Proponowany cykl wykładów z Chemii Medycznej
advertisement
Ćwiczenie nr 11 Repetytorium mgr Agnieszka Szczepańska 1. Lek – definicja Lek Lekiem nazywamy substancję chemiczną, która reaguje z żywym organizmem zmieniając jego czynności w ten sposób, że zmiany te mogą być wykorzystane do zapobiegania chorobom lub do ich leczenia. W początkach cywilizacji UWAGA!!!! Opis należy wykonać i oddać do lekami były przeważnie produkty naturalne, takie jak części roślin, narządy zaliczenia na ćwiczeniu zwierzęce lub minerały. Były one stosowane wyłącznie na podstawie doświadczenia lub obserwacji skutków jakie wywoływały u zwierząt. Z biegiem Repetytorium lat poznano sposoby sporządzania dla celów leczniczych odwarów, nalewek, 1. Lek –wstęp maści i proszków. 2. Ogólne wiadomości dotyczące otrzymywania leków W 1806 roku Setürner po raz pierwszy wyodrębnił morfinę z opium. Było to 3. Rodzaje działania leku wydarzenie o ogromnym znaczeniu dla lecznictwa. Tę pierwszą izolację 4. Mechanizm działania leków, teoria receptorowa, interakcje leków jednorodnej chemicznie substancji leczniczej z surowca roślinnego przyjmuje 5. Budowa chemiczna a właściwości farmakologiczne się za początek chemii leków. 6. Wpływ różnych czynników na trwałość leków Chemia leków – zwana również chemią farmaceutyczną jest nauką zajmującą 7. Drogi wprowadzania leków do ustroju. Dawki i dawkowanie leków się 8. Wiązanie się leków w ustroju. Metabolizm leków w ustroju. Drogi przygotowaniu otrzymuje się leki. Chemia leków zajmuje się właściwościami wydalania leków. fizykochemicznymi, 9. Toksyczność leków. jakościową i ilościową środków leczniczych a także przemianami chemicznymi, 10. Uzależnienie i nadużywanie leków. tych związków w ustroju i poza nim. związkami biologicznie czynnymi, sposobami z otrzymywania których oraz po odpowiednim chemiczną oceną Urzędowym spisem leków surowców leczniczych w każdym kraju jest Część praktyczna Farmakopea. Zawiera ona spis alfabetyczny leków, obowiązujące normy 1. Synteza kwasu acetylosalicylowego. czystości, skład, sposoby przyrządzania, oznaczania zawartości, badanie 2. Wykrywanie substancji czynnych w leku. tożsamości, wykrywanie zanieczyszczeń i zafałszowań, dawkowanie, sposób 3. Izolacja i identyfikacja substancji czynnych z goździków. przechowywania i ocenę. 1 zdrowych zwierząt. Natomiast oksytocynę i wazopresynę (hormony tylnego 2. Ogólne wiadomości dotyczące otrzymywania leków płata przysadki mózgowej) otrzymuje się syntetycznie. Otrzymywanie leków można podzielić na dwie grupy: Metody polegające na wyodrębnianiu substancji czynnych z Insulinę – peptydowy hormon trzustki stosowany w leczeniu cukrzycy uzyskuje surowców pochodzenia naturalnego (roślinnego i zwierzęcego). się na skalę przemysłową z trzustek zwierzęcych. Obecnie insulinę otrzymuje Synteza chemiczna i biosynteza. się także metodami inżynierii genetycznej. Metody wyodrębniania surowców biologicznie czynnych z produktów Druga grupą jest synteza chemiczna. Substratami mogą być proste związki pochodzenia naturalnego polegają głównie na ekstrakcji tych substancji przy organiczne (synteza od podstaw) lub związki naturalne modyfikowane użyciu odpowiednich rozpuszczalników. syntetycznie. W ostatnich latach dynamicznie rozwija się biosynteza – Wymagają one ponadto przeprowadzenia wielu dodatkowych procesów wykorzystująca do syntezy chemicznej szczepy bakteryjne. Coraz większego fizykochemicznych jak destylacja, krystalizacja, metody chromatograficzne i znaczenia nabierają metody inżynierii genetycznej, przy pomocy której inne. Przykładem leków wyodrębnionych przez ekstrakcję z produktów modyfikuje się drobnoustroje niejako zmuszając je do produkcji interesujących pochodzenia roślinnego są alkaloidy i glikozydy. leków. 3. Rodzaje działania leku Alkaloidy makowca, głównie morfina, uzyskiwane są przez ekstrakcję z opium, tj. wysuszonego soku mlecznego niedojrzałych makówek lub słomy makowej. Z Lek korzeni pokrzyku wilczej jagody Atropa belladonna można charakterystyczne działanie. wyodrębnić po wprowadzeniu do ustroju w odpowiedniej dawce wywołuje alkaloidy tropinowe. Podobnie otrzymuje się zespół alkaloidów sporyszu z Leki, które mogą resorbować się z miejsca podania do krwi a następnie przetrwalnika grzyba zwanego buławinką czerwoną Claviceps purpurea, przenikać przez błony komórkowe do tkanek wywierają działanie ogólne. Leki, rezerpinę z Rauwolfia serpentina, metyloksantyny z łusek kakaowych lub ziaren które nie wchłaniają się z miejsca podania i nie przenikają do krwi –działają kawy, chininę z kory drzew chinowych. miejscowo. Niektóre leki po wchłonięciu działają bezpośrednio na komórki Najlepszym przykładem leków uzyskiwanych wyłącznie z surowców roślinnych nerwowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Działanie to nazywamy są glikozydy nasercowe – przede wszystkim glikozydy naparstnicy purpurowej ośrodkowym. Działaniem obwodowym nazywamy wpływ leku na komórki Digitalis purpurea i wełnistej Digitalis lanata. nerwowe obwodowego układu nerwowego. Przez ekstrakcję produktów pochodzenia zwierzęcego otrzymuje się wiele Niektóre leki po wprowadzeniu do ustroju wywierają działanie tylko na preparatów organicznych, hormonów i enzymów. Wprawdzie postępy określone narządy. Tak np. glikozydy nasercowe podane w dawkach współczesnej chemii pozwalają na otrzymanie licznych hormonów syntetycznie, leczniczych działają głównie na mięsień sercowy. Mówimy wówczas o działaniu jednak metody wyodrębniania z narządów i gruczołów zwierzęcych są dalej wybiórczym leku. stosowane ponieważ są tańsze. Przykładem może być otrzymanie hormonu Leki podajemy bądź w celu zmniejszenia nasilenia, wyeliminowania groźnych adrenokortykotropowego (ACTH) z przedniego płata przysadki mózgowej objawów choroby, wtedy działają objawowo, bądź w celu usunięcia przyczyn, 2 które doprowadzają do występowania tych objawów, wtedy działają Antagonizm czynnościowy – polega na tym, że dwa leki o różnym punkcie przyczynowo (etioterapeutycznie). uchwytu wywołują przeciwne objawy. Noradrenalina pobudzając zakończenia Przyjmowanie leków oprócz działania oczekiwanego, praktycznie zawsze nerwów sympatycznych – wywołuje skurcz naczyń. Papaweryna natomiast obarczone jest niepożądanymi efektami. Ten niewłaściwy wpływ leku na powoduje rozkurcz naczyń poprzez działanie bezpośrednie na mięśnie gładkie organizm nazywany jest działaniem ubocznym. naczyń. Papaweryna będzie działała antagonistycznie do noradrenaliny. Lek wprowadzony do ustroju w dawce przekraczającej dawkę maksymalną Antagonizm konkurencyjny wystąpi wówczas gdy jeden lek konkurując o może uszkodzić komórki niektórych narządów. Tak np. luminal przyjęty w receptor będzie znosił działanie drugiego reagując z tym samym receptorem Np. bardzo dużej dawce może zahamować zupełnie czynność komórek ośrodka atropina będzie znosiła działanie acetylocholiny. oddechowego doprowadzając w następstwie do bezdechu i zejścia śmiertelnego. Antagonizm chemiczny polega na tym, że dwa leki reagujące ze sobą tworzą Takie działanie leku nazywamy toksycznym. związek słabiej działający biologicznie lub nieczynny zupełnie. To zjawisko jest Kilka leków wprowadzonych razem do ustroju może działać w stosunku do wykorzystywane w leczeniu zatruć. W zatruciu solami baru stosuje się siarczan siebie synergistycznie lub antagonistycznie. Synergizm – jest to zgodne sodu, który znosi objawy zatrucia wytrącając nierozpuszczalny w wodzie i jednokierunkowe działanie leków. nieaktywny siarczan baru. Antagonizm chemiczny występuje między związkami Synergizm addycyjny wystąpi wówczas, kiedy działanie leków podanych chelatującymi, np. między EDTA i jonami metali ciężkich. równocześnie będzie sumą działania poszczególnych składników. Ten typ działania synergistycznego można obserwować przy podaniu leków o 4. Mechanizm działania leków, interakcje leków podobnym punkcie uchwytu; np. mieszaniny leków nasennych, narkotyków Mechanizm działania leków jest procesem złożonym, który zależy od wielu chirurgicznych. czynników takich jak: właściwości fizykochemiczne leku, jego budowy (która Synergizm hiperaddycyjny (potencjalizacja) polega na tym że dwa leki warunkuje łączenie się cząsteczki substancji leczniczej z właściwym dla niej zastosowane równocześnie wywierają efekt terapeutyczny znacznie większy niż „miejscem” w organizmie), a także, od masy ciała, wieku i płci chorego, stanu wynikałoby to z sumowania działania poszczególnych leków. Synergizm ten czynnościowego poszczególnych narządów, współistnienia różnych chorób i występuje najczęściej przy zastosowaniu leków o różnym punkcie uchwytu stanu ich zaawansowania. działania. Np. jony wapnia i glikozydy nasercowe zwiększają siłę skurczu Szybkość procesu wchłaniania leku, jego rozmieszczenie w organizmie, mięśnia sercowego. Podając te leki jednocześnie uzyskujemy znacznie większy biotransformacja i wydalanie pozostają także w ścisłym związku z działaniem. efekt niż można byłoby się spodziewać z sumowania ich działania Można wyróżnić: zastosowanych oddzielnie. leki, których działanie zależy wyłącznie od właściwości fizykochemicznych. Antagonizm jest to działanie przeciwne – różnokierunkowe dwu lub więcej Przeważnie związki te są chemicznie mało aktywne, natomiast obdarzone są leków. Odróżniamy kilka postaci antagonizmu: określonymi właściwościami fiz.