła rozwiązania schematu (4.22) zaproponowana przez Thiriona w [98] przyjmuje postać: f = (M − S )∇S ∇S 2 + (M − S ) 2 75 (4.23) W podstawowym sformułowaniu gradient liczony jest jedynie ze statycznego zobrazowania. S. He Wang i inni [104] wprowadzili modyfikacje do podstawowego algorytmu w celu zwiększenia efektywności dopasowania (nowy algorytm został nazwany Active demons registration algorithm). Autorzy w nowym algorytmie uwzględnili dwukierunkowość procesu dyfuzji. „Nowe demony” wytwarzają siłę, która powoduje dyfuzję obiektu ruchomego do obiektu statycznego (tak jak w podstawowej wersji algorytmu) oraz siłę, która powoduję dyfuzję obszarów obiektu statycznego do odpowiednich obszarów obiektu ruchomego: ∇M ∇S (4.24) + f = ( M − S ) ∇S 2 + ( M − S ) 2 ∇M 2 + ( S − M ) 2 Gdzie “pasywny” składnik to (identycznie z (4.23)): fS = (M − S )∇S 2 ∇S + ( M − S ) 2 (4.25) A nowa “aktywna” siła oparta jest na gradiencie obrazu ruchomego M: fM = − (S − M )∇S ∇M 2 + (S − M )2 (4.26) Po uwzględnieniu (4.22) i (4.26) otrzymujemy iteracyjny schemat metody aktywnych demonów: ∇S + ν n +1 ( x ) = Gσ ⊗ ν n − ( M − S ) 2 ∇S + ( M − S ) 2 ∇M + ( S − M ) 2 ∇M 2 (4.27) W wyniku działania algorytmu iteracyjnie otrzymujemy coraz dokładniejsze przybliŜenie pola wektorowego V , takiego, Ŝe M + V = S . 4.3.1 Szybka aproksymacja filtru gaussowskiego dla algorytmu Thiriona Dla duŜych rozmiarów okna filtru gaussowskiego obliczenie splotu w równaniu (4.27) staje się operacją wymagającą stosunkowo największego czasu spośród wszystkich kroków algorytmu Thiriona. W celu przyspieszenia procesu dopasowania autor dysertacji zastosował 76 szybką (przybliŜoną) metodę zaproponowaną w [112] przy pomocy odpowiednio skonstruowanego filtru cyfrowego [114]. Funkcja Gaussa dana jest wzorem: −t2 g (t ,σ ) = 1 2 e 2 ⋅σ (4.28) 2π σ gdzie σ jest wariancją. Transformata Fouriera funkcji Gaussa wynosi: −t 1 2 F ( g (t ,σ )) = F e 2⋅σ 2π σ 2 −t = 1 ⋅ F e 2⋅σ 2 2π σ 2 (4.29) PoniewaŜ: ( )= Fe − ax 2 π a ⋅e − (π ⋅ξ )2 a (4.30) Dla funkcji Gaussa a = 2σ 2 Stąd: −t 2 1 ⋅ F e 2⋅σ 2π σ 2 = 1 ⋅ π 2 ⋅ σ 2 ⋅ e −2⋅(π ⋅ξ ⋅σ )2 = e −2⋅(π ⋅ξ ⋅σ )2 (4.31) 2π σ Podstawiając: ω = 2πξ (pulsacja) Otrzymujemy ostatecznie: F ( g (t , σ )) = G (ω , σ ) = e −ω 2σ 2 2 (4.32) Funkcja g (t ) moŜe zostać aproksymowana [112]: 1 g (t ) = e 2π −t 2 2 = 1 + ε (t ) (4.33) a 0 + a 2 t + a 4 t 4 + a6 t 6 2 Gdzie: a0 = 2.490895 , a 2 = 1.466003 , a 4 = −0.024393 , a 6 = 0.178257 77 Błąd ε (t ) ograniczony jest przez wartość ε (t ) < 2.7 ⋅10 −3 . Błąd względem maksymalnej wartości, którą funkcja g(t) przyjmuje dla t=0, to: ε (t ) g (0) < 0.68% UŜywając aproksymacji (3.3) do równania (3.2) otrzymujemy: Gq (ω ) = A0 (4.34) a 0 + a 2 ( qω ) + a 4 ( qω ) 4 + a 6 ( qω ) 6 2 Wartość σ została zastąpiona przez q w celu skorygowania błędów numerycznych w dziedzinie czasu, który pojawiają się na skutek zastosowania aproksymacji w dziedzinie częstotliwości oraz na skutek zastosowania aproksymacji równania róŜniczkowego przez przednie i wsteczne równanie róŜnicowe. Sposób obliczenia q zostanie podana w dalszej części wyprowadzenia. Podstawiając s = jω otrzymujemy transformatę Laplace’a: Gq ( s ) = A0 (4.35) a0 − ( a 2 q ) s + ( a 4 q 4 ) s 4 − (a 6 q 6 ) s 6 2 2 Równanie (4.35) moŜe zostać rozpisane w następujący sposób: G q (ω ) = G L ( s )G R ( s ) (4.36) GL ( s) = a1 (4.37) (1.1668 + qs )( 3.20373 + 2.21567 qs + q 2 s 2 ) GR ( s) = a1 (4.38) (1.1668 − qs )( 3.20373 − 2.21567 qs + q 2 s 2 ) gdzie w równaniu (4.37) bieguny występują w lewej półpłaszczyźnie a w (4.38) w prawej półpłaszczyźnie. 78 Bieguny G L (s ) GR (s ) s0 − 1.1668 q 1.1668 q s1 ( −1.10783 + 1.40586 j) q (1.10783 + 1.40586 j) q s2 ( −1.10783 − 1.40586 j) q (1.10783 − 1.40586 j) q W celu stworzenia filtru dyskretnego dla (4.37) autorzy w [112] uŜyli technikę opartą na ilorazie róŜnicowym wstecznym [77] podstawiając: dy y[n ] − y[ n − 1] ≈ dt T Stąd: 1 − z −1 T s= Dla T=1 otrzymujemy: GL ( s) = a1 (4.39) (1.1668 + q(1 − z ))( 3.20373 + 2.21567 q(1 − z −1 ) + q 2 (1 − z −1 ) 2 ) −1 Dla GR (s) uŜyto ilorazu róŜnicowego przedniego: dy y[n + 1] − y[ n ] ≈ dt T Stąd: s= z −1 T Dla T=1 otrzymujemy: GR ( s) = a1 (4.40) (1.1668 − q( z − 1))( 3.20373 − 2.21567 q( z − 1) + q 2 ( z − 1) 2 ) Po wymnoŜeniu i uporządkowaniu potęg wielomianów w mianowniku: H L ( z) = A2 (4.41) b0 − b1 z − b2 z − 2 − b3 z −3 H R ( z) = −1 A2 (4.42) b0 − b1 z − b2 z 2 − b3 z 3 1 79 Gdzie: b0 = 1.57825 + ( 2.44413q ) + (1.4281q 2 ) + (0.4222205 q 3 ) b1 = ( 2.44413q ) + ( 2.85619 q 2 ) + (1.26661q 3 ) ( b2 = − (1.4281q 2 ) + (1.26661q 3 ) ) b3 = 0.422205 q 3 Wartość q (określona przy pomocy analizy regresji): 0.98711 ⋅ σ − 0.96330, σ ≥ 2.5 q= 3.97156 − 4.14554 ⋅ 1 − 0.26891 ⋅ σ , 0.5 ≤ σ ≤ 2.5 Proces filtracji przebiega dwuetapowo: - Wejściowy sygnał filtrowany jest „wprzód” zgodnie z równaniem (4.41); - Sygnał uzyskany jako wynik działania filtra (4.41) filtrowany jest „wstecz” zgodnie z równaniem róŜnicowym (4.42). w2 ( n) = B ⋅ w1 ( w) + (b1 w1 ( n − 1) + b2 w1 ( n − 2) + b3 w1 ( n − 3)) (4.41) b0 w3 ( n) = B ⋅ w2 ( w) + (b1 w2 ( n + 1) + b2 w2 ( n + 2) + b3 w2 ( n + 3) (4.42) b0 Gdzie: w1 (n) - sygnał wejściowy w2 (n) - sygnał wyjściowy filtra (4.41), sygnał wejściowy dla filtra (4.42) w3 ( n) - sygnał wyjściowy filtra (4.42) B = 1− b1 + b2 + b3 (4.43) b0 Filtracja n - wymiarowym filtrem Gaussa moŜe zostać zastąpiona poprzez n – krotną filtrację jednowymiarowym filtrem Gaussa wzdłuŜ głównych osi [112], [100] (w dwuwymiarowym przypadku dyskretnym, splot będzie dokonywany najpierw dla wszystkich kolumn przy ustalonych indeksach wierszy a następnie dla wszystkich wierszy przy ustalonych indeksach kolumn). Zastosowanie w dysertacji filtracji sygnału zgodnie z równaniami (4.41) i (4.42) przyspieszyło kilkukrotnie proces dopasowania algorytmem Thiriona w porównaniu z implementacją stosującą standardowy algorytm filtracji dostępną w pakiecie Matlab (funkcja imfilter). 80 4.4 Inne metody Poza metodami dopasowania zeprezentowanymi w poprzednich rozdziałach, naleŜy zaznaczyć, Ŝe istnieje jeszcze wiele innych modeli, które nie zostały zaimplementowane i przetestowane przez autora dysertacji. Często wykorzystywane są modele oparte na fizycznych właściwościach materiałów, które przedstawione są na zobrazowaniach. Jednym z nich jest model oparty na deformacji ciała elastycznego. Celem dopasowania jest znalezienie pola wektorowego opisującego deformację, pod wpływem której obraz ruchomy (traktowany jako ciało elastyczne) zostanie dopasowany do obrazu statycznego. Algorytm dopasowania poprzez deformację ciała elastycznego wymieniany jest w dysertacji [69]. Bardziej szczegółowy opis problemu oraz jego rozwiązania moŜna znaleźć w [68]. PowyŜsza metoda została wykorzystana między innymi w [40] do dopasowania zobrazowań tomografii rezonansu magnetycznego kobiet z podejrzeniem raka piersi. Innym modelem opartym na fizycznych właściwościach materiału jest model oparty na przepływie lepkiej cieczy. Równanie Naviera – Stokesa opisujące pole wektorowe przepływu lepkiej cieczy moŜe zostać rozwiązane metodą elementów skończonych [68], [69]. Inna (wymagająca mniejszego nakładu obliczeń) metoda została zaprezentowana w [84], gdzie autorzy wykorzystują algorytm dopasowania dla RM róŜnych sekwencji (T1 i T2). Szczegóły metody uŜytej w [84] moŜna znaleźć w [27], [10]. W [97] autorzy uŜyli modelu przepływu lepkiej cieczy w celu dopasowania trójwymiarowych zobrazowań RM mózgu, w [11] do dopasowania trójwymiarowych zobrazowań szczęki. 81 5. Budowa deformowalnego atlasu mózgu Deformowalny atlas mózgu (brain deformable atlas) pozwala na identyfikację tkanek mózgowia na zobrazowaniach medycznych róŜnych modalności (np. TK, RM). W przeciwieństwie do zwykłego atlasu mózgu, opis widocznych struktur generowany jest indywidualnie dla kaŜdego przypadku. Deformowalny atlas zbudowany jest ze zbioru referencyjnych przekrojów mózgu (w zaleŜności od tego, czy jest to atlas dedykowany np. dla TK czy RM są to odpowiednio przekroje TK lub RM), zbioru etykiet opisujących widoczne na kaŜdym przekroju tkanki oraz algorytmu dopasowania obrazów. Algorytm dopasowuje wzorcowe obrazy mózgu (obrazy ruchome) do obrazów mózgu diagnozowanego pacjenta (obrazy statyczne). Po otrzymaniu w wyniku dopasowania parametrów transformacji, przekształcenie z tymi samymi parametrami uŜywane jest do przekształcenia zbioru etykiet. Dzięki temu przekształcone etykiety będą opisywały tkanki mózgowe diagnozowanego pacjenta (rysunek 5.1). Rysunek 5.1 Proces dopasowania zobrazowania TK przy pomocy deformowalnego atlasu mózgu. Opis w tekście. Atlas mózgu TK moŜe zostać uŜyty do opisu map dynamicznej perfuzji TK. PoniewaŜ mapy perfuzyjne generowane są ze zbioru zobrazowań TK, jedno z tych zobrazowań (np. takie, na którym nie widać jeszcze zwiększenia intensywności naczyń krwionośnych przez materiał kontrastowy) moŜe zostać uŜyte jako obraz statyczny. Dzięki temu podejściu 82 problem opisu anatomicznych struktur na mapie perfuzji TK sprowadzony zostanie do zastosowania dwuwymiarowego anatomicznego atlasu TK. Wiele algorytmów dopasowania zostało stworzonych i przetestowanych dla zobrazowań tomografii rezonansu magnetycznego, wymagają one jednak wcześniejszej segmentacji obrazu ([78], [28]). W wypadku dynamicznej perfuzji TK mamy dostęp jedynie do zobrazowań TK, dla których rzadko budowane są deformowalne atlasy. Co więcej, poniewaŜ badanie perfuzyjne TK jest badaniem dwuwymiarowym, nie moŜliwe jest stworzenie dla kaŜdego z moŜliwych przekrojów aksjalnych modelu, na którym będzie moŜna wyznaczyć odpowiednią liczbę charakterystycznych punktów jednoznacznie wyznaczających parametry transformacji obrazu. PowyŜsze warunki determinują uŜycie algorytmów dopasowania opartych na badaniu odcieni szarości pikseli. 5.1 Atlas Talairach Jednym z najbardziej znanych anatomicznych atlasów mózgu jest wydany w 1998 roku atlas Talarach [96]. Atlas ten zawiera serię wysokiej jakości kolorowych rysunków (wykonanych w płaszczyznach czołowej, strzałkowej i poprzecznej- aksjalnych, koronalnych i sagitalnych) sporządzonych na podstawie zobrazowań RM 60 – letniej praworęcznej kobiety pochodzącej z Europy. PoniewaŜ atlas Talairach został szczegółowo sporządzony tylko dla prawej półkuli mózgowej, kompletny opis mózgu moŜna otrzymać poprzez symetryczne odbicie zobrazowań względem osi y wszystkich aksjalnych zobrazowań [58], [59] - rysunek 5.2. 