Wewnątrzczaszkowe guzy zarodkowe: punkt widzenia endokrynologa
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Robert Krysiak Bogusław Okopień Wewnątrzczaszkowe guzy zarodkowe: punkt widzenia endokrynologa Intracranial germ cell tumors: the point of view of the endocrinologist Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Kierownik: Prof. dr. hab. n. med. Bogusław Okopień Dodatkowe słowa kluczowe: guzy zarodkowe rozrodczak etiopatogeneza prezentacja kliniczna objawy endokrynologiczne diagnostyka leczenie Additional key words: germ cell tumors germinoma etiopathogenesis clinical presentation endocrine symptoms diagnosis treatment Adres do korespondencji: Robert Krysiak, Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, ul. Medyków 18, 40-752 Katowice, tel./fax 322523902, e-mail: [email protected] 962 Guzy zarodkowe o lokalizacji pozagonadalnej są rzadkimi nowotworami, rozpoznawanymi zwykle w ciągu pierwszych dwóch dekad życia. W obrębie czaszki wykazują one tendencję do umiejscawiania się w środkowej linii ciała, w okolicy szyszynki bądź też okolicy podwzgórza i siodła. Manifestacja kliniczna guzów zarodkowych ośrodkowego układu nerwowego zależy od wieku pacjenta, jak również lokalizacji i wielkości guza. Z uwagi na bliskość miejsca usytuowania tych nowotworów względem podwzgórza i przysadki mózgowej u chorych cierpiących na guzy zarodkowe może dochodzić do wielu różnych zaburzeń endokrynologicznych. Do najbardziej charakterystycznych zaburzeń funkcji gruczołów wydzielania wewnętrznego u tych chorych należą: moczówka prosta, niedobór hormonu wzrostu oraz przedwczesne dojrzewanie płciowe. Wczesne rozpoznanie guzów zarodkowych jest bardzo ważne z uwagi na ich dużą wrażliwość na radioterapię, choć niekiedy ustalenie właściwego rozpoznania może być bardzo trudne. W naszym artykule omawiamy różne aspekty patologii, objawów klinicznych, diagnostyki i leczenia wewnątrzczaszkowych guzów zarodkowych. Szczególna uwaga jest zwrócona na endokrynologiczne aspekty tych guzów. Extragonadal germ cell tumors are rare neoplasms most commonly diagnosed in the first and second decades of life. Intracranially they tend to arise in the midline in the pineal and hypothalamic/intrasellar regions. The clinical presentation in the central nervous system depends on the patient’s age, tumor location, and tumor size. Because of the proximity of these tumors to the hypothalamus and pituitary gland, their presence often results in the development of various hormonal abnormalities. Patients most often present with diabetes insipidus, growth hormone insufficiency and precocious puberty. Early diagnosis of germ cell tumors is of the utmost importance as they are highly radiosensitive, although the correct diagnosis may be sometimes difficult to achieve. In this paper, we review different aspects of pathology, clinical presentation, diagnosis and management of intracranial germ cell tumors. Particular attention is paid to the endocrine aspects of these tumors. Podział, obraz histopatologiczny i pochodzenie guzów zarodkowych Guzy zarodkowe (ang. germ cel tumors), albo germinalne, stanowią grupę nowotworów rozwijających się z komórek germinalnych. Wyróżniamy dwie podgrupy tych nowotworów. Pierwszą z nich stanowią rozrodczaki (germinoma), które dodatkowo dzieli się na „czyste” rozrodczaki (pure germinoma) oraz rozrodczaki z obecnością komórek olbrzymich syncytiotrofoblastu (germinoma with syncytiotrophoblastic giant cells – STGCs) [21]. Należy podkreślić, iż z histopatologicznego punktu widzenia rozrodczaki odpowiadają nasieniakom (seminoma), zlokalizowanym w jądrach, oraz zmianom o morfologii dysgerminoma, występującym w jajnikach, a różnice w nazewnictwie mają wyłącznie głęboko zakorzenione uwarunkowanie historyczne [40]. Drugą grupę nowotworów zarodkowych stanowią tzw. „guzy nienasieniakowe”, do których należą: rak zarodkowy (ang. embryonal cell carcinoma, łac. carcinoma embryonale), guz pęcherzyka żółtkowego (ang. yolk sac tumor), rak kosmówki (ang. i łac. choriocarcinoma), jak również potworniak (ang. i łac. teratoma), dzielony dodatkowo na postać dojrzałą (ang. mature teratoma, łac. teratoma maturum), postać niedojrzałą (ang. immature teratoma, łac. teratoma immaturum) i potworniaka z transformacją złośliwą; jak również słabiej poznane: wielozarodkowiak (łac. polyembryoma) i rozrodczak zarodkowy (łac. gonadoblastoma) [27, 40, 42]. Należy podkreślić, iż w nazewnictwie guzów zarodkowych niejednokrotnie błędnie określenie rozrodczak, nasieniak i dysgerminoma jest traktowane za równoważne pojęciu guza zarodkowego, co może być przyczyną błędnych wniosków, zwłaszcza w opracowaniach epidemiologicznych [27,42]. Zasadnością podziału na rozrodczaki i guzy nienasieniakowe jest lepsze rokowanie w R. Krysiak i B. Okopień przypadku tych pierwszych, stanowiące konsekwencję większej wrażliwości na radioterapię [27], i taki podział guzów zarodkowych został zastosowany w naszej pracy. Pod względem cytologicznym najbardziej charakterystyczną cechą rozrodczaków jest obecność dużych komórek mających centralnie położone jądro z jednym lub więcej wyraźnymi jąderkami, otoczonymi przez jasną i obfitą cytoplazmę (tzw. obraz sadzonego jajka”) z ewentualną obecnością komórek syncytiotrofoblastu [19]. Ponadto guzy te zawierają liczne naciekające je limfocyty [39]. W większości (75%) przypadków limfocyty sąsiadują z gniazdami komórek nowotworowych [19]. W pozostałych przypadkach liczba tych komórek jest tak duża, iż przewyższa liczbę komórek nowotworowych, co może utrudniać postawienie właściwego rozpoznania [50]. W przypadku guzów nienasieniakowych obraz histopatologiczny jest bardziej złożony. Rak zarodkowy zbudowany jest z prymitywnych komórek nabłonkowych, tworzących różnorodne struktury: gruczołowe, cewkowe lub sferyczne; guz pęcherzyka żółtkowego jest zbudowany z płaskich lub owalnych komórek wpuklających się do ich światła na wzór zatoki żółtkowej; rak kosmówki zawiera elementy syncytiotrofoblastu i cytotrofoblastu bez wytwarzania kosmków; natomiast potworniak zawiera elementy wszystkich listków zarodkowych: ektodermy, endodermy oraz mezodermy o różnym stopniu rozwoju [20, 50]. Jak dotąd brakuje jednej, powszechnie akceptowanej teorii rozwoju pozagonadalnych guzów zarodkowych. Najbardziej popularna jest teoria, zgodnie z którą guzy zarodkowe wywodzą się z pierwotnych komórek zarodkowych, które w okresie rozwoju zarodkowego uległy nieprawidłowemu przemieszczeniu, a następnie transformacji nowotworowej [33]. Najpoważniejszym argumentem przeciwko tej teorii są obserwacje, iż umieszczenie w warunkach doświadczalnych komórek zarodkowych w miejscach ich ektopowego występowania doprowadza do apoptozy tych komórek [9]. Zgodnie z drugą teorią „komórki embrionalnej (ang. „embryonic cell theory”) nowotwory zarodkowe rozwijają się wskutek transformacji nowotworowej przetrwałych pluripotencjalnych komórek embrionalnych, które nie uległy - w przeciwieństwie do większości podobnych komórek - różnicowaniu w trakcie embriogenezy [12]. Kolejna teoria zakłada natomiast, iż pozagonadalne guzy zarodkowe stanowią konsekwencję migracji ukrytych ognisk raka in situ, zlokalizowanych w