-chem., np. lipofilnością, aktywnością 3 powierzchniową, zdolnością zmian przepuszczalności błon komórkowych Ponadto leki wpływają na aktywność enzymów, hamując lub aktywując itp. Przykładem mogą być wziewne środki stosowane do znieczulenia czynność enzymów organizmu. ogólnego. Są leki wpływające na procesy transportu lub też aktywujące lub blokujące drugą, obszerną grupę leków stanowią związki bardzo aktywne chemicznie. kanały jonowe. Innym typem działania leków jest ich działanie jako Działanie to jest wynikiem chemicznego łączenia się cząsteczek leku z antymetabolitów, hamujących metabolizm komórkowy. Istnieją także leki, określonymi mikrostrukturami komórkowymi, które nazwano receptorami których działanie jest wynikiem bezpośrednich reakcji chemicznych np. reakcji Receptorowa teoria działania leku zobojętniania czy kompleksowania. Receptor można zidentyfikować jako biopolimer o strukturze białkowej Interakcje lekowe mogą zachodzić według bardzo różnych mechanizmów, posiadający określone fragmenty, które są w stanie rozpoznać specyficzne które można podzielić na chemiczne, farmakologiczne i farmakodynamiczne ligandy. Ligandami mogą być zarówno związki endogenne np. neuroprzekaźniki oraz enzymatyczne. O interakcji leków mówimy wtedy kiedy efekty działania jak i substancje egzogenne np. leki. Receptor posiada zdolność tworzenia jednego leku ulegają zmianie w wyniku uprzedniego lub jednoczesnego kompleksu aktywnego z ligandem. Powoduje to szereg zmian strukturalnych i stosowania innego leku. elektronowych w receptorze a także w ligandzie, co prowadzi do określonego Interakcja chemiczna to proces, w którym leki reagują ze sobą in vitro tak, że efektu biologicznego. Upraszczając nieco zagadnienie można przyjąć, że jeden lub obydwa ulegają inaktywacji. Przykładem może być tworzenie białkowa struktura receptora stanowi jakby negatyw przestrzennej struktury nieaktywnego kompleksu pomiędzy tiopentalem (lek nasenny) i suksametonium leku. Porównując obrazowo receptor do zamka, który może być otwarty jedynie (lek zwiotczający). Leki te podawane są często w znieczuleniu operacyjnym i przez dopasowany do niego klucz – lek jest takim kluczem. Niekiedy lek nie mogą być mieszane w jednej strzykawce. pasujący do określonego receptora jest jak fałszywy klucz do zamka – blokuje Interakcje farmakologiczne mogą zachodzić na wiele sposobów łącznie z go jedynie co stwarza określony efekt farmakologiczny. Z punktu widzenia omówionym wcześniej synergizmem i antagonizmem. Przykładowo stosowanie chemicznego interesujące jest wyjaśnienie w jaki sposób następuje wiązanie leków moczopędnych zmniejsza stężenie potasu w surowicy krwi. Niski poziom leku z receptorem. potasu nasila działanie niektórych glikozydów nasercowych i predysponuje do Większość leków łączy się z receptorem poprzez wiązania jonowe, wodorowe, zatrucia glikozydowego. Warfaryna (lek przeciwkrzepliwy) konkuruje z oddziaływania dipolowe, -elektronowe oraz hydrofobowe. witaminą K zapobiegając syntezie w organizmie wielu czynników krzepnięcia krwi. Jeżeli produkcja witaminy K w jelicie jest zahamowana między innymi na Związki o receptorowym mechanizmie działania można podzielić na dwie skutek podawania antybiotyków per os, to działanie przeciwkrzepliwe grupy: agonista to lek, który wiąże się chemicznie z receptorem i jednocześnie warfaryny nasila się co może prowadzić do krwotoków. Przykładem reakcji pobudza ten receptor; antagonista to lek, który po związaniu z receptorem farmakokinetycznej jest działanie wapnia (również żelaza) z antybiotykami powoduje unieczynnienie tego receptora. 4 (tetracykliny) powodującego powstanie nierozpuszczalnych kompleksów przez tym lepiej przenika prze błony biologiczne). Do czynników związanych z co opóźnia się wchłanianie tetracyklin podanych doustnie. budową, wpływających na aktywność farmakologiczną związków, zalicza się Przykładem interakcji enzymatycznej jest następujący przypadek: pacjent różnego rodzaju izomerie. zażywa dikumarol - lek zmniejszający krzepliwość krwi. Lek ten jest W rozwijanych aktualnie badaniach podejmowane są próby ilościowego ujęcia metabolizowany przez jedną z form cytochromu P-450. Następnie okazuje się, miedzy strukturą a działaniem. Badania te określa się skrótem QSAR że chory wymaga stosowania fenobarbitalu (Quantitative Structure Activity Relationship). Rezultatem tych badań jest (luminal) z powodu padaczki. Zgodnie z oczekiwaniem po pięciu dniach stosowania fenobarbitalu stężenie wytyczanie kierunku cytochromu P-450 w hepatocytach wzrasta 3 – 4 krotnie. Oznacza to, że prawdopodobieństwo dikumarol ulega szybciej metabolizacji przez co zmniejszyło się jego działanie farmakologicznym. poszukiwań, znalezienia w którym istnieje związku o określonym największe działaniu przeciwzakrzepowe. Aby uzyskać właściwy efekt dawkę podawanego 6. Wpływ różnych czynników na trwałość leków dikumarolu