Podstawowe mechanizmy snu i czuwania
advertisement
P R A C A P O G L Ą D O WA ISSN 1641–6007 Sen 2002, Tom 2, Nr 1, 21–32 SEN Podstawowe mechanizmy snu i czuwania: udział głównych układów neurotransmiterowych mózgu Basic mechanisms of sleep and waking: role of the main neurotransmitter systems of the brain Edyta Jurkowlaniec Katedra Fizjologii Zwierząt Uniwersytetu Gdańskiego n Abstract Neurotransmittery regulation of sleep and waking Groups of neurons initiating and maintaining the phases of sleep and wakefulness form a multi-centre system, which activity is a function of influences exerted by its elements. Waking depends on the ascending reticular system, which influences the cortex through the dorsal (via thalamus) and the ventral (via hypothalamus and basal forebrain) paths. The gigantocellular reticular nuclei of the medulla and pons, raphe nuclei, reticular nucleus of the thalamus, preoptic and anterior hypothalamus and the orbito-frontal cortex are the most important structures for induction of slow wave sleep (SWS). The structures crucial for the generation of paradoxical sleep (PS) and accompanying muscular atonia encompass the caudal part of midbrain and the anterior pons (including the nucleus pontis oralis). Adres do korespondencji: Edyta Jurkowlaniec Katedra Fizjologii Zwierząt Uniwersytetu Gdańskiego ul. Kładki 24, 80–822 Gdańsk tel. (0 58) 301 94 34 faks: (0 58) 301 40 85 e-mail: [email protected] Different neurotransmitter and neuromodulatory systems of changeable activity level are involved in the regulation of phases of sleep and wakefulness. Cholinergic transmission is increased during activation the cortex in waking (mainly neurons ACh 4 of the basal forebrain) and in PS (mainly neurons Ach 5 and Ach 6 of the pedunculo-pontine and laterodorsal tegmental nuclei). Monoamine neurons decrease firing in SWS and PS, which triggers the activity of the mesencephalo-pontis and the medullar structures important for PS induction. Regulatory role of GABA consists in synchronizing the activities of various brain structures in sleep and wakefulness. Recently, the role of excitatory neuropeptides (orexins/hypocretins) produced in the lateral hypothalamus in the regulation of wakefulness states, has been stressed. Their deficiency leads to narcolepsy in humans and animals. Key words: slow wave sleep, paradoxical sleep, waking, EEG n Neuroanatomiczne podłoże stanów czuwania i snu Według klasycznych poglądów Moruzziego i Magouna za aktywację kory podczas czuwania (W, waking) odpowiada wstępujący układ siatkowaty pnia mózgu [1]. Grupy komórek w opuszkowej, mostowej i śródmózgowiowej części tworu siatkowatego przez grzbietową dro- gę przewodzenia impulsów aktywują niespecyficzne jądra wzgórza oraz jądra linii pośrodkowej i śródblaszkowe, a te z kolei — korę mózgową [2]. Druga droga aktywacji (brzuszna) prowadzi do podwzgórza (zwłaszcza do jego tylnej części) i podstawnego przodomózgowia, następnie do kory i hipokampa [3]. Dla snu wolnofalowego (SWS, slow wave sleep) najważniejsze struktury mózgo- www.sen.viamedica.pl 21 SEN 2002, Tom 2, Nr 1 we to: jądro pasma samotnego w rdzeniu przedłużonym, jądra szwu, siatkowate jądro wzgórza, obszar przedwzrokowy i przednie podwzgórze, podstawne przodomózgowie oraz obszary kory oczodołowo-czołowej [4, 5]. Powstawanie snu paradoksalnego (PS, parodoxical sleep) (PS/REM) wiąże się z aktywnością tylnej części śródmózgowia oraz mostu, a zwłaszcza przedniego jądra mostu [6, 7]. Przecięcie pnia mózgu na poziomie mostu (lub nieco poniżej) nie ogranicza zdolności kory do reakcji desynchronizacyjnych, podczas gdy cięcie wykonane tylko nieco wyżej, w śródmózgowiu, na granicy wzgórków czworaczych górnych i dolnych, wywołuje stan ciągłego snu mimo zachowanych wstępujących dróg czuciowych [8, 9]. Te historyczne doświadczenia przez lata inspirowały badaczy poszukujących struktur/transmiterów wybiórczo odpowiadających za indukcję czuwania i snu. Obecnie wydaje się oczywiste, że cykl sen-czuwanie jest złożonym zjawiskiem i nie ma pojedynczej struktury ani jednego transmitera regulującego fazy aktywności [4, 7, 10]. Niemal każda struktura uczestnicząca w powstawaniu czuwania zawiera również neurony aktywne podczas snu, i odwrotnie, czego dowodzą elektrofizjologiczne badania czynności pojedynczych neuronów. W podstawnym przodomózgowiu, strukturze wiązanej głównie z aktywacją korową [11], znajdują się również neurony aktywne podczas SWS [12], co wskazuje na udział tej okolicy w czuwaniu i śnie [13]. W obrębie okolicy przedwzrokowej i przedniego podwzgórza, istotnych dla indukcji snu [14], znajdują się neurony zwiększające swoje wyładowania nie tylko podczas SWS, ale również takie, które nasilają czynność w czasie czuwania [14, 15]. Tylne podwzgórze, w którym jednym z ważniejszych transmiterów jest kwas glutaminowy [16], zawiera neurony o bezpośrednich, dokorowych projekcjach [17] wykazujących zwiększoną czynność w trakcie aktywacji korowej (czuwania i PS) oraz reakcjach ruchowych [18]; raczej nie ma tam neuronów aktywnych w SWS [19]. W obszarze okołosklepieniowym tylnej części bocznego podwzgórza występują neurony aktywne podczas czuwania i REM (około 53% badanych neuronów) lub tylko podczas czuwania (38%), przy czym wyładowania tych drugich są większe w trakcie reakcji ruchowych; neuronów aktywnych podczas SWS nie opisano [20]. Zwykle zwiększanie lub zahamowanie aktywności dotyczy większych grup neuronów w danej strukturze, wydzielających przynajmniej ten sam główny transmiter, ale na przykład w nakrywce śródmózgowia i mostu przemieszane są cholinergiczne neurony aktywne tylko podczas czuwania, tylko w REM lub w obu tych stanach [21–23]. Różnicowanie aktywności tych neuronów w jądrze konarowomostowym nakrywki zależy od serotonergicznych neuronów jąder szwu, których zwiększona aktywność w trakcie czuwania przypuszczalnie hamuje neurony REM-zależne, zaś spadek wyładowań wyzwala PS z hipokam- 22 palnym rytmem theta [23]. Zależnie od swoich projekcji, GABA-ergiczne neurony w podstawnym przodomózgowiu mogą uczestniczyć (wraz z innymi transmiterami) w aktywacji korowej [24], odhamowując piramidowe komórki w korze, działając przez hamujące interneurony korowe [25], lub w SWS, wpływając hamująco na struktury pnia istotne dla czuwania [26]. Stany aktywacji kory mózgowej w obrazie elektroencefalograficznym cechują się obecnością wysokoczęstotliwych rytmów beta i gamma [27, 28], a podczas odbioru bodźców czuciowych także alfa [29]. Występowanie tych rytmów jest skorelowane z pojawianiem się w zapisach czynności elektrycznej hipokampa u zwierząt rytmu theta [30–32]. Ta wysoce zsynchronizowana aktywność stosunkowo łatwo przenosi się na obszary korowe i może być rejestrowana także u ludzi, zwłaszcza w odprowadzeniach z kory czołowej [33, 34], jak również odprowadzeniach centralnych i potylicznych [35]. Aktywację kory mózgowej, występującą podczas czuwania i PS, zastępuje czynność synchroniczna w trakcie snu wolnofalowego. Zapis EEG podczas SWS, zależnie od głębokości fazy, zdominowały fale obejmujące niższe częstotliwości alfa, wrzeciona senne i fale delta [29, 36] oraz niskoczęstotliwe oscylacje (< 1 Hz) [37, 38]. W czasie PS czynność kory mózgowej wykazuje wysoką aktywację (występowanie rytmów beta i gamma, jak w trakcie czuwania) [29] oraz obecność fal PGO (pontogeniculo-occipitalis) [39]. Występuje kompletna atonia mięśniowa, która dotyczy większości mięśni, z wyjątkiem okoruchowych i przepony. Grupy neuronalne — inicjujące i podtrzymujące kolejne fazy cyklu snu i czuwania — składają się na wieloośrodkowy system, którego funkcja jest wypadkową wpływów poszczególnych jego składowych. Wybiórcze ograniczone lub stopniowe zniszczenie struktur tego systemu tylko przejściowo zaburza poszczególne fazy [40]. Świadczy to nie tylko o regeneracji i plastyczności ośrodków mózgowych, lecz również o kompensacyjnym przejmowaniu funkcji uszkodzonej struktury przez inne składowe złożonego systemu powstawania i utrzymywania stanu czuwania lub snu. Do struktur o istotnym znaczeniu dla stopnia aktywności mózgu zalicza się podwzgórze, ponieważ znajduje się na przebiegu brzusznej drogi aktywacji korowej, a także bierze udział zarówno w mechanizmach snu, jak i czuwania. Zlokalizowane są tu dwa przeciwstawne ośrodki neuronalne: okolica przedwzrokowa/przednie podwzgórze (POAH, preoptic/anterior hypothalamic area), zaangażowane w utrzymaniu synchronizacji korowej, oraz obszar tylnego podwzgórza (PH, posterior hypothalamic area) biorący udział w jej aktywacji. Obie części pozostają w relacji ujemnego sprzężenia zwrotnego i wpływają zarówno na wyżej, jak i niżej leżące okolice mózgu, otrzymując równocześnie zwrotną www.sen.viamedica.pl Edyta Jurkowlaniec, Neurotransmiterowa regulacja snu i czuwania impulsację z tych struktur [4, 14, 41]. Z anatomicznego punktu widzenia