83 Rysunek 5.2 Przykładowy przekrój poprzeczny mózgowia w komputerowej wersji atlasy Talairach, prawa część rysunku powstała poprzez symetryczne odbicie lewej względem osi y (źródło - [58]). Pomimo, Ŝe autorzy [96] sporządzili atlas na podstawie analizy tylko jednego mózgowia, atlas ten stał się bardzo popularny i wielokrotnie wykorzystywany w aplikacjach medycznych [58], [59], [117], [72]. 5.2 Tworzenie wzorcowych przekrojów CT oraz ich opisów Pierwszym krokiem do stworzenia deformowalnego anatomicznego atlasu mózgu TK jest utworzenie wzorcowych przekrojów poprzecznych mózgu oraz zestawu ich opisów. PoniewaŜ autorowi tej pracy nie udało się znaleźć gotowych zbiorów spełniających stawiane im wymagania, sporządził je samodzielnie [31]. Atlas sporządzony na potrzeby badań zawiera 11 aksjalnych przekrojów CT oraz 11 odpowiadających im obrazów z opisami widocznych struktur mózgowia (etykiety) – rysunek 5.3. Etykiety zostały sporządzone na podstawie odpowiednich przekrojów atlasu Talairach. Na obrazach z etykietami wyszczególniono 11 struktur mózgowia, ich pozycje zaznaczone są jako róŜne odcienie szarości. 84 Rysunek 5.3 Zobrazowania wchodzące w skład deforomowalnego atlasu mózgu sporządzonego przez autora: dwa dolne rzędy zawierają 11 aksjalnych przekrojów CT, dwa górne 11 odpowiadające im obrazy z opisami widocznych struktur mózgowia (etykiety). Nazwy struktur mózgowych opisanych przy pomocy etykiet znajduję się w tabeli 5.1. Nazwy struktur mózgowych jak i wartości etykiet zawarte są w tabeli 5.1. Są to wszystkie struktury znajdujące się w warstwie płatów mózgowych (lobe level) w cyfrowym atlasie mózgu prezentowanym w [58]. Uzyskanie większej szczegółowości atlasu na potrzeby opisu map perfuzyjnych nie było koniczne. Tabela 5.1 Nazwy struktur mózgowych oraz wartości etykiet obrazów etykiet z rysunku 5.3. Numer Nazwa ang. struktury Nazwa pl. Wartość piksela 1 Anterior Lobe Płat przedni 50 2 Frontal Lobe Płat czołowy 20 3 Frontal - Temporal Space Okolica czołowo - skroniowa 90 4 Limbic Lob Płat brzeŜny (limbiczny) 80 5 Midbrain Śródmózgowie 70 6 Occipital Lobe Płat potyliczny 110 7 Parietal Lobe Płat ciemieniowy 120 8 Pons Most, struktura pnia mózgu 30 9 Posterior Lobe Płat tylny 60 85 10 Sub - lobar Przestrzeń pomiędzy płatami 100 11 Temporal Lobe Płat skroniowy 40 5.3 Dobór optymalnego algorytmu dopasowania obrazu Ocena algorytmu dopasowania będzie dokonywana przy pomocy następującej miary: CC ( A, B ) error = (1 − CC BR ( A, B) ) − (1 − CC AR ( A, B) ) (1 − CC BR ( A, B) ) Gdzie: CC ( A, B ) error - miara oceny zwiększenie bądź zmniejszenie względnego błędu korelacji obrazów A i B. CC BR ( A, B ) - współczynnik korelacji obrazów A i B przed dokonaniem dopasowania. CC AR ( A, B ) - współczynnik korelacji obrazów A i B po dokonaniu dopasowania. WyraŜa on o ile względnie zmienił się błąd oparty na współczynniku korelacji (4.9) po dokonaniu procesu dopasowania obrazu. Im większa jest wartość współczynnika korelacji CC AR ( A, B ) (czyli im mniejszy jest błąd po dokonaniu dopasowania) tym większą wartość przyjmuje CC ( A, B ) error . JeŜeli CC ( A, B ) error > 0 , oznacza to, Ŝe CC BR ( A, B ) < CC AR ( A, B ) , czyli obrazy stały się do siebie „podobniejsze”, po dokonaniu dopasowania. JeŜeli CC ( A, B ) error < 0 , oznacza to, Ŝe CC BR ( A, B ) > CC AR ( A, B ) , czyli dopasowanie spowodowało zmniejszenie „podobieństwa” pomiędzy zobrazowaniami. CC BR ( A, B ) = CC AR ( A, B ) , czyli JeŜeli proces CC ( A, B ) error = 0 , oznacza dopasowania spowodował nie to, Ŝe zmiany „podobieństwa” zobrazowań. Aby wyłonić algorytm, dla którego wartość CC ( A, B ) error jest największa, przeprowadzono w sumie 28 prób na trzech róŜnych algorytmach dopasowania (omówionych dokładnie w rozdziale IV tej rozprawy): - Algorytmie opartym na transformacji afinicznej - Algorytmie Thiriona - Algorytmie FFD 86 Algorytm Thiriona opiera się na załoŜeniu, Ŝe na zobrazowaniu ruchomym i statycznym występuje taka sama liczba pikseli o danej jasności (4.20). W wypadku zobrazowań pochodzących od dwóch róŜnych pacjentów, w tym jedno z „klasycznego” badania TK a drugiego z dpTK załoŜenie to zazwyczaj nie jest spełnione. Aby algorytm Thiriona mógł zostać zastosowany konieczne jest przejście do tej samej przestrzeni kolorów (np. poprzez modyfikację histogramu odcieni szarości lub dokonanie wstępnej segmentacji obrazów [17], [67]). Obrazy TK z dpTK mają bardzo wysoki poziom zakłóceń, co praktycznie uniemoŜliwia zastosowanie popularnych algorytmów segmentacji [17]. Aby rozwiązać ten problem autor tej rozprawy uŜył podejścia zaproponowanego w [66], które polega na dopasowaniu zbinaryzowanego zobrazowania TK (wartość binarną „1” mają piksele zawierające tkanki mózgowia, „0” wszystkie pozostałe). Dzięki takiemu podejściu moŜliwe jest bardzo dokładne dopasowanie obszaru brzegu mózgu, nie jest jednak brana pod uwagę wewnętrzna struktura mózgowia. To podejście zostało przetestowane dla problemu dopasowania zobrazowań TK mózgu w pracy [37]. Dla algorytmu Thiriona wykonano 2000 iteracji algorytmu a dla FFD 12 (dla kaŜdej gęstości siatki), poniewaŜ dłuŜsze obliczenia nie prowadziły do znaczącej poprawy otrzymywanego rozwiązania. W celu poprawienia jakości dopasowania przetestowano algorytm FFD z dodatkowa rotacją i skalowaniem. Algorytm ten jest „hybrydą” algorytmu dopasowania z zastosowaniem transformacji afinicznej oraz lokalnej. Przed wykonaniem podstawowego algorytmu FFD, obraz ruchomy jest obracany o kąt, którego tangens jest równy współczynnikowi nachylenia osi symetrii wyznaczonej dla algorytmu wykrywania obszarów asymetrii dla zobrazowań perfuzyjnych (patrz rozdział III). Wektor translacji wyliczono w następujący sposób: - Wyznaczono ( ( xcenter centralny y moving , center xcenter = moving punkt ) , ( xcenter static , zobrazowania ycenter static ruchomego i statycznego )) xr − xl 2 Gdzie: xl - współrzędna pozioma najbardziej wysuniętego w lewo piksela zobrazowania naleŜącego do mózgowia xr - współrzędna pozioma najbardziej wysuniętego w prawo piksela zobrazowania naleŜącego do mózgowia 87 ycenter = yt − y b 2 Gdzie: yt - współrzędna pionowa najbardziej wysuniętego w górę piksela zobrazowania naleŜącego do mózgowia yb - współrzędna pionowa najbardziej wysuniętego w dół piksela zobrazowania naleŜącego do mózgowia - Wyznaczono wektor translacji [ t = xcenter static − xcenter moving , ycenter static − y center moving ] PoniewaŜ algorytmy dopasowania zostały przetestowane dla róŜnych parametrów startowych, w dalszej części pracy w celu rozróŜnienia poszczególnych konfiguracji algorytmów będą stosowane skrótowe oznaczenia przedstawione w tabeli 5.2. Tabela 5.2 Algorytmy oraz ich parametry startowe wykorzystywane w procedurach dopasowania obrazów mózgowia. Oznaczenie Algorytm dopasowania i jego parametry A Transformata affiniczna B Algorytm Thiriona, σ = 0.5 , 2000 iteracji C Algorytm Thiriona, σ = 1 , 2000 iteracji D Algorytm Thiriona, σ = 2 , 2000 iteracji E Algorytm Thiriona, σ = 5 , 2000 iteracji F Algorytm Thiriona, σ = 10 , 2000 iteracji G Algorytm Thiriona, σ = 15 , 2000 iteracji H FFD, siatka o rozmiarach 6x6, 12 iteracji I FFD, siatka o rozmiarach 8x8, 12 iteracji J FFD, siatka o rozmiarach 10x10, 12 iteracji K FFD, siatka o rozmiarach 16x16, 12 iteracji L FFD, siatka o rozmiarach 32x32, 12 iteracji M FFD, siatka o rozmiarach 6x6, 12 iteracji, dodatkowa rotacja i skalowanie N FFD, siatka o rozmiarach 8x8, 12 iteracji, dodatkowa rotacja i skalowanie O FFD, siatka o rozmiarach 10x10, 12 iteracji, dodatkowa rotacja i skalowanie P FFD, siatka o rozmiarach 16x16, 12 iteracji, dodatkowa rotacja i skalowanie Q FFD, siatka o rozmiarach 32x32, 12 iteracji, dodatkowa rotacja i skalowanie 88 R FFD, siatka o rozmiarach 6x6, 12 iteracji, 1 zagęszczenie siatki S FFD, siatka o rozmiarach 8x8, 12 iteracji, 1 zagęszczenie siatki T FFD, siatka o rozmiarach 10x10, 12 iteracji, 1 zagęszczenie siatki U X FFD, siatka o rozmiarach 6x6, 12 iteracji, 1 zagęszczenie siatki, dodatkowa rotacja i skalowanie FFD, siatka o rozmiarach 8x8, 12 iteracji, 1 zagęszczenie siatki, dodatkowa rotacja i skalowanie FFD, siatka o rozmiarach 10x10, 12 iteracji, 1 zagęszczenie siatki, dodatkowa rotacja i skalowanie FFD, siatka o rozmiarach 6x6, 12 iteracji, 2 zagęszczenia siatki Y FFD, siatka o rozmiarach 8x8, 12 iteracji, 2 zagęszczenia siatki Z FFD, siatka o rozmiarach 10x10, 12 iteracji, 2 zagęszczenia siatki 1 FFD, siatka o rozmiarach 6x6, 12 iteracji, 2 zagęszczenia siatki, dodatkowa rotacja i skalowanie FFD, siatka o rozmiarach 8x8, 12 iteracji, 2 zagęszczenia siatki, dodatkowa rotacja i skalowanie FFD, siatka o rozmiarach 10x10, 12 iteracji, 2 zagęszczenia siatki, dodatkowa rotacja i skalowanie V W 2 3 Algorytmy z Tabeli 5.2 zostały przetestowane na wszystkich 93 zobrazowaniach TK ze zbioru testowego. Wykonano w sumie 2697 pomiarów (93 dla kaŜdego z 29 testowanych konfiguracji algorytmów). Wszystkie obliczenia statystyczne zostały wykonane przy pomocy programu Statistica for Windows 5.1. W pierwszej kolejności została sprawdzona hipoteza, czy rozkład zmiennych w próbce jest rozkładem normalnym. Przez X oznaczmy kolejna wyniki prób CC ( A, B ) error . Średnia wartość X wynosi: X = 0.3926972 , natomiast wariancja: D 2 ( X ) = 0.1482845 89 Rysunek 5.4 Rozkład zmiennej losowej CC error . W celu zweryfikowania normalności rozkładu uŜyty został test Kołmogorowa (skategoryzowany) [113] postaci: Dn = sup Fn ( x) − F ( x) −∞< x< ∞ Gdzie: Fn (x) - gęstość rozkładu empirycznego F (x) - gęstość rozkładu teoretycznego Przedział [−0.04,0.76] został podzielony na 39 kategorii, w kaŜdej z nich została obliczona odległość pomiędzy rozkładem empirycznym Fn (x ) a rozkładem teoretycznym F (x) (normalnym) – rysunek 5.4. Wykonano w sumie 2697 pomiarów (93 dla kaŜdego z 29 testowanych konfiguracji algorytmów), stąd n = 2697 . Tabela 5.3 Stabelaryzowany rozkład gęstości prawdopodobieństwa dla zmiennej losowej CC error sporządzony na potrzeby testu Kołmogorowa. Górna granica kategorii Liczebność Teoretyczna obserwacji liczebność obserwacji Skumulowana liczebność obserwacji (m) Skumulowana teoretyczne liczebność obserwacji ( mx ) m mx − n n <=-.0200 0.000 0.946 0.000 0.946 0.000 0.00000 0.000 0.754 0.000 1.700 0.001 .020000 0.000 1.279 0.000 2.979 0.001 90 .040000 2.000 2.112 2.000 5.091 0.001 .060000 2.000 3.395 4.000 8.486 0.002 .080000 6.000 5.312 10.000 13.798 0.001 .100000 13.000 8.092 23.000 21.889 0.000 .120000 27.000 11.998 50.000 33.887 0.006 .140000 36.000 17.317 86.000 51.204 0.013 .160000 42.000 24.331 128.000 75.535 0.019 .180000 31.000 33.278 159.000 108.814 0.019 .200000 33.000 44.307 192.000 153.121 0.014 .220000 47.000 57.424 239.000 210.545 0.011 .240000 59.000 72.448 298.000 282.992 0.006 .260000 96.000 88.975 394.000 371.967 0.008 .280000 91.000 106.371 485.000 478.338 0.002 .300000 118.000 123.790 603.000 602.128 0.000 .320000 140.000 140.237 743.000 742.365 0.000 .340000 116.000 154.650 859.000 897.015 0.014 .360000 151.000 166.015 1010.000 1063.030 0.020 .380000 171.000 173.483 1181.000 1236.514 0.021 .400000 171.000 176.473 1352.000 1412.987 0.023 .420000 172.000 174.747 1524.000 1587.734 0.024 .440000 163.000 168.443 1687.000 1756.178 0.026 .460000 153.000 158.055 1840.000 1914.233 0.028 .480000 159.000 144.369 1999.000 2058.602 0.022 .500000 157.000 128.366 2156.000 2186.968 0.011 .520000 124.000 111.106 2280.000 2298.074 0.007 .540000 114.000 93.613 2394.000 2391.687 0.001 .560000 100.000 76.780 2494.000 2468.466 0.009 .580000 75.000 61.301 2569.000 2529.767 0.015 .600000 47.000 47.643 2616.000 2577.410 0.014 .620000 34.000 36.045 2650.000 2613.455 0.014 .640000 24.000 26.546 2674.000 2640.001 0.013 .660000 9.000 19.031 2683.000 2659.032 0.009 .680000 6.000 13.281 2689.000 2672.313 0.006 .700000 8.000 9.022 2697.000 2681.335 0.006 .720000 0.000 5.967 2697.000 2687.302 0.004 .740000 0.000 3.841 2697.000 2691.143 0.002 91 D2697 = 0.028 λ2697 = 0.028 ⋅ 1000 ≈ 0.870 PoniewaŜ zaobserwowana wartość statystyki λ 2697 nie przekracza wartości krytycznej dla p = 0.05 równej λ0.05 = 1.36 , dlatego teŜ nie ma powodu odrzucenia weryfikowanej hipotezy na poziomie istotności 0.05. Estymator odchylenia standardowego z próby o rozkładzie normalnym N ( µ , σ ) w wypadku, gdy wartość oczekiwana (średnia) µ zmiennej losowej nie jest znana, zadany jest wzorem [113]: n σ= ∑ (X − x ) 2 i i =1 n −1 Gdzie: X - średnia z elementów próby n – liczebność elementów próby Błąd standardowy jest odchyleniem standardowym średniej i jest obliczany zgodnie ze wzorem [94]: sterror = σ n Przedział ufności dla średniej określa zakres wartości wokół średniej, w którym przy danym poziomie ufności 1 − α (z prawdopodobieństwem 1 − α ) oczekujemy „prawdziwej” średniej ( µ ) [94]. JeŜeli zmienna losowa X ma rozkład normalny N ( µ , σ ) z nieznaną wartością oczekiwaną µ i z znanym odchyleniem standardowym σ , to dla ustalonego α moŜna wyznaczyć taką liczbę u1−a / 2 (np. odczytać z tablic [113]), Ŝe: σ σ P X − u1−a / 2 < µ < X + u1−a / 2 =1−α n n σ σ Przedział X − u1−a / 2 , X + u1−a / 2 jest przedziałem ufności dla wartości oczekiwanej n n µ , 1 − α jest poziomem ufności. Dla α = 0.05 u1−a / 2 = 1.96 . 92 Tabela 5.4 Średnia, odchylenie standardowe, błąd standardowy oraz przedział ufności zmiennej losowej CC error dla kaŜdego z testowanych algorytmów. Oznaczenie Średnia A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z 1 2 3 Odchylenie 0.220 0.325 0.326 0.339 0.357 0.351 0.337 0.374 0.377 0.344 0.247 0.134 0.423 0.448 0.438 0.359 0.247 0.440 0.451 0.428 0.488 0.510 0.506 0.472 0.462 0.434 0.521 0.518 0.511 Błąd stand. 0.082 0.069 0.068 0.070 0.068 0.070 0.071 0.086 0.065 0.046 0.048 0.039 0.088 0.082 0.079 0.085 0.099 0.079 0.072 0.059 0.080 0.078 0.077 0.075 0.083 0.081 0.077 0.083 0.086 Przedział ufności, α = 0.05 0.008 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.007 0.009 0.007 0.005 0.005 0.004 0.009 0.008 0.008 0.009 0.010 0.008 0.007 0.006 0.008 0.008 0.008 0.008 0.009 0.008 0.008 0.009 0.009 (0.203, 0.236) (0.311, 0.339) (0.312, 0.339) (0.325, 0.354) (0.343, 0.371) (0.336, 0.365) (0.323, 0.351) (0.356, 0.391) (0.364, 0.390) (0.335, 0.353) (0.238, 0.257) (0.126, 0.142) (0.405, 0.441) (0.431, 0.464) (0.422, 0.454) (0.342, 0.376) (0.227, 0.267) (0.424, 0.456) (0.437, 0.466) (0.416, 0.440) (0.471, 0.504) (0.494, 0.526) (0.490, 0.521) (0.457, 0.487) (0.445 , 0.479) (0.418, 0.451) (0.505, 0.537) (0.502, 0.535) (0.494, 0.529) W celu wyznaczenia najlepszej metody dopasowania dla atlasu mózgu (biorąc jako kryterium wartość CC ( A, B ) error ) naleŜy oprócz znalezienia wartości średniej, odchylenia standardowego oraz przedziału ufności CC ( A, B ) error dla kaŜdego z testowanych algorytmów sprawdzić, czy róŜnice pomiędzy algorytmami są istotne z punktu widzenia statystycznego. Aby tego dokonać naleŜy wyznaczyć: Liczba punktów swobody: s1 = k − 1 = 29 − 1 = 28 s2 = n − k = 2697 − 29 = 2668 Gdzie: k – liczba czynników klasyfikacyjnych (róŜnych algorytmów) n – liczba wszystkich obserwacji 93 Sumę kwadratów wewnętrznych grupowych odchyleń zmiennej: ni SSE = ∑∑ ( yij − yi ) ≈ 14.982 k 2 i =1 j =1 Oraz średnią wewnętrznych grupowych odchyleń zmiennej: MSE = SSE 14.982 = ≈ 0.006 n−k 2668 Dla α = 0.05 i przy liczbie stopni swobody s2 = 2668 wartość t odczytana z tablic wynosi: t 0.05, 2668 = 1.96 Oceny istotności róŜnic moŜna dokonać przy uŜyciu testu NIR (najmniejszej istotnej róŜnicy) [94]. Definicja testu NIR dostosowana do rachunków wariancji oraz regresji oparta na statystyce t - Studenta ma postać: 1 1 NIR = tα ,s MSE + , i ≠ j n n j i Krytyczne poziomy istotności dla ocen modułów róŜnic średnich warunkowych określane są jako: P t ≥ ^ yi − y j =α 1 1 MSE + n n j i yi − y j Wartość P( t ≥ t 0.05, 2668 ) moŜe zostać odczytana z tablic [113]. Wyniki testu NIR dla algorytmów dopasowania podane są w tabeli 5.5 oraz na rysunkach 5.5 i 5.6. 94 95 Rysunek 5.5 Odchylenie standardowe, błąd standardowy oraz średnia zmiennej losowej CCerror dla kaŜdego z testowanych algorytmów. 96 Rysunek 5.6 Przedział ufności, błąd standardowy oraz średnia zmiennej losowej CCerror dla kaŜdego z testowanych algorytmów. 97 róŜnice. Tabela 5.5 Wyniki testu istotności NIR dla algorytmów dopasowania obrazów. Na czerwono zaznaczono istotne w sensie statystycznym Spośród testowanych algorytmów najlepszą średnią minimalizację błędu względnego osiągnięto dla algorytmu (1) – FFD ( CCerror = 0.521 ), siatka o rozmiarach 6x6, 12 iteracji, 2 zagęszczenia siatki, z dodatkową rotacją i skalowaniem. Zgodnie z wynikami testu NIR, nie ma istotnych róŜnic pomiędzy algorytmem (1) a algorytmami (2), (3), (v) i (w). Wszystkie te algorytmy są algorytmami FFD z dodatkową rotacją i skalowaniem. Najgorszy wynik osiągnął algorytm oparty na transformacji afinicznej ( CCerror = 0.220 ), oraz dla algorytmy FFD z gęstą siatką (32x32) CCerror = 0.134 . Przy pomocy transformacji afinicznej nie moŜna prawidłowo zamodelować lokalnych róŜnic pomiędzy zobrazowaniami, natomiast zbyt gęsta siatka w początkowej fazie FFD nie pozwala na zamodelowanie globalnych róŜnic (skalowanie / translacja / rotacja). W wypadku algorytmu Thiriona (przypadki (b) – (g)) test NIR nie wykazał istotnych róŜnic pomiędzy algorytmami z róŜną wartością parametru σ (wariancji) w filtrze Gaussa wygładzającym pole deformacji. Największe zróŜnicowanie osiągnięto przy zastosowaniu róŜnych parametrów algorytmu FFD. Zarówno zastosowanie zbyt rzadkiej siatki ((h), (m)) jak i zbyt gęstej ((l), (q)) nie prowadzi do osiągnięcia zadawalających wyników. Znaczącą poprawę rezultatów dopasowania osiągnięto przez zastosowanie jednocześnie metody zagęszczania siatki oraz wstępnej rotacji i skalowania obrazu ruchomego. Ostatecznie, w celu konstrukcji deformowalnego atlasu mózgu autor wybrał algorytm (1), poniewaŜ przy jego pomocy osiągnięto najlepszą minimalizację CCerror . Przykładowe wyniki dopasowania dwóch zobrazowań mózgu przy pomocy róŜnych algorytmów dopasowania przedstawione są na rysunku 5.7. W pierwszym rzędzie znajdują się dwie pary zobrazowań TK. Po lewej w kaŜdej z par statyczny obraz TK nałoŜony na ruchomy obraz TK przed zastosowaniem algorytmu dopasowania. Po prawej statyczne zobrazowanie TK z nałoŜoną na niego etykietą ruchomego obrazu przed zastosowaniem algorytmu dopasowania. W kolejnych rzędach widoczne są efekty działania algorytmów dopasowania: transformacji afinicznej przy pomocy metody Neldera – Meada, algorytmu Thiriona i FFD (siatka o rozmiarach 6x6, 12 iteracji, 2 zagęszczenia siatki, dodatkowa rotacja i skalowanie). Po lewej w kaŜdej z par statyczny obraz TK nałoŜony na ruchomy obraz TK po zastosowaniu algorytmu dopasowania. Po prawej statyczne zobrazowanie TK z nałoŜoną na niego etykietą ruchomego obrazu po zastosowaniu algorytmu dopasowania. Algorytm dopasowania z zastosowaniem transformacji afinicznej nie moŜe skorygować lokalnych róŜnic pomiędzy 98 zobrazowaniami, stąd teŜ niska wartość CC ( A, B ) error tego algorytmu. Algorytm Thiriona w wersji zastosowanej w tej rozprawie ignoruje całkowicie wewnętrzną teksturę zobrazowania, natomiast pozwala na dokładne dopasowanie krawędzi zobrazowania (stąd lepsze rezultaty tego algorytmu niŜ metody opartej na transformacie afinicznej). W przypadku atlasu mózgu waŜniejsze jest jednak prawidłowe dopasowanie wewnętrznej struktury mózgowia niŜ brzegów zobrazowania. W wypadku algorytmu FFD waŜnym czynnikiem jest dobór parametru algorytmu – w pierwszej fazie siatka węzłów powinna być wystarczająco „rzadka”, aby skorygować globalne róŜnice pomiędzy zobrazowaniami, a w ostatniej dostatecznie gęsta, aby skompensować róŜnice lokalne. Rysunek 5.7 Przykładowe wyniki działań poszczególnych algorytmów dopasowania obrazów. Dokładny opis znajduje w tekście. W wyniku przeprowadzonych badań wykazano zatem, Ŝe najlepszym algorytmem jest metoda rejestracji FFD z siatką o rozmiarach 6x6, 12 iteracjami, 2 zagęszczeniami siatki oraz dodatkową rotacją i skalowaniem. Taką właśnie technikę wykorzystywano w analizie wszystkich dostępnych zobrazowań, dla których przeprowadzono etap dopasowania. 99 6. Algorytmy oceny znaczenia zmian chorobowych W rozdziale III omówiony został algorytm automatycznego wykrywania potencjalnych zmian chorobowych na mapach perfuzji mózgowej. Na tym etapie nie wiadomo jednak, z jaką zmianą chorobową mamy do czynienia, ani w której półkuli mózgowej jest ona usytuowana. Prawidłowa interpretacja dokonywana jest przez lekarza bazującego na swojej wiedzy medycznej. W dalszej części rozdziału zaprezentowany zostanie algorytm, z pomocą którego moŜna dokonać automatycznego określenia typu zmian chorobowych oraz rokowań dla chorych tkanek. Informacje medyczne wykorzystywane przez poniŜsze metody zostały przedstawione w paragrafie 2.3.4. 