należy zwiększyć. Nowy problem powstaje wtedy gdy chory przestaje zażywać fenobarbital lecz kontynuuje zażywanie dikumarolu w Trwałość leku to jego odporność na działanie czynników fizycznych i zwiększonej dawce. U takiego chorego mogą wystąpić objawy skazy chemicznych. Ma to dla leku szczególne znaczenie - gdyż każda zmiana w krwotocznej spowodowanej przedawkowaniem dikumarolu i nagłym spadkiem budowie i właściwościach fizykochemicznych może spowodować zmiany poziomu cytochromu P-450 inaktywującego ten lek. farmakologiczne – obniżenie lub utratę aktywności a nawet zwiększenie toksyczności związku. Z tych względów dla każdej substancji leczniczej i formy 5. Budowa chemiczna a właściwości farmakologiczne. leku ustala się ścisłe normy jakościowego i ilościowego stwierdzenia Niejednokrotnie drobne zmiany w budowie związku o określonym działaniu zachodzących zmian, oraz sposoby zabezpieczania przed rozkładem. mogą wpłynąć na zmianę działania farmakologicznego. Jednym z elementów Zmiany prowadzące do rozkładu leków mogą zachodzić w wyniku procesów rozważanych przy zależności struktury i działania jest wielkość cząsteczki fizycznych, chemicznych lub biologicznych (światło, temperatura, wilgotność, zależna od liczby, rozmiarów i rozmieszczenia atomów. Od wielkości pH środowiska, enzymy). cząsteczki zależne jest wchłanianie leku czy umiejscowienie w ustroju. Wśród reakcji chemicznych, jakie towarzyszą tym procesom należy wymienić Czynnikiem wpływającym pośrednio na aktywność biologiczną leku jest także hydrolizę, jego zdolność jonizacji (substancje lecznicze, które z powodu budowy polimeryzację. chemicznej nie ulegają jonizacji, charakteryzuje na ogół dobra rozpuszczalność Hydroliza jest jedną z najczęstszych przyczyn rozkładu substancji leczniczych. w lipidach) oraz rozpuszczalność w wodzie i lipidach (miarą rozpuszczalności Oprócz niektórych soli hydrolizie mogą ulegać estry, amidy i cykliczne imidy, związków w lipidach jest współczynnik podziału olej/woda, im większy jest laktamy oraz wiązania eterowe w glikozydach. Hydrolizę może przyspieszyć współczynnik podziału, tym łatwiej lek rozpuszcza się w lipidach błonowych i podwyższona temperatura oraz środowisko kwaśne lub zasadowe. 5 utlenianie, redukcję, dekarboksylację i karboksylację oraz W reakcjach utleniania powstające produkty są z reguły pozbawione aktywności Postać leku również decyduje o jego szybkim wchłanianiu z przewodu biologicznej a nawet bardziej toksyczne od wyjściowego leku. Na utlenianie pokarmowego. Najszybciej wchłaniają się roztwory, po czym kolejno coraz wrażliwe są związki zawierające grupę aldehydową, fenolową, pochodne wolniej zawiesiny, proszki, kapsułki i tabletki powlekane. Substancje lecznicze fenotiazyny oraz niektóre alkaloidy. Czynnikami przyspieszającymi proces wchłonięte z jelit dostają się poprzez żyłę wrotną do wątroby. Wiele leków utleniania są: podwyższona temperatura, obecność katalizatorów (jony Cu2+, ulega tu unieczynnieniu. Leki mogą być wprowadzane doodbytniczo. Przy Fe ) enzymy typu oksydaz i środowisko kwaśne. Z pozostałymi procesami takim podaniu wchłaniają się do krwioobiegu szybciej i wywierają silniejszy chemicznymi powodującymi rozkład leku mamy do czynienia rzadziej. efekt farmakologiczny, ponieważ są wchłonięte do krążenia ogólnego z Przemianami chemicznymi, które nie prowadzą do rozkładu leku, lecz wpływają pominięciem wątroby. Poza tym leki podane per rectum nie ulegają przemianom na obniżenie aktywności terapeutycznej są przekształcenia stereochemiczne. pod Czynnikami przyśpieszającymi ten proces mogą być: światło, temperatura i pokarmowego. Leki możemy również wprowadzać parenteralnie. Najbardziej odczyn środowiska. Aktywność farmakologiczna niektórych leków jest niezawodną drogą jest wstrzyknięcie dożylne. Nie zachodzi tu zjawisko związana tylko z jedną formą optycznie czynną. Klasycznym przykładem może wchłaniania gdyż roztwór substancji leczniczej miesza się bezpośrednio z być adrenalina, której forma lewoskrętna jest 20 razy aktywniejsza od krwią. Duża zatem część leku w bardzo krótkim czasie zostaje rozmieszczona w prawoskrętnej. Lekom stawia się coraz wyższe wymagania jakościowe, dlatego tkankach powodując szybkie i silne działanie. Roztwór wprowadzonego szczegółowe badania ich trwałości stanowią istotny element w całościowej dożylnie leku powinien być jałowy oraz izo- lub słabo hipertoniczny. Rzadko ocenie preparatu. stosowane są wstrzyknięcia dotętnicze lub dosercowe. Stosunkowo często lek 3+ wpływem wprowadzamy fermentów do ustroju obecnych drogą w górnym wstrzyknięć odcinku przewodu podskórnych lub domięśniowych. Leki podawane podskórnie wchłaniają się do krwioobiegu w 7. Drogi wprowadzenia leków do ustroju. Dawki i ciągu 15 – 