Jak powstaje rak?

PODSTAWOWE MECHANIZMY
mieszczania si´ z miejsca, gdzie powsta∏y, czyli do inwazji na pobliskie tkanki,
i tworzenia guzów w odleg∏ych miejscach organizmu. Guzy z∏o˝one z takich
z∏oÊliwych komórek stajà si´ w miar´
up∏ywu czasu coraz agresywniejsze i
gdy niszczà tkanki i narzàdy niezb´dne
dla egzystencji organizmu jako ca∏oÊci,
prowadzà do jego Êmierci.
To nic nowego. Jednak w ciàgu ostatnich 20 lat naukowcy odkryli podstawowe prawa, które rzàdzà rozwojem raka.
Obecnie wiemy, ˝e komórki guza pochodzà od wspólnego komórkowego
przodka, który w pewnym momencie –
zwykle dziesiàtki lat przedtem, nim guz
sta∏ si´ wyczuwalny – zapoczàtkowa∏
program nieprawid∏owego namna˝ania.
Nast´pnie transformacja z∏oÊliwa takiej
komórki zachodzi poprzez akumulacj´
mutacji w specjalnych klasach jej genów.
Geny te sà kluczem do zrozumienia procesów powstawania ludzkiego raka.
NoÊnikiem genów sà czàsteczki chromosomalnego DNA w jàdrze komórkowym. Gen wyznacza sekwencj´ aminokwasów, które muszà si´ po∏àczyç, by
powsta∏ okreÊlony rodzaj bia∏ka. A zatem bia∏ko wykonuje funkcj´ zaprogramowanà w genie. Gdy gen jest w∏àczony, komórka syntetyzuje kodowane
przez niego bia∏ko. Mutacje w genie mogà zaburzyç biologi´ komórki przez
zmian´ iloÊci lub aktywnoÊci produktu
bia∏kowego.
Dwie klasy genów, które ∏àcznie stanowià tylko ma∏à cz´Êç pe∏nego ich zestawu, odgrywajà g∏ównà rol´ w zapoczàtkowaniu nowotworu. Normalnie
programujà one cykl ˝yciowy komórki –
z∏o˝onà sekwencj´ zdarzeƒ, dzi´ki któ-
Jak powstaje rak?
Naukowcy poznali ju˝ molekularne mechanizmy
powstawania nowotworów, co umo˝liwia
zastosowanie nowych metod leczniczych
Robert A. Weinberg
N
ie jest ju˝ tajemnicà, jak powstaje rak. W czasie ostatnich
dwóch dziesi´cioleci dokonano zdumiewajàcego post´pu w poznaniu najg∏´bszych podstaw procesu nowotworzenia, czyli identyfikacji zjawisk
zachodzàcych na poziomie molekularnym. Sà to odkrycia o niepodwa˝alnym
znaczeniu; sprostajà egzaminowi u
przysz∏ych pokoleƒ naukowców i stanà
si´ fundamentem nowych rewolucyjnych podejÊç leczniczych. Nie sposób
przewidzieç, kiedy terapie ukierunkowane na molekularne zmiany w komórkach rakowych znajdà powszechne zastosowanie, gdy˝ prze∏o˝enie nowej
wiedzy na praktyk´ klinicznà jest problemem z∏o˝onym, powolnym i kosztownym. Ale podj´to ju˝ wysi∏ki w tym
kierunku.
W istocie termin „rak”1 odnosi si´ do
ponad 100 postaci choroby. Nieomal
ka˝da tkanka w organizmie mo˝e ulec
z∏oÊliwej transformacji (zez∏oÊliwieniu),
z niektórych rozwijajà si´ liczne typy
nowotworów. Co wi´cej, ka˝dy nowotwór z∏oÊliwy ma unikalne cechy. Jednak podstawowe procesy, warunkujàce
powstawanie ró˝norodnych nowotworów, wydajà si´ ca∏kiem podobne. Z tego powodu w tym artykule b´d´ u˝ywa∏ terminu „rak” w sensie ogólnym,
przedstawiajàc wybrany jego rodzaj, aby
zilustrowaç ogólne zasady.
TrzydzieÊci bilionów komórek normalnego, zdrowego organizmu ˝yje
w z∏o˝onej wspólnocie, wzajemnie regulujàc swoje podzia∏y. Normalne komórki namna˝ajà si´ (proliferujà) tylko
wtedy, gdy dostanà sygna∏ od innych
komórek z sàsiedztwa. Dzi´ki takiemu
nieustannemu wspó∏dzia∏aniu ka˝da
tkanka utrzymuje w∏aÊciwe rozmiary
i odpowiednià budow´, stosownie do
potrzeb organizmu. Komórki rakowe
natomiast wy∏amujà si´ z tego schematu; ignorujà systemy kontrolne proliferacji i realizujà swój w∏asny program
reprodukcji. Majà nawet bardziej zdradzieckà w∏aÊciwoÊç – sà zdolne do prze-
Rozwój nowotworu
przechodzi ró˝ne stadia
oni˝ej pokazano schematycznie rozwój nowotworu z∏oÊliwego w tkance naP
b∏onkowej. Nowotwory nab∏onkowe sà najcz´stszymi nowotworami z∏oÊliwymi
i nazywamy je nab∏oniakami (rakami, carcinoma). Masa komórek przedstawiona na
schemacie powstaje w wyniku mutacji w czterech genach, ale liczba genów zaanga˝owanych w rozwój rzeczywistych nowotworów mo˝e byç zmienna.
KOMÓRKA ZMIENIONA GENETYCZNIE
DANA BURNS-PIZER
HIPERPLAZJA
1 Rozwój nowotworu zaczyna si´ od genetycznej
mutacji niektórych komórek (pomaraƒczowy)
w obr´bie populacji normalnej (be˝owy);
mutacja zwi´ksza sk∏onnoÊç komórek
do namna˝ania si´, podczas gdy normalnie
pozosta∏yby one w stanie spoczynku.
32 ÂWIAT NAUKI Listopad 1996
DYSPLAZJA
2 Zmieniona komórka i jej komórki potomne
nadal wyglàdajà prawid∏owo, ale dzielà si´
nadmiernie – wykazujà hiperplazj´ (nadmierny
rozrost). Po latach jedna na milion tych komórek
(ró˝owy) ulega innej mutacji, która rozluênia
kontrol´ wzrostu komórkowego.
3
Oprócz nadmiernej proliferacji potomstwo tej komórki odbiega
pod wzgl´dem kszta∏tu i orientacji od normalnych komórek,
czyli wykazuje dysplazj´. Po pewnym czasie zachodzi ponownie
rzadka mutacja, która zmienia zachowanie komórek (fioletowy).
rym komórka powi´ksza si´ i dzieli.
Protoonkogeny stymulujà taki wzrost,
podczas gdy geny supresorowe go hamujà. ¸àcznie obie klasy genów odpowiadajà za wi´kszoÊç zachodzàcych
w ludzkich nowotworach nie kontrolowanych proliferacji komórek.
Gdy protoonkogeny ulegnà mutacji,
stajà si´ rakotwórczymi (kancerogennymi) onkogenami, które nap´dzajà nadmierne namna˝anie si´ komórek. Mutacje w protoonkogenie mogà powodowaç, ˝e produkuje on zbyt du˝o kodowanego przez siebie bia∏ka, które stymuluje wzrost, lub nadmiernie aktywne
jego odmiany. Natomiast geny supresorowe (supresory nowotworów) przyczyniajà si´ do nowotworzenia, gdy
wskutek mutacji zostanà zinaktywowane. Wynikajàca z tego utrata funkcjonalnych bia∏ek supresorowych pozbawia komórk´ g∏ównych hamulców, które zapobiegajà niew∏aÊciwemu
wzrostowi.
Aby nastàpi∏ rozwój nowotworu, muszà zajÊç mutacje w kilku genach kontrolujàcych wzrost komórek. W zapoczàtkowaniu procesu nowotworowego
mogà równie˝ braç udzia∏ zmienione
postacie jeszcze innych klas genów,
umo˝liwiajàc proliferujàcej komórce inwazyjnoÊç lub rozprzestrzenianie si´
(dawanie przerzutów) w organizmie.
Zak∏ócenie sygnalizacji
Podstawowy trop w wyjaÊnieniu,
w jaki sposób protoonkogeny i geny supresorowe biorà udzia∏ w kancerogenezie, nasun´∏y wyniki badaƒ nad rolà, jakà w komórce odgrywajà normalne
odpowiedniki tych genów. Po prawie
dwóch dziesi´cioleciach wysi∏ków uczonych funkcje genetyczne tych genów
znamy obecnie niezwykle szczegó∏owo.