6.1 Określenie typu zmiany chorobowej Określenie typu zmiany chorobowej w algorytmie zaproponowanym przez autora niniejszej dysertacji dokonywane jest na podstawie porównania prawidłowych wartości parametrów perfuzji CBF i CBV ze średnimi wartościami zmierzonymi w symetrycznych ROI znajdujących się w obu półkulach. I tak w celu określenia lokalizacji, w której półkuli mózgowej występuje zmiana chorobowa, moŜna zastosować następującą procedurę. JeŜeli spełniony jest warunek: CBFL − CBFA > CBFR − CBFA (6.1) Gdzie: CBFL - średnia wartość CBF dla ROI leŜącego w lewej półkuli CBFR - średnia wartość CBF dla ROI leŜącego w prawej półkuli CBFA - prawidłowa wartość perfuzji (zgodnie z tabelą 1.1 wynosi on 55 ml/100 g/min) Mamy do czynienia ze zmianą chorobową w lewej półkuli. Wynika to z faktu, Ŝe moduł róŜnicy pomiędzy prawidłową a obserwowaną wartością perfuzji w lewej półkuli jest większy niŜ moduł róŜnicy pomiędzy prawidłową a obserwowaną wartością perfuzji w prawej półkuli mózgowej. 100 Rodzaj zmiany moŜe natomiast zostać określony poprzez zbadanie warunku: JeŜeli CBFL < CBFA to zmiana ma charakter niedokrwienny (o takim rodzaju zmiany świadczy spadek obserwowanej wartości CBF poniŜej wartości prawidłowej), w przeciwnym wypadku jest to zmiana krwotoczna. I analogicznie dla prawej półkuli. JeŜeli: CBFL − CBFA < CBFR − CBFA (6.2) To mamy do czynienia ze zmianą chorobową w prawej półkuli. JeŜeli CBFR < CBFA to zmiana ma charakter niedokrwienny, w przeciwnym wypadku jest to zmiana krwotoczna. Analogicznie określany jest charakter asymetrii na mapach CBV. JeŜeli spełniony jest warunek: CBVL − CBV A > CBVR − CBV A (6.3) Gdzie: CBVL - średnia wartość CBV dla ROI leŜącego w lewej półkuli CBVR - średnia wartość CBV dla ROI leŜącego w prawej półkuli CBV A - prawidłowa wartość perfuzji (zgodnie z tabelą 1.2 wynosi on 2.5 ml / 100g) To mamy do czynienia ze zmianą chorobową w lewej półkuli (rozumowanie jest analogiczne jak w wypadku wzoru (6.2)). JeŜeli CBVL < CBV A to zmiana ma charakter niedokrwienny, w przeciwnym wypadku jest to zmiana krwotoczna. JeŜeli: CBVL − CBV A < CBVR − CBV A (6.4) To mamy do czynienia ze zmianą chorobową w prawej półkuli. JeŜeli CBVR < CBV A to zmiana ma charakter niedokrwienny, w przeciwnym wypadku jest to zmiana krwotoczna (rysunek 6.1). 101 Rysunek 6.1 Określenie typu zmiany chorobowej. (A) zobrazowania CBF (na górze), CBV (na dole). (B) wyniki detekcji asymetrii. Wartość perfuzji CBF w ROI w prawej półkuli mózgowej (lewa strona zobrazowania) wynosi 8.96 ml/100 g/min, w lewym ROI zobrazowania 69.01 ml/100 g/min. Zgodnie z (6.2) mamy do czynienia ze zmianą niedokrwienną w prawej półkuli. Wartość perfuzji CBV perfuzja w prawym ROI 0.88 ml / 100g, w lewym 3.54 ml / 100g, zgodnie z (6.4) jest to zmiana niedokrwienna w prawej półkuli. (C) Zaznaczone potencjalne zmiany chorobowe. Znajomość charakteru zmian na mapach CBF i CBV pozwala przejść do kolejnego kroku analizy zobrazowań perfuzyjnych, w którym ocenia się potencjalne zagroŜenie dla tkanek mózgowych, w wypadku jeŜeli zmierzone wartości przepływu krwi utrzymają się na niezmienionym poziomie. 6.2 MoŜliwości określenia rokowań dla chorych tkanek Przy pomocy badań dynamicznej perfuzji TK moŜliwe jest wykrycie rejonów mózgu z deficytem przepływu krwi zanim zostaną one uwidocznione na „klasycznych” (nie zakontrastowanych) zobrazowaniach TK [89]. Wielkość deficytu perfuzji uwidocznionej na pTK jest skorelowana z prognozami dalszego przebiegu choroby pacjenta. Przegląd literatury poruszającej temat prognostycznego znaczenia map perfuzji mózgowej pTK został przedstawiony w paragrafie 2.3.4. Na jej podstawie autor dysertacji stworzył algorytm pozwalający na automatyczne określenie rokowań dla tkanek objętych zaburzeniem perfuzji mózgowej. Algorytm dokonuje porównania obszarów asymetrii wykrytych na mapach CBF i 102 CBV i dzięki pomocy specjalistycznej wiedzy medycznej streszczonej w podrozdziale 2.3.4, klasyfikuje kaŜdy z pikseli zobrazowania mózgu pacjenta do jednej z trzech grup: 1) Tkanki, które mogą przetrwać nieuszkodzone stan niedokrwienny; 2) Tkanki, które zostaną objęte udarem; 3) Tkanki, w których zostaną uruchomione mechanizmy autoregulacji krąŜenia. Do grupy 1 naleŜą te piksele obrazu, które: - NaleŜą do ROI asymetrii dla mapy CBF i CBV natomiast wartość rCBF nie spadła poniŜej 0.48 - granicznej wartości wyznaczającej rejon objęty udarem [50]. Do grupy 2 moŜna zaliczyć te punkty, które spełniają warunek: - NaleŜą do ROI asymetrii dla mapy CBF i CBV natomiast wartość rCBF spadła poniŜej 0.48. Do grupy 3 zalicza się punkty, które: - NaleŜą do ROI asymetrii dla mapy CBF natomiast mają prawidłową lub podwyŜszoną wartość CBV (poniewaŜ według [3] obniŜona wartość CBF przy prawidłowej lub podwyŜszonej wartości CBV oznacza zazwyczaj prawidłowe uruchomienia mechanizmów autoregulacji w obszarze objętym niedokrwieniem i pozwala oczekiwać, Ŝe nie ulegnie on martwicy nawet w przypadku nie wystąpienia reperfuzji). Na rysunku 6.2 przedstawiono wyniki działania powyŜszego algorytmu. Na obrazie tym potencjalne obszary asymetrii perfuzji zostały nałoŜone na zobrazowanie CT. Na czerwono zaznaczono takŜe obszar, który zostanie objęty udarem, na niebiesko tkanki, w których zostanie uruchomiony mechanizm autoregulacji. 103 Rysunek 6.2 Wyniki działania algorytmu oceniającego rokowania dla chorych tkanek. Potencjalne obszary asymetrii perfuzji zostały nałoŜone na zobrazowanie CT. Opis w tekście. 6.3 Badanie skuteczności algorytmów rozpoznawania Na skuteczność algorytmu określającego znaczenie zmian chorobowych, decydujący wpływ mają wyniki otrzymane z algorytmu automatycznego wykrywania potencjalnych zmian chorobowych na mapach perfuzji mózgowej, który to algorytm wykonywany jest jako pierwszy. JeŜeli pierwszy algorytm da nieprawidłowe wyniki, ocena znaczenia zmian chorobowych kolejnym algorytmem nie moŜe być brana pod uwagę w procesie diagnostycznym. W rozwaŜanym zbiorze testowym, dla kaŜdego przypadku, w którym algorytm detekcji zmian chorobowych zwrócił prawidłowe wyniki, prawidłowo określone zostały równieŜ połoŜenie oraz typ zmiany chorobowej. MoŜna zatem oszacować skuteczność tej metody na poziomie 77.0% jeŜeli zastosowany zostanie algorytm półautomatycznej detekcji (z moŜliwością dokonywania manualnej korekcji pozycji osi symetrii mózgowia). Określenie rokowań dla chorych tkanek jest bardziej złoŜonym procesem. W praktyce perfuzja mózgowa jest jednym z wielu badań, które wykonywane są w celu rozpoznania choroby pacjenta, dlatego teŜ brak obecności zmian perfuzyjnych nie ma decydującego znaczenia dla wykluczenia moŜliwości wystąpienia udaru mózgu [101]. U ośmiu pacjentów z testowanego zbioru, pomimo braku widocznych zaburzeń przepływu krwi, w ostatecznym rozpoznaniu lekarz zdiagnozował udar. W rozwaŜanym zbiorze testowym, dla kaŜdego przypadku, w którym algorytm detekcji zmian chorobowych zwrócił prawidłowe wyniki, prawidłowo określony została równieŜ rokowania dla chorych tkanek (z wyjątkiem wyŜej wymienionych ośmiu przepadkach, w których ostateczna diagnoza podjęta została na podstawie innych badań). 104 W konstrukcji algorytmu, który trafniej oceniałby rokowania tkanek oraz stawiał diagnozę nie tylko w oparciu o zestaw map CBF i CBV, naleŜałoby wziąć pod uwagę wyniki badań, które zazwyczaj wykonywane są w takich wypadkach: TK, RM, angiografię oraz pozostałe dane kliniczne [101]. Podsumowując: moduł określający typ zmiany chorobowej nie wymaga dalszych modyfikacji. Algorytm zaproponowany w tej pracy pozwala na ocenę rokowań tkanek mózgowych oraz trafną diagnozę stanu chorobowego pod warunkiem, Ŝe w jej efekcie nastąpiło zaburzenie przepływu krwi. Moduł stawiający diagnozę oraz oceniający rokowania powinien zostać rozbudowany o moŜliwość symultanicznej oceny map perfuzji z uwzględnieniem wyników pozostałych badań wykonanych w procesie diagnostycznym, poniewaŜ brak obecności zmian perfuzji nie ma decydującego znaczenia przy wykluczeniu obecności udaru mózgu. Modyfikacja ta wymaga zgromadzenia kompletnych danych obrazowych pacjentów ze wszystkich przeprowadzonych obserwacji (zobrazowań) oraz przeprowadzenia dalszych badań. 105 7. Architektura systemu analizującego zobrazowania diagnostyczne pTK W poprzednich rozdziałach zostały omówione kolejne etapy automatycznego generowania diagnozy zobrazowań perfuzyjnych. W rozdziale III przedstawiony został algorytm wykrywający asymetrie map przepływu krwi. W rozdziale V skonstruowany został atlas mózgu, który moŜe zostać uŜyty do opisu zobrazowań TK. W rozdziale VI przedstawiono algorytm, który pozwala ocenić typ zmiany chorobowej oraz określić na ich podstawie rokowanie dla tkanek objętych zaburzeniami perfuzji. W niniejszym rozdziale przedstawiona zostanie natomiast struktura systemu stworzonego przez autora tej rozprawy, który pozwala na kompleksową i automatyczną analizę map pTK. Badania kliniczne oparte na analizie obrazów stają się coraz ściślej powiązane z wykorzystaniem technologii informatycznych. W obecnej chwili powszechnie stosowane są trzy rodzaje komputerowego wspomagania diagnostyki [74]: - Przetwarzanie obrazów (poprawianie jakości, wyszczególnienie obiektów zainteresowania spośród tła etc.); - Analiza obrazu (obliczanie wybranych parametrów całego obrazu lub jego części składowych); - Rozpoznawanie wzorców (identyfikacja oraz klasyfikacja wyszczególnionych elementów obrazu). Nowym kierunkiem komputerowych technik analizy są metody automatycznego rozumienia obrazów [74], [76] ukierunkowane na znaczeniową analizę zobrazowań np. medycznych. Semantyczna interpretacja obrazu jest całkowicie nowym podejściem, które pozwala – w podobny sposób jak dokonuje tego lekarz – na wyciągniecie wniosków dotyczących natury obserwowanego procesu chorobowego oraz metod jego leczenia. Autor tej rozprawy zdecydował się zastosować trzy wyŜej wymienione metody komputerowego wspomagania diagnostyki, dzięki czemu skonstruowany system (nazywany w dalszym ciągu