20 minut. Tą droga podajemy roztwory wodne jałowe izotoniczne o dawkowanie leków pH zbliżonym do obojętnego. Ostatnio wszczepia się pod skórę stałe postacie Szybkość efektu leczniczego oraz jego intensywność zależy w dużym stopniu od leków tzw. pelotki np. niektóre hormony. Tak implantowany lek powoli drogi wprowadzenia leku. Najczęściej podajemy lek doustnie. Ta droga jest rozpuszcza się w lipidach i wchłania wolno do krwioobiegu. Szybko bezpieczna i wygodna. Przy podawaniu doustnym leki wykazują jednak wchłaniające się leki podawane są we wstrzyknięciach domięśniowych. stosunkowo słabe i wolne działanie. Wchłanianie do krwioobiegu odbywa się Roztwory tak wprowadzone muszą być jałowe. Rzadko podajemy leki przeważnie dopiero w górnym odcinku jelita cienkiego. Niektóre tylko doszpikowo, dolędźwiowo czy dootrzewnowo. Leki lotne jak pary i gazy substancje mogą wchłaniać się już w jamie ustnej (nitrogliceryna, nikotyna) lub szybko mogą wchłaniać się przez układ oddechowy. Te postacie środków w żołądku (alkohol etylowy). Szybkość wchłaniania się leku z przewodu leczniczych wdychane przez pacjenta przenikają do pęcherzyków płucnych i pokarmowego zależy w dużym stopniu od wypełnienia jelit treścią pokarmową. dyfundują do krwi. Podobnie wchłaniają się leki z błon śluzowych np. z 6 pochwy, cewki moczowej lub spojówki oka. Niektóre leki dobrze rozpuszczalne gdyby w rezerwie - stanowi formę zmagazynowaną, z której jest wolno w lipidach mogą wchłaniać się z powierzchni skóry. Częściej tą drogą podajemy uwalniany w miarę zmniejszania się wolnej frakcji leku w płynach ustrojowych. leki o działaniu miejscowym Zdolność białek do wiązania leku jest ograniczona. Jeżeli zdolność wiązania Działanie leku na ustrój zależne jest od ilości wprowadzonego leku. białek zostaje wysycona to po podaniu następnej dawki leku ilość wolnego leku Odróżniamy następujące rodzaje dawek: w surowicy krwi gwałtownie wzrasta co prowadzi do zwiększenia działania Dawka najniższa – dosis minima to najmniejsza ilość leku, która może farmakologicznego. W wypadku hypoalbuminemii – gdy zdolność wiązania wywierać działanie lecznicze. leku przez białka jest zmniejszona już normalnie stosowane dawki mogą Dawka lecznicza – dosis therapeutica wywołać objawy zatrucia. Niski poziom białek występuje u głodzonych, to najczęściej używana ilość leku wywierająca działanie lecznicze wyniszczonych chorobami (nowotwory) a także u noworodków, zwłaszcza Dawka maksymalna – dosis maxima to najwyższa dawka leku, która nie wcześniaków. wywołuje objawów zatrucia. Metabolizm (lub biotransformacja) to wielokierunkowe przemiany leków w Dawka śmiertelna – dosis letalis najmniejsza dawka leku wywołująca śmierć. ustroju katalizowane przez enzymy. Leki, które w warunkach prawidłowo Odróżniamy także pojęcie dawki jednorazowej – dosis pro dosi, dawki funkcjonującego organizmu są jego naturalnymi składnikami jak np. insulina dziennej, dobowej. Dawki podawane są w stosunku do dorosłego człowieka. czy acetylocholina ulegają przemianie przy pomocy enzymów specyficznych dla Dzieci muszą otrzymywać odpowiednio mniejsze dawki leków. tych związków. W chemii medycznej znany jest termin indeks terapeutyczny, który wskazuje do Przeważająca jednak ilość leków nie ma odpowiedników w naturalnych jakiego stopnia poszczególne leki są bezpieczne. Porównuje zakres dawki leku, składnikach ustroju i dlatego przemiany enzymatyczne nie mają charakteru która w 50% badanych przypadków daje efekt toksyczny, z zakresem dawki specyficznego. Są one katalizowane przez różne enzymy zawarte w wątrobie, dającej w 50% badanych przypadków najlepszy efekt terapeutyczny. osoczu, nerkach i innych tkankach. Przemiany chemiczne, jakim ulegają leki w ustroju zaliczyć można do dwóch faz: w pierwszej fazie w typowych reakcjach utleniania, redukcji, hydrolizy itp. powstają metabolity, które są przeważnie 8. Wiązanie się leków w ustroju. Metabolizm leków w biologicznie aktywne. Tę fazę katalizują enzymy frakcji mikrosomalnej ustroju. Drogi wydalania leku komórek wątroby a tylko nieliczne enzymy osocza, mięśni czy nerek. W drugiej Lek po wprowadzeniu do krwi rozpuszcza się w całej jej objętości co trwa fazie zachodzą procesy syntezy lub kondensacji. Produktami są przeważnie zwykle około jednej minuty. W chwili gdy lek znajduje się w krwi zostaje on w połączenia hydrofilowe – biologicznie nieaktywne i łatwo wydalane z większym lub mniejszym stopniu odwracalnie związany z białkami krwi. organizmu. Reakcje te także katalizowane są przez enzymy zawarte w wątrobie, Lek związany z białkiem jest nieaktywny – nie bierze udziału w dystrybucji i nie nerkach i przewodzie pokarmowym. przenika do tkanek, nie wywiera żadnego działania farmakologicznego i nie jest wydalany ani metabolizowany. Lek związany z białkiem jest trzymany jak 7 Obok przykładów świadczących o tworzeniu w toku przemian metabolicznych przez gruczoły ślinowe - ze śliną związków o korzystniejszych właściwościach terapeutycznych niż macierzyste, przez skórę - z potem mogą także powstawać metabolity toksyczne dla organizmu. Klasycznym przez płuca - z wydzielonym powietrzem przykładem jest tu środek uspokajający i nasenny thalidomid, którego działanie przez gruczoły mleczne – z mlekiem teratogenne wiąże się z powstawaniem w ustroju produktów jego biotransformacji. 