komunikację między tymi funkcjonalnie różnymi częściami podwzgórza może zapewniać boczne podwzgórze (LH, lateral hypothalamus), które uczestniczy między innymi w reakcjach autonomicznych i hormonalnych, w regulacji reakcji ruchowych i dobowego rytmu aktywności. Boczne podwzgórze stanowi część jednego z głównych systemów integracyjnych mózgu — pęczka przyśrodkowego przodomózgowia (MFB, medial forebrain bundle). Zawiera on obukierunkowe włókna łączące ze sobą struktury korowe i podkorowe (głównie limbiczne) przodomózgowia, poszczególne jądra podwzgórza oraz jądra limbiczne nakrywki śródmózgowia, a także liczne projekcje podwzgórza do pnia mózgu [42, 43]. Uszkodzenia bocznego podwzgórza wywołują zespół objawów, z których najważniejsze to afagia, adipsja, somnolencja oraz zaburzenia integracji czuciowo-ruchowej [44–46]. Elektroencefalograficzne objawy zespołu LH obejmują również hiposomnię [47–49] oraz zmiany hipokampalnego rytmu theta [50]. W znacznym stopniu wynikają one z uszkodzenia włókien MFB, reprezentujących większość układów neurotransmiterowych i modulatorowych mózgu. n Regulacja poziomu aktywności kory mózgowej — udział głównych neurotransmiterów Acetylocholina (Ach) Stan czuwania powstaje w wyniku aktywacji struktur zlokalizowanych w obrębie całego pnia mózgu, od mostu do przodomózgowia. W znacznej mierze zależy od transmisji cholinergicznej [51, 52], której źródłem są cholinergiczne komórki Ach 1–Ach 6 [53]. Tworzą one dwa główne skupiska w podstawnej części przodomózgowia oraz w tylnym śródmózgowiu/przednim moście. Pierwsze z nich obejmuje neurony grupy Ach 4, rozproszone w obrębie istoty bezimiennej, przednim podwzgórzu i okolicy przedwzrokowej oraz w gałce bladej, torebce wewnętrznej i jądrze śródkonarowym. Wchodzą one w skład tak zwanego jądra podstawnego Meynerta (NB, nucleus basalis) i unerwiają bezpośrednio wszystkie obszary kory mózgowej [53–56] oraz wzgórze [57–59]. Do rozległych obszarów kory i hipokampa swoje aksony wysyłają także neurony cholinergiczne z grupy Ach 1 i Ach 2, które znajdują się w przegrodzie i pęczku przekątnym Broca [60, 61]. Elektryczna stymulacja NB wywołuje aktywację korową oraz wzrost uwalniania Ach w korze [62, 63], natomiast iniekcje skopolaminy lub cytotoksyczne lezje tego obszaru powodują wzrost widma mocy w paśmie delta [64]. Według Buzsakiego cholinergiczne neurony NB mogą aktywować korę bezpośrednio lub pośrednio, tłumiąc generatorowe mechanizmy dla fal delta w jądrze siatkowatym wzgórza. SEN W tylnym śródmózgowiu i przednim moście (jądra nakrywki: boczne grzbietowe i konarowo-mostowe, LDT i PPN) znajdują się grupy neuronów Ach 5 i Ach 6, które są (poprzez tor grzbietowy przepływu impulsów aktywujących) najważniejszym źródłem cholinergicznego unerwienia jąder wzgórza (specyficznych i niespecyficznych) [65]. Prawdopodobnie stamtąd pochodzą projekcje cholinergiczne i glutaminergiczne do obszarów korowych. Część aksonów cholinergicznych komórek śródmózgowia i mostu omija wzgórze i wstępuje do przodomózgowia torem brzusznym przez warstwę niepewną i grzbietową okolicę bocznego podwzgórza [56, 66]. Wykazano, że neurony nakrywkowe (w znacznej części cholinergiczne) podlegają wyładowaniom tonicznym podczas czuwania oraz PS (w trakcie aktywacji korowej), przy czym wyładowania są silniejsze podczas PS [21, 67, 68]. Aminokwasy pobudzające (EAAs, excitatory amino acids) W podstawnym przodomózgowiu (przyśrodkowa przegroda — [MS, medial septum], pęczek przekątny Broca — [DBB, diagonal band Broca], okolica przedwzrokowa i istota bezimienna) znajdują się liczne neurony o projekcjach do obszarów korowych (m.in. kory śródwęchowej), które syntetyzują nie tylko Ach lub GABA, ale także kwas glutaminowy [69]. Mogą one uczestniczyć w aktywacji korowej. Jak się okazało, stymulacja receptorów NMDA na neuronach podstawnych przodomózgowia powoduje wzrost widma mocy w paśmie gamma i theta oraz zwiększa ekspresję protoonkogenu c-Fos w cholinergicznych (choć nie tylko) neuronach tego obszaru [70]. Również w obrębie podwzgórza pobudzająca transmisja w znacznym stopniu zależy od EAA, szczególnie od kwasu glutaminowego [71]. Zewnątrzkomórkowe stężenie tego kwasu w okolicy przedwzrokowej wzrasta w trakcie czuwania i obniża się podczas snu [72]. Stężenie kwasu glutaminowego wzrasta (wraz z Ach) również w PPN, zarówno podczas czuwania, jak i PS [73]. Glutaminergiczna transmisja z tej struktury [74, 75] oraz wielkokomórkowych neuronów tworu siatkowatego nakrywki [76] dociera do podwzgórza i wzgórza. Kwas g-aminomasłowy (GABA) Innym neurotransmiterem regulującym sen i czuwanie jest GABA [77–79]. Około 20–50% neuronów w mózgu ssaków zawiera GABA [80]; występowanie receptorów GABA-ergicznych stwierdzono w korze i prawie wszystkich ośrodkach podkorowych [81, 82]. Dwa główne typy receptorów GABA-ergicznych (GABAA i GABAB) występują na większości neuronów ośrodkowego układu nerwowego [83]. Aktywacja receptora GABAA przez GABA zwiększa przewodnictwo błony dla anionów (szczególnie jonów chlorkowych), powodując zwykle hiperpolaryzację. Receptory GABAA pełnią istotną rolę www.sen.viamedica.pl 23 SEN 2002, Tom 2, Nr 1 w wywoływaniu SWS; ich aktywacja agonistą (muscimolem) zwiększa moc fal delta i ilość PS [77]. Modulatory tych receptorów — barbiturany i benzodiazepiny są lekami nasennymi (pierwszej i drugiej generacji), które redukują latencję SWS i zwiększają jego ilość [84]. Receptory GABAB (o wolniejszym, metabotropowym mechanizmie działania) uczestniczą również raczej w indukcji snu. Dootrzewnowe podanie antagonisty receptora GABAB powoduje zmniejszenie ilości SWS i wzrost czuwania, a w dawkach wyższych także wzrost ilości PS [79]. Inhibicja transaminazy GABA hamuje rozkład tego związku, powodując wzrost ilości snu [85]. Opisano 8 podtypów interneuronów GABA-ergicznych znajdujących się w korze mózgowej, którym przypisuje się istotną rolę w mechanizmach organizowania funkcji korowych i plastyczności [86]. Część z nich wykazuje maksymalną aktywność w SWS [4, 87], część w PS [51]. Projekcyjne neurony GABA znalezione w podwzgórzu, podstawnym przodomózgowiu i przegrodzie przodomózgowia, wysyłające aksony do kory i hipokampa [88, 89] albo wzgórza [59], mogą uczestniczyć w odmiennych pętlach aktywacji. GABA-ergiczne neurony podstawnego przodomózgowia unerwiają interneurony hamujące w rozległych obszarach korowych [25], a te z kolei odhamowują piramidowe komórki kory. Z badań prowadzonych w pracowni Jones [24] wynika, że mechanizm ten, łącznie z cholinergicznym pobudzeniem, prowadziłby do aktywacji korowej. Natomiast bezpośrednie projekcje z GABA-ergicznych neuronów podstawnego przodomózgowia i POAH (a także z przednich części LH) do jądra przyśrodkowogrzbietowego wzgórza (MD, mediodorsal nucleus of the thalonus) mogą uczestniczyć w indukcji fal delta podczas SWS [59]. Wzgórzowo-korowe neurony MD odpowiadają za generowanie wrzecion sennych w SWS; ich specyficzną cechą jest aktywacja podczas hiperpolaryzacji (zależna od wolnego napływu sodu) prowadząca do rytmicznych wyładowań w tych neuronach [90]. Wyładowania te wywołują synchroniczne, postsynaptyczne potencjały w neuronach korowych (hamujące i pobudzające, IPSP i EPSP), których zsumowana aktywność składa się na synchronizację korową. Według Steriade [90] hiperpolaryzacja neuronów MD zależy głównie od GABA-ergicznych neuronów jądra siatkowatego wzgórza, co nie wyklucza wpływów pozawzgórzowych. Podczas czuwania oraz PS nie powstają ani wolne fale, ani wrzeciona, co wynika z obecności cholinergicznych (a także z monoaminowych) aktywujących wpływów ze śródmózgowia i grzbietowej części mostu (LDT, PPN), zawierających liczne neurony aktywne w trakcie czuwania i PS. Depolaryzacja GABA-ergicznych neuronów wzgórzowych zapobiega generowaniu fal wolnych i wrzecion [75]. Wówczas aktywność w neuronach wzgórzowo-korowych ma charakter niskonapięciowy i wysokoczęstotliwy, a więc taki jak podczas aktywacji korowej [91]. 