rozprawy systemem DMD – ang. Detection, Measure and Description system – wykrywającym, dokonującym pomiarów oraz opisującym) moŜe być traktowany jako system „automatycznego rozumienia” map perfuzji. Schemat zastosowania podstawowych metod wspomagania diagnostyki w celu „zrozumienia” mapy perfuzji przedstawiony został na 106 rysunku 7.1 Cały proces jest połączeniem przetwarzania obrazów, analizy obrazów, rozpoznawania wzorców oraz znajomości wiedzy medycznej na temat rozwaŜanego zagadnienia, dzięki czemu uwidocznione symptomy choroby zostaną właściwie zinterpretowane. Dane wyjściowe z kaŜdego z etapów algorytmu dostarcza danych wejściowych do kolejnego etapu. System ocenia, czy na analizowanej mapie znajdują się zmiany patologiczne, mierzy ich parametry, determinuje typ (niedokrwienne/krwotoczne) oraz stawia prognozy dotyczące dalszego rozwoju choroby (rysunek 7.1). Rysunek 7.1 Schemat zastosowania podstawowych metod wspomagania diagnostyki prowadzących do „zrozumienia” medycznego znaczenia mapy perfuzji. KaŜdy z wymienionych etapów zaproponowanej procedury określania semantyki map perfuzji wykonywany jest przez algorytmy omówione w poprzednich rozdziałach. Danymi wejściowymi dla całego procesu są mapy CBF, CBV oraz jedno z zobrazowań TK, które zostało wykorzystane w celu sporządzenia map perfuzji na którym nie ujawniła się jeszcze substancja kontrastująca (rysunek 7.2 A). Etap przetwarzania obrazu (rysunek 7.2 B) wykonywany jest przez algorytm z rozdziału III, który wykrywa potencjalne obszary asymetrii (zmian chorobowych) wyznaczając na obrazie obszar dalszej analizy (ROI). Następnie uwidocznione zmiany zostają opisane przy pomocy deformowalnego atlasu mózgu opartego na FFD, którego konstrukcja została opisana w rozdziale V. Atlas dokonuje dopasowania poprzecznych wzorcowych obrazów TK na wejściowym zobrazowaniu TK. Dzięki temu uzyskany opis połoŜenia 107 poszczególnych tkanek mózgu moŜe zostać uŜyty do mapowania tych tkanek na zobrazowaniach perfuzyjnych. Kolejny etap – analiza obrazu (rysunek 7.2 C) – realizowana jest równieŜ przez algorytm z rozdziału III. Wszystkie istotne parametry perfuzji takie jak: objętość ROI, CBFL , CBFR CBFL / P , CBFP / L , CBV L , CBV R , CBVL / P , CBVP / L (omówione w rozdziale II) mogą zostać odczytane bezpośrednio z map zaraz po wyznaczeniu ROI. Ostatni etap – rozpoznawanie wzorców (rysunek 7.2 D) – wykonywane jest przez algorytm z rozdziału VI. Algorytm na podstawie zgromadzonej wiedzy medycznej decyduje, w której półkuli mózgowej znajduje się zmiana chorobowa. Następnie algorytm podejmuje decyzję, czy zmiana ta jest zmianą niedokrwienną czy krwotoczną. Ostatecznie stawia prognozę dotyczącą dalszego rozwoju choroby w wybranych tkankach: czy mogą przetrwać nieuszkodzone stan niedokrwienny, czy zmiany będą dalej postępować lub czy został uruchomiony mechanizm autoregulacji krąŜenia. Połączenie algorytmów przetwarzania, analizy, rozpoznawania obrazów oraz medycznej wiedzy pozwala na przeprowadzenie kognitywnego rozumowania [74], [76] w wyniku którego moŜliwe jest automatyczne uzyskanie opisu zobrazowania oraz interpretacji znaczenia występujących na nim obiektów, w podobny sposób do tego, w jaki dokonuje tego lekarz – diagnosta (rysunek 7.2 E). 108 109 Rysunek 7.2 Schemat zastosowania podstawowych metod wspomagania diagnostyki w celu „zrozumienia” mapy perfuzji. Opis w tekście. 8. Podsumowanie wyników badań Do chwili obecnej zostało opracowane wiele metod wykorzystywanych do generowania i analizy obrazów dynamicznej perfuzji TK ([115], [5], [15], [87]). Autor tej dysertacji nie znalazł jednak Ŝadnej pozycji w literaturze podejmującej całościowo zagadnienie automatycznej, komputerowej analizy map perfuzji mózgowej TK. W ostatnich latach podejmowane były badania nad metodami automatycznej analizy map perfuzyjnych pozyskanych przy pomocy innych rodzajów badań radiologicznych. W pracy [56] autorzy korzystają z atlasu mózgu w celu analizy map perfuzji uzyskanych przy pomocy SPECT. Inne podejście moŜna spotkać w [71], gdzie autorzy automatycznie odnajdują obszary mózgu potencjalnie objęte udarem, natomiast wykorzystują do tego jedynie zobrazowania 3D RM. Ta luka badawcza zachęciła Autora do poszukiwania innych rozwiązań i w efekcie do zaproponowania nowych i jak wykazały otrzymane rezultaty skutecznych metod. Diagnozowanie map perfuzji jest złoŜonym zagadnieniem, głównie ze względu na następujące trudności: - DuŜe zróŜnicowanie kształtów map perfuzji mózgowych wynikające z analizowania roŜnych przekrojów aksjalnych jak równieŜ cech osobniczych pacjentów. - Zaszumienie map perfuzyjnych poprzez artefakty ruchowe [31] powstałe na skutek stosunkowo długiego czasu akwizycji obrazów TK (ok. 40 sekund). - Naturalna niewielka asymetria przepływu krwi, która moŜe być błędnie interpretowana jako zmiana chorobowa. - W celu postawieniu diagnozy naleŜy dokonać jednoczesnej analizy map przestawiających wartości róŜnych parametrów perfuzji (CBF i CBV). W niniejszej pracy zaproponowano nową metodologię automatycznej analizy i interpretacji obrazów, która pozwala – w podobny sposób jak dokonuje tego specjalista – na wyciągnięcie pewnych wniosków dotyczących natury obserwowanego procesu chorobowego.. Cały proces takiej analizy jest połączeniem technik przetwarzania, analizy obrazów, rozpoznawania wzorców oraz znajomości wiedzy medycznej na temat rozwaŜanego zagadnienia, dzięki czemu uwidocznione symptomy choroby zostaną właściwie „zrozumiane”. W skład etapu przetwarzania obrazów wchodzi algorytm wykrywania asymetrii map perfuzji oraz algorytm dopasowania obrazów. Wykrywanie asymetrii dokonywane jest przy pomocy uniwersalnego algorytmu, który w odróŜnieniu od innych 110 popularnych rozwiązań [54], [120] w sposób całkowicie automatyczny wyodrębnia potencjalne obszary chorobowe. NaleŜy równieŜ zaznaczyć, Ŝe zastosowanie przez autora tej pracy dwuwymiarowego atlasu TK do opisu struktur widocznych na mapach perfuzji mózgowej nie było do tej pory opisywane w literaturze. Na etapie rozpoznawania obrazów zaproponowany algorytm ocenia typ zmiany chorobowej oraz przekazuje informacje, w której półkuli mózgowej została ona wykryta. W celu przeprowadzenia tego procesu konieczne jest jednak zgromadzenie wiedzy medycznej na temat prawidłowych wartości parametrów perfuzji. Ostatecznie algorytm stawia prognozę dotyczącą dalszego rozwoju choroby w wybranych tkankach: czy mogą przetrwać nieuszkodzone stan niedokrwienny, czy zmiany będą dalej postępować lub czy został uruchomiony mechanizm autoregulacji krąŜenia. Identyfikacja zagroŜonych tkanek oraz typu schorzenia ma decydujące znaczenie przy wyborze metody leczenia [101]. W prowadzonych badaniach naukowych Autor postawił następującą tezę: MoŜliwe jest opracowanie nowych efektywnych algorytmów i metod analizy, pozwalających na dokonanie w sposób automatyczny: - Detekcji potencjalnych zmian o charakterze morfologicznym lub strukturalnym, mogących świadczyć o stanach chorobowych, uwidacznianych na dynamicznych mapach perfuzji mózgowej tomografii komputerowej; - Klasyfikacji znaczeniowej pojedynczych lub wielokrotnych zmian patologicznych o charakterze ogniskowym uwidacznianych na mapach przepływu krwi mózgowia, a takŜe określenie ich semantycznego znaczenia, w celu wspomagania procesów diagnostycznych stanu pacjenta. Realizacja tak postawionej tezy oraz związanych z nią celów badawczych, pozwoliła na opracowanie nowych algorytmów pozwalających na automatyczną ocenę prawidłowości przepływu krwi w zobrazowaniach perfuzyjnych, a takŜe detekcję potencjalnych ognisk choroby oraz sporządzenie opisu znaczeniowego zaobserwowanej patologii. Badania prowadzone w celu wykazania tezy rozprawy prowadzone były dwuetapowo. W obu etapach wykorzystano materiał badawczy opisany w paragrafie 2.5. Pierwszy etap skoncentrowany był na opracowaniu metod wykrywania potencjalnych zmian chorobowych na mapach CBF [34], rozszerzeniu ich na inne typy [29], [32] oraz identyfikacji tkanek mózgowych objętych zmianami chorobowymi [31], [37]. W rozdziale 3 zaprezentowano algorytm automatycznego wykrywania potencjalnych zmian chorobowych na mapach perfuzji 111 mózgowej. Rezultaty przeprowadzonych testów przedstawione w paragrafie 3.4 potwierdziły skuteczność zaproponowanych metod szacowaną na poziomie 77.0%. W rozdziale 4 szczegółowo przedstawiono i porównano trzy popularne techniki dopasowania obrazów, spośród których w rozdziale 5 wybrano algorytm najlepiej dopasowujący obrazy TK. Algorytm ten został uŜyty w celu konstrukcji deformowalnego atlasu mózgu. W drugim etapie zrealizowano klasyfikację typu, miejsca występowania zmiany chorobowej [36] a takŜe określenie ich semantycznego znaczenia [35], [33] w celu wspomagania procesów diagnostycznych stanu pacjenta. Metody te zostały przedstawione w rozdziale 6. Otrzymane wyniki testów potwierdzają przydatność metody do klasyfikacji wzorców pTK oraz diagnostyki zmian chorobowych charakteryzujących się zaburzeniami przepływu krwi w tkance mózgowej. Zestaw algorytmów powstałych w wyniku powyŜszych badań pozwolił na stworzenie systemu, który dokonuje kompleksowej i automatycznej analizy map pTK. Struktura systemu została zaprezentowana w rozdziale 7. MoŜna zatem jednoznacznie stwierdzić, Ŝe postawiona na wstępie tej dysertacji teza o moŜliwości opracowania skutecznych metod automatycznego wspomagania procesów diagnostycznych stanu pacjenta w oparciu o dynamiczne mapy perfuzji mózgowej została całkowicie wykazana. PoniewaŜ realizacja zadań prowadzących do wykazania tezy nie wyczerpuje wszystkich ciekawych z naukowego punktu widzenia problemów, moŜna wskazać dalsze istotne kierunki prowadzonych badań: - MoŜliwość zestawienia patologicznych zmian występujących na zobrazowaniach TK/RM ze zmianami wykrytymi na mapach dpCT (jest to waŜny czynnik brany pod uwagę podczas prognozowania ewolucji zmian chorobowych) [101]. - Rozszerzenie moŜliwości zastosowania opracowanych algorytmów dla map perfuzyjnych otrzymanych przy pomocy medycyny nuklearnej (PET / SPECT) [106]. - Rozszerzenie moŜliwości diagnostycznych systemu poprzez dodanie dodatkowego atlasu mózgu, który pozwoli na zróŜnicowanie tkanek w zaleŜności od tętnicy, która dostarcza do nich krew (ang. bloody supply territories atlas (BST) [23]). - Zastosowanie alternatywnych metod dopasowania obrazów (np. [68]), które mogą okazać się skuteczniejsze przy dopasowaniu zaszumionych dwuwymiarowych zobrazowań tomografii komputerowej. - Wykorzystanie stworzonych rozwiązań przy tworzeniu inteligentnych systemów kognitywnej analizy zobrazowań diagnostycznych typu UBIAS i E-UBIAS [75], [76]. 