Wiele protoonkogenów koduje bia∏ka szlaków molekularnych, na których
zewn´trzne sygna∏y stymulujàce wzrost
przekazywane sà do wn´trza komórki.
Wzrost komórki zostaje rozregulowany, gdy mutacja w jednym z jej protoonkogenów pobudza podstawowy szlak
stymulujàcy wzrost, utrzymujàc go
w ciàg∏ej aktywnoÊci, podczas gdy powinien byç on nieczynny.
Te szlaki wewnàtrz komórki otrzymujà i przetwarzajà sygna∏y stymulujàce wzrost wysy∏ane przez inne komórki w tkance. Proces przekazywania sygna∏ów z komórki do komórki zaczyna
si´ zwykle wtedy, gdy jedna z nich
uwalnia czynniki wzrostowe. Bia∏ka te
przemieszczajà si´ nast´pnie w przestrzeniach mi´dzy komórkami i wià˝à
ze swoistymi receptorami (czàsteczkami
pe∏niàcymi funkcj´ anten) na powierzchni innych pobliskich komórek. Receptory w zewn´trznej b∏onie komórek docelowych tkwià jednym koƒcem w
przestrzeni pozakomórkowej, a drugim
– we wn´trzu komórki, w jej cytoplazmie. Gdy czynnik stymulujàcy wzrost
wià˝e si´ z receptorem, ten z kolei przekazuje sygna∏ proliferacyjny do bia∏ek
w cytoplazmie. One wysy∏ajà nast´pnie
sygna∏y stymulujàce jeszcze innym bia∏kom szlaku sygna∏owego, który koƒczy
si´ w sercu komórki, tj. w jej jàdrze. W
jàdrze bia∏ka zwane czynnikami trans-
krypcyjnymi odpowiadajà na sygna∏ aktywacjà zespo∏ów genów, które prowadzà komórk´ przez jej cykl ˝yciowy.
Niektóre onkogeny zmuszajà komórki do nadprodukcji czynników wzrostowych. Mi´saki i glejaki (nowotwory
z∏oÊliwe odpowiednio tkanki ∏àcznej
i komórek glejowych, czyli nienerwowych podporowych komórek mózgu)
uwalniajà nadmierne iloÊci p∏ytkopochodnego czynnika wzrostowego (platelet-derived growth factor – PDGF).
Liczne inne rodzaje nowotworów wydzielajà nadmiar transformujàcego
czynnika wzrostowego typu alfa (transforming growth factor alfa – TGFa).
Czynniki te dzia∏ajà zwykle na pobliskie komórki, ale co wa˝niejsze, mogà
one tak˝e zawracaç i trafiaç z powrotem
do tej samej komórki, która je produkuje, i nap´dzaç jej proliferacj´.
Zidentyfikowano tak˝e onkogenne
wersje genów receptorów. Nieprawid∏owe receptory kodowane przez takie
onkogeny wysy∏ajà ciàg sygna∏ów proliferacyjnych do cytoplazmy komórki
nawet wówczas, gdy brak jest czynników wzrostowych naglàcych do replikacji. Na przyk∏ad komórki raka piersi cz´sto majà na swej powierzchni czàsteczki
receptora Erb-B2, które zachowujà si´
w ten w∏aÊnie sposób.
Jeszcze inne onkogeny w nowotworach ludzkich zak∏ócajà te stopnie kaskady sygna∏owej, które znajdujà si´
RAK INWAZYJNY
RAK PRZEDINWAZYJNY
4
Komórki dotkni´te mutacjami sà coraz bardziej
nieprawid∏owe pod wzgl´dem wzrostu i wyglàdu.
JeÊli nowotwór nie naruszy∏ jeszcze granic
mi´dzy tkankami, mówimy, ˝e jest to rak in situ
(rak przedinwazyjny). Nowotwór ten mo˝e
pozostaç w takim stanie bardzo d∏ugo,
ale w niektórych komórkach czasami zachodzà
dodatkowe mutacje (niebieski).
5
Gdy zmiany genetyczne umo˝liwià nowotworowi
rozpocz´cie inwazji na tkank´ znajdujàcà si´
poni˝ej i rozsiewanie komórek do krwi lub limfy,
nowotwór jest w pe∏ni z∏oÊliwy. Zdradzieckie komórki
mogà doprowadzaç do powstawania w organizmie
nowych guzów (przerzutów); a przerzuty te
prowadziç do Êmierci wskutek zniszczenia
narzàdów wa˝nych dla ˝ycia.
NACZYNIE W¸OSOWATE
ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 33
PODSTAWOWE MECHANIZMY
SZLAK
HAMUJÑCY
Prawid∏owa komórka
Czynnik wzrostowy
(sygna∏ „start")
Sàsiednie komórki
wydzielajà czynniki
stymulujàce wzrost
Czynnik wzrostowy
nie wià˝e si´
z receptorem
Czynnik hamujàcy
(sygna∏ „stop” )
Receptory na powierzchni komórki
Sàsiednie komórki
wydzielajà czynniki
hamujàce wzrost
Przekaênikowe bia∏ka cytoplazmatyczne
Receptor
Czynniki
transkrypcyjne
Receptor
mimo to
si´ aktywuje
Komórka si´ dzieli,
mimo ˝e nie jest
stymulowana czynnikami
wzrostowymi
z zewnàtrz
Jàdro
DNA
Bia∏ka
uruchamiajàce
podzia∏
komórkowy
Zegar
cyklu komórkowego
decyduje, czy komórka
ma si´ podzieliç
Bia∏ka
hamujàce
podzia∏
komórkowy
PRZYK¸AD NIEPRAWID¸OWOÂCI
OBSERWOWANEJ W NOWOTWORACH
NA SZLAKU STYMULUJÑCYM
Brak przekaênikowej
czàsteczki
w cytoplazmie
Przerwanie
sygnalizacji
Komórka si´ dzieli,
poniewa˝ sygna∏y
hamujàce nie mogà
dotrzeç do jàdra
PRZYK¸AD NIEPRAWID¸OWOÂCI
NA SZLAKU HAMUJÑCYM
SZLAKI SYGNALIZACYJNE W PRAWID¸OWEJ KOMÓRCE przenoszà informacje kontrolujàce wzrost z zewn´trznej powierzchni
komórki do wn´trza jàdra. MieÊci si´ tam aparat molekularny zwany zegarem cyklu komórkowego, który zbiera informacje i decyduje,
czy komórka powinna si´ podzieliç. Komórki rakowe cz´sto namna˝ajà si´ nadmiernie, poniewa˝ z powodu mutacji genetycznych szlaki stymulujàce (zielony) wysy∏ajà zbyt du˝o sygna∏ów „start”, albo szlaki hamujàce (czerwony) nie mogà przekazywaç sygna∏ów „stop”.
Szlak stymulujàcy staje si´ hiperaktywny, gdy wskutek mutacji jakiegokolwiek jego komponentu, na przyk∏ad receptora czynnika wzrostowego (ramka z lewej), autonomicznie wysy∏a informacje stymulujàce, nie czekajàc na komend´ „start” od swoich poprzedników na
szlaku. Odwrotnie, szlaki hamujàce zostajà zamkni´te, gdy jakiÊ komponent, na przyk∏ad przekaênik cytoplazmatyczny, wypada
(ramka z prawej), przez co ∏aƒcuch sygnalizacyjny p´ka.
w cytoplazmie. Najlepiej poznane onkogeny tego rodzaju nale˝à do rodziny
ras. Bia∏ka kodowane przez prawid∏owe geny ras przekazujà sygna∏y stymulujàce od receptorów czynnika wzrostowego do innych bia∏ek w dó∏ szlaku.
Jednak˝e bia∏ka kodowane przez zmutowane wersje tych genów stale nap´dzajà podzia∏y, nawet gdy nie sà
przynaglane przez receptory czynnika
wzrostowego. Nadmiernie aktywne
bia∏ka Ras znaleziono w oko∏o 1/4 nowotworów ludzkich z rakiem jelita grubego, trzustki i p∏uca w∏àcznie. (Raki sà
najcz´stszà postacià nowotworów; wywodzà si´ z komórek nab∏onkowych,
które wyÊcie∏ajà jamy cia∏a i tworzà zewn´trznà warstw´ skóry.)