24 W czasie PS spadki aktywności w monoaminowych neuronach miejsca sinawego, jądra guzowo-suteczkowatego oraz jądrach szwu są skorelowane ze wzrostem stężenia GABA w tych strukturach [92–94]. Powyższe przykłady wskazują, że udział hamowania GABA-ergicznego może być istotny zarówno dla indukcji snu (jak ma to miejsce we wzgórzu), jak również aktywacji korowej (w podstawnym przodomózgowiu podczas czuwania i PS), taką rolę pełnią głównie neurony projekcyjne. Interneurony działają natomiast lokalnie w poszczególnych strukturach, co przyczynia się do zwiększenia bądź zmniejszenia aktywności tych struktur. Według Buzsakiego [95] rola interneuronów GABA-ergicznych może polegać na synchronizowaniu czynności całych grup neuronalnych, co wykazano w przypadku hipokampa [96, 97] i kory [98]. Serotonina (5-HT) Wstępujące serotonergiczne projekcje unerwiające struktury śród- i międzymózgowia oraz korę mózgową i hipokamp pochodzą z jąder szwu górnej części pnia mózgu (grupy komórek B5–B9) [99–102]. Dla regulacji SWS i PS ważne są grzbietowe (DR, clorsal raphe) i przyśrodkowe (MR, median raphe) jądro szwu. Źródłem projekcji zstępujących do rdzenia kręgowego i móżdżku ważnych dla regulacji napięcia mięśniowego [103] są jądra szwu w rdzeniu przedłużonym (grupy B1–B4) [99–102]. Około 160 000 neuronów serotonergicznych w samym DR i MR wydziela mediator nie tylko aksonalnie, ale i z licznych żylakowatości (u szczura pojedynczy neuron o dokorowej projekcji może posiadać 500 000 żylakowatości na aksonie), a dzięki wszechobecnym receptorom (opisano 14 różnych typów receptorów) 5-HT działa różnokierunkowo [104]. System serotonergiczny działa oscylacyjnie, częstość wyładowań neuronów 5-HT jest skorelowana z cyklem czuwania i snu: wysoka w czuwaniu (5–7 Hz), maleje podczas SWS (3–5 Hz) i zanika w trakcie PS [105]. Częstotliwość wyładowań zależy od autoreceptorów 5-HT1A, obniża się podczas ich aktywacji (hamującej wydzielanie 5-HT) [106]. Amplituda oscylacji (ilość wydzielonego mediatora) zależy od aktywacji autoreceptorów 5-HT1B na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego [107] i reguluje ją endogenny ligand 5-HT1-modulina, której przyłączenie prowadzi do inaktywacji receptora [104]. Prawdopodobnie serotonergiczne neurony grzbietowego jądra szwu ważne dla regulacji REM [108] podczas tej fazy można hamować GABA-ergicznie z interneuronów DR oraz neuronów okołowodociągowej istoty szarej mostu, a podczas SWS — z bocznego podwzgórza [109]. Natomiast ich aktywność w trakcie czuwania hamuje neurony wyładowujące podczas PS w PPN [23]. Neurony MR są istotne dla czynności hipokampa; ich aktywność desynchronizuje wyładowania w tej strukturze, natomiast www.sen.viamedica.pl Edyta Jurkowlaniec, Neurotransmiterowa regulacja snu i czuwania blokada autoreceptorów 5-HT1A wyzwala rytm theta w hipokampie i przegrodzie [110, 111]. Domózgowe lub ogólnoukładowe podawanie agonistów i antagonistów serotoniny odpowiednio wzmaga lub osłabia sen [2, 112–114]. Elektryczna stymulacja jąder szwu prowadzi do snu [115], natomiast ich lezje powodują spadek czasu trwania snu [116]. Inhibitor syntezy serotoniny (parachlorofenyloalanina — PCPA) stosuje się standardowo w celu eksperymentalnego wywołania insomnii odwracanej podawaniem agonistów serotoniny [117, 118]. Indukcja snu po 5-HT lub jej prekursorach występuje jednak z długą (ok. 40-minutową) latencją [117] i prawdopodobnie zachodzi dzięki obniżaniu poziomu ogólnego wzbudzenia. Jouvet [119], podsumowując wyniki badań własnych oraz innych autorów dotyczące udziału serotoniny w regulacji czuwania i snu, stwierdził, że jej uwalnianie w przednim podwzgórzu podczas czuwania zapoczątkowuje kaskadę procesów prowadzących do wyzwolenia snu. Zgodnie z homeostatyczną koncepcją snu Borbely’ego [120] potrzeba snu (tzw. „proces S”) narasta w trakcie czuwania i maleje podczas snu, odpowiadając za intensywność snu, którą mierzy się wielkością mocy fal delta. Aktywność przynajmniej części neuronów serotonergicznych prawdopodobnie jest z tym procesem skorelowana [119]. Po deprywacji sennej ilość SWS wzrasta; w tym czasie (podanie PCPA) zaburzenie syntezy 5-HT tłumi SWS, nie wpływając na ilość PS [121]. Porównanie stężenia 5-HT w różnych strukturach mózgu aktywowanych podczas cyklu czuwanie-sen [122] koreluje z aktywnością neuronalną serotonergicznych jąder szwu; jest ono najwyższe podczas czuwania, zmniejszone w SWS i najniższe w trakcie PS. Portas i wsp. [122] wskazują na istotną rolę 5-HT w procesach wzbudzenia i „przygotowania” do snu. Możliwy jest również współudział serotoniny (z Ach) w aktywacji korowej [2, 123] lub w torowaniu wyjść motorycznych [103]. Noradrenalina (NA) Do innego systemu aktywującego czynność korową należą katecholaminergiczne neurony pnia mózgu zlokalizowane w miejscu sinawym (LC, locus coerules). Noradrenergiczne neurony LC w sposób rozproszony unerwiają korę [100, 124] i prawdopodobnie uczestniczą głównie w procesach aktywacji korowej, choć nie jest to działanie zasadnicze w desynchronizacji EEG [2]. Neurony te wykazują zwiększoną aktywność podczas czuwania, mniejszą w SWS, a cichną podczas PS [125]; wzrost uwalniania GABA w LC [93] mógłby odpowiadać za hamowanie tej struktury w trakcie snu [126]. Po podaniu 6-hydroksydopaminy (obniża o 90% korowe stężenie NA) występuje hipokampalny rytm theta i desynchronizacja korowa [127], co wskazuje, że NA nie jest niezbędna w procesach aktywacji korowej. Noradrenalina SEN i jej antagoniści mogą wpływać na synchronizacyjne ośrodki podwzgórzowe [128]; wykazano jej udział w hamowaniu neuronów okolicy przedwzrokowej, uczestniczących w indukcji SWS [15]. Histamina (Hi) Jądro guzowo-suteczkowate (TMN, tuberomamillary nucleus) tylnego podwzgórza, struktura uczestnicząca w procesach aktywacyjnych, jest prawie wyłącznym źródłem histaminy mózgowej [129]. Komórki histaminergiczne wysyłają projekcje bezpośrednio do kory [130] oraz do wzgórza, hipokampa i pnia mózgu [131]. Neurony TMN otrzymują zwrotnie impulsację z innych okolic podwzgórza i podstawnego przodomózgowia [132] oraz kory [133]. Podobnie jak w innych neuronach monoaminowych liczba wyładowań zwiększa się w pojedynczych neuronach histaminergicznych podczas czuwania, a zmniejsza się zwłaszcza podczas PS [134]. Histamina, modulując działanie aminokwasów pobudzających (np. kwasu glutaminowego przez receptory NMDA), bierze udział w wielu procesach ośrodkowych — wzbudzenie, niepokój, reakcje stresowe oraz aktywacja układu współczulnego w różnych sytuacjach behawioralnych [129], przy czym działanie Hi przez różne typy jej receptorów jest odmienne. Postsynaptyczne receptory typu H1 licznie występują w układzie limbicznym, na przykład w przednim podwzgórzu szczurów, a receptory H2 — w hipokampie, ciele migdałowatym i zwojach podstawy. Ich aktywacja prowadzi do wzrostu czuwania, natomiast pobudzenie autoreceptorów H3 (hamujące uwalnianie histaminy) do jego spadku, efekty blokuje podanie antagonistów tych receptorów [135]. Wykazano zwiększone wydzielanie Hi w podwzgórzu oraz prążkowiu podczas czuwania [136], a po stymulacji histaminergicznej wydłużenie czuwania [137]. Przypuszczano, że neurony aktywne w trakcie czuwania w tylnym podwzgórzu są histaminowe [134], jednak zdaniem Steininger i wsp. [19] nie są to tylko neurony histaminowe i nie leżą wyłącznie w obrębie TMN. Bezpośrednie działanie Hi na aktywację EEG jest kwestionowane [138], chociaż zwraca się uwagę na jej udział w procesach poznawczych [139]. Adenozyna (A) Zmniejszenie czasu czuwania i wzrost ilości snu następuje zarówno po systemowym podaniu adenozyny [140], jak i po lokalnych iniekcjach do podstawnego przodomózgowia lub do LDT (laterodorsal tegmental nucleus) [141]. Prawdopodobnie nasenne działanie adenozyny zachodzi poprzez receptory A1 [142], których liczba w podstawnym przodomózgowiu wzrasta podczas deprywacji sennej [143]. Receptory A2a również mogą uczestniczyć w somnogenicznym działaniu A [144]. Natomiast ksantyny (do których należą teofilina i kofeina), będące blokerami receptorów adenozynowych, wywołują stan www.sen.viamedica.pl 25 SEN 2002, Tom 2, Nr 1 wzbudzenia ośrodkowego [145]. Zewnątrzkomórkowe stężenie A w okolicy podstawnego przodomózgowia wzrasta podczas spontanicznego czuwania i obniża się podczas snu. Adenozyna akumuluje się w tej strukturze (i w nieco mniejszym stopniu w korze mózgowej) w pierwszych godzinach deprywacji sennej, natomiast w strukturach istotnych dla indukcji snu (w przednim podwzgórzu, DR, PPN, przednio-brzusznych jądrach wzgórza) jej stężenie nie zmienia się [146]. Według Streckera i wsp. [147] nasenny efekt A może wynikać z jej bezpośredniego wpływu hamującego na cholinergiczne neurony podstawnego przodomózgowia (aktywne podczas czuwania), jak również niebezpośredniego, polegającego na odhamowaniu neuronów, obszaru przedwzrokowego (aktywnych podczas SWS). Drugi mechanizm zachodziłby na drodze presynaptycznego obniżania inhibicji GABA w tym obszarze. Dopamina (DA) Zgromadzono dowody farmakologiczne dotyczące udziału systemu dopaminergicznego w aktywacji EEG. Nasilenie transmisji dopaminergicznej (przez stymulację postsynaptycznych receptorów DA lub blokadę autoreceptorów) wiąże się ze wzrostem poziomu aktywności kory mózgowej i zwiększeniem czasu czuwania [148]. Obniżenie transmisji dopaminergicznej (blokada receptorów postsynaptycznych, stymulacja autoreceptorów DA) zwiększa ilość SWS, redukując czuwanie [149]. Podobne wyniki uzyskał Sebban i wsp. [150], który stwierdził obniżenie mocy sygnału EEG w korze przedczołowej po środkach farmakologicznych zwiększających transmisję DA oraz wzrost mocy po blokadzie dopaminergicznej. Wykazano, że związki zwiększające uwalnianie synaptyczne katecholamin (amfetamina) oraz agoniści receptorów dopaminowych (apomorfina) tłumiąco wpływają na sen [151, 152]. Efekt ten blokuje haloperidol (antagonista receptorów DA). Początkowo uważano, że działanie amfetaminy wiąże się z towarzyszącą dopaminie aktywacją noradrenergiczną, jednak aktywujący EEG wpływ amfetaminy nie zanika po lezjach LC, głównego skupiska neuronów noradrenergicznych [153], zatem działanie to może być swoiste dla dopaminy [154]. Efekt wzbudzenia korowego prawdopodobnie w większym stopniu wyzwalają dopaminowe receptory D1 niż D2 [155]. Desynchronizacji czynności kory mózgowej towarzyszy wzrost aktywności lokomotorycznej, chociaż przypuszcza się, że reakcje ruchowe i aktywację korową mogą kontrolować oddzielne systemy transmiterowe. Na przykład, ograniczone lezje nakrywki śródmózgowia powodowały synchronizację korową bez utraty reaktywności behawioralnej na bodźce [156], podczas gdy lezje bocznego podwzgórza wywoływały somnolencję i areaktywność behawioralną przy zachowanej aktywności korowej [157–159]. 