112 - PoniewaŜ zaprezentowane w pracy osiągnięcia wpisują się w waŜny nurt informatyki związany z tworzeniem zaawansowanych systemów rozpoznawania zmian patologicznych oraz wspomagania procesów diagnostycznych w medycynie, autor planuje w oparciu o współpracę z ośrodkami medycznymi rozwijać zaproponowane algorytmy w kierunku moŜliwości ich aplikacji do szerzej rozumianych zadań diagnostycznych, bazujących na obszernych rekordach informacyjnych w tym danych pochodzących z badań obrazowych perfuzji mózgowej lub badań innych narządów i struktur poddawanych procesom diagnostycznym. 113 Literatura [1] Audette M. A., Tsukuba N., Siddiqi K., Ferrie F. P., Peters T. M., Ontario W., An integrated rangesensing, segmentation and registration framework for the characterization of intra-surgical brain deformations in image-guided surgery, Source Computer Vision and Image Understanding archive, Volume 89 , Issue 2-3 (February 2003), Pages: 226 - 251 [2] Adriane Parraga A., et all., Non-rigid registration methods assessment of 3D CT images for head-neck radiotherapy, Proceedings of SPIE Medical Imaging, February, 2007 [3] Aksoy F., Lev M., Dynamic Contrast-Enhanced Brain Perfusion Imaging: Technique and Clinical Applications, Seminars in Ultrasound, CT, and MRI, Volume 21, Issue 6, Pages 462-477 [4] Allchin, D. 2001. Error Types, Perspectives on Science 9:38-59. [5] Axel L., Cerebral blood flow determination by rapid-sequence computed tomography: a theoretical analysis, Radiology 1980; 137:679-686 [6] Bańowski J. Encyklopedia fizyki, PWN, Warszawa 1972 [7] Bardera A., Boada I., Feixas M., A Framework to Assist Acute Stroke Diagnosis, Vision, Modeling, and Visualization (VMV 2005), Erlangen, 2005 [8] Bardinet E., Cohen L. D., Ayache N., Tracking and motion analysis of the left ventricle with deformable superquadrics, Med. Image Anal.,vol. 1, no. 2, pp. 129-149, 1996 [9] Baron J., Gruszczyńska K., Kompleksowa diagnostyka naczyń domózgowych - DSA, angiografia TK i angiografia MR, Oświata UN-O, Warszawa 2007 [10] Bro-Nielsen M., Gramkow C., Fast Fluid Registration of Medical Images, Lecture Notes In Computer Science; Vol. 1131, 199 [11] Bro-Nielsen M., Medical Image Registration and Surgery Simulation, Informatics and Mathematical Modelling, Technical University of Denmark, Ph.D. thesis, 1996 [12] Brzewski M., Diagnostyka ultrasonograficzna OUN w pediatrii, Postępy neuroradiologii, Oświata UNO, Warszawa 2007 [13] Cała J., Czekierda Ł., TeleDICOM - the environment for Collaborative medical consultations, International Conference on e-Health in Common Europe, Kraków 5-6/06/2003. [14] Carroll T. J., Rowley H. A., Haughton V. A., Automatic Calculation of the Arterial Input Function for Cerebral Perfusion Imaging with MR Imaging, Radiology 2003; 227:593-600 [15] Cenic A., Nabavi D. G., Craen R. A., Gelb A. W., Lee T. Y., Dynamic CT Measurement of Cerebral Blood Flow: A Validation Study, January 1999 [16] Chou Y.C., Teng M.M., Guo W.Y., Hsieh J.C., Wu Y.T., Classification of hemodynamics from dynamic-susceptibility-contrast magnetic resonance (DSC-MR) brain images using noiseless independent factor analysis, Medical Image Analysis 11 (2007), 242-253 [17] Cytowski J., Gielecki J., Gola A., Cyfrowe przetwarzanie obrazów medycznych. Algorytmy. Technologie. Zastosowania, Akademicka oficyna wydawnicza EXIT, Warszawa 2008 [18] D'Agostino E., Maes F., Vandermeulen D., Suetens P., A viscous fluid model for multimodal non-rigid image registration using mutual information, Medical Image Analysis 7, 2003 [19] De Bruijne M., Niessen W. J., Maintz J. B. A., Viergever M. A., Localization and segmentation of aortic endografts using marker detection, IEEE Transactions on Medical Imaging (2003)C [20] Dehmeshki J., Barker G. J., Tofts P. S., Classification of disease subgroup and correlation with disease severity using magnetic resonance imaging whole-brain histograms: application to magnetization transfer ratios and multiple sclerosis, Medical Imaging, IEEE Transactions, Volume 21, Issue 4, April 2002 Page(s):320 - 331 114 [21] Dey D., Gobbi D. G., Slomka P. J., Surry K. J. M., Peters T. M., Automatic fusion of freehand endoscopic brain images to three-dimensional surfaces: creating stereoscopic panoramas, Medical Imaging, IEEE Transactions, Volume 21, Issue 1, Jan. 2002 Page(s):23 - 30 [22] Diener H. C., Forsting M., Udar mózgu. Podręczny atlas, Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2004 [23] Duvernoy H. M., Bourgouin P., Vannson J. L., The Human Brain: Surface, Three- dimensional Sectional Anatomy with MRI, and Blood Supply, Springer, 1999 [24] Eastwood J. D. et al., CT Perfusion Scanning with Deconvolution Analysis: Pilot Study in Patients with Acute Middle Cerebral Artery Stroke, Radiology 2002; 222:227-236 [25] Eastwood J. D., Lev M. H., Wintermark M., Fitzek C., Barboriak D. P., Delong D. M., Lee T. Y., Azhari T., Herzau M., Chilukuri V. R., Provenzale J. M., Correlation of early dynamic CT perfusion imaging with whole-brain MR diffusion and perfusion imaging in acute hemispheric stroke, AJNR 24 (2003) 1869-1875. [26] Fitzpatrick J. M., Hill D. L. G., Maurer C. R., Image Registration, Handbook of Medical Imaging chapter 17. Pages 447 - 513, SPIE. 2000. [27] Gramkow C., Bro-Nielsen M., Comparison of three filters in the solution of the Navier-Stokes equation in registration, Proc. Scandinavian Conference on Image Analysis (SCIA'97), 1997 [28] Guorong W., Feihu Q., Dinggang S., Learning-based deformable registration of MR brain images, Medical Imaging, IEEE Transactions on Volume 25, Issue 9, Sept. 2006 Page(s):1145 - 115 [29] Hachaj T., An algorithm for detecting lesions in CBF and CBV perfusion maps, Bio-Algorithms and Med-Systems, t. 7, 2008, pp. 35 - 41 [30] Hachaj T., Komputerowe generowanie dynamicznych map perfuzji mózgu, ich analiza i znaczenie w neuroradiologii, Elektrotechnika i Elektronika, t. 27, z.1, 2008, pp. 26 - 36 [31] Hachaj T., The registration and atlas construction of noisy brain computer tomography images based on free form deformation technique, Bio-Algorithms and Med-Systems, t. 7, 2008 [32] Hachaj T., The unified algorithm for detection potential lesions in dynamic perfusion maps CBF, CBV and TTP, Journal of MIT, 2008, pp. 117 - 122 [33] Hachaj T., Artificial intelligence methods for understanding dynamic computer tomography perfusion maps, in : CISIS 2010 : The Fourth International Conference on Complex, Intelligent and Software Intensive Systems, Krakow, Poland 15-18 February 2010 / ed. by Leonard Barolli, The Institute of Electrical and Electronics Engineers, 2010, pp. 866-871 [34] Hachaj T., Automatyczna detekcja elementów asymetrii w dynamicznych mapach CBF perfuzji mózgowej, Elektrotechnika i Elektronika , praca przyjęta w druku [35] Hachaj T., Ogiela M. R., Automatic detection and lesion description in cerebral blood flow and cerebral blood volume perfusion maps, Journal of Signal Processing Systems for Signal, Image, and Video Technology, 2010, DOI: 10.1007/s11265-010-0454-0 [36] Hachaj T., Ogiela M. R., Computer - assisted diagnosis system for detection, measure and description of dynamic computer tomography perfusion maps, in Ryszard S. Choraś, Antoni Zabłudowski (eds), Image Processing and Communication Challenges, Academy Publishing House EXIT, Warsaw 2009, pp. 350-357 [37] Hachaj T., Ogiela M. R., Validation of image registration algorithms for a brain perfusion CAD system, Recent Developments in Artificial Intelligence Methods, T. Burczyński, W. Cholewa, W. Moczulski, AI-METH Series, Gliwice, 2009, pp. 121-128 [38] Hirata M., Sugawara Y., Murase, Miki H., Mochizuki T., Evaluation of Optimal Scan Duration and End Time in Cerebral CT Perfusion Study, Radiation Medicine: Vol. 23 No. 5, 351-363 p.p, 2005 [39] Hoeffner E. G., Case I., Jain R., Gujar S. K., Shah G. V., Deveikis J. P., Carlos R. C., Thompson B. G., Harrigan M. R., Mukherji S. K., Cerebral perfusion CT: technique and clinical applications, Radiology 231 (2004) 632- 644. [40] Hongliang Y., Automatic Rigid and Deformable Medical Image Registration, A Dissertation Submitted to the Faculty of the Worcester Polytechnic Institute in Mechanical Engineering, May 2005 [41] Horn B. K. P., Schunck, B. G, Determining optical flow. Artificial Intelligence, 17:185-203 (1981). 115 [42] Ino F., Ooyama K., Hagihara K., A data distributed parallel algorithm for nonrigid image registration, Parallel Computing, 2005 [43] J. Cała, Ł. Czekierda, Teleconsultations - Synergy of Medicine and IT Technology TASK Quarterly, Scientific Bulletin of Academic Computer Centre in Gdansk, October 2004, vol. 8, no. 4, TASK Publishing, pp. 471-486. ACC Gdansk 2004. [44] Jagiełło T., Diagnostyka ultrasonograficzna tętnic domózgowych, Postępy neuroradiologii, Oświata UN-O, Warszawa 2007 [45] K. Zieliński, J. Cała, Ł. Czekierda, Migration Aspects of Telemedical Software Architectures 2nd International Conference on e-Health in Common Europe, Kraków 11-12/03/2004 also in Transformation of Healthcare with Information Technologies. Technology and Informatics vol. 105, IOS Press 2004 pp. 80--91. [46] Kakimoto M., Morita C., Tsukimoto H., Data Mining from Functional Brain Images, Proceedings of the International Workshop on Multimedia Data Mining (MDM/KDD'2000), in conjunction with ACM SIGKDD conference. Boston, USA, August 20, 2000 [47] Kang Y., Engelke K., Kalender W. A., A new accurate and precise 3-D segmentation method for skeletal structures in volumetric CT data, Medical Imaging, IEEE Transactions on Volume 22, Issue 5, May 2003 Page(s):586 - 598 [48] Kety, S. S., Schmidt C. F., The determination of cerebral blood flow in man by the use of nitrous oxide in low concentrations, Am. J. Physiol. 