Poznano tak˝e takie onkogeny, na
przyk∏ad z rodziny myc, które zmieniajà aktywnoÊç czynników transkrypcyjnych w jàdrze. Normalnie komórki wytwarzajà czynniki transkrypcyjne Myc
34 ÂWIAT NAUKI Listopad 1996
wy∏àcznie po stymulacji czynnikami
wzrostowymi – stykajàcymi si´ z powierzchnià komórki. Bia∏ka Myc aktywujà geny, które zmuszajà komórk´ do
wzrostu. Jednak˝e w wielu typach nowotworów, zw∏aszcza nowotworów
tkanki krwiotwórczej, iloÊç bia∏ka Myc
utrzymuje si´ stale na wysokim poziomie, nawet wtedy gdy nie ma czynników wzrostowych.
Odkrycie mapy szlaków, które przenoszà sygna∏y proliferacji z powierzchni komórki do jej jàdra, to nie tylko
satysfakcja intelektualna. Poniewa˝
szlaki te pobudzajà namna˝anie komórek z∏oÊliwych, stanowià atrakcyjny
obiekt dla naukowców poszukujàcych
nowych typów leków przeciwnowotworowych. W wyniku tych ekscytujàcych odkryç kilka firm farmaceutycznych pracuje ju˝ nad lekami, majàcymi
wy∏àczaç receptory czynników wzrostowych stale nadajàce sygna∏y. Przy-
najmniej trzy inne firmy zmierzajà do
opracowania zwiàzków, które blokowa∏yby syntez´ wadliwych bia∏ek Ras.
Obie grupy zwiàzków wstrzymujà nadmierne wysy∏anie sygna∏ów w komórkach nowotworowych w hodowli, ale
ich przydatnoÊci w zahamowaniu
wzrostu guzów u zwierzàt i ludzi jeszcze nie wykazano.
Hamowanie genów supresorowych
Nadmierna stymulacja maszynerii
odpowiedzialnej za wzrost nie wystarcza, aby komórki prawid∏owe sta∏y si´
z∏oÊliwe. Muszà one tak˝e znaleêç
sposób unikni´cia albo zignorowania sygna∏ów hamujàcych, wysy∏anych
przez normalne komórki z sàsiednich
tkanek. Informacje hamujàce odbierane
przez normalnà komórk´ docierajà do
jàdra (podobnie jak sygna∏y stymulujàce) przez szlaki molekularne. W komór-
DIMITRY SCHIDLOVSKY
SZLAK
STYMULUJÑCY
kach nowotworowych szlaki te mogà
byç zniszczone, umo˝liwiajàc komórce
zignorowanie silnych zazwyczaj sygna∏ów hamujàcych docierajàcych do
powierzchni komórki. W wielu rodzajach komórek rakowych najwa˝niejsze
komponenty tych szlaków (czyli bia∏ka
– przyp. t∏um.) kodowane przez geny
supresory sà nieobecne albo nieaktywne.
Wzrost ró˝nych rodzajów komórek
prawid∏owych zatrzymuje czynnik sekrecyjny, zwany transformujàcym czynnikiem wzrostowym typu beta (transforming growth factor beta – TGF-b).
Niektóre komórki raka jelita grubego
stajà si´ niewra˝liwe na TGF-b wskutek
inaktywacji genu, który koduje receptor
powierzchniowy dla tego czynnika.
W niektórych rakach trzustki inaktywacji ulega gen DPC4, którego produkt
bia∏kowy dzia∏a na szlaku poni˝ej receptora czynnika wzrostowego. Liczne inne nowotwory sà pozbawione genu p15
kodujàcego bia∏ko, które w odpowiedzi
na sygna∏ TGF-b wy∏àcza mechanizm
prowadzàcy komórk´ poprzez cykl
˝yciowy.
Bia∏ka supresorowe mogà ograniczaç
proliferacj´ komórki tak˝e w inny sposób. Niektóre blokujà na przyk∏ad przep∏yw sygna∏ów przez szlaki stymulujàce wzrost. Jedno z takich bia∏ek jest
produktem genu NF-1. Ta czàsteczka,
znajdujàca si´ w cytoplazmie, przechwytuje bia∏ko Ras, zanim wyda ono instrukcje decydujàce o wzroÊcie komórki. A
zatem komórki, którym brak genu NF-1,
sà pozbawione istotnej przeciwwagi dla
bia∏ka Ras i nara˝one na nie kontrolowanà proliferacj´.
Ró˝ne badania wykaza∏y, ˝e wprowadzenie genu supresorowego do komórek nowotworowych (które go nie majà) mo˝e im przywracaç w pewnym
stopniu „normalnoÊç”. Tego typu odpowiedê nasuwa pomys∏ zwalczania raka
przez wyposa˝enie komórek nowotworowych w nietkni´te wersje genów supresorowych, które komórki te utraci∏y
podczas rozwoju nowotworu. Na drodze stojà jednak przeszkody techniczne
wcià˝ utrudniajàce terapi´ genowà wielu chorób. Obecne metody nie pozwalajà na dostarczenie genów do du˝ej cz´Êci komórek guza. Dopóki nie pokona
si´ tych problemów, zastosowanie terapii genowej do leczenia raka pozostanie
bardzo pociàgajàcà, ale nierealnà ideà.
Niektóre geny warunkujàce podatnoÊç na raka
eny zwane protoonkogenami kodujà bia∏ka, które stymulujà podzia∏ komórek: zmuG
towane postacie tych genów (zwanych wówczas onkogenami) dajà bia∏ka o
zwi´kszonej aktywnoÊci, w wyniku czego komórki nadmiernie proliferujà. Geny supresorowe nowotworów kodujà bia∏ka, które hamujà podzia∏ komórek. Mutacje genów supresorowych powodujà, ˝e ich bia∏ka sà nieaktywne, co pozbawia komórki niezb´dnych
ograniczeƒ w proliferacji. Badacze nadal usi∏ujà wyjaÊniç swoiste funkcje wielu genów supresorowych nowotworów.
ONKOGENY
Geny czynników wzrostowych i ich receptorów
PDGF
Koduje czynnik wzrostowy p∏ytek krwi. Bierze udzia∏ w powstawaniu glejaków (rodzaj nowotworów mózgu)
erb-B
Koduje receptor naskórkowego czynnika wzrostowego. Bierze udzia∏ w powstawaniu glejaków zarodziowych (nowotwór mózgu) i raka piersi
erb-B2
Zwany tak˝e HER-2 lub neu. Koduje receptor czynnika wzrostowego. Bierze udzia∏ w powstawaniu raków piersi, Êlinianek, jajnika
RET
Koduje receptor czynnika wzrostowego. Bierze udzia∏ w powstawaniu raka
tarczycy
Geny przekaêników cytoplazmatycznych na stymulujàcych szlakach sygnalizacyjnych
Ki-ras
N-ras
Geny czynników transkrypcyjnych aktywujàcych geny pobudzajàce wzrost
c-myc
Bierze udzia∏ w powstawaniu bia∏aczek i raków piersi, ˝o∏àdka, p∏uca
N-myc
Bierze udzia∏ w powstawaniu nerwiaków zarodziowych (nowotwór komórek
nerwowych) i glejaków zarodziowych
L-myc
Bierze udzia∏ w powstawaniu raka p∏uca
Geny kodujàce inne rodzaje czàsteczek
Bcl-2
Bcl-1
MDM2
W ciàgu ostatnich 5 lat dzi´ki przekonujàcym dowodom ustalono miejsca
przeznaczenia wszystkich stymulujà-
Koduje bia∏ko, które w warunkach prawid∏owych zapobiega apoptozie komórek. Bierze udzia∏ w powstawaniu folikularnej postaci ch∏oniaka typu B
Zwany tak˝e PRAD1. Koduje cyklin´ D1, stymulujàcy komponent zegara
cyklu komórkowego. Bierze udzia∏ w powstawaniu raków piersi oraz g∏owy
i szyi
Koduje bia∏ko antagonist´ bia∏ka supresorowego p53. Bierze udzia∏ w powstawaniu mi´saków (nowotworów tkanki ∏àcznej) i innych nowotworów
GENY SUPRESOROWE NOWOTWORÓW
Geny bia∏ek cytoplazmatycznych
APC
DPC4
NF-1
NF-2
Bierze udzia∏ w powstawaniu raków jelita grubego i ˝o∏àdka
Koduje czàsteczk´ przekaênika na szlaku sygnalizacyjnym hamujàcym
podzia∏ komórkowy. Bierze udzia∏ w powstawaniu raka trzustki
Koduje bia∏ko, które hamuje aktywnoÊç bia∏ka stymulujàcego Ras. Bierze
udzia∏ w powstawaniu nerwiako-w∏ókniaków i feochromocytoma (nowotwory
obwodowego systemu nerwowego) oraz bia∏aczki szpikowej
Bierze udzia∏ w powstawaniu oponiaków i ependymoma (nowotwory mózgu) oraz schwannoma (nowotwory wywodzàce si´ z komórek os∏aniajàcych nerwy obwodowe)
Geny bia∏ek jàdrowych
MTS1
RB
p53
WT1
Pora˝ony zegar
Bierze udzia∏ w powstawaniu raków p∏uca, jajnika, jelita grubego, trzustki
Bierze udzia∏ w powstawaniu bia∏aczek
Koduje bia∏ko p16, komponent hamujàcy zegar cyklu komórkowego. Bierze
udzia∏ w powstawaniu wielu ró˝nych rodzajów nowotworów
Koduje bia∏ko pRB, g∏ówny hamulec cyklu komórkowego. Bierze udzia∏
w powstawaniu siatkówczaków oraz nowotworów koÊci, raków p´cherza
moczowego, piersi i drobnokomórkowego raka p∏uca
Koduje bia∏ko p53, które mo˝e zatrzymaç podzia∏ komórkowy i indukowaç
samobójczà Êmierç komórek nieprawid∏owych. Bierze udzia∏ w powstawaniu
wielu ró˝nych rodzajów nowotworów
Bierze udzia∏ w powstawaniu guza Wilmsa w nerkach
Geny bia∏ek o nie znanej jeszcze lokalizacji komórkowej
BRCA1
BRCA2
VHL
Bierze udzia∏ w powstawaniu raków piersi i jajnika
Bierze udzia∏ w powstawaniu raków piersi
Bierze udzia∏ w powstawaniu raka nerki
ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 35
PODSTAWOWE MECHANIZMY
cych i hamujàcych szlaków w komórce.