26 Układy modulacyjne Neuromodulatory, takie jak CRH (kortykoliberyna) i ACTH (hormon kortykotropowy), współwystępujące często z omawianymi wyżej mediatorami, można włączyć w regulację stanu czuwania [160]. Podobne własności posiadają także niektóre syntetyczne analogi ACTH [161]. Wykazano również, że neurotensyna wpływa na pobudzenie czuwania: jej iniekcje do podstawnego przodomózgowia obniżają moc sygnału w paśmie delta, powodują wzrost widma mocy w paśmie theta i gamma, równocześnie zwiększają czas czuwania i PS kosztem SWS [162]. Działanie neurotensyny odbywa się przez jej bezpośredni pobudzający wpływ na neurony cholinergiczne, bogate w receptory neurotensynowe [163]. Sen wolnofalowy modulują również neuropeptydy, działanie hipnogeniczne wywierają na przykład GH RH — somatoliberyna, POMC — proopiomelanokortyna i jej pochodne: CLIP (ACTH18-39 — peptyd kortykotropopodobny), VIP — wazoaktywny peptyd jelitowy, oraz a-MSH (ACTH1-13 — hormon a-melanotropowy) [164–166]. Działanie neuromodulacyjne wywierają również prostaglandyny, w różny sposób zmieniając aktywność neuronów obszaru przedwzrokowego oraz podstawnego przodomózgowia [167]. Hormony i neuromodulatory wpływają także na regulację PS, zaś iniekcje prolaktyny i VIP nasilają PS [168]. VIP jest neuromodulatorem współwystępującym z acetylocholiną w wielu strukturach mózgowych [169], między innymi w LDT i jądrze przednim mostu (RPO). Podanie VIP do RPO działa podobnie jak iniekcje karbacholu do tej struktury — indukuje REM [170]. Hormon wzrostu, melatonina i somatostatyna nasilają PS [171–173]. Sen wyrównawczy występujący po deprywacji PS może następować z udziałem POMC i jej pochodnych: CLIP i alfa-MSH [174]. Te neuropeptydy prawdopodobnie uczestniczą także w indukcji PS, występującego po długotrwałej stymulacji elektrycznej jąder szwu [175]. Taka stymulacja aktywuje podwzgórze (wytwarzanie CLIP w jądrze łukowatym), które może zwrotnie pobudzać jądra szwu do somatodendrytycznego uwalniania serotoniny (hamowanie jąder szwu przez autoreceptory 5-HT1A), co z kolei zmniejsza uwalnianie serotoniny w strukturach docelowych i ułatwia rozpoczęcie epizodu PS. n Rola oreksyn/hypokretyn (Ox/Hcrt, oxerin/hypocertin) w procesach aktywacyjnych Nowo odkryte neuropeptydy pobudzające, nazwane oreksynami (ze względu na ich aktywację związaną z zachowaniami pokarmowymi) [176] lub hypokretynami (ze względu na podobieństwo ich budowy do hormonu jelitowego — sekretyny) [177] mają ogromne znaczenie w regulacji stanów czuwania i snu. U szczura wytwarza www.sen.viamedica.pl Edyta Jurkowlaniec, Neurotransmiterowa regulacja snu i czuwania je niewielka liczba (ok. 1200) neuronów bocznego podwzgórza, jądra grzbietowo-przyśrodkowego i obszaru okołosklepieniowego podwzgórza, wykazujących jednak bardzo szerokie projekcje zarówno wstępujące, jak i zstępujące [178–181]. U ludzi obecność neuronów oreksynowych wykazano w bocznym podwzgórzu oraz obszarze okołosklepieniowym tylnego podwzgórza. Prawdopodobnie w większym stopniu unerwiają one obszary kory asocjacyjnej niż przedruchowej i ruchowej [182]. Podobnie jak u szczura, wykazano silne projekcje tych neuronów zarówno do struktur międzymózgowia (okolice pęczka przekątnego/jąder podstawnych, przyśrodkowego wzgórza), jak i pnia mózgu (jądra szwu, miejsce sinawe). Początkowo badania neuronów oreksynowych koncentrowały się wokół ich roli w pobieraniu pokarmu i wody [183, 184]. Jednakże oreksyny nie tylko zwiększają spożycie pokarmu, ale stymulują wiele reakcji ważnych dla homeostazy organizmu, na przykład zwiększają ciśnienie tętnicze i wydzielanie hormonów, zwiększają aktywność ruchową, wywołują stan czuwania [185, 186]. Obecność oreksynowych/hypokretynowych receptorów typów Ox 1 i Ox 2 (lub A i B)/Hctr 1 i Hctr 2, o nieco odmiennym rozmieszczeniu, wykazano w różnych obszarach korowych mózgu szczura (kora prefrontalna i paralimbiczna, hipokamp), we wzgórzu (jądra grupy środkowej, przykomorowe), podwzgórzu (obszar guzowo-suteczkowy, jądro grzbietowo-przyśrodkowe, jądro przykomorowe i inne), w przegrodzie, jądrach szwu i miejsca sinawego, przy czym obecność receptorów Ox 2 wydaje się bardziej powszechna niż Ox 1 [187]. Badania ekspresji białka Fos wskazują na dodatnią korelację aktywności neuronów oreksynowych ze stanem czuwania oraz ujemną ze snem wolnofalowym [188]. Niedobór oreksyn jest przyczyną narkolepsji u zwierząt [189, 190] oraz u ludzi [191, 192]. U człowieka stan ten powstaje w następstwie (lub podczas) silnych emocji bądź wysiłku fizycznego [193]. Dwa najważniejsze objawy narkolepsji: SEN katapleksja (porażenie ruchowe) i nagłe napady snu REM cechują się obecnością aktywacji korowej przy braku reakcji ruchowych, występują w nieodpowiednich sytuacjach i porach doby, bez normalnie obecnych stadiów przejściowych. Różni je obecność lub brak świadomości, a dobowa ilość snu jest raczej prawidłowa, a w każdym razie niezwiększona [181]. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że w obu objawach narkolepsji występuje hamowanie motoneuronów rdzenia kręgowego zależne od aktywacji wielkokomórkowego jądra mostu [194]. Jak się okazało, u ludzi z narkolepsją dochodzi do obniżenia stężenia hypokretyn w płynie mózgowo-rdzeniowym i degeneracji neuronów oreksynowych [195, 196], co wskazuje na ich bezpośredni udział w procesach regulacji czuwania i snu. n Podsumowanie Behawioralne i elektroencefalograficzne przejawy czuwania i snu są wynikiem kompleksowego współdziałania struktur zlokalizowanych na różnych poziomach mózgu. Każda struktura włączona w aktywację korową reprezentuje tylko jedną składową szerokiego systemu wstępującego. Organizacja i hierarchia elementów tego systemu pozostaje w dalszym ciągu mało znana, o czym świadczy ciągła niezgodność badaczy w kwestii przyczyn niedoboru snu: zaburzenia funkcji wzgórza (z racji udziału w tworzeniu rytmów mózgowych), podwzgórza (ze względu na udział w regulacji cyklu sen i czuwanie) czy tworu siatkowatego, zapewniającego niespecyficzne pobudzenie struktur podkorowych i korowych. Mimo że zarówno obraz pętli neuronalnych indukujących fazy snu, a także odpowiadających za wystąpienie różnorodnych reakcji behawioralnych, jak również rola poszczególnych struktur mózgowych w ich wywołaniu są już stosunkowo dobrze poznane, to ich wzajemne powiązania i „przełączanie” między formami behawioru wymagają przeprowadzenia dalszych badań. n Streszczenie Grupy neuronalne inicjujące i podtrzymujące kolejne fazy snu i czuwania składają się na wieloośrodkowy system, którego funkcja jest wypadkową wpływów poszczególnych jego składowych. Czuwanie zależy od wstępującego systemu siatkowatego, którego wpływy docierają do kory mózgowej drogą grzbietową (przez wzgórze) oraz brzuszną (przez podwzgórze i podstawne przodomózgowie). Najważniejsze dla indukcji snu wolnofalowego (SWS, slow wave sleep) są wielkokomórkowe jądra siatkowate rdzenia przedłużonego i mostu, jądra szwu, jądro siatkowate wzgórza, okolica przedwzrokowa i przednie podwzgórze oraz oczodołowo-czołowe okolice kory mózgowej. Struktury istotne dla wywoływania snu paradoksalnego (PS, paradoxical sleep) i towarzyszącej mu atonii mięśniowej obejmują tylną część śródmózgowia i przedniego mostu (z jądrem przednim mostu). Regulacja faz snu i czuwania odbywa się przy udziale różnych układów transmiterowych i neuromodulacyjnych ze zmiennym poziomem aktywności. Zwiększenie transmisji cholinergicznej pojawia się podczas aktywacji kory mózgowej w trakcie czuwania (głównie w neuronach Ach 4 podstawnego przodomózgowia) i PS (głównie w neuronach Ach 5 i Ach 6 jądra konarowomostowego i boczno-grzbietowego nakrywki). Neurony monoaminowe obniżają wyładowania podczas SWS i PS, wyzwalając www.sen.viamedica.pl 27 SEN 2002, Tom 2, Nr 1 aktywność w ważnych dla indukcji PS strukturach śródmózgowiowo-mostowych i opuszkowych. Regulacyjna rola GABA polega na synchronizowaniu czynności struktur mózgowych zarówno we śnie, jak i podczas czuwania. Ostatnio podkreślano rolę neuropeptydów pobudzających (oreksyn/hypokretyn), produkowanych w bocznym podwzgórzu, w regulacji stanów czuwania. Ich niedobór jest przyczyną narkolepsji u ludzi i zwierząt. Słowa kluczowe: sen wolnofalowy, sen paradoksalny, czuwanie, EEG n Piśmiennictwo 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 28 Moruzzi G., Magoun H.W. Brainstem reticular formation and activation of the EEG. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1948; 1: 455–473. Dringenberg H.C., Vanderwolf C.H. Involvement of direct and indirect pathways in electrocorticographic activation. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998; 22: 243–257. Saper C.B., Chou T.C., Scammell T.E. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci. 2001; 24: 726–731. Jones B.E. Basic mechanisms of sleep-wake states. W: Kryger M.H., Roth T., Dement, W.C. red. Principles and practice of sleep medicine. W.B. Saunders Co. Philadelphia 1989: 121–138. Jones B.E. Basis mechanisms of sleep-wake states. W: Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. red. Principles and practice of sleep medicine. W.B. Saunders Co. Philadelphia 2000; 134–153. Vertes R.P. Brainstem control of the events of REM sleep. Prog. Neurobiol. 1984; 22: 241–288. Jones B.E. Paradoxical sleep and its chemical/structural substrates in the brain. Neurosci. 1991; 40: 637–656. Moruzzi G. The sleep-waking cycle. Ergeb. Physiol. Biol. Chem. Exp. Pharmacol. 1972; 64: 1–165. Bremer F. Preoptic hypnogenic area and reticular activating system. Arch. Ital. Biol. 1973; 111: 85–111. Culebras A. Normal sleep physiology and neurobiology. W: LeeChiong T.L., Sateia M.J., Carskadon M.A. red. Sleep medicine. Hanley and Belfus Inc., Philadelphia 2002; 1–6. Buzsaki G., Gage F.H. The cholinergic nucleus basalis: a key structure in neocortical arousal. EXS 1989; 57: 159–171. Szymusiak R., McGinty D. Sleep-related neuronal discharge in the basal forebrain of cats. Brain Res. 1986; 370: 82–92. Szymusiak R. Magnocellular nuclei of the basal forebrain: substrates of sleep and arousal regulation. Sleep 1995; 18: 478–500. Szymusiak R., Alam N., Steininger T.L., McGinty D. Sleep-waking discharge patterns of ventrolateral preoptic/anterior hypothalamic neurons in rats. Brain Res. 1998; 803: 178–188. Osaka T., Matsumura H. Noradrenergic inputs to sleep-related neurons in the preoptic area from the locus coeruleus and the ventrolateral medulla in the rat. Neurosci. Res. 1994; 19: 39–50. Abrahamson E.E., Moore R.Y. The posterior hypothalamic area: chemoarchitecture and afferent connections. Brain Res. 2001; 889: 1–22. Saper C.B. Hypothalamic connections with the cerebral cortex. Prog. Brain Res. 2000; 126: 39–48. Szymusiak R., Iriye T., McGinty D. Sleep-waking discharge of neurons in the posterior lateral hypothalamic area of cats. Brain Res. Bull. 1989; 23: 111–120. Steininger T.L., Alam M.N., Gong H., Szymusiak R., McGinty D. Sleep-waking discharge of neurons in the posterior lateral hypothalamus of the albino rat. Brain Res. 1999; 840: 138–147. Alam M.N., Gong H., Alam T., Jaganath R., McGinty D., Szymusiak R. Sleep-waking discharge patterns of neurons recorded in the rat perifornical lateral hypothalamic area. J. Physiol. 2002; 538: 619–631. El Mansari M., Sakai K., Jouvet M. Unitary characteristics of presumptive cholinergic tegmental neurons during the sleep-waking cycle in freely moving cats. Exp. Brain Res. 1989; 76: 519–529. 22. Steriade M., McCarley R.W. Brainstem control of wakefulness and sleep. Plenum Press. New York 1990; 15–21. 23. Thakkar M.M., Strecker R.E., McCarley R.W. Behavioral state control through differential serotonergic inhibition in the mesopontine cholinergic nuclei: a simultaneous unit recording and microdialysis study. J. Neurosci. 1998; 18: 5490–5497. 24. Gritti I., Mainville L., Jones B.E. GABAergic and other noncholinergic basal forebrain neurons, together with cholinergic neurons, project to the mesocortex and isocortex in the rat. J. Comp. Neurol. 1997; 383: 163–177. 25. Freund T.F., Meskenaite V. Gamma-aminobutyric acid-containing basal forebrain neurons innervate inhibitory interneurons in the neocortex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992; 89: 738–742. 26. Detari L., Vanderwolf C.H. Activity of identified cortically projecting and other basal forebrain neurones during large slow waves and cortical activation in anaesthetized rats. Brain Res. 1987; 437: 1–8. 27. Pulvermuller F., Birbaumer N., Lutzenberger W., Mohr B. Highfrequency brain activity: its possible role in attention, perception and language processing. Prog. Neurobiol. 1997; 52: 427–445. 28. Traub R.D., Spruston N., Soltesz I., Konnerth A., Whittington M.A., Jefferys J.G.R. Gamma-frequency oscillations: a neuronal population phenomenon, regulated by synaptic and intrinsic cellular processes, and inducing synaptic plasticity. Prog. Neurobiol. 1998; 55: 563–575. 29. Kavanau J.L. Memory, sleep, and the evolution of mechanisms of synaptic efficacy maintenance. UCLA Document Services. Los Angeles 1998; 1–146. 30. Maloney K.J., Cape E.G., Gotman J., Jones B.E. High-frequency gamma electroencephalogram activity in association with sleep-wake states and spontaneous behaviors in the rat. Neurosci. 1997; 76: 541–555. 31. Steriade M. Synchronized activities of coupled oscillators in cerebral cortex and thalamus at different levels of vigilance. Cerebr. Cortex 1997; 7: 583–604. 32. Leung L.S. Generation of theta and gamma rhythms in the hippocampus. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998; 22: 275–290. 33. Burgess A.P., Gruzelier J.H. Short duration synchronization of human theta rhythm during recognition memory. Neuroreport 1997; 8: 1039–1042. 34. Klimesch W., Doppelmayr M., Schimke H., Ripper B. Theta synchronization and alpha desynchronization in a memory task. Psychophysiol. 1997; 34: 169–176. 35. Cacot P., Tesolin B., Sebban C. Diurnal variations of EEG power in healthy adults. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1995; 94: 305–312. 36. Creutzfeldt O.D. The different types of EEG waves. W: Creutzfeldt M. red. Cortex Cerebri. Oxford Univ. Press, New York 1995; 165–170. 37. Steriade M., Contreras D., Curro Dossi R., Nunes A. The slow (< 1 Hz) oscillation in reticular thalamic and thalamocortical neurons: scenario of sleep rhythm generation in interacting thalamic and neocortical networks. J. Neurosci. 1993; 13: 3284–3299. 38. Kubicki S., Herrmann W.M. The future of computer-assisted investigation of the polysomnogram: sleep microstructure. J. Clin. Neurophysiol. 1996; 13: 285–294. www.sen.viamedica.pl Edyta Jurkowlaniec, Neurotransmiterowa regulacja snu i czuwania 39. McCarley R.W., Winkelman J.W., Duffy F.H. Human cerebral potentials associated with REM sleep rapid eye movements: links to PGO waves and waking potentials. Brain Res. 1983; 274: 359–364. 40. Denoyer M., Sallanon M., Buda C., Kitahama K., Jouvet M. Neurotoxic lesion of the mesencephalic reticular formation and/or the posterior hypothalamus does not alter waking in the cat. Brain Res. 1991; 539: 287–303. 41. Chou T.C., Bjorkum A.A., Gaus S.E., Lu J., Scammell T.E., Saper C.B. Afferents to the ventrolateral preoptic nucleus. J. Neurosci. 2002; 22: 977–990. 42. Nieuwenhuys R., Geeraedts L.M.C., Veening J.G. The medial forebrain bundle of the rat: I. General introduction. J. Comp. Neurol. 1982; 206: 49–81. 43. Geeraedts L.M., Nieuwenhuys R., Veening J.G. Medial forebrain bundle of the rat: IV. Cytoarchitecture of the caudal (lateral hypothalamic) part of the medial forebrain bundle bed nucleus. J. Comp. Neurol. 1990; 294: 537–568. 44. Teitelbaum P., Epstein A.N. The lateral hypothalamic syndrome: recovery of feeding and drinking after lateral hypothalamic lesions. Psychol. Rev. 1962; 69: 74–90. 45. Marshall J.F., Turner B.H., Teitelbaum P. Sensory neglect produced by lateral hypothalamic damage. Science 1971; 174: 523–525. 46. Trojniar W. Analiza podłoża morfologicznego wybranych objawów zespołu bocznego podwzgórza u szczura. Wydawnictwo Uniwersytetu Gdańskiego, Gdańsk 1991. 47. Danguir J., Nicolaidis S. Cortical activity and sleep in the rat lateral hypothalamic syndrome. Brain Res. 1980; 185: 305–321. 48. Trojniar W., Jurkowlaniec E., Orzeł-Gryglewska J., Tokarski J. The effect of lateral hypothalamic lesions on spontaneous EEG pattern in rats. Acta Neurobiol. Exp. 1987; 47: 27–43. 49. Jurkowlaniec E., Trojniar W., Tokarski J. Daily pattern of EEG activity in rats with lateral hypothalamic lesions. J. Physiol. Pharmacol. 1994; 45: 399–411. 50. Jurkowlaniec E., Trojniar W., Ozorowska T., Tokarski J. Differential effect of the damage to the lateral hypothalamic area on hippocampal theta rhythm during waking and paradoxical sleep. Acta Neurobiol. Exp. 1989; 49: 153–169. 