gonadach [33]. W końcu istnieje teoria, iż za wyjątkiem rozrodczaków (tworzących się z pierwotnych komórek zarodkowych), pozostałe guzy rozwijają się w następstwie umiejscawiania się komórek zarodkowych na różnym stanie ich rozwoju w tarczy zarodkowej. W konsekwencji dochodzi do nieprawidłowej lokalizacji tych komórek w bocznej mezodermie z następczym nieprawidłowym ich przemieszczaniem do różnych struktur mózgowia [24]. Dane epidemiologiczne Choć guzy zarodkowe umiejscawiają się najczęściej w obrębie gonad, w przyPrzegląd Lekarski 2013 / 70 / 11 padku 1-4% z nich pierwotna lokalizacja nie dotyczy jajników i jąder [52]. Najbardziej typowym miejscem pozagonadalnego występowania guzów zarodkowych jest śródpiersie przednie (zwłaszcza grasica), przestrzeń pozaotrzewnowa, jak również ośrodkowy układ nerwowy [4, 58]. Przestrzeń pozaotrzewnowa jest zwykle uważana za miejsce przerzutów zmian zlokalizowanych w gonadach, podczas gdy pochodzenie pierwotnych zmian w śródpiersiu i szyszynce pozostaje przedmiotem spekulacji [4, 9]. W obrębie ośrodkowego układu nerwowego guzy te opisywane są dość rzadko, stanowiąc w społeczeństwach zachodnich 0,5 do 3% wszystkich zmian nowotworowych zlokalizowanych w mózgu [46]. Jedynie w zestawieniach pochodzących z Japonii, Tajwanu i innych krajów Dalekiego Wschodu podawane są wyższe wartości, zgodnie z którymi guzy zarodkowe stanowią 2-5% wszystkich pierwotnych guzów wewnątrzczaszkowych i do 15% takich guzów w wieku rozwojowym [36]. Charakterystyczną cechą tych guzów jest ich rozwój w młodym wieku. Przyjmuje się, iż około 90% guzów zarodkowych ujawnia się poniżej 20 r.ż. [12], ze szczytem zapadalności pomiędzy 10 a 12 r.ż. [46]. W porównaniu z guzami nienasieniakowymi rozrodczaki występować mogą również w nieco późniejszych przedziałach wiekowych [24]. Będące przedmiotem obecnego opracowania guzy zarodkowe ośrodkowego układu nerwowego lokalizują się zwykle (co jest uważane za ich cechę charakterystyczną) w środkowej linii ciała, najczęściej w okolicy szyszynki lub w okolicy nadsiodłowej, mając charakter zmian pojedynczych lub mnogich [36]. Guzy pojedyncze lokalizują się dwukrotnie częściej w okolicy szyszynki niż rejonie nadsiodłowym, jednak w około 5-13% dotyczą obu okolic (tzw. zmiany podwójne – ang. dublet lesions) [12, 43]. Do rzadszych lokalizacji należą: siodło, zwoje podstawne, komory, wzgórze, półkule mózgowe oraz rdzeń przedłużony [32], przy czym guzy o tych umiejscowieniach są stwierdzane głównie w krajach największego ich rozpowszechnienia (Azja) [12]. Guzy zarodkowe o lokalizacji wewnątrzsiodłowej mogą rosnąć pierwotnie w siodle tureckim lub rozpoczynać się nadsiodłowo, a następnie wnikać do siodła [26]. W przypadku guzów zarodkowych zlokalizowanych w ośrodkowym układzie nerwowym rozrodczaki stanowią 65%, potworniaki – 18%, guzy pęcherzyka żółtkowego - 7%, raki embrionalne – 5% oraz nabłoniaki kosmówkowe - 5% [24]. Należy podkreślić, iż guzy podwójne mają najczęściej charakter czystych rozrodczaków [12, 43]. Ryzyko rozwoju guzów zarodkowych zależy od płci pacjenta i jest większe u mężczyzn niż kobiet. Różnice te są bardziej wyrażone w przypadku guzów nienasieniakowych (3:1) niż rozrodczaków (1,8:1) [12]. Istnieje pewna preferencja lokalizacji guzów zarodkowych w mózgu w zależności od płci pacjenta [12]. U kobiet 75% guzów ma lokalizacją nadsiodłową, natomiast u mężczyzn 70% guzów lokalizuje się w okolicy szyszynki [24]. Objawy kliniczne Objawy kliniczne wynikające z obecności guzów zarodkowych w istotny sposób zależą od lokalizacji ogniska pierwotnego. W przypadku nowotworów zlokalizowanych w okolicy szyszynki dominują objawy neurologiczne, podczas gdy w przypadku guzów nadsiodłowych zwraca uwagę przewaga objawów endokrynologicznych [36]. Co ciekawe, w przypadku równoczesnej obecności guzów zarodkowych w obu powyższych lokalizacjach dominują objawy endokrynologiczne, wynikające z obecności zmian w okolicy nadsiodłowej, a nie objawy neurologiczne spowodowane zajęciem okolicy szyszynki [46]. Lokalizacja guza w okolicy szyszynki powoduje wystąpienie objawów stanowiących konsekwencję naciekania lub uciskania przez nowotwór przyległych struktur bądź utrudnienia przepływu płynu mózgowordzeniowego [20]. Do najbardziej typowych objawów należą: bóle głowy, zaburzenia widzenia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, utrata zdolności widzenia do góry, ataksja, drżenie, zmiany behawioralne, zaburzenia odruchów źrenicznych oraz tzw. zespół Parinaud [37, 58]. Ten ostatni zespół, wynikający z ucisku guza na pokrywę śródmózgowia, obejmuje brak reakcji źrenic na światło przy zachowanej reakcji na zbieżność, jak również niemożność wykonywania ruchów gałek ocznych w górę i w dół [56]. Zaburzenie oczne oraz senność patologiczna są obserwowane u 25-50% pacjentów, zaś ataksja, drgawki i zmiany behawioralne u kolejnych 25% chorych [12]. Występowanie bólów głowy, wymiotów, podwójnego widzenia i obrzęku tarczy nerwu wzrokowego wymaga szczególnej czujności, gdyż mogą one stanowić manifestację nadciśnienia śródczaszkowego [37, 46]. To ostatnie powikłanie może stanowić efekt obstrukcji wodociągu mózgu z następczym wzrostem ciśnienia śródczaszkowego i rozwojem wodogłowia [39] i niejednokrotnie wymaga odbarczenia do jamy otrzewnowej lub wentrykulostomii [24]. Warto podkreślić, iż lokalizacja w okolicy szyszynki jest związana ze zwiększonym ryzykiem uogólnienia procesu nowotworowego w porównaniu z guzami zarodkowymi o innej lokalizacji w mózgu nadsiodłowej [36]. Pacjenci z nadsiodłowymi guzami zarodkowymi wykazują często objawy dysfunkcji podwzgórza i przysadki, do których należy omówione w szczegółach w kolejnym podrozdziale: moczówka prosta, niedoczynność przysadki, izolowany niedobór hormonu wzrostu (growth hormone – GH) oraz zaburzenia rozwoju płciowego (w tym przedwczesne dojrzewanie płciowe) [12]. Zdarza się, iż mija okres kilku miesięcy od wystąpienia zespołu endokrynologicznego i postawienia rozpoznania [25]. Stosunkowo często stwierdza się również zaburzenia pola widzenia, łącznie z niedowidzeniem połowiczym dwuskroniowym, jako wynik ucisku skrzyżowania wzrokowego [56]. Natomiast nieporównywalnie rzadziej niż w przypadku guzów okolicy szyszynki dochodzi do rozwoju objawów nadciśnienia śródczaszkowego [20]. Najbardziej dramatyczne objawy występują wówczas, gdy dochodzi do krwawienia 963 z guza, do czego szczególnie predysponowany jest nabłoniak kosmówkowy [32]. Stąd zasada, by w każdym przypadku krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego, w którym nie udaje się ustalić źródła ocenić ewentualną obecność guza zarodkowego, jak również stężenie markerów nowotworowych, zwłaszcza α-fetoproteiny i β-gonadotropiny kosmówkowej (ang. β-human chorionic gonadotropin: β-HCG) [32]. W przypadku lokalizacji guza w obrębie komór dochodzi do objawów klinicznych wynikających z wodogłowia z następczym uciskiem otaczających struktur mózgowych, zwłaszcza bólami głowy, wymiotania i zamazaniem pola widzenia [45]. Jeszcze mniej charakterystyczne objawy, przyczyniające się do opóźnienia prawidłowego rozpoznania, stwierdza się w przypadku guzów zlokalizowanych w okolicy zwojów podstawnych, gdyż dominują wówczas