143, 53-66, 1945 [49] Koenig M., Klotz E., Heuser L., Perfusion CT in acute stroke: characterization of cerebral ischemia using parameter images of cerebral blood flow and their therapeutic relevance. Clinical experiences., Electromedica 1998;66:61-67 [50] Koenig M., Kraus M., Theek C., Klotz E., Gehlen W., Heuser L., Quantitative assessment of the ischemic brain by means of perfusion-related parameters derived from perfusion CT, Stroke 32 (2001) 431- 437. [51] Koh T. S., Hou Z., A numerical method for estimating blood flow by dynamic functional imaging, Medical Engineering & Physics 24 (2002) 151-158 [52] Koh T.S., Tan C. K. M., Cheong L.H. D., Limc C.C. T., Cerebral perfusion mapping using a robust and efficient method for deconvolution analysis of dynamic contrast-enhanced images, NeuroImage 32 (2006) 643 - 653 [53] Królicki L., Ćwikła J., Małkowski B., PET i SPECT w diagnostyce OUN, Oświata UN-O, Warszawa 2007 [54] Kudo K., Perfusion Mismatch Analyzer (PMA), Acute Stroke Imaging Standardization Group, Dostępny w Internecie: http://asist.umin.jp [55] Lagarias J. C., Reeds J. A., Wright M. H., Wright P. E., Convergence properties of the Nelder - Mead simplex method in low dimensions , SIAM Journal of Optimization, Vol. 9, No. 1, pp. 112 - 147, 1997 [56] Laliberté J. F., Meunier J., Mignotte M., Soucy J. P., Detection of abnormal diffuse perfusion in SPECT using a normal brain atlas, NeuroImage, 23(2):561-8, October 2004 [57] Lancaster J.L., Rainey L.H., Summerlin J.L., Freitas C.S., Fox P.T., Evans A.C., Toga A.W., Mazziotta J.C., Automated labeling of the human brain: A preliminary report on the development and evaluation of a forward-transform method. Hum Brain Mapp 5, 238-242, 1997. [58] Lancaster J.L., Woldorff M.G., Parsons L.M., Liotti M., Freitas C.S., Rainey L., Kochunov P.V., Nickerson D., Mikiten S.A., Fox P.T., Automated Talairach Atlas labels for functional brain mapping. Human Brain Mapping 10:120-131, 2000. [59] Latchaw R. E., Yonas H., Hunter G. J., Yuh W. T. C., Ueda T., Sorensen A. G., Sunshine J. L., Biller J., Wechsler L., Higashida R., Hademenos G., Guidelines and recommendations for perfusion imaging in cerebral ischemia, Stroke 34, (2003) 1084- 1104. [60] Latchaw R. E., Yonas H., Pentheny S. L., Gur D., Adverse reactions to xenon-enhanced CT cerebral blood flow determination, Radiology 1987;163:251-254 116 [61] Lee T. Y., Functional CT: physiological moels, Trends in Biotechnology Vol. 20 No. 8 (Suppl.), 2002 A TRENDS Guide to Imaging Technologies [62] Leenders K. L., Perani D., Lammertsma A. A., Heather J. D., Buckingham P., Jones T., Healy M. J. R., Gibbs J. M., Wise R. J. S., Hatazwa J., Herold S., Beaney R. P., Brooks D. J., Spinks T., Rhodes C., Frackowiak R. S. J., Cerebral blood flow, blood volume, and oxygen utilization: normal values and effect of age, Brain 1990; 113:27-47. [63] Lev M. H et al, Utility of perfusion-weighted CT imaging in acute middle cerebral artery stroke treated with intra-arterial thrombolysis: prediction of final infarct volume and clinical outcome, Stroke 32 (2001), 2021- 2028. [64] Lia X. F., Tiana J., Lia E. Z., Wanga X. X., Daib J. P., Aib L., Adaptive total linear least square method for quantification of mean transit time in brain perfusion MRI, Medical Image Processing Group, Institute of Automation, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China, Department of Radiology, Tian Tan Hospital, Beijing, China Received 27 September 2002; accepted 24 January 2003 [65] Liu Y., Computational Symmetry, Symmetry 2000, Wenner-Gren International Series, vol 80 Part I, pp. 231-245. Portland Press, London. (ISBN I 85578 149 2). [66] Lüthi M., Albrecht T., Vetter T., A Curvature Sensitive Demon's Algorithm for Surface Registration, 2007 [67] Malina W., Smiatacz M., Metody Cyfrowego przetwarzania obrazów, Akademicka oficyna wydawnicza EXIT, Warszawa 2005 [68] Modersitzki J., Numerical Methods for Image Registration (Numerical Mathematics and Scientific Computation), Oxford University Press, USA, 2004 [69] Nielsen, L.K., Elastic Registration of Medical MR Images, Cand. Scient. Thesis in Computational Science. Retrieved April 17, 2007, from Matematisk Institute website: http://www.mi.uib.no/~tai/thesis/nielsen.pdf [70] Norman D., Axel L., Berninger W. H., Edwards M. S., Cann H. E., Redington R. W., Lauranne Cox, Dynamic Computed Tomography of the Brain: Techniques, Data Analysis, and Applications, AJR 136:759-770, April 1981 [71] Nowinski W. L. et al., Analysis of Ischemic Stroke MR Images by Means of Brain Atlases of Anatomy and Blood Supply Territories, Acad Radiol 2006; 13:1025-1034 [72] Nowinski W. L. et al., Fast talairach transformation for magnetic resonance neuroimages, Journal of computer assisted tomography, 2006, vol. 30 [73] Ogiela M. R., Strukturalne metody rozpoznawania obrazów w kognitywnej analizie zobrazowań medycznych, UWND AGH, Kraków 2004 [74] Ogiela M. R., Tadeusiewicz R., Modern Computational Intelligence Methods for the Interpretation of Medical Images, Studies in Computational Intelligence, Vol. 84, Springer 2008 [75] Ogiela M. R., Tadeusiewicz R., Nowe klasy inteligentnych systemów interpretacji danych obrazowych. Systemy UBIAS, PAK-Pomiary, Automatyka, Kontrola, Vol. 56, No 2, 2010, pp. 193-196. [76] Ogiela M. R., Tadeusiewicz R., Towards New Classes of Cognitive Vision Systems, CISIS 2010 : The Fourth International Conference on Complex, Intelligent and Software Intensive Systems, Krakow, Poland 15-18 February 2010 / ed. by Leonard Barolli [et al.], pp. 851 - 855, The Institute of Electrical and Electronics Engineers, 2010 [77] Oppenheim A. V., Signals and Systems, Prentice Hall, 1996 [78] Phillips P.J., Vardi Y., Dunn, S.M., Buchsbaum, M.S., Spiegel-Cohen, J.L., An automatic MR-PET registration algorithm, Pattern Recognition, 1996., Proceedings of the 13th International Conference on Volume 3, 25-29 Aug. 1996 Page(s):533 - 537 vol.3 [79] Press W. H., Flannery B. P., Teukolsky S. A., Vetterling W. T., Downhill Simplex Method in Multidimensions, Numerical Recipes in C, Second Edition (1992), p. 408 - 412 [80] Press W. H., Teukolsky S. A., Vetterling W. T., Flannery B. P, Numerical recipes in C. The art of scientific computing. 2nd ed., Oxford: Cambridge University Press; 1992. 117 [81] Prima S., Ourselin S., Ayache N., Computation of the Mid-Sagittal Plane In 3-D Brain Images, The review of a journal in IEEE transaction on medical imaging, vol. 21, no.2, february 2002 [82] Purwar A., Gupta R., Sarma M. K., Bayu G., Singh A., Rathore D. K., Saksena S., Trivedi R., Mishra A., Haris M., Mohan P., Rathore R., De-scalping of the brain in echo planar DT-MRI, Proceedings of International Society of Magnetic Resonance in Medicine 14, 2006 [83] Rafael C. González, Woods R. E., Digital Image Processing, 3rd edition, Pearson Education, Inc, 2008 [84] Ramirez L., Durdle N. G. , Raso V. J., Medical image registration in computational intelligence framework: a review, Electrical and Computer Engineering, 2003. IEEE CCECE 2003. Canadian Conference on Volume 2, 4-7 May 2003 Page(s):1021 - 1024 vol.2 [85] Roche A., Guimond A., Ayache N., Meunier J., Multimodal Elastic Matching of Brain Images, 2000 Springer Verlag. Proceedings ECCV'00, volume 1843 of LNCS, 2000 [86] Romanowski C., Furmanek M., Sklinda K., Zawadzki M., Adamczyk M., Fizyczne podstawy tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego - zagadnienia wybrane. Środki kontrastowe, Postępy neuroradiologii, Warszawa 2007, 12-53 [87] Evelyn Rosta, Ralf Geske, Michael Baake, Signal analysis of impulse response functions in MR and CT measurements of cerebral blood flow, Journal of Theoretical Biology 240 (2006) 451-458 [88] Rueckert D., Sonoda L. I., Hayes C., Hill D. L. G., Leach M. O., Hawkes D. J., Nonrigid Registration Using Free-Form Deformations: Application to Breast MR Images, IEEE Transaction on Medical Imaging, Vol. 18, No. 8, August 1999 [89] Sasaki M. et al., Procedure Guidelines for CT/MR Perfusion Imaging 2006, Joint Committee for the Procedure Guidelines for CT/MR Perfusion Imaging, http://mrproj2.umin.jp/data/guidelineCtpMrp2006-e.pdf [90] Sasaki M., Kudo K., Oikawa H., CT perfusion for acute stroke: Current concepts on technical aspects and clinical applications, International Congress Series 1290 (2006) 30-36 [91] Semmlow J. L., Biosignal and Biomedical Image Processing. MATLAB - Based Applications , CRC Press 2004 [92] Sędziwy A., Automatyczne wykrywanie i analiza zmian patologicznych w obrazach MR i CT struktur mózgowych, rozprawa doktorska, Kraków 2003 [93] Smith S. M., Zhang Y., Jenkinson M., Chen J., Matthews P. M., Federico A., De Stefano N., Brain Atrophy Analysis Using Single- and Multiple-Time-Point Data, FMRIB Technical Report TR01SMS1, (A related paper has been accepted for publication in NeuroImage) [94] Statistic for Windows 5.1 - Glosariusz, StatSoft Inc. 1996 [95] Tadeusiewicz R., Ogiela M. R., Medical Image Understanding Technology, Springer Verlag, BerlinHeidelberg, 2004. [96] Talairach J., Tournoux P., Co-Planar Stereotaxic Atlas of the Human Brain, New York: Thieme Medical Publishers, Inc (1988). [97] Tang S., Jiang T., Fast Nonrigid Medical image registration by fluid model, 6th Asian Conference on Computer Vision, 2004 [98] Thirion J. P., Image matching as a diffusion process: an analogy with Maxwell's Demons, Medical Image Analysis, Vol. 2, No. 3. (September 1998), pp. 243-260. [99] Thompson P., Mega M., Narr K., Sowell E., Blanton R., Toga A., Brain image analysis and atlas construction, Handbook of Medical Imaging chapter 17. Pages 1066 - 1119, SPIE. 2000. [100] van Vliet L. J., Young I. T., Verbeek P. W., Recursive Gaussian Derivative Filters, IEEE Computer Society Press (Australia), Vol. I, pp. 509-514 [101] Walecki J., Bulski T., Sklinda K., Choroby naczyniopochodne ośrodkowego układu nerwowego, Postępy neuroradiologii, Warszawa 2007, 472 - 512 [102] Walecki J., Romanowski C., Guzy wewnątrzczaszkowe, Postępy neuroradiologii, Warszawa 2007, 271 - 318 118 [103] Walecki J., Tarasów T., Podstawy fizyczne rezonansu magnetycznego, Biocybernetyk i inŜynieria biomedyczna , Tom 9. Fizyka medyczna, Exit 2002 [104] Wang H. et al., Validation of an accelerated 'demons' algorithm for deformable image registration in radiation therapy, Physics in Medicine and Biology, Volume 50, Number 12 [105] Warfield S.K. et al, Advanced Nonrigid Registration Algorithms for Image Fusion, Academic Press, Jun 2002 [106] Wintermark M., et. al., Comparative Overview of Brain Perfusion Imaging Techniques, Stroke. 