51. Steriade M. Mechanisms underlying cortical activation: neuronal organization and properties of the midbrain reticular core and intralaminar thalamic nuclei. W: Pompeiano O., Marsam C.A. red. Brain mechanisms and perceptual awareness. Raven Press, New York 1981; 327–377. 52. Woolf N.J. Cholinergic systems in mammalian brain and spinal cord. Prog. Neurobiol. 1991; 37: 475–524. 53. Mesulam M.M., Mufson E.J., Wainer B.H., Levey A.I. Central cholinergic pathways in the rat: an overview based on an alternative nomenclature (Ch1-Ch6). Neurosci. 1983; 10: 1185–1201. 54. Wenk H., Bigl V., Meyer U. Cholinergic projections from magnocellular nuclei of the basal forebrain to cortical areas in rats. Brain Res. 1980; 2: 295–316. 55. Fibiger H.C. The organization and some projections of cholinergic neurons of the mammalian forebrain. Brain Res. 1982; 257: 327–388. 56. Wainer B.H., Steininger T.L., Roback J.D., Burke-Watson M.A., Mufson E.J., Kordower J. Ascending cholinergic pathways: functional organization and implications for disease models. Prog. Brain Res. 1993; 98: 9–30. 57. Steriade M., Parent A., Pare D., Smith Y. Cholinergic and noncholinergic neurons of cat basal forebrain project to reticular and mediodorsal thalamic nuclei. Brain Res. 1987; 408: 372– 376. 58. Hallanger A.E., Price S.D., Lee H.J., Steininger T.L., Wainer B.H. Ultrastructure of cholinergic synaptic terminals in the thalamic anteroventral, ventroposterior, and dorsal lateral geniculate nuclei of the rat. J. Comp. Neurol. 1990; 299: 482–492. 59. Gritti I., Mariotti M., Mancia M. GABAergic and cholinergic basal forebrain and preoptic-anterior hypothalamic projections to 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. SEN the mediodorsal nucleus of the thalamus in the cat. Neurosci. 1998; 85: 149–178. Saper C.B. Organization of cerebral cortical afferent systems in the rat. II. Magnocellular basal nucleus. J. Comp. Neurol. 1984; 222: 313–342. Mesulam M.M. Central cholinergic pathways. Neuroanatomy and some behavioral implications. W: Avoli M., Reader T.A., Dykes R.W., Gloor P. red. Neurotransmitters and Cortical Function. Plenum Publ. Corp. Boston, Massachusetts 1988; 237–260. Casamenti F., Deffenu G., Abbamondi A.L., Pepeu G. Changes in cortical acetylcholine output induced by modulation of the nucleus basalis. Brain Res. Bull. 1986; 16: 689–695. Kurosawa M., Sato A., Sato Y. Stimulation of the nucleus basalis of Meynert increases acetylcholine release in the cerebral cortex in rats. Neurosci. Lett. 1989; 98: 45–50. Buzsaki G., Bickford R.G., Ponomareff G., Thal L.J., Mandel R., Gage F.H. Nucleus basalis and thalamic control of neocortical activity in the freely moving rat. J. Neurosci. 1988; 8: 4007–4026. Rye D.B., Saper C.B., Lee H.J., Wainer B.H. Pedunculopontine tegmental nucleus of the rat: cytoarchitecture, cytochemistry, and some extrapyramidal connections of the mesopontine tegmentum. J. Comp. Neurol. 1987; 259: 483–528. Jones B.E., Yang T.Z. The efferent projections from the reticular formation and the locus coeruleus studied by anterograde and retrograde axonal transport in the rat. J. Comp. Neurol. 1985; 56: 1–22. Steriade M., Datta S., Pare D., Oakson G., Curro Dossi R.C. Neuronal activities in brain-stem cholinergic nuclei related to tonic activation processes in thalamocortical systems. J. Neurosci. 1990; 10: 2541–2559. Kayama Y., Ohta M., Jodo E. Firing of „possibly” cholinergic neurons in the rat laterodorsal tegmental nucleus during sleep and wakefulness. Brain Res. 1992; 569: 210–220. Manns I.D., Mainville L., Jones B.E. Evidence for glutamate, in addition to acetylcholine and GABA, neurotransmitter synthesis in basal forebrain neurons projecting to the entorhinal cortex. Neurosci. 2001; 107: 249–263. Cape E.G., Jones B.E. Effects of glutamate agonist versus procaine microinjections into the basal forebrain cholinergic cell area upon gamma and theta EEG activity and sleep-wake state. Eur. J. Neurosci. 2000; 12: 2166–2184. Van den Pol A.N. Glutamate and aspartate immunoreactivity in hypothalamic presynaptic axons. J. Neurosci. 1991; 11: 2087–2101. Azuma S., Kodama T., Honda, K. Inoue S. State-dependent changes of extracellular glutamate in the medial preoptic area in freely behaving rats. Neurosci. Lett. 1996; 214: 179–182. Kodama T., Honda Y. Acetylcholine and glutamate release during sleep-wakefulness in the pedunculopontine tegmental nucleus and norepinephrine changes regulated by nitric oxide. Psychiatry Clin. Neurosci. 1999; 53: 109–111. Inglis W.L., Winn P. The pedunculopontine tegmental nucleus: where the striatum meets the reticular formation. Prog. Neurobiol. 1995; 47: 1–29. Rye D.B. Contributions of the pedunculopontine region to normal and altered REM sleep. Sleep 1997; 20: 757–788. Jones B.E. Reticular formation. Cytoarchitecture, transmitters and projections. W: Paxinos G. red. The Rat Nervous System. Academic Press. New South Wales, Australia 1994; 155–171. Lancel M., Cronlein T. A.M., Faulhaber J. Role of GABA A receptors in sleep regulation. Differential effects of muscimol and midazolam on sleep in rats. Neuropsychopharmacol. 1996; 15: 63–74. Faulhaber J., Steiger A., Lancel M. The GABA A agonist THIP produces slow wave sleep and reduces spindling activity in NREM sleep in humans. Psychopharmacol. 1997; 130: 285–291. Gauthier P., Arnaud C., Gandolfo G., Gottesmann C. Influence of a GABA(B) receptor antagonist on the sleep-waking cycle in the rat. Brain Res. 1997; 773: 8–14. www.sen.viamedica.pl 29 SEN 2002, Tom 2, Nr 1 80. Paredes R.G., Agmo A. GABA and behavior: the role of receptor subtypes. Neurosci. Biobehav. Rev. 1992; 16: 145–170. 81. Palacios J.M., Wamsley J.K., Kuhar M.J. High affinity GABA receptors-autoradiographic localization. Brain Res. 1981; 222: 285–307. 82. Bowery N.G., Hudson A.L., Price G.W. GABA A and GABA B receptor site distribution in the rat central nervous system. Neurosci. 1987; 20: 365–383. 83. De Luka S.R., Protic S., Vrbaski S.R. Gamma aminobutyric acid — its function, disorders and their sequelae. Med. Pregl. 1998; 51: 319–324. 84. Gottesmann C. GABA mechanisms and sleep. Neurosci. 2002; 111: 231–239. 85. McIntyre T.D., Alpern H.P. GABAergic drugs can enhance or attenuate chlordiazepoxide-induced sleep time in a heterogeneous strain of mice. Pharmacol. Biochem. Behav. 1986; 25: 1077–1081. 86. Jones E.G. GABAergic neurons and their role in cortical plasticity in primates. Cereb. Cortex 1993; 3: 361–372. 87. Krnjevic K., Schwartz S. The action of gamma-aminobutyric acid on cortical neurones. Exp. Brain Res. 1967; 3: 320–336. 88. Vincent S.R., Kimura H., McGeer E.G. A histochemical study of GABA-transaminase in the efferents of the pallidum. Brain Res. 1982; 241: 162–165. 89. Vincent S.R., Hokfelt T., Skirboll L.R., Wu J.Y. Hypothalamic gamma-aminobutyric acid neurons project to the neocortex. Science 1983; 220: 1309–1311. 90. Steriade M. Corticothalamic networks, oscillations, and plasticity. Adv. Neurol. 1998; 77: 105–134. 91. McCormick D.A., Bal T. Sleep and arousal: thalamocortical mechanisms. Annu. Rev. Neurosci. 1997; 20: 185–215. 92. Nitz D., Siegel J.M. GABA release in the dorsal raphe nucleus: role in the control of REM sleep. Am. J. Physiol. 1997; 273: R451–R455. 93. Nitz D., Siegel J.M. GABA release in the locus coeruleus as a function of sleep/wake state. Neurosci. 1997; 78: 795–801. 94. Sherin J.E., Elmquist J.K., Torrealba F., Saper C.B. Innervation of histaminergic tuberomammillary neurons by GABAergic and galaninergic neurons in the ventrolateral preoptic nucleus of the rat. J. Neurosci. 1998; 18: 4705–4721. 95. Buzsaki G. Functions for interneuronal nets in the hippocampus. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1997; 75: 508–515. 96. Buzsaki G., Chrobak J.J. Temporal structure in spatially organized neuronal ensembles: a role for interneuronal networks. Curr. Opin. Neurobiol. 1995; 5: 504–510. 97. Cobb S.R., Buhl E.H., Halasy K., Paulsen O., Somogyi P. Synchronization of neuronal activity in hippocampus by individual GABAergic interneurons. Nature 1995; 378: 75–78. 98. Tamas G., Buhl E.H., Lorincz A., Somogyi P. Proximally targeted GABAergic synapses and gap junctions synchronize cortical interneurons. Nat. Neurosci. 2000; 3: 366–371. 99. Dahlstrom A., Fuxe K. Localization of monoamines in the lower brain stem. Experientia 1964; 20: 398–399. 100. Ungerstedt U. Stereotaxic mapping of the monoamine pathways in the rat brain. Acta Physiol. Scand. 1971; 367: 1–48. 101. Steinbusch H.W. Distribution of serotonin-immunoreactivity in the central nervous system of the rat-cell bodies and terminals. Neurosci. 1981; 6: 557–618. 102. Jacobs B.L., Azmitia E.C. Structure and function of the brain serotonin system. Physiol. Rev. 1992; 72: 165–229. 