powoli postępujące porażenie połowicze, pogorszenie funkcji kognitywnych oraz psychoza [45]. Typową cechą guzów zarodkowych ośrodkowego układu nerwowego jest ich zdolność szerzenia się drogą płynu mózgowo-rdzeniowego, której częstość dane literaturowe oceniają na 7-12% (a nawet do 57% [56]. W konsekwencji nowotwór szerzyć się może do przestrzeni podpajęczynówkowej, wnętrza komór, rdzenia kręgowego i podwzgórza, zaś obecność komórek nowotworowych stwierdza się w badaniu cytologicznym płynu mózgowordzeniowego [40]. Jedną z jego manifestacji jest nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, charakteryzujące się umiarkowanym wzrostem temperatury ciała, objawami oponowymi oraz niekiedy cechami nadciśnienia śródczaszkowego [56]. Bardzo rzadko nowotwór szerzy się drogą zbiorników podstawnych [56]. Objawy ze strony gruczołów wydzielania wewnętrznego Ponieważ charakterystyczna dla objawów endokrynologicznych lokalizacja nadsiodłowa guzów zarodkowych jest - jak wspomniano powyżej - typowa dla płci żeńskiej, dlatego - pomimo większej częstości występowania wewnątrzczaszkowych guzów zarodkowych u mężczyzn - objawy endokrynologiczne guzów zarodkowych ośrodkowego układu nerwowego są sumarycznie stwierdzane ze zbliżoną częstością u obu płci. Do najbardziej charakterystycznych objawów ze strony gruczołów wydzielania wewnętrznego u chorych z guzem zarodkowym pochodzenia nadsiodłowego, jak wspomniano, należą: moczówka prosta, niedoczynność płata przedniego przysadki (zwłaszcza w zakresie sekrecji GH) oraz przedwczesne dojrzewanie płciowe. Moczówka prosta Moczówka prosta jest uważana za najwcześniejszą i najbardziej charakterystyczną manifestację endokrynologiczną guzów zarodkowych i często jedyną w chwili rozpoznania guza [17]. W rzadkich przypadkach jednak może być późnym powikłaniem choroby [25]. Prawdopodobieństwo rozwoju moczówki jest szczególnie duże wówczas, gdy zmiana lokalizuje się nadsiodłowo w 964 okolicy podwzgórza i w takich przypadkach nasilenie objawów moczówki jest największe [13, 49]. Moczówka prosta może również rozwijać się, gdy guz zarodkowy jest zlokalizowany wewnątrzsiodłowo, a także - choć rzadziej - w przypadku guzów lokalizujących się w okolicy szyszynki [11, 25]. W pojedynczych przypadkach rozwój moczówki prostej wyprzedzał wystąpienie innych objawów klinicznych tego schorzenia o wiele lat [2]. Ponieważ w takich przypadkach wynik tomografii komputerowej (TK) oraz/lub rezonansu magnetycznego (MRI) były niejednokrotnie prawidłowy, dlatego u wieku takich chorych stawiano wyjściowo rozpoznanie idiopatycznej moczówki prostej pochodzenia podwzgórzowo-przysadkowego. Stąd też zalecenie, by w przypadkach moczówki o nieustalonym pochodzeniu, zwłaszcza w grupach zwiększonego ryzyka guzów zarodkowych (młody wiek, płeć męska, Azjaci, osoby z pogrubieniem szypuły o nieustalonym podłożu) w ciągu pierwszych dwóch lat od pojawienia się objawów moczówki dokonywać regularnej kontroli w badaniach obrazowych głowy (zwłaszcza MRI z kontrastem) pod kątem wyjściowo utajonego guza zarodkowego [11]. Sugeruje się, by kontrola taka miała miejsce co 3 do 6 miesięcy [11]. Ta duża zdolność do indukowania objawów moczówki prostej stanowi wynik tendencji rozrodczaka do naciekania dna i ścian komory trzeciej oraz lejka, jak również całkowitego lub częściowego zastąpienia struktury neurohypophysis przez utkanie nowotworowe [2]. Należy w tym miejscu wyraźnie podkreślić, iż ryzyko moczówki prostej w przebiegu guzów zarodkowych jest bez porównania większe niż w przebiegu czaszkogardlaka [11]. W przypadku tego ostatniego nowotworu, wbrew obiegowej opinii, moczówka prosta (najczęściej nieodwracalna) jest znacznie częściej powikłaniem stosowanego leczenia niż obecności samego nowotworu [13, 17]. Objawy moczówki prostej może maskować wtórna niewydolność nadnerczy, która - wskutek sprzyjania retencji wolnej wody - doprowadza do zmniejszenia diurezy [10, 51]. Fakt ten może być bardzo pomocny w celu określenia wyjściowej lokalizacji guza zarodkowego. W przypadku, gdy guz jest zlokalizowany zewnątrzsiodłowo, płat przedni jest zajęty stosunkowo późno, jako konsekwencja rozszerzania się nacieku nowotworowego z tylnego płata przysadki (do którego naciek wnika wzdłuż szypuły). Niejednokrotnie w badaniu MRI stwierdza się wówczas pogrubienie szypuły z obecnością lub bez płatowatej zmiany w okolicy szyszynki, która znika po radioterapii lub chemioterapii [53]. W takich przypadkach moczówka prosta, zwykle wyraźna na początku choroby, zmniejsza z czasem swoje nasilenie. Natomiast w przypadku wyjściowej lokalizacji guza w obrębie siodła moczówka prosta jest albo na początku nieobecna, albo stosunkowo słabo wyrażona, jednak nasilenie poliurii ulega stopniowemu zwiększeniu [26]. Należy pamiętać, iż poliuria może ulec uaktywnieniu (narasta lub pojawia się) w wyniku zastosowania terapii glukokortykoidami. Tak więc progresja objawów klinicznych moczówki po włączeniu tych leków nie musi świadczyć o wznowie lub progresji procesu nowotworowego. Choć tylny płat przysadki jest relatywnie odporny na radioterapię [31], nawet w przypadku skutecznego leczenia guza zarodkowego moczówka prosta nie wykazuje najczęściej tendencji do ustępowania [49]. Niedobór GH Niedobór GH jest najczęstszym, a niekiedy jedynym zaburzeniem hormonalnym dotyczącym przedniego płata przysadki u osób z guzami zarodkowymi, przy czym rozwijać się może zarówno w wieku rozwojowym, jak i u osób dorosłych. W pierwszym przypadku zaburzając potencjał wzrostowy powoduje spowolnienie tempa wzrastania oraz osiągnięcie niższego wzrostu ostatecznego [48]. Natomiast u osób dorosłych symptomatologia niedoboru GH jest bogata, jednak mało charakterystyczna [10, 48]. Do najczęściej stwierdzanych wówczas objawów należą: wzrost zawartości tłuszczu i zmiana topografii tkanki tłuszczowej, zmniejszenie masy mięśni i siły mięśniowej, spadek wielkości i kurczliwości serca, obniżenie gęstości mineralnej tkanki kostnej oraz pogorszenie jakości życia [57]. Do gromadzenia tłuszczu dochodzi głównie w obrębie tkanki podskórnej tułowia i częściowo w obrębie jamy brzusznej [30]. Zmniejszeniu ulega również masa i frakcja skurczowa lewej komory serca, frakcja wyrzutowa lewej komory, jak również grubość ściany tylnej i przegrody międzykomorowej w rozkurczu [57]. W badaniach dodatkowych zwraca uwagę wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, lipoproteiny (a), apoproteiny B i triglicerydów oraz niewielki spadek stężenia cholesterolu HDL, pogrubienie kompleksu intima-media, jak również wzrost stężenia białka C-reaktywnego i interleukiny-6, przekładające się na zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe [30, 48]. W największym dotychczasowych opracowań, Jorsal i Rørth [25] postawili rozpoznanie niedoboru GH u 51 spośród 78 chorych z nowotworami zarodkowymi. Podobnie jak objawy moczówki prostej niedobór GH jest zaliczany do najwcześniejszych endokrynnych manifestacji guzów zarodkowych [25]. Pomimo udokumentowanej roli guzów zarodkowych jako czynników rozwoju niedoboru GH, słabo zbadanym zagadnieniem pozostaje mechanizm odpowiedzialny za tą jednostkę kliniczną. Wyniki badań Buchfeldera i wsp. [8] wydają się