Zbiegajà si´ one w molekularnym aparacie jàdra komórkowego, który cz´sto
jest okreÊlany jako zegar cyklu komórkowego. Regulacyjny zegar podejmuje
decyzje oraz nadzoruje ich wykonanie
i najwyraêniej dostaje ob∏´du we
wszystkich rodzajach ludzkich nowotworów z∏oÊliwych. W komórce prawid∏owej integruje on otrzymywane przez
nià sygna∏y regulujàce wzrost, a nast´pnie decyduje, czy powinna ona przejÊç
przez swój cykl ˝yciowy. JeÊli odpowiedê jest pozytywna, zegar kieruje tym
procesem.
Zegar cyklu komórkowego i rak
i´kszoÊç, a byç mo˝e wszystkie ludzkie nowotwory rosnà
nie tylko z powodu zaburzeƒ na szlakach sygnalizacyjnych
w komórkach, lecz tak˝e wskutek rozregulowania tzw. zegara cyklu komórkowego. Zegar – na który sk∏adajà si´ wspó∏dzia∏ajàce
ze sobà bia∏ka obecne w jàdrze komórkowym – normalnie integruje informacje docierajàce ze szlaku stymulujàcego i hamujàcego. JeÊli przewa˝ajà pierwsze z nich, zegar programuje przejÊcie
komórki przez cykl wzrostu i podzia∏u. PrzejÊcie przez cztery fazy cyklu komórkowego (a) jest nap´dzane w du˝ej mierze podnie-
W
sieniem poziomu bia∏ek zwanych cyklinami: najpierw cykliny typu
D, nast´pnie E, A i w koƒcu B.
Kluczowym momentem cyklu jest tzw. punkt restrykcyjny (R)
póênej fazy G1: wówczas zapada decyzja, czy komórka ukierunkuje si´ na ukoƒczenie cyklu. Aby komórka mog∏a przejÊç przez
punkt R i wejÊç w faz´ S, molekularny prze∏àcznik musi byç przestawiony z pozycji „wy∏àczony” na pozycj´ „w∏àczony”. Prze∏àcznik
pracuje w nast´pujàcy sposób (b): Gdy wzrasta poziom cykliny
D i póêniej cykliny E, bia∏ka te ∏àczà si´ z cyklinozale˝nymi kina-
a
c
FAZY CYKLU KOMÓRKOWEGO
ZEGAR CYKLU KOMÓRKOWEGO W AKCJI
Sygna∏y
z sàsiednich
komórek
stymulujàce
wzrost
Poczàtek
cyklu
Komórka
dzieli si´ (mitoza)
Komórka powi´ksza si´
i produkuje nowe bia∏ka
M
Komórka przygotowuje si´
do mitozy
G2
G1
Faza
spoczynkowa
Komórka
replikuje
swój DNA
R
S
G0
Sygna∏y
z sàsiednich
komórek
hamujàce
wzrost
Punkt restrykcyjny:
komórka decyduje,
czy nadal odpoczywaç,
czy wejÊç w cykl
p27
b
Cyklina D*
MOLEKULARNY PRZE¸ÑCZNIK
2
1
Cyklina D lub E
Aktywne pRB
(hamulec
g∏ówny)
ATP
Reszta fosforanowa
3
Nieaktywny
czynnik
transkrypcyjny
Aktywny
czynnik
transkrypcyjny
Gen
Kompleks
aktywny
Cyklinozale˝na
kinaza
36 ÂWIAT NAUKI Listopad 1996
Kompleks cykliny D z CDK4/6
Cyklinozale˝ne
kinazy 4* lub 6
(CDK4/6)
Bia∏ka
potrzebne
do przejÊcia
przez cykl
komórkowy
p15*
Transformujàcy
czynnik wzrostowy beta
(inhibitor)
Wczesna G1
Nieaktywne pRB
FAZY CYKLU KOMÓRKOWEGO
Nieaktywne
bia∏ko
pRB
Cykl komórkowy sk∏ada si´ z czterech faz. W fazie G1 (gap 1 – przerwa 1)
komórka zwi´ksza swojà mas´ i przygotowuje si´ do kopiowania (replikacji)
DNA. Replikacja zachodzi w fazie na-
st´pnej zwanej S (synthesis – synteza)
i umo˝liwia komórce precyzyjne podwojenie jej zestawu chromosomów.
Gdy chromosomy sà ju˝ zduplikowane, nast´puje druga przerwa zwana G2,
zami – CDK (1). Zaktywowane w ten sposób kinazy (dzia∏ajàce
jako cz´Êç kompleksu cyklina–kinaza) odbierajà reszty fosforanowe (2) z czàsteczek ATP (adenozynotrifosforanu) i przenoszà je na
bia∏ko zwane pRB – g∏ówny hamulec zegara cyklu komórkowego.
Nieufosforylowane bia∏ko pRB aktywnie blokuje cykl (trzymajàc
prze∏àcznik w pozycji „wy∏àczony”) dzi´ki wychwytywaniu innych
bia∏ek zwanych czynnikami transkrypcyjnymi. Jednak gdy kompleksy cyklinokinazowe dodadzà do bia∏ka pRB odpowiednià iloÊç
reszt fosforanowych, hamulec puszcza (3; na dole); uwalnia czynniki transkrypcyjne zdolne teraz oddzia∏ywaç z genami (3; u gó-
Uszkodzenie
DNA lub brak tlenu
w czasie której komórka przygotowuje
si´ do fazy M (mitosis – mitoza). Podczas mitozy powi´kszona komórka macierzysta ostatecznie dzieli si´ na pó∏,
na dwie komórki potomne, z których
ry). Uwolnione czynniki wzmagajà produkcj´ ró˝nych bia∏ek potrzebnych do kontynuowania cyklu komórkowego.
Na rycinie (c) prze∏àcznik ten pokazano w Êrodowisku oddzia∏ywaƒ czàsteczkowych, które regulujà cykl komórkowy. Prze∏àcznik w pozycji „w∏àczony” (a wi´c takiej, w której hamulec podzia∏ów
jest zwolniony) widoczny jest na schemacie ponad punktem R.
W niektórych ludzkich nowotworach wyst´puje nadmierna aktywnoÊç bia∏ek stymulujàcych, takich jak cyklina D, cyklina E i CDK4.
Udokumentowano tak˝e inaktywacj´ ró˝nych bia∏ek inhibitorowych, na przyk∏ad p53 (nieobecnego albo nieaktywnego w ponad po∏owie wszystkich rodzajów nowotworów), pRB, p16 i p15.
Cz´stym wynikiem jakiejkolwiek z tych zmian jest rozregulowanie zegara cyklu komórkowego i w nast´pstwie nadmierna proliferacja komórek.