9. Toksyczność leków Istotny wpływ na metabolizm leku ma płeć. Są to głównie różnice ilościowe. Nie ma leków bezpiecznych dla ustroju. W zasadzie każdy lek może wywołać Większość leków jest szybciej metabolizowana u osobników męskich niż u wiele objawów niepożądanych. Przez działanie toksyczne leku rozumiemy żeńskich (aktywność enzymów mikrosomalnych w wątrobie u mężczyzn jest efekty dawek większych niż lecznicze. Odróżniamy następujące rodzaje wyraźnie większa). Prawdopodobnie jest to spowodowane indukującym przedawkowania leków: wpływem testosteronu. Płody i noworodki mają bardzo zmniejszoną zdolność Przedawkowanie bezwzględne – tzn. następstwa toksycznych dawek leków; metabolizowania leków, które z tego powodu są dla nich znacznie bardziej Przedawkowanie kumulatywne – następstwo kumulacji tj. gromadzenia się niebezpieczne (toksyczne). Sprawność biotransformacji leków zmienia się także leku na skutek podawania dawek większych niż dawki eliminowane; w stanach chorobowych. Przedawkowanie względne – następstwa toksyczne występujące po podaniu Głodzenie powoduje u mężczyzn z reguły spadek aktywności enzymów dawek teoretycznie właściwych. Przyczyną względnego przedawkowania może mikrosomalnych a tym samym spadek aktywności biotransformacji leków. być Odwrotnie u kobiet – głodzenie może pobudzać metabolizm leków. W działań Van’t Hoffa podniesienie temperatury o 10 stopni wzmaga dwukrotnie szybkość leków. Nazywamy to wtórnym działaniem ubocznym. Problem niepożądanych działań leków stał się problemem społecznym. Coraz słabiej i krócej np. glikozydy nasercowe. częściej obserwuje się „choroby z przeleczenia” tzw. choroby jatrogenne. Leki mogą być wydalane różnymi drogami przez śluzówkę jelit - z kałem czy lub uszkodzenie słuchu przy długotrwałym leczeniu gentamycyną. biotransformacji leków. Dlatego wiele leków działa u chorych gorączkujących nerek Np. dysbakterioza przewodu pokarmowego po doustnym podaniu antybiotyków procesów chemicznych. Odnosi się to również do procesów enzymatycznych przez wątrobę - z żółcią np. Niekiedy toksyczne działanie leków jest następstwem odległej konsekwencji Istotny wpływ na metabolizm leków ma temperatura ciała. Zgodnie z regułą wewnątrzwydzielniczych także wystąpić na skutek interakcji kilku wspólnie podanych leków. ludzi starszych działają tak jak u dzieci – silniej i są bardziej toksyczne. przez nerki - z moczem narządów upośledzenie czynności detoksykacyjnych wątroby. Następstwa toksyczne mogą podeszłym wieku zmniejsza się aktywność enzymów mikrosomalnych. Leki u niewydolność 8 warunki otoczenia i towarzyszą następującym potem przyjemnym doznaniom to 10. Uzależnienie i nadużywanie leków już widok strzykawki lub papierosa może wywołać oczekiwanie doznania Uzależnienie jest definiowane jako niepowstrzymane pragnienie, które rozwija przyjemności podobnie jak u psów w doświadczeniach Pawłowa. Zależność się pod wpływem powtarzającego się stosowania leku. W wysoko rozwiniętych psychiczna, która występuje dłużej niż zespół objawów fizycznej abstynencji społeczeństwach są trzy powszechnie dostępne, legalnie używane substancje jest głównym czynnikiem powodującym powrót do nałogu. Leczenie uzależnień stosowane w celach nie terapeutycznych: kofeina, nikotyna i etanol. jest trudne i długotrwałe. Polega w pierwszym etapie na złagodzeniu ostrych Wytwarzanie, sprzedaż i konsumpcja innych substancji uznawane jest przez objawów abstynencji przez podanie innego mniej uzależniającego związku, większość krajów za niezgodne z prawem. Niektóre z nich mogą być legalnie który wywołuje podobne działanie jak substancja uzależniająca. Potem stosuje wykorzystywane jedynie w celach medycznych. Do najważniejszych substancji się leki blokujące efekt nagrody. Interesująca próbą leczenia uzależnienia leczniczych wywołujących uzależnienie należą: kokainowego jest uodpornienie na kokainę – krążące przeciwciała inaktywują narkotyczne środki przeciwbólowe (morfina, diamorfina) środki działające depresyjnie na OUN jak etanol, barbiturany, niektóre kokainę i znoszą jej działanie. Metoda ta nie jest jeszcze dopuszczona do stosowania klinicznego. Na końcu stosuje się leki zmniejszające