jednak przemawiać za tym, iż ważniejszą rolę przypisywać należy działaniu na podwzgórze (ucisk lub naciekanie) niż bezpośredniemu uszkodzeniu komórek przysadkowych. Przemawiają za tym porównania wyników różnych prób prowokacyjnych służących do oceny stymulowanego wydzielanie GH. Zwraca uwagę zwłaszcza ujemny wynik próby hipoglikemii insulinowej, która pobudza sekrecję GH wtórnie do stymulowania sekrecji somatoliberyny i hamowania sekrecji somatostatyny, przy niezmienionej lub nieznacznie tylko osłabionej reakcji GH na skojarzone podanie somatoliberyny i argininy [8]. Przyczyna tej preferencyjnej wrażliwości komórek somatotropowych na uszkodzenie pozostaje niewyjaśniona. Komórki wytwarzające GH stanowią nawet 50% komórek przysadki [30]. Niewykluczone ponadto, R. Krysiak i B. Okopień iż ich rozmieszczenie w przysadce czyni te komórki szczególnie wrażliwymi na działanie czynnika uszkadzającego. Są one w większym stopniu zlokalizowane w bocznej części przysadki i tym samym mogą być wcześniej uszkodzone przez proces nowotworowy oraz ewentualne zaburzenia przepływu krwi [31]. Zresztą same komórki somatotropowe mogą wykazywać szczególnie wyrażoną wrażliwość na podwyższone wartości ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego oraz układów podwzgórzowych regulujących sekrecję hormonów płata przedniego przysadki. Ryzyko niewydolności somatotropinowej przysadki jest większe w przypadku współistniejących niedoborów sekrecji innych hormonów przysadkowych niż wówczas, gdy wydzielanie tych hormonów jest niezmienione [57]. Z guzami zarodkowymi związek wykazuje również tzw. “zespół wzrostu bez hormonu wzrostu” (“growth without growth hormone”), który był opisywany początkowo po usunięciu czaszkogardlaka [16, 23]. Poza nowotworami niekiedy stwierdza się niekiedy jego obecność w zespole pustego siodła, dysplazji przegrodowo-wzrokowej, pseudoakromegalii, otyłości oraz niekiedy o zdrowych dzieci [44]. Mechanizm tego zjawiska, któremu zwykle towarzyszą zwiększone łaknienie i otyłość, jest ciągle przedmiotem dociekań [16, 23]. Niektóry autorzy zjawisko “wzrostu bez hormonu wzrostu” wiążą z działaniem hiperinsulinizmu, hiperleptynemii, hiperprolaktynemii czy też wpływem innych czynników wzrostowych [23, 44]. Zastosowanie suplementacji GH u dzieci z tym zespołem (w tym na tle guzów zarodkowych zwiększa masę mięśniową i obniża zawartość tłuszczu, nie wpływa jednak na szybkość wzrostu [44]. Przedwczesne dojrzewanie płciowe Przedwczesne dojrzewanie płciowe, które jest definiowane jako pojawienie się cech fizycznych dojrzewania płciowego przed ukończeniem 8 roku życia u dziewcząt lub przed ukończeniem 9 roku życia u chłopców, u osób z guzami zarodkowymi przyjmuje jedną z dwóch postaci: postać obwodową i postać ośrodkową [28]. Choć mechanizm występowania każdej z podanych postaci nie został w pełni poznany, uważa się, że czynnikami determinującymi konkretny wzorzec przedwczesnego dojrzewania płciowego jest lokalizacja guza oraz jego typ [10, 35]. U podłoża postaci obwodowej leży zwiększone wytwarzanie przez guza HCG, która wykazuje zdolność pobudzanie receptora dla LH [35]. Ta postać dojrzewania płciowego występuje praktycznie wyłącznie u chłopców, zaś jej patogeneza jest zbliżona do patogenezy rodzinnego męskiego dojrzewania płciowego, określanego niekiedy również nazwą testotoksykozy [29]. Fakt, iż ta postać przedwczesnego dojrzenia płciowego dotyczy znacznie częściej chłopców niż dziewcząt z guzami zarodkowymi w istotny sposób kontrastuje ze zdecydowanie większą częstością występowania przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia centralnego o podłożu idiopatycznym [47]. Spośród różnych teorii próbujących wytłumaczyć wyjątkową ��������������� rzadPrzegląd Lekarski 2013 / 70 / 11 kość występowania tej postaci pokwitania u dziewcząt z guzami zarodkowymi, dwie wydają się szczególnie interesujące. ����� Pierwsza z nich zakłada, że u kobiet ekspresja receptora dla LH jest regulowana przez FSH i dlatego u dziewczynek przed pokwitaniem, u których stężenie FSH jest niskie, nie dochodzi do wiązania się HCG z receptorem dla LH i co za tym idzie nie dochodzi do przedwczesnego wystąpienia dojrzewania płciowego [29]. Natomiast zgodnie z drugą teorią komórki tekalne oraz ziarniste są przed pokwitaniem pozbawione receptora dla LH, co uniemożliwia wystąpienie manifestacji klinicznej stanów nadmiaru HCG [29]. Typową cechą tej postaci dojrzewania płciowego, poza przyspieszeniem wzrostu i wieku kostnego jest relatywnie słaby rozwój jąder [1]. Wynika to z faktu, iż izolowana HCG sekrecja doprowadza do hiperplazji komórek Leydiga, nie powodując równocześnie stymulacji komórek Sertoliego [1]. W konsekwencji o ile stężenie testosteronu u chłopców jest wyraźnie podwyższone, zawartość estrogenów u dziewcząt jest niska i zbliżona do obserwowanej w analogicznej grupie wiekowej [47]. Pojedyncze opisane jak dotąd przypadki przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia obwodowego u dziewcząt próbuje się tłumaczyć przez produkcję zmienionej cząsteczki HCG mającej właściwości stymulacji zarówno receptorów dla FSH jak i LH, dodatkową sekrecje substancji o działaniu zbliżonym do FSH, jak również współistniejące zwiększonej aktywności aromatazy, która nasila stopień konwersji androgenów, powstałych w warunkach zwiększonej produkcji LH, do estrogenów [35]. Ponieważ warunkiem wystąpienia postaci obwodowej przedwczesnego dojrzewania płciowego jest obecność podwyższonych stężeń β-HCG, ta postać przedwczesnego dojrzewania płciowego nie występuje w przypadku czystych rozrodczaków, może być jednak obecna w przypadku współwystępowania komórek olbrzymich syncytiotrofoblastu lub też w przebiegu guzów nienasieniakowych [35]. Natomiast u podłoża przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego leży aktywacja komórek zawierających gonadoliberynę, głównie wskutek ucisku lub objęcia przez nowotwór okolic podwzgórza, które odgrywają rolę w fizjologicznej regulacji rozwoju płciowego, i/lub wpływu na wydzielanie przez komórki nowotworowe substancji, które bezpośrednio lub pośrednio wpływają na endogenny generator pulsów gonadoliberyny [28]. Do jego rozwoju dochodzić może, albo wskutek zwiększonego wytwarzania czynników aktywujących lub w wyniku zmniejszonej produkcji czynników hamujących aktywność neuronów zawierających gonadoliberynę, do których należą neuroprzekaźniki, peptydy sygnałowe oraz różne czynniki wzrostu [28]. Może do niego dochodzić ponadto wskutek zaburzenia sekrecji czynników o działaniu antygonadotropinowym przez szyszynkę lub też produkcji gonadotropin przez guza [1, 55]. Mechanizm ośrodkowej postaci przedwczesnego dojrzewania płciowego jest więc zbliżony to obserwowanego w innych zmianach rozrostowych ośrodkowego układu nerwowego i występuje ono w różnych guzach zarodkowych, niezależnie od ich budowy histopatologicznej, w tym w rozrodczaku [28]. Pod względem klinicznym postać ta jest bardzo podobna do najczęściej występującej postaci idiopatycznej przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego [55]. Hiperprolaktynemia Zaskakująco niewiele danych dotyczy związku guzów zarodkowych z hiperprolaktynemią. Jej obecność stwierdzono