Samobójstwo
komórki
(apoptoza)
p53*
MDM2
p21
Cyklina E*
Bia∏ka
zaanga˝owane
w syntez´ DNA
Kompleks cykliny E
z CDK2
Synteza
DNA
CDK2
CDC25A
Uwolnione
czynniki
transkrypcyjne
Podzia∏
komórki
Cyklina A
Kompleks cykliny A
z CDK1
Aktywne
bia∏ko pRB*
w kompleksie
z nieaktywnymi
czynnikami
transkrypcji
(g∏ówny hamulec)
p16*
Cyklina B
Kompleks cykliny B
z CDK1
CDK1
zielony AktywnoÊç, która stymuluje
podzia∏ komórkowy
G∏ówny szlak prowadzàcy
do podzia∏u komórkowego
Zewn´trzny sygna∏,
który stymuluje
podzia∏ komórkowy
AktywnoÊç, która powstrzymuje
podzia∏ komórkowy
Sygna∏ pozytywny (zwi´kszajàcy iloÊç lub aktywnoÊç okreÊlonych czàsteczek),
Zewn´trzny sygna∏, który powstrzymuje podzia∏ komórkowy
Sygna∏ negatywny (zmniejszajàcy iloÊç lub aktywnoÊç okreÊlonych czàsteczek)
P´tla zwrotna
czerwony
*
Mutacje lub rozregulowanie dzia∏ania
genów tych bia∏ek znaleziono w ludzkich komórkach nowotworowych
Póêna G1
S
G2
M
R
ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 37
PODSTAWOWE MECHANIZMY
MERRYN MACVILLE i THOMAS REID National Center for Human Genome Research, NIH
ka˝da jest wyposa˝ona w kompletny
zestaw chromosomów. Komórki potomne natychmiast wchodzà w faz´ G1
i mogà ponownie przejÊç ca∏y cykl albo
te˝ zatrzymaç go na jakiÊ czas lub na
sta∏e.
Zegar cyklu komórkowego programuje ten szczegó∏owo opracowany ciàg
zdarzeƒ za pomocà rozmaitych czàsteczek. Dwa podstawowe komponenty
zegara, cykliny i cyklinozale˝ne kinazy
(CDK – cyclin-dependent kinases), asocjujà ze sobà i inicjujà wejÊcie w poszczególne fazy cyklu komórkowego. Na
myÊlne zakoƒczenie ró˝nych faz cyklu.
Komórki raka piersi cz´sto produkujà nadmiar cykliny D i cykliny E. W wielu przypadkach czerniaka komórki skóry tracà gen kodujàcy inhibitorowe bia∏ko p16. Po∏owa wszystkich typów ludzkich nowotworów traci funkcjonalne
bia∏ko p53. W raku szyjki macicy – indukowanym przez infekcj´ komórek wirusem brodawczaka ludzkiego – zarówno bia∏ko pRB, jak i bia∏ko p53 sà
cz´sto unieczynnione, co eliminuje dwa
najbardziej podstawowe ograniczniki
zegara cyklu komórkowego. W rezul-
takà ewentualnoÊç wyposa˝y∏ komórki
w pewne systemy zabezpieczajàce przed
nie kontrolowanymi podzia∏ami. Dodatkowe mutacje w genetycznym wyposa˝eniu komórki mogà jednak pokonywaç
nawet te mechanizmy, przyczyniajàc si´
do nowotworzenia.
Uszkodzenie zabezpieczeƒ
Jeden z takich systemów obecny w
ka˝dej ludzkiej komórce sk∏ania jà do
pope∏nienia samobójstwa (wejÊcia w
apoptoz´) w przypadku uszkodzenia
KOMÓRKA PRAWID¸OWA
8
9
10
11
12
13
14
15
9
10
11
12
13
14
15
KOMÓRKA RAKOWA
8q
8q
8
Kopie skrócone
CHROMOSOMY LUDZKIE w normalnej dzielàcej si´ komórce (u góry) wyst´pujà w postaci identycznych par; na ilustracji widoczne sà chromosomy od 8 do 18. Natomiast chromosomy z komórki raka szyjki macicy wykazujà liczne nieprawid∏owoÊci (na dole). Na
przyk∏ad w chromosomie 8 widaç trzy zaburzenia – zwi´kszenie liczby kopii, utrat´ materia∏u genetycznego przez niektóre kopie i po∏àczenie nie nale˝àcych do siebie segmentów powsta∏ych na skutek uprzedniego p´kni´cia (chromosom 8 najbardziej na prawo).
Utrata kopii, tak jak w chromosomie 13, jest tak˝e powszechna. Obrazy chromosomów
otrzymano dzi´ki kariotypowaniu widmowemu – nowej metodzie analizy chromosomów
(komputerowa analiza widma Êwiat∏a emitowanego przez sondy fluorescencyjne rozpoznajàce swoiste regiony chromosomów – przyp. t∏um.).
przyk∏ad podczas fazy G1 cykliny typu D wià˝à si´ z CDK4 lub CDK6, a powsta∏e kompleksy czàsteczkowe dzia∏ajà na czàsteczk´ silnego inhibitora
wzrostu – bia∏ka zwanego pRB. Dzia∏anie to znosi hamujàcy efekt pRB i umo˝liwia komórce wejÊcie w póênà faz´ G1,
a nast´pnie w faz´ S [b na poprzedniej
stronie].
ZdolnoÊç komórki do przejÊcia ca∏ego
cyklu mogà ograniczaç ró˝ne bia∏ka hamujàce, wÊród nich p15 (wspomniane
wczeÊniej) i p16. Blokujà one aktywnoÊç
kinaz zale˝nych od cykliny D i w ten
sposób uniemo˝liwiajà przejÊcie komórki z fazy G1 do fazy S. Inny inhibitor cyklinozale˝nych kinaz, bia∏ko p21, mo˝e
dzia∏aç w ciàgu ca∏ego cyklu komórkowego. Znajduje si´ ono pod kontrolà
bia∏ka supresorowego p53, które monitoruje „stan zdrowia” komórki, integralnoÊç jej chromosomalnego DNA i po-
38 ÂWIAT NAUKI Listopad 1996
tacie we wszystkich tych przypadkach
zegar si´ rozregulowuje i ignoruje
wszelkie zewn´trzne sygna∏y nakazujàce mu zatrzymanie. JeÊli naukowcy
zdo∏ajà opracowaç sposób zablokowania cyklin i cyklinozale˝nych kinaz
uczestniczàcych w cyklu komórkowym,
b´dzie mo˝na powstrzymaç rakowaciejàce komórki przed podzia∏em.
Dotychczas opisa∏em dwa sposoby,
które pozwalajà naszym prawid∏owym
tkankom hamowaç proliferacj´ komórek
i unikaç nowotworzenia. Zapobiegajà
one nadmiernemu namna˝aniu komórek albo pozbawiajàc komórk´ czynników stymulujàcych wzrost, albo zalewajàc jà czynnikami, które ten wzrost
hamujà. Jednak˝e jak widzimy, komórki
na drodze do rakowacenia cz´sto wymykajà si´ spod kontroli, same si´ stymulujà i g∏uchnà na sygna∏y hamujàce.
Organizm cz∏owieka przygotowany na
podstawowych komponentów zegara
lub rozregulowania systemów kontrolnych. Apoptoz´ mo˝e na przyk∏ad indukowaç uszkodzenie chromosomalnego DNA.
Co wi´cej, ostatnie wyniki wielu prac
z ró˝nych laboratoriów wskazujà, ˝e takà odpowiedê mo˝e tak˝e wywo∏ywaç
uaktywnienie onkogenu lub unieczynnienie genu supresorowego. Rozpad
uszkodzonej komórki jest dla niej samej
niekorzystny, ale ma znaczenie dla organizmu jako ca∏oÊci: potencjalne niebezpieczeƒstwo ze strony kancerogennych
mutacji jest daleko wi´ksze ni˝ niewielka cena p∏acona za utrat´ jednej komórki. Pojawiajàce si´ w naszych tkankach
guzy nowotworowe wydajà si´ zatem
wywodziç z rzadko wyst´pujàcej, genetycznie uszkodzonej komórki, której
w jakiÊ sposób uda∏o si´ uniknàç realizacji programu apoptozy wbudowanego w jej obwód kontrolny.
Rozwijajàce si´ komórki rakowe wynalaz∏y kilka sposobów unikni´cia samobójczej Êmierci. W ró˝nych rodzajach
komórek nowotworowych inaktywacja
bia∏ka p53 (które pe∏niàc wiele funkcji,
pomaga m.in. w indukcji apoptozy)
zmniejsza szanse, ˝e genetycznie uszkodzone komórki zostanà wyeliminowane. Komórki rakowe mogà tak˝e produ-
kowaç nadmierne iloÊci bia∏ka Bcl-2, które skutecznie chroni przed apoptozà.