103. Jacobs B.L., Fornal C.A. Activation of 5-HT neuronal activity during motor behavior. Semin. Neurosci. 1995; 7: 401–408. 104. Grimaldi B., Fillion G. 5-HT-moduline controls serotonergic activity: implication in neuroimmune reciprocal regulation mechanisms. Prog. Neurobiol. 2000; 60: 1–12. 105. Jacobs B.L., Fornal C.A. Activity of brain serotonergic neurons in the behaving animal. Pharmacol. Rev. 1991; 43: 563–578. 30 106. Sprouse J.S., Aghajanian G.K. Electrophysiological responses of serotoninergic dorsal raphe neurons to 5-HT1A and 5-HT1B agonists. Synapse 1987; 1: 3–9. 107. Galzin A.M., Poirier M.F., Lista A., Chodkiewicz J.P., Blier P., Ramdine R. i wsp. Characterization of the 5-hydroxytryptamine receptor modulating the release of 5-[3H]hydroxytryptamine in slices of the human neocortex. J. Neurochem. 1992; 59: 1293–1301. 108. Monti J.M., Monti D. Role of dorsal raphe nucleus serotonin 5HT1A receptor in the regulation of REM sleep. Life Sci. 2000; 66: 1999–2012. 109. Gervasoni D., Peyron C., Rampon C., Barbagli B., Chouvet G., Urbain N. i wsp. Role and origin of the GABAergic innervation of dorsal raphe serotonergic neurons. J. Neurosci. 2000; 20: 4217–4225. 110. Vertes R.P., Kinney G.G., Kocsis B., Fortin W.J. Pharmacological suppression of the median raphe nucleus with serotonin 1A agonists, 8-OH-DPAT and buspirone, produces hippocampal theta rhythm in the rat. Neurosci. 1994; 60: 441–451. 111. Vinogradova O.S., Kitchigina V.F., Kudina T.A., Zenchenko K.I. Spontaneous activity and sensory responses of hippocampal neurons during persistent theta-rhythm evoked by median raphe nucleus blockade in rabbit. Neurosci. 1999; 94: 745–753. 112. Vanderwolf C.H., Leung L.W.S., Baker G.B., Stewart D.J. The role of serotonin in the control of cerebral activity: studies with intracerebral 5,7-dihydroxytryptamine. Brain Res. 1989; 504: 181–191. 113. Bjorvatn B., Fagerland S., Eid T., Ursin R. Sleep/waking effects of a selective 5-HT1A receptor agonist given systemically as well as perfused in the dorsal raphe nucleus in rats. Brain Res. 1997; 770: 81–88. 114. Seifritz E., Stahl S.M., Gillin J.C. Human sleep EEG following the 5-HT1A antagonist pindolol: possible disinhibition of raphe neuron activity. Brain Res. 1997; 759: 84–91. 115. Peck B.K., Vanderwolf C.H. Effects of raphe stimulation on hippocampal and neocortical activity and behaviour. Brain Res. 1991; 568: 244–252. 116. Jouvet M., Bobillier P., Pujol J.F., Renault J. Permanent insomnia and diminution of cerebral serotonin due to lesion of the raphe system in cats. J. Physiol. 1967; 59: 248. 117. Denoyer M., Sallanon M., Kitahama K., Aubert C., Jouvet M. Reversibility of para-chlorophenylalanine-induced insomnia by intrahypothalamic microinjection of L-5-hydroxytryptophan. Neurosci. 1989; 28: 83–94. 118. Touret M., Sarda N., Gharib A., Geffard M., Jouvet M. The role of 5-hydroxytryptophan (5-HTP) in the regulation of the sleep/ wake cycle in parachlorophenylalanine (p-CPA) pretreated rat: a multiple approach study. Exp. Brain Res. 1991; 86: 117–124. 119. Jouvet M. Sleep and serotonin: an unfinished story. Neuropsychopharmacol. 1999; 21: 24S–27S. 120. Borbely A.A., Achermann P. Concepts and models of sleep regulation: an overview. J. Sleep Res. 1992; 1: 63–79. 121. Sallanon M., Janin M., Buda C., Jouvet M. Serotoninergic mechanisms and sleep rebound. Brain Res. 1983; 268: 95–104. 122. Portas C.M., Bjorvatn B., Ursin R. Serotonin and the sleep/wake cycle: special emphasis on microdialysis studies. Prog. Neurobiol. 2000; 60: 13–35. 123. Dringenberg H.C., Vanderwolf C.H. 5-hydroxytryptamine (5-HT) agonists: effects on neocortical slow wave activity after combined muscarinic and serotonergic blockade. Brain Res. 1996; 728: 181–187. 124. Morrison J.H., Foote S.L. Noradrenergic and serotoninergic innervation of cortical, thalamic, and tectal visual structures in Old and New World monkeys. J. Comp. Neurol. 1986; 243: 117–138. 125. Aston-Jones G., Bloom F.E. Activity of norepinephrine-containing locus coeruleus neurons in behaving rats anticipates fluctuations in the sleep-waking cycle. J. Neurosci. 1981; 1: 876–886. 126. Gervasoni D., Darracq L., Fort P., Souliere F., Chouvet G., Luppi P.H. Electrophysiological evidence that noradrenergic neurons www.sen.viamedica.pl Edyta Jurkowlaniec, Neurotransmiterowa regulacja snu i czuwania of the rat locus coeruleus are tonically inhibited by GABA during sleep. Eur. J. Neurosci. 1998; 10: 964–970. 127. Vanderwolf C.H., Baker G.B. The role of brain noradrenaline in cortical activation and behavior: a study of lesions of the locus coeruleus, medial thalamus and hippocampus-neocortex and of muscarinic blockade in the rat. Behav. Brain Res. 1996; 78: 225–234. 128. Mohan Kumar V., Datta S., Chhina G.S., Gandhi N., Singh B. Sleep-awake responses elicited from medial preoptic area on application of norepinephrine and phenoxybenzamine in free moving rats. Brain Res. 1984; 322: 322–325. 129. Brown R.E., Stevens D.R., Haas H.L. The physiology of brain histamine. Prog. Neurobiol. 2001; 63: 637–672. 130. Watanabe T., Taguchi Y., Shiosaka S., Tanaka J., Kubota H., Terano Y. i wsp. Distribution of the histaminergic neuron system in the central nervous system of rats; a fluorescent immunohistochemical analysis with histidine decarboxylase as a marker. Brain Res. 1984; 295: 13–25. 131. Inagaki N., Yamatodani A., Ando-Yamamoto M., Tohyama M., Watanabe T., Wada H. Organization of histaminergic fibers in the rat brain. J. Comp. Neurol. 1988; 273: 283–300. 132. Yang Q.Z., Hatton G.I. Electrophysiology of excitatory and inhibitory afferents to rat histaminergic tuberomammillary nucleus neurons from hypothalamic and forebrain sites. Brain Res. 1997; 773: 162–172. 133. Wouterlood F.G., Steinbusch H.W., Luiten P.G., Bol J.G. Projection from the prefrontal cortex to histaminergic cell groups in the posterior hypothalamic region of the rat. Anterograde tracing with Phaseolus vulgaris leucoagglutinin combined with immunocytochemistry of histidine decarboxylase. Brain Res. 1987; 406: 330–336. 134. Vanni-Mercier G., Sakai K., Salvert D., Jouvet M. Waking-state specific neurons in the posterior hypothalamus of the cat. W: Koella W.P., Rüther E., Shulz H. red. Sleep’84. Gustaw Fisher Verlag, Stuttgart-New York 1984; 238–240. 135. Lin J.S., Sakai K., Vanni-Mercier G., Arrang J.M., Garbarg M., Schwartz J.C. i wsp. Involvement of histaminergic neurons in arousal mechanisms demonstrated with H3-receptor ligands in the cat. Brain Res. 1990; 523: 325–330. 136. Russell W.L., Henry D.P., Phebus L.A., Clemens J.A. Release of histamine in rat hypothalamus and corpus striatum in vivo. Brain Res. 1990; 512: 95–101. 137. Lin J.S., Sakai K., Jouvet M. Evidence for histaminergic arousal mechanisms in the hypothalamus of cat. Neuropharmacol. 1988; 27: 111–122. 138. Servos P., Barke K.E., Hough L.B., Vanderwolf C.H. Histamine does not play an essential role in electrocortical activation during waking behavior. Brain Res. 1994; 636: 98–102. 139. Passani M.B., Bacciottini L., Mannaioni P.F., Blandina P. Central histaminergic system and cognition. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000; 24: 107–113. 140. Virus R.M., Djuricic-Nedelson M., Radulovacki M., Green R.D. The effects of adenosine and 2'-deoxycoformycin on sleep and wakefulness in rats. Neuropharmacol. 1983; 22: 1401–1404. 141. Portas C.M., Thakkar M., Rainnie D.G., Greene R. W., McCarley R.W. Role of adenosine in behavioral state modulation: a microdialysis study in the freely moving cat. Neurosci. 1997; 79: 225–235. 142. Radulovacki M., Virus R.M., Djuricic-Nedelson M., Green R.D. Adenosine analogs and sleep in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984; 228: 268–274. 143. Basheer R., Porkka-Heiskanen T., Strecker R.E., Thakkar M.M., McCarley R.W. Adenosine as a biological signal mediating sleepiness following prolonged wakefulness. Biol. Signals Recept. 2000; 9: 319–327. 144. Scammell T.E., Gerashchenko D.Y., Mochizuki T., McCarthy M.T., Estabrooke I.V., Sears C.A. i wsp. An adenosine A2a agonist increases sleep and induces Fos in ventrolateral preoptic neurons. Neurosci. 2001; 107: 653–663. SEN 145. Yanik G., Glaum S., Radulovacki M. The dose-response effects of caffeine on sleep in rats. Brain Res. 1987; 403: 177–180. 146. Porkka-Heiskanen T., Strecker R.E., McCarley R.W. Brain sitespecificity of extracellular adenosine concentration changes during sleep deprivation and spontaneous sleep: an in vivo microdialysis study. Neurosci. 2000; 99: 507–517. 147. Strecker R.E., Morairty S., Thakkar M.M., Porkka-Heiskanen T., Basheer R., Dauphin L.J. i wsp. Adenosinergic modulation of basal forebrain and preoptic/anterior hypothalamic neuronal activity in the control of behavioral state. Behav. Brain Res. 2000; 115: 183–204. 