w około 80% tych guzów [25], choć w wielu badaniach nie podawano wartości stężeń prolaktyny, co utrudnia ocenę skali problemu. Obserwowane wartości nie przekraczały zwykle 100 μg/l i najprawdopodobniej stanowiły one konsekwencję ucisku i/lub naciekania szypuły przysadki lub samego gruczołu przez nowotwór, czego dowodem jest obecność podwyższonych stężeń prolaktyny głównie u osób z guzami zarodkowymi zlokalizowanymi nadsiodłowo i wewnątrzsiodłowo [22, 34]. W większości badań stężenie prolaktyny nie ulegało istotnym zmianom w próbach prowokacyjnych, natomiast zmniejszało się w wyniku zastosowania leków dopaminergicznych lub skutecznej radioterapii [22]. Spełniało więc kryteria pseudoprolactinoma i dlatego wymaga różnicowania z guzem prolaktynowym [34]. Hiperprolaktynemia u osób z guzami zarodkowymi przyczyniać się może do objawów hipogonadyzmu. Hipogonadyzm Choć - jak wspomniano - u osób z guzami zarodkowymi dochodzić może do rozwoju przedwczesnego dojrzewania płciowego, u niektórych chorych zwracają uwagę cechy hipogonadyzmu, który manifestuje się jako: opóźnione dojrzewanie płciowe, regresja rozwoju płciowego lub dysfunkcja seksualna [12, 51, 59]. Hipogonadyzm w takich przypadkach może mieć charakter złożony, który tłumaczy sprzeczne wyniki oznaczenia stężeń FSH i LH w osoczu poszczególnych pacjentów [8, 59]. Obniżenie stężenia LH dotyczy 27% zaś FSH 43% chorych z tą chorobą [25] i u tych osób można podejrzewać hipogonadyzm hipogonadotropowy, będący z jednej strony konsekwencją bezpośredniego uszkodzenia neuronów wydzielających gonadoliberynę lub komórek laktotropowych, z drugiej zaś strony mający charakter wtórny do hiperprolaktynemii. Ponadto guzy zarodkowe stosunkowo często kojarzą się z zespołem Klinefeltera, będącym przykładem hipogonadyzmu hipergonadotropowego, najprawdopodobniej wskutek zwiększonej predyspozycji do rozwoju nowotworów zarodkowych u chorych z obecnością dodatkowego materiału genetycznego zawartego w nadliczbowym chromosomie X [38]. Choć zespół Klinefeltera stwierdzano głównie w rozrodczakach zlokalizowanych w gonadach i śródpiersiu, w nielicznych przypadkach dotyczyły one guzów zlokalizowanych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego [38]. Ograniczeniem w ocenie częstości hipogonadyzmu pozostaje fakt, iż ocenę dysfunkcji gonad opierano głównie na stężeniach gonadotropin bez równoczesnego oznaczenia testosteronemii lub stężenia estradiolu. 965 Wtórna niedoczynność tarczycy Częstość występowania obniżenia stężenia TSH i tyroksyny u osób z guzami zarodkowymi jest oceniana na odpowiednio 36% i 42% [25] i można założyć, iż w tej grupie pacjentów istnieją podstawy do rozpoznania ośrodkowej niedoczynności tarczycy. Ponadto u prawie 3/5 pacjentów zwraca uwagę typowa dla niedoczynności tarczycy o podłożu podwzgórzowym upośledzona i opóźniona reakcja TSH na tyreoliberynę [2]. Z uwagi na często niespecyficzny charakter odczuwanych objawów (osłabienie, przyrost masy ciała, zaparcia, nietolerancja zimna, niedokrwistość, zaburzenia pamięci, bradykardia, obrzęki) oraz łagodniejsze nasilenie tych objawów w stosunku do pierwotnej niedoczynności tarczycy [41] u pacjentów z guzami zarodkowymi rozpoznawanie niedoczynności tarczycy było stawiane zwykle w oparciu o wyniki oznaczeń hormonalnych. Ponieważ bardzo wysokie stężenia HCG mogą indukować sekrecję hormonów tarczycy przez pobudzenie receptora dla TSH, guzy zarodkowe wytwarzające HCG (zwłaszcza rak kosmówki) mogą indukować nadczynność tarczycy i takie przypadki obserwowano przy umiejscowieniu chorionepithelioma w gonadach (zwłaszcza jajnikach) [35]. Brakuje jednak danych, by taka sytuacja miała miejsce w przypadku ośrodkowej lokalizacji tych guzów. Wtórna niedoczynność nadnerczy Zaskakująco mało miejsca poświęcono związkowi guzów zarodkowych i niedoczynności nadnerczy, pomimo iż jest ona jedyną poza moczówką prostą z przedstawianych w naszej pracy dysfunkcji hormonalnych, której nierozpoznanie i niewłączenie odpowiedniego leczenia w krótkim czasie doprowadzić może do zgonu. Jest to tym bardziej zastanawiające, iż w zestawieniu zbiorczym obniżenie stężenia kortyzolu było stwierdzane aż u 58% osób z tymi nowotworami [25]. Brakuje jednak analogicznych danych dla ACTH oraz oceny sekrecji kortyzolu w testach dynamicznych, którą należy wykonać w przypadku wyjściowo niskich stężeń kortyzolu w osoczu. Należy pamiętać, że w każdym przypadku stwierdzenia niskiego stężenia kortyzolu wskazane byłoby ponadto wykluczenie odruchowego zahamowania wydzielania kortyzolu wskutek leczenia doustnymi steroidami objawów nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, co niestety nie było dokonywane w większości badań u chorych z guzami zarodkowymi, u których oceniano kortyzolemię [18]. Stąd też niewydolność nadnerczy w przypadku tych guzów występuje najprawdopodobniej znacznie rzadziej niż sugerowałby to podany powyżej odsetek chorych z niską kortyzolemią. Do objawów klinicznych sugerujących możliwość niewydolności nadnerczy zaliczyć należy: osłabienie mięśniowe, brak apetytu, nudności, wymioty, bóle brzucha, zaburzenia rytmu wypróżnień, utratę masy ciała, hipoglikemię, bóle mięśniowo-stawowe, zawroty głowy, stany depresyjne, nadpobudliwość, trudności w koncentracji, hipotensję i tachykardię [18, 51]. Można przypuszczać, iż u podłoża niewydolności nadnerczy w tych przypadkach leży zaburzenie sekrecji kortykoliberyny lub pierwotna dysfunkcja komórek 966 adrenokortykotropowych, spowodowane uciskiem lub szerzeniem się guza w obrębie podwzgórza lub płata przedniego przysadki. Niewykluczone, iż opisywane przypadki chłopców z rozrodczakami, u których w obrazie klinicznym poza moczówką prostą dominowały jadłowstręt i utrata masy ciała [25], były uwarunkowane wtórną niedoczynnością nadnerczy. Rozpoznanie Podejrzenie guzów zarodkowych powinno być wysuwane zwłaszcza wówczas, gdy badania obrazowe wskazują na obecność zmiany w okolicy szyszynki lub zmiany nadsiodłowej, albo gdy występują (zwłaszcza w grupach zwiększonego ryzyka) sugestywne objawy kliniczne. Podstawowe znaczenie w diagnostyce guzów zarodkowych ośrodkowego układu nerwowego przypisuje się TK oraz MRI [54]. W badaniu TK zwraca uwagę obecność zmiany o zbliżonej bądź zwiększonej densyjności w stosunku do przyległych struktur mózgowia, ulegającej wzmocnieniu po podaniu kontrastu, co odzwierciedla dużą zawartość komórek w guzie [40]. Natomiast w badaniu MRI w obrazach T1-zależnych rozrodczaki przyjmują charakter zmian hipodensyjnych lub izodensyjnych, podczas gdy w obrazach T2-zależnych - izointensywnych lub hiperintensywnych [32]. Guzy te mają niekiedy komponentę płynową [20]. Podobnie jak w TK w badaniu MRI ulegają one wzmocnieniu po podaniu kontrastu [40]. Ponadto w przypadku rozrodczaków zlokalizowanych nadsiodłowo lub - rzadziej - śródsiodłowo może dochodzić do izolowanego pogrubienia szypuły, które u niektórych chorych stanowi pierwszą manifestację choroby rozrodczaku [41]. Choć same rozrodczaki nie mają tendencji do wapnienia, jednak mogą sprzyjać powstawaniu zwapnień w przyległych fragmentach szyszynki [14]. Zwapnienia te różnią się od obwodowo zlokalizowanych kalcyfikacji charakterystycznych dla pinealocytoma