Immunologia ciąży

Immunologia ciąży
Jacek Sieńko
II Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Warszawie
Immunologia ciąży
Aspekty immunologiczne ciąży
fizjologicznej
 Immunologia nadciśnienia ciążowego
 Zespół antyfosfolipidowy
 Choroba hemolityczna płodu i noworodka

Immunologia ciąży fizjologicznej
Jajo płodowe –allograft
 Odrzucanie przeszczepu – 7-111 dni
 Fizjoloiczny czas trwania ciąży – 259-293
dni

Modele immunologicznej tolerancji
płodu
płód
łożysko
macica
niska
antygenowość
brak antygenów organ
uprzywilejowany
immunologicznie
swoista supresja
odpowiedzi
komórkowej
maskowanie
antygenów
lokalna
niespecyficzna
immunosupresja
matka
globalna
niespecyficzna
immunosupresja
częściowa
swoiste czynniki
blokada aferentna blokujące
odpowiedzi imm.
swoista supresja
odpowiedzi
komórkowej
Czynniki płodowe

Alfa-fetoproteina
 Naturalne komórki supresorowe
 Komórki veto
 Przeciwciała IgM przeciwko limfocytom Tc
Rola trofoblastu




Słaba ekspresja antygenów układu HLA I i II
Oporność na działanie cytokin (TNF, IFN)
Maskowanie antygenów
Obecność HLA-G –
– inaktywacja NK, Tc
– Indukcja wytwarzania LGL i Ts
Absorbcja przeciwciał matki
Wytwarzanie czynników immunosupresyjnych
(TGF2, IL-10, HSF, PAPP-A, progesteron)
 Prostaglandyny
 Bariera mukopolisacharydowa


Rola progesteronu w ciąży

Supresja odpowiedzi immunologicznej ze strony
matki podczas implantacji
– Hamowanie limfocytów Th1

↑syntezy PIBF (progesterone-induced blocking factor)
– Supresja cytokin antyciążowych
– Blokowanie limfocytów T cytotoksycznych
– Supresja komórek NK
– Pośredni wpływ hamujący na odpowiedź związaną z Th1
Działanie immunomodulacyjne progesteronu w ciąży
IMPLANTACJA
Reakcja na przeszczep allogeniczny
Połączenie P-PR
Prawidłowe stężenie P
P-ciała asymetryczne
Tor Th2 (IL-4,5,6,9,10)
supresja
kom.NK
Stymulacja odp.humoralnej
Tolerancja przeszczepu
UTRZYMANIE CIĄŻY
Synteza PIBF
Obniżone stężenie P
P-ciała symetryczne
Tor Th1 (IFN, IL-2
aktywacja kom. NK
(LAK)
Reakcja cytotoksyczna
Odrzucenie przeszczepu
PORONIENIE
Rola ciężarnej macicy
Częściowa blokada drogi wstępującej odpowiedzi
immunologicznej
 Organ uprzywilejowany immunologicznie
 Miejscowe działanie hormonów sterydowych

Czynniki matczyne





Alfa2-makroglobulina
Uromodulina
Kompleksy immunologiczne
Komórki supresorowe
Przeciwciała blokujące
– Od 4-12 Hbd
– Sieć idiotypowo-antyidiotypowa
Implantacja
Odpowiedź komórkowa w ciąży
fizjologicznej

Liczba CD4 i CD8 bez zmian
  Tsi (CD4/CD45RA)
 ↓ CD4/CD29
  cytokin typu Th2 (IL-4, IL-5, IL-6,
IL-10)
 ↓ cytokin typu Th1 (IL-1, IL-2, TNF,
IFN-gamma)
 ↓ NK
Odpowiedź humoralna w ciąży
fizjologicznej
↓ liczby limfocytów B
 Prawidłowa funkcja limf. B
  B1 – autoprzeciwciała regulatorowe
 Wytwarzanie przeciwciał blokujących

Nadciśnienie indukowane ciążą





Molekuły adhezyjne
Zaburzenia równowagi Th1/Th2
Makrofagi i cytokiny prozapalne (TNF)
Antygeny zgodności tkankowej
Zmiany stosunku limfocytów Th do Ts
Zespół antyfosfolipidowy
Definicja:
 współistnienie co najmniej jednego objawu
klinicznego i jednego laboratoryjnego.
Zespół antyfosfolipidowy