Obecnie naukowcy uÊwiadomili sobie, ˝e ta zdolnoÊç komórek do unikni´cia apoptozy nara˝a pacjentów nie tylko na niebezpieczeƒstwo rozrostu guza,
ale i na to, ˝e stanie si´ on oporny na leczenie. Przez wiele lat uwa˝ano, ˝e terapia radiacyjna i liczne leki zabijajà z∏oÊliwe komórki bezpoÊrednio, wywo∏ujàc
rozleg∏e uszkodzenia w ich DNA. Obecnie wiemy, ˝e takie post´powanie cz´sto
tylko nieznacznie uszkadza DNA. Niemniej tak dotkni´te komórki „stwier-
16
17
18
16
17
18
dzajà”, ˝e uszkodzenie nie mo˝e byç ∏atwo naprawione i pope∏niajà samobójstwo. Oznacza to, ˝e komórki rakowe
zdolne uniknàç apoptozy b´dà znacznie mniej podatne na leczenie oraz ˝e
terapia pozwalajàca przywróciç komórkom zdolnoÊç do samobójstwa mog∏aby
niszczyç nowotwór, podnoszàc efektywnoÊç dotychczasowych strategii
walki z rakiem poprzez radio- i
chemioterapi´.
NieÊmiertelnoÊç komórek
W nasze komórki wbudowany jest
tak˝e drugi mechanizm zabezpieczajàcy je przed nie kontrolowanymi podzia∏ami, ca∏kiem odmienny od programu apoptozy. Liczy on i ogranicza
liczb´ wszystkich podzia∏ów, jakie komórka przechodzi w ciàgu ca∏ego swojego ˝ycia. Znaczna cz´Êç wiedzy o tym
mechanizmie pochodzi z badaƒ nad komórkami hodowanymi na p∏ytkach Petriego. Komórki pobrane z zarodka mysiego lub ludzkiego, hodowane in vitro,
mniej wi´cej podwajajà swà populacj´
ka˝dego dnia. Ale po pewnej przewidywalnej liczbie podzia∏ów – 50 do 60
w przypadku komórek ludzkich – zatrzymujà si´; mówimy wtedy, ˝e komórki zaczynajà si´ starzeç. Tak w∏aÊnie si´
dzieje, jeÊli tylko majà one nienaruszone geny RB i p53. Natomiast komórki,
które prze˝y∏y inaktywujàce mutacje
w jednym z tych genów, kontynuujà podzia∏y. Takie prze˝ywajàce, ciàgle dzielàce si´ komórki osiàgajà w koƒcu drugà faz´ zwanà kryzysem, w której
przewa˝ajàca ich liczba ginie. Zdarza
si´ jednak, ˝e jakaÊ przypadkowa komórka z tej wymierajàcej populacji
przetrwa kryzys i zyska zdolnoÊç do namna˝ania si´ w nieskoƒczonoÊç. Komórki takie i ich potomstwo stajà si´
nieÊmiertelne.
Wynika z tego, ˝e istnieje mechanizm
zliczajàcy liczb´ pokoleƒ, przez które
populacja komórek ju˝ przesz∏a. W ciàgu ostatnich kilku lat naukowcy wykryli jego molekularne elementy. To
segmenty DNA na koƒcu chromosomów, zwane telomerami, decydujà o
liczbie podzia∏ów komórkowych i w
odpowiednim czasie inicjujà proces starzenia i kryzysu. W ten sposób ograniczajà one zdolnoÊç populacji komórkowych do nie kontrolowanej ekspansji
[patrz: Carol W. Greider i Elizabeth H.
Blackburn, „Telomery, telomeraza
i rak”; Âwiat Nauki, kwiecieƒ 1996].
Kapturki telomerowe niczym plastikowe koƒcówki sznurowade∏ chronià
koƒce chromosomów przed uszkodzeniem. W wi´kszoÊci komórek cz∏owieka
telomery nieznacznie si´ skracajà podczas ka˝dego podwajania si´ chromosomów zachodzàcego w fazie S cyklu
komórkowego. Skrócenie si´ telomerów
poni˝ej pewnej wartoÊci progowej jest
sygna∏em nakazujàcym komórkom wejÊcie w okres starzenia. JeÊli komórki
wcià˝ b´dà si´ dzieliç, dalsze skracanie
si´ telomerów mo˝e w koƒcu wywo∏aç
kryzys; po nadmiernym ich skróceniu
chromosomy w komórce zacznà si´ ∏àczyç ze sobà albo p´kaç, wprowadzajàc
chaos genetyczny majàcy dla komórki
Êmiertelne skutki.
JeÊli w komórkach nowotworowych
telomerowy system liczenia podzia∏ów
funkcjonuje prawid∏owo, ich namna˝anie zostaje wstrzymane na d∏ugo, zanim
guz osiàgnie du˝e rozmiary. Niebezpiecznej ekspansji guza zapobiega program starzenia lub, jeÊli komórka ominie t´ blokad´, zamieszanie w chromosomalnym porzàdku wyst´pujàce
w fazie kryzysu. Jednak podczas rozwoju wi´kszoÊci komórek nowotworowych
aktywacja genu kodujàcego enzym zwany telomerazà niweczy nadzieje na
skutecznoÊç tej ostatniej linii obrony.
Telomeraza, praktycznie nieobecna
w wi´kszoÊci zdrowych komórek, ale
wyst´pujàca prawie we wszystkich ko-
mórkach nowotworowych, systematycznie odbudowuje segmenty telomerowe, które podczas ka˝dego cyklu komórkowego sà zwykle przycinane
i odrzucane. W ten sposób enzym ten
zapewnia zachowanie telomerów w ich
nienaruszonej postaci, dzi´ki czemu komórki mogà dzieliç si´ w nieskoƒczonoÊç. NieÊmiertelnoÊç komórek – konsekwencja tego procesu – mo˝e byç
groêna z kilku powodów. Przede wszystkim pozwala guzom osiàgaç du˝e rozmiary. Daje tak˝e komórkom przedrakowym i rakowym czas na akumulacj´
dodatkowych mutacji, co zwi´ksza ich
zdolnoÊç do namna˝ania si´, inwazyjnoÊci i w koƒcu do przerzutowania.
Z punktu widzenia komórki rakowej
produkcja jednego enzymu jest racjonalnym sposobem obalenia bariery
ÊmiertelnoÊci. Ale zale˝noÊç od jednego enzymu mo˝e byç tak˝e jej pi´tà
Achillesowà. Gdyby uda∏o si´ zablokowaç telomeraz´ w komórkach rakowych, ich telomery mog∏yby znowu
skracaç si´ przy ka˝dym podziale, popychajàc je w faz´ kryzysu i Êmierci.
Z tego powodu liczne firmy farmaceutyczne usi∏ujà opracowaç lek skierowany przeciw telomerazie.
Dlaczego pojawiajà si´ wczeÊniej
Zwykle potrzeba kilkudziesi´ciu lat,
aby powstajàcy guz zdo∏a∏ zgromadziç
wszystkie mutacje niezb´dne do jego
nowotworowego, z∏oÊliwego wzrostu.
Jednak˝e u niektórych ludzi czas rozwoju nowotworu jest wyraênie skrócony; zapadajà oni na pewne rodzaje nowotworów z∏oÊliwych kilkadziesiàt lat
wczeÊniej ni˝ wi´kszoÊç populacji. W jaki sposób dochodzi do przyspieszenia
procesu nowotworowego?
W wielu przypadkach mo˝na to wyt∏umaczyç odziedziczeniem od któregoÊ z rodziców zmutowanego genu powodujàcego raka. Gdy zap∏odniona
komórka jajowa zaczyna swe podzia∏y,
zestawy genów z plemnika i komórki
jajowej sà kopiowane i rozdzielane do
wszystkich komórek nowego organizmu. Wtedy rzadkie na ogó∏ zdarzenie
– mutacja w kluczowym genie kontrolujàcym wzrost – staje si´ powszechna,
poniewa˝ zostaje wszczepiona we
wszystkie komórki cia∏a, a nie tylko
w niektóre, przypadkowo dotkni´te
takim defektem. Innymi s∏owy, proces
tworzenia si´ nowotworu przeskakuje
jedno ze swych wczesnych, powoli zachodzàcych stadiów i w rezultacie jako
ca∏oÊç ulega przyspieszeniu. W konsekwencji rozwój guza, który zwykle trwa
ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 39
PODSTAWOWE MECHANIZMY
FUNDACJA NA RZECZ
CHORYCH
Z NOWOTWORAMI
KRWI
PRZY
INSTYTUCIE
HEMATOLOGII
I TRANSFUZJOLOGII
I TY MO˚ESZ
Wyobraê sobie nast´pujàce zdarzenie:
TONIE CZ¸OWIEK!