i pinealoblastoma [14]. Należy pamiętać, iż zwapnienia szyszynki są bardzo rzadkie poniżej 6,5 lat, zaś w wieku 11-14 lat stwierdzane u zaledwie 10% dzieci, stąd ich obecność w najmłodszych przedziałach wiekowych ma dużą wartość w diagnostyce guza [14]. W przypadku potworniaków zwraca, niezależnie od lokalizacji, uwagę obecność zmian płynowych i zwapnień, przy czym są one wyraźniej zaznaczone w postaci dojrzałej niż niedojrzałej [32, 42]. W przypadku guzów z pęcherzyka żółtkowego TK ujawnia obecność ognisk izodensyjnych lub hipodensyjnych, mających nieregularne obrysy oraz ulegających zmiennemu wzmocnieniu po podaniu kontrastu [40]. Za rakiem kosmówki przemawia obecność wewnętrznych ognisk krwawienia, co znajduje odzwierciedlenie w redukcji intensywności sygnału w obrazach T2-zależnych, natomiast potworniaki charakteryzuje odmienna densyjność i intensywność sygnału w różnych częściach guza, odzwierciedlająca wybitną heterogenność struktury tych guzów, zwłaszcza obecność przestrzeni płynowych, ognisk tłuszczu i zwapnień [54]. W przypadku raka embrionalnego badanie TK wykazuje zwykle niehomogenną masę izodensyjną lub nieco hiperdensyjną, zaś MRI niehomogenny sygnał hipointensywny w obrazach T1-zależnych i hiperintensywny w obrazach T2-zależnych, z niehomogennym wzmocnieniem po podaniu kontrastu [54]. W diagnostyce laboratoryjnej guzów zarodkowych wskazane jest również dokonanie oceny markerów nowotworowych, takich jak: α-fetoproteina, β-HCG, antygen karcinoembrionalny, łożyskowa fosfataza alkaliczna oraz - co ma mniejsze wykorzystanie - neuronospecyficzna enolaza (NSA), glikoproteina beta-1 specyficzna dla ciąży (SP-1), białko S-100, białko GFAP (ang. glial fibrillary acidic protein) oraz ludzki laktogen łożyskowy [32]. Rozrodczak w bardzo rzadkich przypadkach jest związany z obecnością β-HCG w osoczu lub płynie mózgowo-rdzeniowym - dotyczy to najczęściej przypadków współistniejących z komórkami olbrzymimi z syncytiotrofoblastu [3]. Trzeba pamiętać, iż nieznaczny wzrost stężenia β-HCG w osoczu może występować w różnych zmianach nowotworowych [6]. Natomiast stwierdzenie podwyższonych stężeń tego markera w płynie mózgowordzeniowym ogranicza potencjalne miejsca występowania zmian do ośrodkowego układu nerwowego [25]. Guzy pęcherzyka żółtkowego charakteryzują się zdolnością syntezy α-fetoproteiny, podczas gdy rak kosmówki – β-HCG i SP-1 [32]. Część raków zarodkowych wytwarza α-fetoproteinę, β-HCG i SP-1 oraz - co jest bardziej stałą ich cechą - łożyskową fosfatazę alkaliczną [24]. Potworniaki, wykazujące obecność komponenty nabłonkowej, wytwarzają antygen karcinoembrionalny, natomiast zdolność wydzielania α-fetoproteiny i β-HCG jest zmienna (zasadniczo większa w guzach niedojrzałych) [6]. Przy ocenie stężeń poszczególnych markerów warto zwrócić uwagę na większe ich stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym niż osoczu, pod warunkiem pobrania płynu z nakłucia lędźwiowego nie zaś płynu drenowanego do otrzewnej z komory bocznej [35]. Odzwierciedla to krążenie płynu mózgowo-rdzeniowego w organizmie [35]. Przeprowadzenie oceny cytologicznej płynu mózgowo-rdzeniowego może być ponadto pomocne w wykonywaniu rozsiewu nowotworu tą drogą [25]. Z uwagi na znaczenie dla wyboru optymalnej drogi leczenia w przypadku podejrzenia guza zarodkowego nienasieniakowego należy rozważyć wykonanie badania biopsyjnego. Przeciwnicy biopsji zwracają jednak uwagę na duże zagrożenie wystąpienia krwawienia oraz ryzyko niepobrania wystarczająco reprezentatywnej próbki materiału [36]. Ponadto możliwość dostępu do guza uzasadnia próbę jego usunięcia [32]. Diagnostyka różnicowa guzów zarodkowych o lokalizacji nadsiodłowej obejmuje czaszkogardlaka, sarkoidozę, torbiele pajęczynówki, guza zarodkowego, histiocytozę X i hemochromatozę [58]. Natomiast guzy w okolicy szyszynki to guzy zarodkowe i guzy miąższowe, takie jak pinealocytoma i pinealoblastoma [40]. Tak więc w przypadku obecności zmian w środkowej linii ciała w obu tych lokalizacjach jedynym możliwym rozpoznaniem jest guz zarodkowy [58]. Zakładając, iż w takich przypadkach guz ten jest najczęściej rozrodczakiem, są zwolenR. Krysiak i B. Okopień nicy rozpoczynania leczenia takiego guza radioterapią bez konieczności weryfikacji histopatologicznej. Poważnym problemem w diagnostyce guzów zarodkowych o lokalizacji wewnątrzsiodłowej stanowi limfocytarne zapalenie przysadki. Naciek z limfocytów jak wspomniano jest bowiem typową cechą tych guzów, przy czym niekiedy może być bardzo silnie wyrażony [39]. W piśmiennictwie ostatnich lat znajduje się kilka opisów pacjentów z rozrodczakiem, u których postawiono błędne rozpoznanie limfocytarnego zapalenia przysadki [19, 39], co opóźniło włączenie odpowiedniego postępowania terapeutycznego i dlatego w przypadku wyniku badania biopsyjnego u osób nienależących do grupy zwiększonego ryzyka zapalenia przysadki (młode kobiety, zwłaszcza w okresie ciąży i laktacji) wykluczyć obecność tego schorzenia [19]. Z racji istotnego zagrożenia dysfunkcją hormonalną każda osoba z guzem zarodkowym powinna być poddawana diagnostyce hormonalnej. Jako badanie przesiewowe w diagnostyce moczówki prostej podwzgórzowo-przysadkowej zaleca się ocenę moczu przed i 3 dni po podaniu desmopresyny drogą donosową (20-40 µg/24 godziny w dwóch dawkach podzielonych) lub - zwłaszcza u małych dzieci - drogą podskórną lub domięśniową [11]. W wątpliwych przypadkach należy wykonać test odwodnieniowy [17]. Natomiast celem oceny funkcji płata przedniego przysadki należy oznaczyć stężenie: TSH, wolnej tyroksyny, prolaktyny, ACTH, kortyzolu, gonadotropin, testosteronu lub estradiolu, prolaktyny oraz stymulowanego wydzielania GH (zwłaszcza w teście z insuliną) [51]. Pewną wartość przesiewową przypisuje się również wykazaniu obniżonego stężenia IGF-I, jeśli wykluczy się obecność innych stanów związanych z obniżonym stężeniem tego białka (niedożywienie, choroby wątroby, źle kontrolowana cukrzyca oraz niedoczynność tarczycy) [57]. W przypadku przedwczesnego dojrzewania płciowego należy zbadać wydzielanie gonadotropin w teście z gonadoliberyną lub jej analogami [28]. Leczenie Podobnie do swoich odpowiedników w jądrze i jajniku rozrodczaki ośrodkowego układu nerwowego charakteryzują się wybitną wrażliwością na radioterapię i dlatego całkowity odsetek przeżyć pięcioletnich jest bardzo wysoki, gdyż oceniany na 91-97% [58]. Obserwowana u niektórych chorych poprawa, dotyczy wyłącznie czynności płata przedniego przysadki i najprawdopodobniej jest ona konsekwencją przywrócenia prawidłowego krążenia przysadkowego przez żyły wrotne długie w wyniku regeneracji tych żył lub ustąpienia ich kompresji [49]. Tradycyjnie stosowana dawka napromieniowania jest jednak duża i wynosi 50-55 Gy na ognisko pierwotne, nie licząc uzupełnienia jej o profilaktyczne napromieniowanie osi głowowo-kręgowej. Zastosowanie tak wysokich dawek radiacji - poza ryzykiem powikłań miejscowych (martwica ogniskowej ośrodkowego układu nerwowego, waskulopatia małych naczyń krwionośnych istoty szarej, zanik mózgu, zaburzenia neurokognitywne i nowotwory wtórne [5] - może powodować Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 11 dysfunkcję płata