pragnienie rozpuszczalniki organiczne przyjmowania substancji uzależniającej (z grupy przeciwdepresyjnych) a także leki anksjolityczne i psychotropowe (kokaina, amfetamina). psychoterapię. Zależność od substancji oznacza stan, w którym przyjmowanie substancji staje się nałogiem a potrzeba przyjmowania tego związku przewyższa inne potrzeby. Tolerancja – zmniejszenie działania farmakologicznego w Część praktyczna przebiegu długotrwałego stosowania – często towarzyszy uzależnieniu i mechanizmy 1. Synteza kwasu acetylosalicylowego. odpowiedzialne za oba zjawiska są prawdopodobnie podobne. Wspólną 2. Wykrywanie substancji czynnych w leku. własnością substancji działających na psychikę, która może być przyczyną 3. Izolacja i identyfikacja substancji czynnych z goździków. uzależnienia jest wywoływanie działania nagradzającego. Polega ono na tym, że substancja przyjmowana regularnie i ciągle powoduje ogólne uczucie 1. Synteza kwasu acetylosalicylowego przyjemności – fizyczne i psychiczne, a nagłe przerwanie jej stosowania Zastosowanie aspiryny jako leku sięga XVIII wieku, kiedy to odkryto, że nieprzyjemne doznania. Osoba uzależniona stara się uniknąć występowania sproszkowana kora wierzby ma działanie przeciwbólowe. Czynnikami takich reakcji przez przyjmowanie kolejnych dawek tego związku. Jednym z odpowiedzialnymi za to działanie okazały się wyodrębnione z tej kory objawów takiego przyzwyczajenia jest występowanie fizycznego zespołu pochodne kwasu salicylowego. Od 1859 roku niemiecka firma farmaceutyczna odstawienia o różnej intensywności, który towarzyszy stanowi uzależnienia. BAYER używała kwasu salicylowego oraz jego soli sodowej do produkcji Istotną rolę w uzależnieniu odgrywa wzmocnienie odruchu warunkowego. Jeżeli różnych preparatów leczniczych. Jeden z chemików tej firmy Felix Hoffman podaniu kolejnych dawek substancji uzależniającej towarzyszą szczególne zaczął podawać preparat zawierający kwas salicylowy swojemu ojcu 9 cierpiącemu na reumatyzm. Preparat okazał się bardzo skuteczny, ale Długotrwałe przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego może mieć jednak skutki jednocześnie powodował tak silne podrażnienie błony śluzowej żołądka, że nie uboczne. Do najważniejszych należą uszkodzenia błony śluzowej żołądka, mógł być zbyt często przyjmowany. Hoffman wpadł na pomysł, aby zmniejszyć których konsekwencją są krwawienia z przewodu pokarmowego oraz wrzody kwasowość leku przez acetylację grupy hydroksylowej. Zmodyfikowany żołądka. Często przyczyną powstawania tych problemów jest niewłaściwe preparat okazał się nie tylko znacznie łagodniejszy dla żołądka, ale miał także o samoleczenie – pacjent przyjmuje kilka tabletek preparatów o różnych nazwach wiele silniejsze działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne niż poprzednio handlowych, nie zwracając uwagi na to, że w każdym z nich znajduje się ta stosowane pochodne kwasu salicylowego. Powiadomiony o odkryciu dyrektor sama substancja - kwas acetylosalicylowy. Tym sposobem przekracza on firmy natychmiast zorganizował intensywne badania kliniczne nowego środka i bezpieczną dobową dawkę leku. Jest to szczególnie groźne, jeśli leki nadal mu nazwę ASPIRIN od a - acetyl i spirin od niemieckiej nazwy kwasu przeciwbólowe zażywane są często, np. przy uporczywych bólach głowy. salicylowego – Spirsäure. W 1899 roku aspiryna pojawiła się po raz pierwszy w Otrzymywanie kwasu acetylosalicylowego z fenolu: OH handlu. ONa OH NaOH Kwas acetylosalicylowy ma własności przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i + H2O przeciwzapalne – należy do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych OH najczęściej stosowanym specyfikiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym paracetamolu). Inną ważną cechą kwasu H2SO4 4-7 atm., T O (NLPZ). Mimo, że jest tak starym lekiem, w większości krajów jest nadal (obok COONa CO2 H2SO4 acetylosalicylowego O COOH + H3C C H3C C O H+ H3C CO COOH + CH3COOH O wykorzystywaną w leczeniu jest jego działanie hamujące tworzenie skrzepów W części praktycznej zajmiemy się końcowym etapem syntezy. płytkowych – małe dawki kwasu acetylosalicylowego stosowane są w Wykonanie: profilaktyce udarów mózgu i zawałów serca. W kolbie okrągłodennej o pojemności 50/100cm3 umieścić 2g kwasu W 2007 opublikowano badanie, oparte na retrospektywnej obserwacji 79 439 salicylowego i 3-4cm3 bezwodnika octowego a następnie wkroplić do niej kobiet, w którym oceniono umieralność wśród kobiet przyjmujących ASA. W powoli kilka kropli stężonego kwasu siarkowego i mieszać łagodnie w celu trakcie 24-letniej obserwacji wykazano zmniejszenie ogólnej umieralności o rozpuszczenia kwasu salicylowego. Reagenty ogrzewać we wrzącej łaźni 