JesteÊ jedynym Êwiadkiem wypadku.
Co robisz?
Ryzykujàc ˝ycie rzucasz si´ do wody!
URATOWAå
A teraz wyobraê sobie
sal´ szpitalnà.
Le˝y w niej cz∏owiek chory
na bia∏aczk´. On te˝ ginie!
Szansà dla niego jest bardzo
kosztowne leczenie.
Tylko ono mo˝e uratowaç
mu ˝ycie.
Czy ofiarowujàc swój dar
zechcesz daç mu szans´?
Chorych z nowotworami krwi
jest coraz wi´cej!
Ofiarowujàc swój dar
– ofiarowujesz komuÊ ˝ycie!
˚YCIE
ul. Chocimska 4;
Numer konta:
00-957 Warszawa
PKO BP XIII O/Warszawa
tel./fax: 0-22-6460417 1632-21018-132-3
40 ÂWIAT NAUKI Listopad 1996
30–40 lat, mo˝e si´ zakoƒczyç w ciàgu
jednego lub dwóch dziesi´cioleci. JeÊli
takie zmutowane geny b´dà przekazywane z pokolenia na pokolenie, wielu
cz∏onkom rodziny zagrozi ryzyko wczesnego rozwoju nowotworu.
Dramatycznym przyk∏adem jest tu
dziedziczna postaç raka jelita grubego.
Wi´kszoÊç przypadków tej choroby pojawia si´ sporadycznie, w wyniku
przypadkowych zdarzeƒ genetycznych
zachodzàcych w ciàgu ˝ycia danego
cz∏owieka. Jednak w niektórych rodzinach wiele osób zapada na wczeÊnie
wyst´pujàce raki jelita grubego, które
sà zaprogramowane dziedziczonym genem. W sporadycznych przypadkach
raka rzadko wyst´pujàca mutacja w nab∏onkowej komórce jelita wycisza (czyli unieczynnia) gen supresorowy APC.
W wyniku podzia∏ów zmutowanej komórki powstaje ∏agodny polip, który
mo˝e w koƒcu przekszta∏ciç si´ w z∏oÊliwego raka. Jednak w niektórych rodzinach defektywne formy genu APC mogà przechodziç z rodziców na dzieci.
U cz∏onków takich rodzin setki lub nawet tysiàce polipów jelitowych rozwijajà si´ w ciàgu pierwszych 10 lat ˝ycia
i istnieje du˝e prawdopodobieƒstwo,
˝e niektóre z nich ulegnà transformacji
do raków.
Lista nowotworów wyst´pujàcych w
obr´bie rodzin, wiàzanych dziÊ bezpoÊrednio z dziedziczeniem zmutowanych genów supresorowych, stale roÊnie. Na przyk∏ad wrodzona defektywna wersja genu kodujàcego bia∏ko
pRB cz´sto prowadzi u dzieci do rozwoju raka oka – siatkówczaka (retinoblastoma); w póêniejszym okresie ˝ycia mutacje te sà odpowiedzialne za
podwy˝szone ryzyko zachorowania na
mi´saka koÊciopochodnego (nowotworu z∏oÊliwego koÊci). Odziedziczenie
zmutowanej wersji genu supresorowego p53 prowadzi do zachorowania na
nowotwory o ró˝nym umiejscowieniu;
chorob´ t´ nazwano zespo∏em Li-Fraumeni (cz´Êciowo od nazwiska Fredericka Li, wspó∏autora artyku∏u „Co powoduje raka?”, strona 50). Wyizolowane ostatnio geny BRCA1 i BRCA2 odpowiadajà – jak si´ wydaje – za wi´kszoÊç tzw. rodzinnych raków gruczo∏u
mlecznego2, w tym a˝ za 20% wszystkich przedmenopauzalnych raków piersi w USA, a tak˝e znacznà cz´Êç rodzinnych raków jajnika3.
Niekiedy wczesne wyst´powanie nowotworów mo˝na wyjaÊniç odziedziczeniem mutacji, które znajdujà si´ w innych klasach genów. Jak zaznaczy∏em
wczeÊniej, wi´kszoÊç ludzi nie zapada
na nowotwór do póênego okresu ˝ycia
albo nie choruje nigdy, poniewa˝ przychodzi na Êwiat z nienaruszonym zestawem genów. W ciàgu ˝ycia jednak nasze geny sà atakowane przez czynniki
rakotwórcze pochodzàce ze Êrodowiska, a tak˝e przez substancje chemiczne produkowane w naszych w∏asnych
komórkach. B∏´dy genetyczne mogà powstawaç te˝ wtedy, gdy enzymy replikujàce DNA podczas cyklu komórkowego mylà si´ w kopiowaniu. W
wi´kszoÊci przypadków sà one szybko
korygowane przez z∏o˝ony system naprawczy, który dzia∏a w ka˝dej komórce. JeÊli jednak system naprawczy si´
myli i nie potrafi ich usunàç, uszkodzenie staje si´ trwa∏à mutacjà w jednym
z genów tej komórki oraz wszystkich jej
komórek potomnych.
Wysoka sprawnoÊç systemu naprawczego jest jednym z powodów, dla którego up∏ywa zwykle wiele dziesi´cioleci, zanim wszystkie mutacje niezb´dne
do nowotworzenia przypadkowo zgromadzà si´ w pojedynczej komórce. Niektóre defekty dziedziczne sà jednak
zdolne przyspieszyç rozwój nowotworu w szczególnie podst´pny sposób: zaburzajà one dzia∏anie bia∏ek naprawiajàcych uszkodzenia DNA. W wyniku
tego mutacje, które normalnie gromadzà si´ powoli, zaczynajà wyst´powaç
z alarmujàcà cz´stoÊcià w ca∏ym DNA
komórek. WÊród takich uszkodzonych
genów nieuchronnie sà i te, które kontrolujà namna˝anie si´ komórek.
Tak dzieje si´ na przyk∏ad w przypadku innego wrodzonego raka jelita
grubego: dziedzicznego, niepolipowatego raka jelita. Dotkni´te nim osoby
produkujà defektywnà form´ bia∏ka
odpowiedzialnego za napraw´ uszkodzeƒ pope∏nionych podczas kopiowania przez aparat replikacyjny DNA.
Wskutek tego komórki jelita grubego
nie mogà skutecznie usuwaç uszkodzeƒ
DNA, dlatego te˝ gromadzà one mutacje znaczenie szybciej, co przyspiesza
o dziesi´ciolecie lub dwa rozwój nowotworu. Ludzie dotkni´ci innym rakiem
rodzinnym – zespo∏em tzw. skóry pergaminowatej barwnikowej (Xeroderma
pigmentosum) – odziedziczyli defektywnà kopi´ genu, który steruje naprawà
uszkodzeƒ DNA indukowanych promieniami ultrafioletowymi. Tacy pacjenci podatni sà na liczne rodzaje raka
skóry wywo∏anego promieniowaniem
s∏onecznym.
Podobnie komórki ludzi urodzonych
z defektywnym genem ATM majà trudnoÊci z rozpoznawaniem obecnoÊci
pewnych uszkodzeƒ DNA i z urucha-
mianiem odpowiedniej reakcji naprawczej. U takich osób ∏atwiej dochodzi do
chorób degeneracyjnych uk∏adu nerwowego, zaburzeƒ w tworzeniu naczyƒ
krwionoÊnych, cz´Êciej te˝ wyst´pujà
u nich nowotwory. Niektórzy naukowcy sàdzà, ˝e a˝ 10% zachorowaƒ na
wrodzonego raka piersi mo˝e byç
spowodowane dziedziczeniem uszkodzonych kopii tego genu.
W ciàgu nast´pnego dziesi´ciolecia
lista genów warunkujàcych podatnoÊç
na nowotwory zapewne gwa∏townie
wzroÊnie za przyczynà programu Human Genome Project – Projektu Poznania Ludzkiego Genomu (którego celem
jest zidentyfikowanie ka˝dego genu
w komórce ludzkiej). Wraz z rozwojem
coraz pot´˝niejszych narz´dzi do analizy DNA wiedza o tych genach pozwoli nam przewidzieç, którym cz∏onkom
rodzin podatnych na nowotwory grozi
wysokie ryzyko, a którzy szcz´Êliwym
trafem odziedziczyli nietkni´te ich
kopie.