przedniego przysadki lub też nasilać już obecne zaburzenia hormonalne [25]. Zalecane dawki są bowiem większe od progowych, powyżej których dochodzi do wystąpienia: niedoboru GH (18 Gy), przedwczesnego dojrzewania płciowego (18-24 Gy), hipogonadyzmu (40 Gy), hiperprolaktynemii (40 Gy), niedoczynności nadnerczy (50 Gy) i niedoczynności tarczycy (50 Gy) [31]. W związku z tym w ostatnich latach stosuje się skojarzenie radioterapii z chemioterapią, co umożliwia uzyskanie porównywalnie korzystnych efektów przy stosowaniu znacznie mniejszej dawki napromieniowania (najczęściej 30 Gy) [5]. Z mniejszym ryzykiem wystąpienia powikłań wiąże się również stosowanie nowoczesnych technik radiochirurgii stereotaktycznej, zwłaszcza noża gamma (gamma knife) oraz noża wirtualnego (cyber knife) [15]. Alternatywną metodą leczenia pozostaje sama chemioterapia, najczęściej polegająca na skojarzonym podawaniu cisplatyny z etopozydem, cisplatyny z etopozydem i ifosfamidem lub bleomycyną, bądź karboplatyny z etopozydem [7]. U 84% pacjentów postępowanie takie powoduje całkowitą remisję, jednak odsetek nawrotów wynosi 20% (choć większość z nic ustępuje w wyniku następczej radioterapii) [12]. Odsetek przeżyć dwuletnich jest szacowany na 84%, co oznacza, iż sama chemioterapia jest mniej efektywna od radioterapii [7, 12]. Znacznie gorsze efekty radioterapii obserwuje się guzach nienasieniakowych, w których całkowity odsetek przeżyć pięcioletnich wynosi 30-50% i w istotny sposób zależy od typu nowotworu [12]. Rokowanie jest wybitnie niekorzystne w raku embrionalnym, guzie pęcherzyka żółtkowego i raku kosmówki, a zdecydowanie lepsze w potworniakach oraz guzach mieszanych, których głównym elementem struktury są elementy rozrodczaka lub potworniaka [7]. Stąd w przypadku guzów nienasieniakowych wskazane jest wcześniejsze określenie ich struktury histopatologicznej, gdyż determinuje to stosowane leczenie [12]. W przypadku potworniaków zaleca się leczenie chirurgiczne z następczą radioterapią i chemioterapią w potworniakach niedojrzałych [32, 37]. W przypadku guzów mieszanych zastosowanie radioterapii i/ lub chemioterapii powoduje ustępowanie przede wszystkim komponenty złośliwej, zaś pozostałe fragmenty, często odpowiadające dojrzałym potworniakom, mogą być efektywnie leczone zabiegowo [37]. Poza potworniakami leczenie zabiegowe ma ograniczone wykorzystanie i polega głównie na wykonaniu drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego do jamy otrzewnowej i wentrikulostomii [7]. W pozostałych guzów częściej niż w rozrodczakach dołącza się wysokodawkową chemioterapię z wykorzystaniem związków platyny, przy czym mniej chętnie niż w rozrodczaku ogranicza się pole napromieniowania [5]. Wykazanie istnienia deficytów hormonalnych uzasadnia celowość zastosowania odpowiedniej suplementacji hormonalnej, polegającej na podawaniu w przypadkach moczówki prostej desmopresyny, zaś w przypadku niedoczynności płata przedniego przysadki: hydrokortyzonu, L-tyroksyny oraz hormonów płciowych. Z uwagi na fakt, iż hormony tarczycy nasilają metabolizm hormonów kory nadnerczy, podawanie hydrokortyzonu powinno poprzedzać włączenie L-tyroksyny [57]. Więcej wątpliwości wzbudza podawanie rekombinowanego GH, z uwagi na teoretycznie niekorzystny wpływ IGF-I na proces nowotworowy [51]. Choć terapia rekombinowanym GH nie jest bezwzględnie przeciwskazana, jednak odracza się ją zwykle o 1-2 lata [57]. W leczeniu hiperprolaktynemii zastosowanie znajdują leki dopaminergiczne, zwłaszcza bromokryptyna, kwinagolid i kabergolina [24]. W zapobieganiu przedwczesnego dojrzewania płciowego u tych chorych zastosowanie znajdują analogi gonadoliberyny, gdy ma ono charakter ośrodkowy, oraz spironolakton, ketokonazol, octan cyproteronu, octan medroksyprogesteronu, inhibitory aromatazy, rzadziej tamoksifen i fulwestrant, gdy ma podłoże obwodowe [28, 29]. Podsumowanie Choć guzy zarodkowe zaledwie w kilku procentach lokalizują się w obrębie ośrodkowego układu nerwowego znajomość problematyki tych nowotworów oraz możliwości ich wczesnego wykrywania jest istotna z uwagi na konsekwencje powodowanych przez nie objawów klinicznych, jak również większe niż w przypadku większości innych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego możliwości terapeutyczne. Guzy te stanowią również ważną grupę nowotworów dla endokrynologów z uwagi na możliwość indukowania wielu zaburzeń ze strony gruczołów wydzielania wewnętrznego, z których na szczególne podkreślenie zasługują: moczówka prosta, niedobór GH oraz przedwczesne dojrzewanie płciowe. Objawy te mogą niejednokrotnie poprzedzać na wiele miesięcy ujawnienie się guza w badaniach obrazowych, stanowiąc często pierwszą, a niekiedy i jedyną, manifestację guza zarodkowego. Dlatego w diagnostyce różnicowej moczówki prostej, niedoboru GH oraz przedwczesnego dojrzewania płciowego o nieustalonym podłożu, zwłaszcza u ludzi młodych, powinno się uwzględnić możliwy ich związek z nowotworem zarodkowym i przeprowadzić diagnostykę w kierunku tych guzów, opartą na badaniach obrazowych i oznaczeniach markerów nowotworowych. Należy pamiętać, iż objawy endokrynologiczne mają nie tylko charakter nieodwracalny, ale niejednokrotnie nawet ulegają pogorszeniu w przypadku zbyt późnego zastosowania terapii, co - poza ryzykiem progresji choroby - uzasadnia celowość wczesnego ich wykrywania i leczenia. Piśmiennictwo 1. Ahmed S.R., Shalet S.M., Price D.A., Pearson D.: Human chorionic gonadotrophin secreting pineal germinoma and precocious puberty. Arch. Dis. Child. 1983, 58, 743. 2. Aida T., Abe H., Fujieda K., Matsuura N.: Endocrine functions in children with suprasellar germinoma. Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 1993, 33, 152. 3. Akai T., Iizuka H., Kadoya S., Nojima T.: Extraneural metastasis of intracranial germinoma with syncytiotrophoblastic giant cells - case report. Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 1998, 38, 574. 4. Albany C., Einhorn L.H.: Extragonadal germ cell tumors: clinical presentation and management. Curr. Opin. Oncol. 2013, 25, 261. 967 5. Aoyama H.: Radiation therapy for intracranial germ cell tumors. Prog. Neurol. Surg. 2009, 23, 96-105. 6. Arita N., Ushio Y., Hayakawa T. et al.: Serum levels of alpha-fetoprotein, human chorionic gonadotropin and carcinoembryonic antigen in patients with primary intracranial germ cell tumors. Oncodev. Biol. Med. 1980, 1, 235. 7. Balmaceda C., Finlay J.: Current advances in the diagnosis and management of intracranial germ cell tumors. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2004, 4, 253. 8. Buchfelder M., Fahlbusch R., Walther M., Mann K.: Endocrine disturbances in suprasellar germinomas. Acta Endocrinol. 1989, 120, 337. 9. Chaganti R.S., Houldsworth J.: Genetics and biology of adult human male germ cell tumors. Cancer Res. 2000, 60, 1475. 10. Devin J.K.: Hypopituitarism and central diabetes insipidus: perioperative diagnosis and management. Neurosurg. Clin. N. Am. 2012, 23, 679. 11. Di Iorgi N., Napoli F., Allegri A.E. et al.: Diabetes insipidus - diagnosis and management. Horm. Res. Paediatr. 2012, 77, 69. 12. Echevarría M.E., Fangusaro J., Goldman S.: Pediatric central nervous system germ cell tumors: a review. Oncologist 2008, 13, 690. 