Objawy kliniczne:
1. ≥ 1 epizod zakrzepowy tętniczy, żylny z wyjątkiem żył
powierzch. (doppler lub histopat.)
2. ≥ 1 obumarcie wcześniej prawidł. płodu >10 tyg.
3. ≥ 1 poród <34 tyg. ciąży płodu o prawidłowej
morfologii z PIH lub IUGR
4. ≥ 3 kolejnych poronień do 10 tyg. ciąży po
wykluczeniu wad narządu rodnego, zaburzeń
genetycznych i hormonalnych.
Definicja cd.

Objawy laboratoryjne:
1. aCL w mianach średnich/wysokich >20 j.m. w
dwukrotnie pobranych próbkach w odstępie 6
tygodni
2. dwukrotnie dodatnie LA w odstępie 6 tygodni
wydłużone : APTT, czas kaolinowo-kefalinowy, czas
reptylazowy, czas protrombinowy i brak normalizacji
po dodaniu prawidłowego osocza ubogopłytkowego
oraz skrócenie lub normalizacja po zmieszaniu z
nadmiarem fosfolipidów po wykluczeniu innych
koagulopatii
APS - Ryzyko dla matki i płodu

Poronienie
 Poród przedwczesny
 IUGR
 Obumarcie wewnątrzmaciczne
 Epizod zakrzepowo-zatorowy
APS – leczenie
Kwas acetylosalicylowy w małych dawkach
(70 – 80 mg/d
 Heparyny drobnocząsteczkowe zazwyczaj
w dawce profilaktycznej
 Wzmożony nadzór nad ciężarną i płodem

Choroba hemolityczna płodu i
noworodka
Definicje:
Niezgodność serologiczna : występowanie w
krwinkach czerwonych ojca antygenów nie stwierdzonych
w krwinkach matki
Konflikt serologiczny płodowo- matczyny: immunizacja
matki przeciw antygenom krwinkowym płodu
prowadząca do uszkodzenia płodu, objawiającego
się chorobą hemolityczną.
Choroba hemolityczna płodu i noworodka
(Erythroblastosis fetalis)
Częstość : antygen Rh – D – 1-5/ 1000
40 innych antygenów – antygeny AB0, Kell, Duffy, Kidd, E
...rzadsze
Konflikt Rh - immunologia
Odpowiedź pierwotna – antygen - IgM
Odpowiedź wtórna – antygen - IgG, IgE, IgD, IgA
Ryzyko nasilenia się konfliktu w ciąży z płodu Rh(+) bez
zgodności w zakresie układu ABO jest 5-10 razy mniejsze
niż w przypadku zgodności.
Patologia:
Hemoliza erytrocytów płodowych


niedokrwistość płodowa (erytroblastoza)
hiperbilirubinemia

kernicterus

hemopoeza pozaszpikowa
(wątroba, śledziona)

niedrożność żyły wrotnej i pępowinowej  nadciśnienie wrotne
zaburzenia pracy wątroby (hipoalbuminemia  obrzęk płodu)
Diagnostyka prenatalna choroby hemolitycznej:

Ocena układów grupowych ojca i matki - wyodrębnienie
kobiet zagrożonych wystąpieniem choroby hemolitycznej
płodu („niezgodnych” serologicznie)
 Oznaczanie poziomu przeciwciał IgG anty – D
we krwi ciężarnej – stwierdzenie immunizacji

Ocena płodu w USG, KTG

Amniocenteza

Kordocenteza (HbF)
Oznaczanie poziomu przeciwciał anty - D
Od kiedy:
Od 16 Hbd
Jak często:
Co 4 – 6 tygodni
PSV w MCA
Maksymalna prędkość przepływu
skurczowego w tętnicy środkowej mózgu
 Metoda nieinwazyjna
 Program komputerowy wylicza odchylenie
dla danego tygodnia ciąży
 Norma do 1,5 MoM
 Kwalifikacja do ew. kordocentezy