Co oprócz proliferacji
Chocia˝ posiedliÊmy ju˝ ogromnà
wiedz´ o genetycznych uwarunkowaniach nie kontrolowanej proliferacji
komórek, wcià˝ bardzo ma∏o wiemy o
mutacjach genów uczestniczàcych w
póêniejszych stadiach rozwoju nowotworu. Chodzi szczególnie o te geny,
które umo˝liwiajà komórkom nowotworowym wp∏yw na rozwój od˝ywiajàcych je naczyƒ krwionoÊnych, inwazj´ przyleg∏ych tkanek i przerzutowanie
do odleg∏ych miejsc cia∏a. Jednak˝e badania w tych dziedzinach posuwajà si´
szybko naprzód. (Judah Folkman w artykule „Atak na uk∏ad krwionoÊny guza” na stronie 122 przedstawia genialnà
zdolnoÊç komórek nowotworowych do
pobudzania rozwoju w∏asnej sieci dostarczajàcej krew; Erkki Ruoslahti opisuje proces powstawania przerzutów
w artykule „Jak rozsiewa si´ rak?” na
stronie 42.)
Daleko nam jeszcze do przedstawienia w szczegó∏ach „historii naturalnej”
wielu ludzkich nowotworów od ich
powstania do gro˝àcego cz∏owiekowi
Êmiercià koƒca. Biografie te b´dà pisane
w j´zyku genów i czàsteczek. W ciàgu
najbli˝szych 10 lat poznamy z niezwyk∏à precyzjà nast´pstwo zdarzeƒ, które
sk∏adajà si´ na ewolucj´ normalnych komórek do ich wysoce z∏oÊliwych, inwazyjnych potomków.
Byç mo˝e zaczniemy wtedy rozumieç, dlaczego niektóre umiejscowione masy komórek nowotworowych nigdy nie zmieniajà swojego charakteru
nowotworu ∏agodnego, nieinwazyjnego, w przeciwieƒstwie do nowotworów
z∏oÊliwych, agresywnych. Takie ∏agodne nowotwory mo˝na znaleêç prawie
w ka˝dym narzàdzie organizmu. Prawdopodobnie b´dziemy mogli równie˝
zrozumieç, dlaczego pewne zmutowane geny przyczyniajà si´ do powstawania tylko okreÊlonych rodzajów nowotworów. Na przyk∏ad zmutowana
wersja genu supresorowego RB (który
koduje inhibitorowe bia∏ko pRB) pojawia si´ cz´sto w siatkówczaku, raku p´cherza moczowego i drobnokomórkowym raku p∏uca, ale rzadko wyst´puje
w rakach piersi i rakach jelita grubego.
Jest wysoce prawdopodobne, ˝e wiele
tych tajemnic rozwià˝à badania w dziedzinie biologii rozwoju (embriologii).
Przecie˝ to w∏aÊnie geny kierujàce rozwojem zarodkowym sà póêniej, w naszym doros∏ym ˝yciu, êród∏em nowotworów z∏oÊliwych.
Jedno jest ju˝ pewne: iloÊç informacji
o przyczynach powstawania nowotworów zebranych w ciàgu ostatnich dwóch
dziesi´cioleci nie ma sobie równej w historii badaƒ biomedycznych. Niektóre
elementy tej wiedzy zosta∏y ju˝ wykorzystane do stworzenia molekularnych
narz´dzi wykrywania i okreÊlania agresywnoÊci niektórych typów nowotworów [patrz: David Sidransky, „Post´p
w wykrywaniu raka”, strona 74]. Mimo
doÊç dobrej wiedzy na temat procesu
nowotworowego nowe podejÊcia lecznicze wcià˝ jeszcze sà zawodne. Jednà z
przyczyn tego jest fakt, ˝e komórki nowotworowe tylko nieznacznie ró˝nià
si´ od prawid∏owych; w czasie transformacji nowotworowej zaledwie niewielka cz´Êç z dziesiàtków tysi´cy genów w
komórce ulega uszkodzeniu. Tak wi´c
sprzymierzeniec i z∏oÊliwy przeciwnik
sà utkani z podobnego materia∏u i ka˝dy atak skierowany przeciwko wrogowi mo˝e w takim samym stopniu uszkodziç wartoÊciowe, normalne tkanki.
Jednak˝e nasze szanse na wygranà
rosnà. Ró˝nice mi´dzy komórkami normalnymi a nowotworowymi sà mo˝e
subtelne, ale naprawd´ istniejà. A te unikalne cechy guzów nowotworowych
stanowià doskona∏y obiekt interwencji
za pomocà nowo opracowanych leków
[patrz: Terapie jutra, strona 107]. Obecnie takie metody sà wcià˝ w stadium
poczàtkowym, lecz wkrótce odejdziemy od metody prób i b∏´dów i zamiast
dokonywaç przypadkowych odkryç zaczniemy racjonalnie opracowywaç
leki, projektujàc je tak, by trafia∏y w
precyzyjnie wybrane cele. Mam nadziej´, ˝e pierwsze dziesi´ciolecie nowego
wieku przyniesie takie metody leczenia
raka, jakie nawet nie Êni∏y si´ wczeÊniejszym pokoleniom. Wytrwa∏e inwestowanie narodu amerykaƒskiego w podstawowe badania nad rakiem zostanie
hojnie wynagrodzone.
T∏umaczy∏
Mieczys∏aw Chorà˝y
Przypisy t∏umacza:
1
Rak (cancer) w znaczeniu ogólnym jest synonimem nowotworu z∏oÊliwego. W Êcis∏ym, medycznym znaczeniu termin „rak” (∏ac. carcinoma) okreÊla nowotwory z∏oÊliwe pochodzenia nab∏onkowego (nab∏oniaki) w odró˝nieniu od mi´saków,
którym to terminem okreÊla si´ nowotwory z∏oÊliwe pochodzenia ∏àcznotkankowego. Guz (tumor;
po grecku onkos, stàd „onkologia”) oznacza ogólnie „nowotwór” bez bli˝szego precyzowania pochodzenia i z∏oÊliwoÊci. W j´zyku polskim wiele
nazw poszczególnych rodzajów nowotworów zosta∏o utworzonych od nazw ∏aciƒskich, np. „glioma”, „feochromocytoma” itd.
2
Gruczo∏ mleczny kobiety (i innych ssaków) ma
termin anatomiczny „sutek”. Ogólnie stosuje si´
termin „pierÊ”, stàd rak piersi i sutka u˝ywane sà
wymiennie.
3
W Êwietle ostatnich badaƒ wysoki odsetek
dziedzicznych mutacji genu BRCA1 odpowiedzialnych za podwy˝szone ryzyko raka piersi stwierdza si´ w populacji ˚ydówek aszkenazyjskich.
WÊród kobiet nie-˚ydówek odsetek ten jest znacznie mniejszy.
Informacje o autorze
Literatura uzupe∏niajàca
ROBERT A. WEINBERG jest cz∏onkiem zespo∏u Whitehead Institute for
Biomedical Research i profesorem biologii w Massachusetts Institute
of Technology, w którym uzyska∏ doktorat z biologii w 1969 roku. Jego laboratorium przyczyni∏o si´ do wyizolowania pierwszego ludzkiego onkogenu i pierwszego ludzkiego genu supresorowego nowotworów. Weinberg jest cz∏onkiem National Academy of Sciences.
Zdoby∏ wiele nagród za wyjaÊnienie genetyki raka, ostatnio G.H.A.
Clowes Memorial Award nadanà przez American Association for Cancer Research. Jest to jego czwarty artyku∏ w Scientific American.
CANCER: SCIENCE AND SOCIETY. J. Cairns; W.H. Freeman, 1978.
GENES AND THE BIOLOGY OF CANCER. H. Varmus i R. A. Weinberg; Scien-
tific American Library (dystrybucja: W. H. Freeman), 1993.
THE MULTISTEP NATURE OF CANCER. B. Vogelstein i K. W. Kinzler, Trends
in Genetics, vol. 9, nr 4, ss. 138-141, IV/1993.
J. M. Bishop, Genes and
Development, vol. 9, nr 11, ss. 1309-1315, 1 VI 1995.
ONCOGENES. Wyd. II. G. M. Cooper; Jones and Bartlett Publishers,
Boston, 1995.
CANCER: THE RISE OF THE GENETICS PARADIGM.
ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 41