13. Fenske W., Allolio B.: Current state and future perspectives in the diagnosis of diabetes insipidus: a clinical review. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012, 97, 3426. 14. Gaillard F., Jones J.: Masses of the pineal region: clinical presentation and radiographic features. Postgrad. Med. J. 2010, 86, 597. 15. Ganz J.C.: Complications of gamma knife neurosurgery and their appropriate management. Acta Neurochir. Suppl. 2013, 116, 137. 16. Geffner M.E.: The growth without growth hormone syndrome. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1996, 25, 649. 17. Ghirardello S., Garrè M.L., Rossi A., Maghnie M.: The diagnosis of children with central diabetes insipidus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2007, 20, 359. 18. Grossman A.B.: The diagnosis and management of central hypoadrenalism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010, 95, 4855. 19. Gutenberg A., Bell J.J., Lupi I. et al.: Pituitary and systemic autoimmunity in a case of intrasellar germinoma. Pituitary 2011, 14, 388. 20. Hawkins E.P.: Germ cell tumors. Am. J. Clin. Pathol. 1998, 109(4 Suppl. 1), S82. 21. Hayashida Y., Hirai T., Korogi Y. et al.: Pineal cystic germinoma with syncytiotrophoblastic giant cells mimicking MR imaging findings of a pineal cyst. Am. J. Neuroradiol. 2004, 25, 1538. 22. Imura H., Kato Y., Nakai Y.: Endocrine aspects of tumors arising from suprasellar, third ventricular regions. Prog. Exp. Tumor Res. 1987, 30, 313. 23. Iwayama H., Kamijo T., Ueda N.: Hyperinsulinemia may promote growth without GH in children after resection of suprasellar brain tumors. Endocrine 2011, 40, 130. 968 24. Jennings M.T., Gelman R., Hochberg F.: Intracranial germ-cell tumors: Natural history and pathogenesis. J. Neurosurg. 1985, 63, 155. 25. Jorsal T., Rørth M.: Intracranial germ cell tumours. A review with special reference to endocrine manifestations. Acta Oncol. 2012, 51, 3. 26. Kidooka M., Okada T., Nakajima M., Handa J.: Intra- and suprasellar germinoma mimicking a pituitary adenoma – case report. Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 1995, 35, 96. 27. Krege S., Beyer J., Souchon R. et al.: European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG) . Eur. Urol. 2008, 53, 478. 28. Krysiak R., Marek B., Okopień B.: Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego. Endokrynol. Pol. 2008, 5, 530. 29. Krysiak R., Marek B., Okopień B.: Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia obwodowego. Endokrynol. Pol. 2009, 60, 503. 30. Krysiak R., Okopień B.: Somatotropinowa niedoczynność przysadki mózgowej w wieku dorosłym. Przegl. Lek. 2007, 64, 583. 31. Krysiak R., Okopień B.: Choroby przysadki u chorych po urazie i radioterapii. Wiad. Lek. 2012, 65, 174. 32. Kyritsis A.P.: Management of primary intracranial germ cell tumors. J. Neurooncol. 2010, 96, 143. 33. Ma Y.T., Cullen M.H., Hussain S.A.: Biology of germ cell tumors. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2011, 25, 457. 34. Marcovitz S., Guyda H.J., Finlayson M.H. et al.: Intrasellar germinoma associated with hyperprolactinemia. Surg. Neurol. 1984, 22, 387. 35. Marshall G.A., McMahon S.K., Nicholls W. et al.: Gonadotrophin-independent precocious puberty in an eight-year-old boy due to ectopic human chorionic gonadotrophin from the central nervous system. Ann. Clin. Biochem. 2010, 47 (Pt 3), 271. 36. McCarthy B.J., Shibui S., Kayama T. et al.: Primary CNS germ cell tumors in Japan and the United States: an analysis of 4 tumor registries. Neuro. Oncol. 2012, 14, 1194. 37. Miškovská V., Usakova V., Vertakova-Krakovska B. et al.: Pineal germ cell tumors: review. Klin. Onkol. 2013, 26, 19. 38. Nakata Y., Yagishita A., Arai N.: Two patients with intraspinal germinoma associated with Klinefelter syndrome: case report and review of the literature. Am. J. Neuroradiol. 2006, 27, 1204. 39. Nishiuchi T., Imachi H., Murao K. et al.: Suprasellar germinoma masquerading as lymphocytic hypophysitis associated with central diabetes insipidus, delayed sexual development, and subsequent hypopituitarism. Am. J. Med. Sci. 2010, 339, 195. 40. Packer J., Cohen B.H., Cooney K.: Intracranial germ cell tumors. Oncologist 2000, 5, 312. 41. Persani L.: Central hypothyroidism: pathogenic, diagnostic, and therapeutic challenges. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012, 97, 3068. 42. Peterson C.M., Buckley C., Holley S., Menias C.O.: Teratomas: a multimodality review. Curr. Probl. Diagn. Radiol. 2012, 41, 210. 43. Phi JH, Kim SK, Lee J et al.: The enigma of bifocal germ cell tumors in the suprasellar and pineal regions: synchronous lesions or metastasis? J. Neurosurg. Pediatr. 2013, 11, 107. 44. Phillip M., Moran O., Lazar L.: Growth without growth hormone. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002, 15 (Suppl. 5), 1267. 45. Rana C., Krishnani N., Kumar R.: Intracranial germ cell tumors at unusual locations. J. Postgrad. Med. 2012, 58, 286. 46. Reisch N., Kühne-Eversmann L., Franke D. et al.: Intracranial germinoma as a very rare cause of panhypopituitarism in a 23-year old man. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2009, 117, 320. 47. Rivarola M.A., Belgorosky A., Mendilaharzu H., Vidal G.: Precocious puberty in children with tumours of the suprasellar and pineal areas: organic central precocious puberty. Acta Paediatr. 2001, 90, 751. 48. Rogol A.D.: Clinical and humanistic aspects of growth hormone deficiency and growth-related disorders. Am. J. Manag. Care 2011, 17 (Suppl. 18), S4. 49. Saeki N., Tamaki K., Murai H. et al.: Long-term outcome of endocrine function in patients with neurohypophyseal germinomas. Endocr. J. 2000, 47, 83. 50. Sato K., Takeuchi H., Kubota T.: Pathology of intracranial germ cell tumors. Prog. Neurol. Surg. 2009, 23, 59. 51. Schneider H.J., Aimaretti G., KreitschmannAndermahr I. et al.: Hypopituitarism. Lancet 2007, 369, 1461. 52. Scholz M., Zehender M., Thalmann G.N. et al.: Extragonadal retroperitoneal germ cell tumor: evidence of origin in the testis. Ann. Oncol. 2002, 13, 121. 53. Shin J.H., Lee H.K., Choi C.G. et al.: MR imaging of central diabetes insipidus: a pictorial essay. Korean J. Radiol. 2001, 2, 222. 54. Sohaib S.A., Cook G., Koh D.M.: Imaging studies for germ cell tumors. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2011, 25, 487. 55. Sultan C., Gaspari L., Kalfa N., Paris F.: Clinical expression of precocious puberty in girls. Endocr. Dev. 2012, 22, 84. 56. Suresh T.N., Mahadevan A., Santosh V., Shankar S.K.: Subarachnoid spread of germinoma mimicking tuberculous meningitis. Neurol. India 2004, 52, 251. 57. Toogood A.A., Stewart P.M.: Hypopituitarism: clinical features, diagnosis, and management. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2008, 37, 235. 58. van Battum P., Huijberts M.S., Heijckmann A.C. et al.: Intracranial multiple midline germinomas: is histological verification crucial for therapy? Neth. J. Med. 2007, 65, 386. 59. Viswanathan V., Eugster E.A.: Etiology and treatment of hypogonadism in adolescents. Pediatr. Clin. North Am. 2011, 58, 1181. R. Krysiak i B. Okopień