Diagnostyka USG obrzęku uogólnionego:
o. wczesny:
wielowodzie
-
hepatosplenomegalia
-
zwiększona prędkość przepływu krwi w aorcie zstępującej
o. zaawansowany: powiększenie serca i wysięk osierdziowy
-
wodobrzusze i płyn w j. opłucnowej
-
obrzęk skóry głowy i kończyn
-
ogólnie zmniejszona ruchliwość płodu
-
przerost i zgrubienie łożyska wynikające z jego obrzęku
-
słabo kurczliwe i pogrubiałe ściany komór serca płodu
Obrzęk płodu
Diagnostyka KTG
 Brak cech patognomonicznych
 Nieprawidłowości zapisów – efekt przewlekłej
niedokrwistości i hipoksji płodu
Wybrane patologie w zapisie KTG:
 Oscylacja milcząca

Zapis sinusoidalny

Zapis pseudosinusoidalny
O zaawansowaniu choroby hemolitycznej decyduje
stężenie hemoglobiny.
.
Amniopunkcja
Badaniem , które pośrednio określa nasilenie
niedokrwistości płodu, jest ocena stężenia bilirubinoidów w
płynie owodniowym
Technika wykonania:
(nakłucie w trzonie macicy od strony części dolnych płodu)
Kordocenteza
Nakłucie naczynia płodu pod kontrolą USG
Uzyskane dane: grupa krwi płodu, poziom Hb – różnicowanie z
obrzękiem nieimmunologicznym
Znaczenie diagnostyczne i lecznicze – transfuzje wewnątrzmaciczne
Pobranie krwi płodu (kordocenteza):

Nakłucie żyły pępowinowej
- przezłożyskowo
- przezowodniowo
miejsce: przyczep pępowiny do łożyska, wolna pętla
pępowiny

Nakłucie przewodu żylnego
Powikłania (wg Petrikovsky BM, Schneider EP 1997r.):

Bradykardia u płodu 3-12%

Krwiak pępowiny

Tamponada pępowiny

Infekcja wewnątrzowodniowa

Przedwczesne odpłynięcie wód płodowych

Skurcze macicy - 5%

Przedwczesne odklejenie łożyska

Krwotok matczyno - płodowy

Wtórna niedokrwistość płodu
Śmiertelność płodów koreluje z czasem trwania zabiegu i
doświadczeniem operatora
Terapia prenatalna choroby hemolitycznej płodu:

Transfuzje wewnątrzmaciczne: dootrzewnowa lub
donaczyniowa pod kontrolą USG

Plazmaferezy (eliminacja przeciwciał IgG od I trymestru
ciąży)

Błony erytrocytów Rh (+)

Egzogenna ludzka immunoglobulina – dawki 0,4-1,0g/kg
masy ciała ciężarnej (30-70g) jednorazowo od II trym.
do okresu porodu
Wskazania do leczenia wewnątrzmacicznego wg
stołecznego ośrodka:

Ciężka niedokrwistość u płodu, poziom hemoglobiny
mniejszy o ponad 3g% (2SD) w stosunku do należnego,

Stwierdzenie obecności antygenu D w krwinkach płodu u
pacjentek z obciążonym wywiadem położniczym rozpoczęcie terapii o 4-6 tyg. wcześniej
Leczenie:
Leczenie donaczyniowe jest postępowaniem z wyboru u płodów bez
obrzęków , u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 7g/dl ,
ponieważ przy wartościach tych obserwowano powstawanie obrzęku
uogólnionego w trakcie leczenia dootrzewnowego (wg stołecznego
ośrodka; wg Nicolaidesa - < 6g/l).
Cechy obrzęku uogólnionego u płodu są wskazaniem do natychmiastowego leczenia donaczyniowego masą erytrocytarną O Rh(-),
ewentualnie korekcja grupy głównej po analizie próbki krwi.
Transfuzja dootrzewnowa/transfuzja do przewodu żylnego płody bez obrzęku uogólnionego,
u pacjentek z łożyskiem na ścianie tylnej,
gdy transfuzje donaczyniowe są trudne technicznie i bardzo
ryzykowne.
Transfuzja donaczyniowa:

masa erytrocytarna zgodna z krwią płodu lub O Rh(-)

musi być wolna od HBV, CMV, HIV

zgodna z krwią matki i płodu

ogrzana do 37*C

musi być naświetlona lub pozbawiona komórek jądrowych
(ryzyko wystąpienia reakcji przeszczepu przeciw
gospodarzowi)
Zabieg (wg Nicolaidesa)
Próbka krwi płodu (HbF) ---- wysoki