148. Ongini E., Caporali M.G. Differential effect of dopamine D-1 and D-2 receptor agonists on EEG activity and behaviour in the rabbit. Neuropharmacol. 1987; 26: 355–360. 149. Bagetta G., Corasaniti M.T., Strongoli M.C., Sakurada S., Nistico G. Electrocortical spectrum power effects of different classes of neuroleptics in rats. J. Psychiat. Res. 1987; 21: 93–99. 150. Sebban C., Zhang X.Q., Tesolin-Decros B., Millan M.J., Spedding M. Changes in EEG spectral power in the prefrontal cortex of conscious rats elicited by drugs interacting with dopaminergic and noradrenergic transmission. Br. J. Pharmacol. 1999; 128: 1045–1054. 151. Cianchetti C., Masala C., Mangoni A., Gessa G.L. Suppresion of REM and delta sleep by apomorphine in man: a dopamine mimetic effect. Psychopharmacol. 1980; 67: 61–65. 152. Cianchetti C., Masala C., Olivari P., Giordano G. Sleep pattern alterations by naloxone. Partial prevention by haloperidol. Psychopharmacol. 1984; 83: 179–182. 153. Jones B.E., Harper S.T., Halaris A.E. Effects of locus coeruleus lesions upon cerebral monoamine content, sleep-wakefulness states and the response to amphetamine in the cat. Brain Res. 1977; 124: 473–496. 154. Lin J.S., Roussel B., Akaoka H., Fort P., Debilly G., Jouvet M. Role of catecholamines in the modafinil and amphetamine induced wakefulness, a comparative pharmacological study in the cat. Brain Res. 1992; 591: 319–326. 155. Ferger B., Kropf W., Kuschinsky K. Studies on electroencephalogram (EEG) in rats suggest that moderate doses of cocaine or damphetamine activate D1 rather than D2 receptors. Psychopharmacol. 1994; 114: 29–308. 156. Feldman S.M., Waller H.J. Dissociation of electrocortical activation and behavioural arousal. Nature 1962; 196: 1320–1322. 157. Kolb B., Whishaw I.Q. Effects of brain lesions and atropine on hippocampal and neocortical electroencephalograms in the rat. Exp. Neurol. 1977; 56: 1–22. 158. Trojniar W., Jurkowlaniec E., Ozorowska T. Disturbances in sleep-waking pattern and cortical desynchronization after lateral hypothalamic damage: effect of the size of the lesion. Acta Neurobiol. Exp. 1990; 50: 81–91. 159. Jurkowlaniec E., Orzeł-Gryglewska J., Trojniar W. Sleep waking pattern and motor activity after lateral hypothalamic damage. Acta Neurobiol. Exp. 1994; 54: 283–284. 160. Chang F.C., Opp M.R. Corticotropin-releasing hormone (CRH) as a regulator of waking. Neurosci. Biobehav. Rev. 2001; 25: 445–453. 161. Steiger A., Guldner J., Knisatschek H., Rothe B., Lauer C., Holsboer F. Effects of an ACTH/MSH(4-9) analog (HOE 427) on the sleep EEG and nocturnal hormonal secretion in humans. Peptides 1991; 12: 1007–1010. 162. Cape E.G., Manns I.D., Alonso A., Beaudet A., Jones B.E. Neurotensin-induced bursting of cholinergic basal forebrain neurons promotes gamma and theta cortical activity together with waking and paradoxical sleep. J. Neurosci. 2000; 20: 8452–8461. 163. Morin A.J., Beaudet A. Origin of the neurotensinergic innervation of the rat basal forebrain studied by retrograde transport of cholera toxin. J. Comp. Neurol. 1998; 391: 30–41. 164. Obal F.Jr, Alfoldi P., Cady A.B., Johannsen L., Sary G., Krueger J.M. Growth hormone-releasing factor enhances sleep in rats and rabbits. Am. J. Physiol. 1988; 255: R310–R316. www.sen.viamedica.pl 31 SEN 2002, Tom 2, Nr 1 165. Borbely A.A., Tobler I. Endogenous sleep-promoting substances and sleep regulation. Physiol. Rev. 1989; 69: 605–670. 166. Chastrette N., Cespuglio R., Lin Y.L., Jouvet M. Proopiomelanocortin (POMC)-derived peptides and sleep in the rat. Część 2. Aminergic regulatory processes. Neuropeptides 1990; 15: 75–88. 167. Osaka T., Hayaishi O. Prostaglandin D2 modulates sleep-related and noradrenaline-induced activity of preoptic and basal forebrain neurons in the rat. Neurosci. Res. 1995; 23: 257–268. 168. Obal F.Jr., Opp M., Cady A.B., Johannsen L., Krueger J.M. Prolactin, vasoactive intestinal peptide, and peptide histidine methionine elicit selective increases in REM sleep in rabbits. Brain Res. 1989; 490: 292–300. 169. Dietl M.M., Hof P.R., Martin J.L., Magistretti P.J., Palacios J.M. Autoradiographic analysis of the distribution of vasoactive intestinal peptide binding sites in the vertebrate central nervous system: a phylogenetic study. Brain Res. 1990; 520: 14–26. 170. Bourgin P., Ahnaou A., Laporte A.M., Hamon M., Adrien J. Rapid eye movement sleep induction by vasoactive intestinal peptide infused into the oral pontine tegmentum of the rat may involve muscarinic receptors. Neurosci. 1999; 89: 291–302. 171. Drucker-Colin R.R., Spanis C.W., Hunyadi J., Sassin J.F., McGaugh J.L. Growth hormone effects on sleep and wakefulness in the rat. Neuroendocrinol. 1975; 18: 1–8. 172. Cajochen C., Krauchi K., Mori D., Graw P., Wirz-Justice A. Melatonin and S-20098 increase REM sleep and wake-up propensity without modifying NREM sleep homeostasis. Am. J. Physiol. 1997; 272: R1189–R1196. 173. Beranek L., Obal F.Jr, Taishi P., Bodosi B., Laczi F., Krueger J.M. Changes in rat sleep after single and repeated injections of the long-acting somatostatin analog octreotide. Am. J. Physiol. 1997; 273: R1484–R1491. 174. Gonzalez M.M., Valatx J.L., Debilly G. Role of the locus coeruleus in the sleep rebound following two different sleep deprivation methods in the rat. Brain Res. 1996; 740: 215–226. 175. Houdouin F., Cespuglio R., Jouvet M. Effects induced by the electrical stimulation of the nucleus raphe dorsalis upon hypothalamic release of 5-hydroxyindole compounds and sleep parameters in the rat. Brain Res. 1991; 565: 48–56. 176. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli R.M., Tanaka H. i wsp. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998; 92: 15–36. 177. De Lecea L., Kilduff T.S., Peyron C., Gao X., Foye P.E., Danielson P.E. i wsp. The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95: 322–327. 178. Nambu T., Sakurai T., Mizukami K., Hosoya Y., Yanagisawa M., Goto K. Distribution of orexin neurons in the adult rat brain. Brain Res. 1999; 827: 243–260. 179. Mignot E. A commentary on the neurobiology of the hypocretin/ orexin system. Neuropsychopharmacol. 2001; 25: S5–13. 32 180. Salin-Pascual R., Gerashchenko D., Greco M., Blanco-Centurion C., Shiromani P.J. Hypothalamic regulation of sleep. Neuropsychopharmacol. 2001; 25: S21–S27. 181. Siegel J.M., Moore R., Thannickal T., Nienhuis R. A brief history of hypocretin/orexin and narcolepsy. Neuropsychopharmacol. 2001; 25: S14–S20. 182. Moore R.Y., Abrahamson E.A., Van Den Pol A. The hypocretin neuron system: an arousal system in the human brain. Arch. Ital. Biol. 2001; 139: 195–205. 183. Dube M.G., Kalra S.P., Kalra P.S. Food intake elicited by central administration of orexins/hypocretins: identification of hypothalamic sites of action. Brain Res. 1999; 842: 473–477. 184. Kunii K., Yamanaka A., Nambu T., Matsuzaki I., Goto K., Sakurai T. Orexins/hypocretins regulate drinking behaviour. Brain Res. 1999; 842: 256–261. 185. Sutcliffe J.G., de Lecea L. The hypocretins: excitatory neuromodulatory peptides for multiple homeostatic systems, including sleep and feeding. J. Neurosci. Res. 2000; 62: 161–168. 186. Scammell T.E. Wakefulness: an eye-opening perspective on orexin neurons. Curr. Biol. 2001; 11: R769–R771. 187. Marcus J.N., Aschkenasi C.J., Lee C.E., Chemelli R.M., Saper C.B., Yanagisawa M. i wsp. Differential expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain. J. Comp. Neurol. 2001; 435: 6–25. 188. Estabrooke I.V., McCarthy M.T., Ko E., Chou T.C., Chemelli R.M., Yanagisawa M. i wsp. Fos expression in orexin neurons varies with behavioral state. J. Neurosci. 2001; 21: 1656–1662. 189. Chemelli R.M., Willie J.T., Sinton C.M., Elmquist J.K., Scammell T., Lee C. i wsp. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999; 98: 437–451. 190. Lin L., Faraco J., Li R., Kadotani H., Rogers W., Lin X. i wsp. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell 1999; 98: 365–376. 191. Nishino S., Ripley B., Overeem S., Lammers G.J., Mignot E. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet 2000; 355: 39–40. 192. Nishino S., Ripley B., Overeem S., Nevsimalova S., Lammers G.J., Vankova J. i wsp. Low cerebrospinal fluid hypocretin (orexin) and altered energy homeostasis in human narcolepsy. Ann. Neurol. 2001; 50: 381–388. 193. Siegel J.M. Narcolepsy. Scientific American Center for Sleep Research. Siegel Lab, Los Angeles 2000. 194. Lai Y.Y., Siegel J.M. Pontomedullary glutamate receptors mediating locomotion and muscle tone suppression. J. Neurosci. 1991; 11: 2931–2937. 195. Thannickal T.C., Moore R.Y., Nienhuis R., Ramanathan L., Gulyani S., Aldrich M. i wsp. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 2000; 27: 469–474. 196. Thorpy M. Current concepts in the etiology, diagnosis and treatment of narcolepsy. Sleep Med. 2001; 2: 5–17. www.sen.viamedica.pl