25%. Umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych była zmniejszona o 38% wodnej pod chłodnicą zwrotną, przez co najmniej 10 minut, a następnie do już po 1 roku zażywania ASA, natomiast umieralność z powodu nowotworów gorącej mieszaniny dodać 5cm3 wody (uwaga! Reakcja egzotermiczna) w celu była zmniejszona o 12% i zaobserwowana została po 10-letnim okresie zhydrolizowania nadmiaru bezwodnika octowego. Po wygaśnięciu efektu stosowania leku. Korzyści te były obserwowane w grupie przyjmujących termicznego mieszaninę ochłodzić do temperatury pokojowej. Jeżeli kwas poniżej 14 standardowych dawek kwasu acetylosalicylowego na miesiąc. acetylosalicylowy nie zacznie krystalizować w tych warunkach, to należy zapoczątkować krystalizację przez pocieranie bagietką ścianek kolby i 10 ochłodzenie w zimnej wodzie. Gdy pojawią się kryształy dodać kolejne 20- badanej tabletki. Rozwinąć chromatogram w układzie chloroform – metanol – 25cm3 wody. Surowy produkt przesączyć pod zmniejszonym ciśnieniem. octan etylu 2:0,2:0,3 i po wysuszeniu oglądać chromatogram pod lampą UV. Pozostawić na szalce Petriego na powietrzu do wysuszenia produktu. Na podstawie migracji substancji i obliczonych dla nich wartości współczynników Rf stwierdzić obecność lub brak kofeiny, kwasu acetylosalicylowego i 2-etoksybenzamidu w badanym leku. Do opisu dołączyć płytkę TLC, którą każdy student wykonuje samodzielnie. W opisie równanie reakcji oraz schematyczny rysunek aparatury, w której odbywa się synteza kwasu acetylosalicylowego. 2. Osad: Do osadu dodać ok. 1cm3 wody i kilka kropel roztworu jodu. Zaobserwować zmiany. Jaki składnik został wykryty w ten sposób? 2. Wykrywanie substancji czynnych w leku Etopiryna jest lekiem stosowanym w leczeniu bólów głowy oraz bólów o UWAGA! Układ rozwijający po wywołaniu chromatografu należy wylać do umiarkowanym nasileniu, zwłaszcza pochodzenia zapalnego. butelki Zawiera: acidum acetylsalicylicum (kwas acetylosalicylowy), C H3C O N N H3C ZLEWKI UKŁADU CHLOREK METYLENU. O N N oznaczonej metylenu (CH2Cl2) do butelki pod wyciągiem z etykietą: ZLEWKI CH3 NH2 wyciągiem ROZWIJAJĄCEGO, natomiast pozostały w probówce z ekstrakcji chlorek ethenzamidum (etanzamid, 2-etoksybenzamid) i coffeinum (kofeina). O pod 3. Izolacja i identyfikacja substancji czynnych z goździków CH3 O Goździki należą do najstarszych przypraw w dziejach ludzkości. W Chinach Wykonanie: znano je już 300 lat p.n.e. Ojczyzną goździkowca są wyspy Moluki. Są one Jedną tabletkę etopiryny sproszkować dokładnie w moździerzu, uzyskany uniwersalną przyprawą o przyjemnym, charakterystycznym zapachu, nieco proszek przenieść do probówki i zalać około 4cm3 CH2Cl2. Po dokładnym gorzkawym smaku stosowaną m.in. do kompotów, nadzienia do ciast i innych. wytrząsaniu zawiesinę przesączyć przez sączek karbowany do probówki. Goździki będące w handlu zawierają około: 15-20% olejku eterycznego, a w 1. Roztwór: nim eugenol 70-90%, kariofilen i acetyloeugenol. Ponadto w goździkach można Na płytkę pokrytą żelem krzemionkowym nanieść za pomocą kapilary kilka znaleźć garbniki 10%, żywice 8%, tłuszczowce, woski i kwasy organiczne, kropli głównie fenolowe. roztworu wzorcowego: kofeiny, 2-etoksybenzamidu i kwasu acetylosalicylowego oraz odpowiednio więcej kropili ekstraktu otrzymanego z Wyciągi z goździków działają silnie przeciwzapalnie, silnie ściągająco, odkażająco, znieczulająco, przeciwbólowo, wykrztuśnie, pobudzają apetyt, 11 zwiększają wydzielanie soków żołądkowych, trzustkowych i jelitowych oraz żółci, przyspieszają trawienie. Występujący w goździkach eugenol skutecznie obniża poziom wolnych rodników w komórkach, przez co ma działanie antynowotworowe. W stomatologii eugenol stosuje się powszechnie jako płyn do zarobienia past służących do wypełniania kanałów korzeniowych (Endomethasone, Caryosan), jak również do materiałów używanych do tymczasowego wypełniania ubytków oraz do past do pokrycia pośredniego miazgi zębowej (Caryosan, tlenek cynku). Eugenol może być także używany do odkażania kanałów korzeniowych podczas leczenia zgorzeli miazgi, jak również jako tzw. strącalnik przy impregnacji zębiny azotanem srebra. OH OCH3 Eugenol, 2-metoksy-4-allilofenol CH2 CH CH2 Wykonanie: Do probówki wrzucić 5 sztuk goździków i zalać około 4cm3 etanolu. Doprowadzić do wrzenia w płomieniu palnika (UWAGA! Etanol jest łatwopalny!). Po ogrzaniu odstawić probówkę do statywu na około 10 minut. Po tym czasie klarowny roztwór znad goździków podzielić na dwie części przelewając każdą porcję do osobnej czystej probówki, następnie: a) do pierwszej probówki dodać około 0,5 – 1cm3 FeCl3, zapisać obserwacje, wnioski i równanie reakcji b) do drugiej probówki dodać około 0,5 – 1cm3 KMnO4, zapisać obserwacje, wnioski i równanie reakcji 12