2005;36:e83, [107] Wintermarka M., Thirana J. P., Maedera P., Schnydera P., Meuli R., Simultaneous Measurement of Regional Cerebral Blood Flow by Perfusion CT and Stable Xenon CT: A Validation Study, American Journal of Neuroradiology 22:905-914 (5 2001) [108] Wirestam R., Ryding E., Lindgren A., Geijer B., Holt?s S., St?hlberg F., Absolute cerebral blood flow measured by dynamic susceptibility contrast MRI: a direct comparison with Xe-133 SPECT, Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine 11 (2000) 96-103 [109] Wittsack H. J., Wohlschläger A. M., Ritzl E. K., Kleiser R., Cohnena M., Seitz R. J., Mödder U., CTperfusion imaging of the human brain: Advanced deconvolution analysis using circulant singular value decomposition, Computerized Medical Imaging and Graphics 32 (2008) 67-77 [110] Xu C., Pham D. L., Rettmann M. E., Yu D. N., Prince J. L., Medical Imaging, Reconstruction of the human cerebral cortex from magnetic resonance images, IEEE Transactions, Volume 18, Issue 6, June 1999 Page(s):467 - 480 [111] Yamada K., Wu O., Gonzalez R. G., Bakker D., ?stergaard L., Copen W. A., Weisskoff R. M., Rosen B. R., Yagi K., Nishimura T., Sorensen A. G., Magnetic Resonance Perfusion-Weighted Imaging of Acute Cerebral Infarction. Effect of the Calculation Methods and Underlying Vasculopathy, Stroke. 2002;33:87-94. [112] Young I.T., van Vliet L.J., Recursive implementation of the Gaussian filter, Signal Processing, vol. 44, no. 2, 1995, 139-151. He Wang et al 2005 Phys. Med. Biol. 50 2887-2905 [113] Zieliński R., Tablice Statystyczne -, Państwowe Wydawnictwo Naukowe 1972 [114] Zieliński T. P., Od teorii do cyfrowego przetwarzania sygnałów, Uczelniane Wydawnictwa NaukowoDydaktyczne Akademii Górniczo-Hutniczej, rok wydania: 2002, numer wydania: 1, ISBN: 83-8830955-2. [115] Zierler K. L., Equations for measuring blood flow by external monitoring of radioisotopes, Circ Res 1965;16:309-21. [116] DICOM, strategic dokument Version 9.5 March 30, 2009, http://dicom.nema.org [117] Strona domowa projektu Talairach http://www.talairach.org [118] Strona domowa biblioteki DICOM# http://sourceforge.net/projects/dicom-cs/ [119] Strona domowa biblioteki Alglib NET http://www.alglib.net/ [120] Manual pakietu aplikacji Siemens AG, Siemens AG, Clinical Applications. Application Guide. Software Version syngo CT 2007A, Siemns Medical, 06/2006 119 Dodatek A - Implementacja systemu DMD W celu osiągnięcia postawionych celów naukowych oraz realizacji poszczególnych etapów badawczych został utworzony program realizujący opisane w pracy metody rozpoznawania i interpretacji obrazów. Pierwsza wersja programu została napisana w środowisku Matlab 6.5.1 z wykorzystaniem pakietów Image Processing Toolbox (algorytmy do wczytywanie oraz przetwarzania obrazów) oraz Optimization Toolbox (zawierającej między innymi implementację metody simplexów Neldera–Meada). PoniewaŜ w programie zaimplementowano algorytm dopasowania obrazu przy uŜyciu transformaty afinicznej oraz metody Thiriona, program wykorzystany został do przeprowadzenia części obliczeń opisanych w paragrafie 5.3. Rozwiązanie to nie posiadało interfejsu graficznego. Kolejna wersja programu była kompletną implementacją systemu DMD opisanego w rozdziale 7 tej pracy. W programie tym wykonano wszystkie pozostałe obliczenia, których wyniki zaprezentowano w tej dysertacji. Aplikacja z rozbudowanym interfejsem uŜytkownika została sporządzona w języku C# w środowisku Microsoft Visual Studio 2005. Program wykorzystuje bibliotekę Alglib NET [119] zawierającą implementację popularnych metod numerycznych oraz DICOM# [118], którą umoŜliwia między innymi parsowanie plików DICOM. Wszystkie pozostałe moduły zostały sporządzone przez autora. W celu uruchomienia programu naleŜy dysponować systemem operacyjnym z zainstalowaną maszyną wirtualną .NET (Framework v2.0.50727 lub nowszy). Rysunek A.1 przedstawia główne okno aplikacji z wczytanymi przykładowymi danymi. W skład okna wchodzi menu główne (rysunek A.1 A), pasek narzędzi (rysunek A.1 B), okno zakładek (rysunek A.1 C) oraz pasek stanu (rysunek A.1 D). 120 Rysunek A.1 Główne okno programu (pierwsza zakładka) opis w tekście. Z poziomu głównego menu moŜliwa jest konfiguracja parametrów algorytmu wykrywania asymetrii, dopasowania obrazów oraz korekcji gamma monochromatycznych obrazów TK wyświetlanych w oknie zakładek. Pasek narzędzi zawiera trzy przyciski, które uruchamiają najwaŜniejsze algorytmy: - Wykrywanie osi symetrii – „detect symmetry axis” (uruchamia algorytm opisany w paragrafie 3.1); - Wykrywanie regionów asymetrii - „detect asymmetry regions” (uruchamia algorytm opisany w paragrafie 3.2); - Sporządzenie opisu wykrytych asymetrii przy pomocy atlasu mózgu – „perform image registration” (dopasowanie metodą FFD). Wybranie wyŜej wymienionych operacji powoduje przeprowadzenie kolejnych etapów procesu komputerowej interpretacji semantycznej, tak jak zostało to omówione w rozdziale 7 rozprawy. Okno zakładek zawiera cztery zakładki. Pierwsza z zakładek podzielona jest na cztery mniejsze okna (po jednym dla mapy CBF, CBV, zobrazowania TK oraz zobrazowania TK atlasu – ruchomego obrazu w procesie dopasowania). KaŜde z okien: 121 - Wyświetla odpowiednie zobrazowanie; - UmoŜliwia wczytanie zobrazowania zapisanego w formacie DICOM (context menu), - Wyświetlenie wszystkich informacji zawartych w etykietach formatu DICOM; - Dwukrotne kliknięcie na okno włącza podgląd pełnoekranowy wybranego zobrazowania; - W oknach moŜna manualnie korygować oś symetrii mózgowia pacjenta; - Po zaznaczeniu wskaźnikiem myszki dowolnego piksela zobrazowania zostaje wyświetlona informacja o wartości perfuzji w wybranym punkcie w przypadku map perfuzji/gęstości tkanki w skali Hounsfielda w przypadku TK (tooltip); - Po uruchomieniu algorytmu detekcji asymetrii, obszary z podejrzeniem zmian chorobowych zostają zaznaczone białym kolorem (rysunek A.2), po wskazaniu wskaźnikiem myszki obszaru asymetrii, zostają wyświetlone szczegółowe informacje o wybranym ROI (rysunek A.3). Są to te same informacje, które moŜna znaleźć w zakładce „Lesion detecion” opisanej w dalszej części rozdziału. Rysunek A.2 Mapy (A) - CBF i (B) - CBV z wykrytymi regionami asymetrii. Rysunek A.3 Mapy CBF i CBV z wykrytymi regionami asymetrii. Po najechaniu wskaźnikiem myszki na obszar asymetrii zostają wyświetlone szczegółowe informacje o wybranym ROI w postaci tooltipu. 122 Druga zakładka przedstawia graficzne informacje związane z procesem dopasowania obrazów: - Obraz, który chcemy opisać przy pomocy atlasu (obraz statyczny) rysunek A.4 A; - Wzorcowy obraz mózgu (obraz ruchomy) rysunek A.4 B; - Etykiety wzorcowego obrazu mózgu rysunek A.4 C; - Siatkę węzłów interpolacyjnych po dokonaniu procesu dopasowania obrazów rysunek A.4 D; - Dopasowany obraz ruchomy rysunek A.4 E; - Dopasowane etykiety wzorcowego obrazu mózgu rysunek A.4 F; - Statyczny obraz TK nałoŜony na ruchomy obraz TK przed zastosowaniem algorytmu dopasowania rysunek A.4 G; - Statyczny obraz TK nałoŜony na ruchomy obraz TK po zastosowaniu algorytmu dopasowania rysunek A.4 H; - Statyczny obraz TK nałoŜony na ruchomy obraz TK po zastosowaniu algorytmu dopasowania (tak zwany checkerboard test [42]) rysunek A.4 I. Rysunek A.4 Zakładka „Image registration”, opis w tekście. Trzecia z zakładek zawiera wizualizację (rysunek A.5 A) oraz opis (rysunek A.5 B) wykrytych zmian chorobowych. Potencjalne obszary objęte zmianami chorobowymi wykryte na zobrazowaniach perfuzyjnych nałoŜone są na zobrazowanie TK. Czerwony obszar oznacza tkanki, które zostaną uszkodzone, niebieski – tkanki, w których zostały uruchomione 123 mechanizmy autoregulacji perfuzji, zielony - tkanki, które mogą przetrwać nieuszkodzone stan niedokrwienny. W opisie zawarte są parametry poszczególnych obszarów asymetrii (typ zmiany chorobowej, nazwy obszarów mózgu, - odczytane z atlasu – w których występują zmiany, wartości perfuzji oraz perfuzji względnej w ROI, powierzchnia obszaru asymetrii). Rysunek A.5 Zakładka „Lesion detection”, opis w tekście. Ostatnią zakładką jest okno wyświetlające szczegóły działania poszczególnych algorytmów (debug log) – rysunek A.6. Wyświetlane są tam między innymi współczynniki osi symetrii mózgowia, wartości funkcji błędu w poszczególnych krokach algorytmu dopasowania obrazu oraz inne informacje, które nie są bezpośrednio wykorzystywane w procesie diagnozowania zobrazowań. 124 Rysunek A.6 Zakładka „Debug log”, opis w tekście. Pasek stanu (rysunek A.1 D) moŜe zawierać komunikat „ready”, oznaczający, Ŝe program nie wykonuje w tej chwili Ŝadnych obliczeń lub „performing image registration” wraz z paskiem postępu, informujący o przeprowadzaniu procesu dopasowania obrazów. Działanie algorytmu detekcji potencjalnych asymetrii moŜe być modyfikowane przy uŜyciu dwóch parametrów adaptacyjnych (rysunek A.7): minimalnej wartości określającej akceptowalną wielkości zaburzenia (minimal lesion size factor), opisanego w paragrafie 3.2 w podpunkcie (i) algorytmu, oraz wielkości okna dla filtru medianowego (paragraf 3.2, podpunkt (e)). Rysunek A.7 Okno z parametrami algorytmu wykrywania asymetrii. Dla algorytmu dopasowania obrazów FFD moŜliwe jest ustawienie następujących parametrów (rysunek A.8): początkowej gęstości siatki węzłów interpolacyjnych (initial grid size), liczby iteracji (iterations count), liczby zagęszczeń siatki (grid refinements count) oraz 125 dodatkowej rotacji i skalowania dokonywanego przed uruchomieniem algorytmu FFD (affine pre – registration step). Pozostałe parametry (model dopasowania oraz funkcja błędu) nie mogą być modyfikowane. Znaczenie poszczególnych parametrów zostało opisane w paragrafie 4.2 oraz 5.3. Rysunek A.8 Okno z parametrami algorytmu dopasowania obrazów. Program umoŜliwia równieŜ zastosowanie korekcji gamma [83] (rysunek A.9) dla monochromatycznych obrazów TK wyświetlanych w oknie zakładek. Funkcjonalność ta ma na celu poprawienie komfortu pracy z aplikacją, nie ma natomiast wpływu na działanie poszczególnych algorytmów. Rysunek A.9 Zastosowanie korekcji γ dla przykładowego zobrazowania TK. (A) γ = 0.75 , (D) γ = 0.50 , (E) γ = 0.25 . 126 γ = 1.25 , (B) γ = 1.0 , (C)