Niski

Transfuzja (świeża , Rh(-)zgodna grupowo krew)

ocena HbF( potransfuzyjna) - ocena wczesna KTG (FHR i skurcze) przez 1–2 godz.

dalsze monitorowanie płodu

USG co 1-2 tyg

Testy niestresowe
Masa erytrocytarna w ml = V
V = (Hbd –20) x 10
Następnie co 1-4 tyg. do 34-36 tyg.
Choroba hemolityczna płodu
Układ Rh
Inne antygeny
Liczba przypadków


Przebieg
ostry
Łagodny
Transfuzja
wewnątrzmaciczna
często
Wyjątkowo
Żółtaczka i
niedokrwistość
hemolityczna
ciężka
Łagodna
Profilaktyka:
Immunoglobulina anty Rh D powinna być podana ciężarnej:

w 28 HBD Rh(-) przy braku p-ciał anty D ,ojciec dziecka Rh(+)

po porodzie przy braku przeciwciał anty D , dziecko Rh(+)

po amniopunkcji lub biopsji kosmówki

po usunięciu zaśniadu groniastego

po graviditas ectopica

po poronieniu

po przetoczeniu krwi niezgodnej w zakresie Rh

po krwawieniu macicznym (przedwczesne odklejenie łożyska)

po urazie matki
Kryteria do podania immunoglobuliny anty - D po
porodzie

Matka Rh(-)

W surowicy matki nie stwierdza się przeciwciał anty - Rh

Noworodek Rh(+)

Bezpośredni odczyn Coombsa we krwi pępowinowej jest
ujemny lub jeśli jest dodatni to nie jest to
uwarunkowane przeciwciałami anty D
Zasady immunoprofilaktyki Rh:
Dawka:
300g (w 28 Hbd i po 12 tyg., po porodzie i w innych
sytuacjach – wg ACOG
I trym (poronienie, krwawienie) - 50 g
... a rzeczywistość?
Czas podania: po porodzie do 72 godz.
(jeśli nie podano – warto podać nawet do 28 dni po porodzie
IMMUNOPROFILAKTYKA
150 mikrogramów immunoglobuliny anty-RhD –
po PSN
 300 mikrogramów – poród zabiegowy, bliźniaczy
 50 mikrogramów – poronienie do 12 tyg
 150 mikrogramów – poronienie po 12 tyg

Zalecenia Konsultantów Krajowych z 25.01.2007
Jak opakowania po 250 – wszystkim po równo
Konflikt matczyno-płodowy w zakresie
płytkek krwi







Matka wytwarza przeciwciała p/w płytkom płodu
Ryzyko krwawień wewnętrznych (OUN) u płodu i
noworodka – zgony
Oznaczanie antygenów płytkowych u matki i ojca w
bardzo wybranych przypadkach (ustalanie ew.
niezgodności antygenowej) w IHiT
Brak diagnostyki prenatalnej poza kordocentezą –
ryzykowna jeśli płód rzeczywiście ma małopłytkowość
Matka w większości przypadków ma prawidłowe poziomy
PLT
Wywiad – uwaga kolejne ciąże
Jeśli stwierdzona małopłytkowość u płodu - cc
PODSUMOWANIE

Najważniejsze mechanizmy immunomodulujące w
ciąży prawidłowej
– Progesteron (PIBP)
– Równowaga Th2↑ / Th1↓
PODSUMOWANIE

Zespół fosfolipidowy
– Zagrożenie epizodami zakrzepowo-zatorowymi
– Poronienia
– Wewnątrzmaciczne obumarcia płodu
– IUGR

Leczenie
– Kwas acetylosalicylowy (do 34 tyg ciąży)
– Heparyny drobnocząsteczkowe (min do 6 tyg po
porodzie)
PODSUMOWANIE

KONFLIKT SEROLOGICZNY
 !!! Immunoprofilaktyka
 Oznaczanie obecności przeciwciał p/krwinkowych
w ciąży
– U matek Rh+ 2x w ciąży
– U matek Rh- co ok. 4-6 tyg (min. raz w trymestrze)

USG
–
–
–
–
PSV w MCA,
obrzęk,
kordocenteza,
transfuzje dopłodowe
DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