Jak powstaje rak?
advertisement
PODSTAWOWE MECHANIZMY mieszczania si´ z miejsca, gdzie powsta∏y, czyli do inwazji na pobliskie tkanki, i tworzenia guzów w odleg∏ych miejscach organizmu. Guzy z∏o˝one z takich z∏oÊliwych komórek stajà si´ w miar´ up∏ywu czasu coraz agresywniejsze i gdy niszczà tkanki i narzàdy niezb´dne dla egzystencji organizmu jako ca∏oÊci, prowadzà do jego Êmierci. To nic nowego. Jednak w ciàgu ostatnich 20 lat naukowcy odkryli podstawowe prawa, które rzàdzà rozwojem raka. Obecnie wiemy, ˝e komórki guza pochodzà od wspólnego komórkowego przodka, który w pewnym momencie – zwykle dziesiàtki lat przedtem, nim guz sta∏ si´ wyczuwalny – zapoczàtkowa∏ program nieprawid∏owego namna˝ania. Nast´pnie transformacja z∏oÊliwa takiej komórki zachodzi poprzez akumulacj´ mutacji w specjalnych klasach jej genów. Geny te sà kluczem do zrozumienia procesów powstawania ludzkiego raka. NoÊnikiem genów sà czàsteczki chromosomalnego DNA w jàdrze komórkowym. Gen wyznacza sekwencj´ aminokwasów, które muszà si´ po∏àczyç, by powsta∏ okreÊlony rodzaj bia∏ka. A zatem bia∏ko wykonuje funkcj´ zaprogramowanà w genie. Gdy gen jest w∏àczony, komórka syntetyzuje kodowane przez niego bia∏ko. Mutacje w genie mogà zaburzyç biologi´ komórki przez zmian´ iloÊci lub aktywnoÊci produktu bia∏kowego. Dwie klasy genów, które ∏àcznie stanowià tylko ma∏à cz´Êç pe∏nego ich zestawu, odgrywajà g∏ównà rol´ w zapoczàtkowaniu nowotworu. Normalnie programujà one cykl ˝yciowy komórki – z∏o˝onà sekwencj´ zdarzeƒ, dzi´ki któ- Jak powstaje rak? Naukowcy poznali ju˝ molekularne mechanizmy powstawania nowotworów, co umo˝liwia zastosowanie nowych metod leczniczych Robert A. Weinberg N ie jest ju˝ tajemnicà, jak powstaje rak. W czasie ostatnich dwóch dziesi´cioleci dokonano zdumiewajàcego post´pu w poznaniu najg∏´bszych podstaw procesu nowotworzenia, czyli identyfikacji zjawisk zachodzàcych na poziomie molekularnym. Sà to odkrycia o niepodwa˝alnym znaczeniu; sprostajà egzaminowi u przysz∏ych pokoleƒ naukowców i stanà si´ fundamentem nowych rewolucyjnych podejÊç leczniczych. Nie sposób przewidzieç, kiedy terapie ukierunkowane na molekularne zmiany w komórkach rakowych znajdà powszechne zastosowanie, gdy˝ prze∏o˝enie nowej wiedzy na praktyk´ klinicznà jest problemem z∏o˝onym, powolnym i kosztownym. Ale podj´to ju˝ wysi∏ki w tym kierunku. W istocie termin „rak”1 odnosi si´ do ponad 100 postaci choroby. Nieomal ka˝da tkanka w organizmie mo˝e ulec z∏oÊliwej transformacji (zez∏oÊliwieniu), z niektórych rozwijajà si´ liczne typy nowotworów. Co wi´cej, ka˝dy nowotwór z∏oÊliwy ma unikalne cechy. Jednak podstawowe procesy, warunkujàce powstawanie ró˝norodnych nowotworów, wydajà si´ ca∏kiem podobne. Z tego powodu w tym artykule b´d´ u˝ywa∏ terminu „rak” w sensie ogólnym, przedstawiajàc wybrany jego rodzaj, aby zilustrowaç ogólne zasady. TrzydzieÊci bilionów komórek normalnego, zdrowego organizmu ˝yje w z∏o˝onej wspólnocie, wzajemnie regulujàc swoje podzia∏y. Normalne komórki namna˝ajà si´ (proliferujà) tylko wtedy, gdy dostanà sygna∏ od innych komórek z sàsiedztwa. Dzi´ki takiemu nieustannemu wspó∏dzia∏aniu ka˝da tkanka utrzymuje w∏aÊciwe rozmiary i odpowiednià budow´, stosownie do potrzeb organizmu. Komórki rakowe natomiast wy∏amujà si´ z tego schematu; ignorujà systemy kontrolne proliferacji i realizujà swój w∏asny program reprodukcji. Majà nawet bardziej zdradzieckà w∏aÊciwoÊç – sà zdolne do prze- Rozwój nowotworu przechodzi ró˝ne stadia oni˝ej pokazano schematycznie rozwój nowotworu z∏oÊliwego w tkance naP b∏onkowej. Nowotwory nab∏onkowe sà najcz´stszymi nowotworami z∏oÊliwymi i nazywamy je nab∏oniakami (rakami, carcinoma). Masa komórek przedstawiona na schemacie powstaje w wyniku mutacji w czterech genach, ale liczba genów zaanga˝owanych w rozwój rzeczywistych nowotworów mo˝e byç zmienna. KOMÓRKA ZMIENIONA GENETYCZNIE DANA BURNS-PIZER HIPERPLAZJA 1 Rozwój nowotworu zaczyna si´ od genetycznej mutacji niektórych komórek (pomaraƒczowy) w obr´bie populacji normalnej (be˝owy); mutacja zwi´ksza sk∏onnoÊç komórek do namna˝ania si´, podczas gdy normalnie pozosta∏yby one w stanie spoczynku. 32 ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 DYSPLAZJA 2 Zmieniona komórka i jej komórki potomne nadal wyglàdajà prawid∏owo, ale dzielà si´ nadmiernie – wykazujà hiperplazj´ (nadmierny rozrost). Po latach jedna na milion tych komórek (ró˝owy) ulega innej mutacji, która rozluênia kontrol´ wzrostu komórkowego. 3 Oprócz nadmiernej proliferacji potomstwo tej komórki odbiega pod wzgl´dem kszta∏tu i orientacji od normalnych komórek, czyli wykazuje dysplazj´. Po pewnym czasie zachodzi ponownie rzadka mutacja, która zmienia zachowanie komórek (fioletowy). rym komórka powi´ksza si´ i dzieli. Protoonkogeny stymulujà taki wzrost, podczas gdy geny supresorowe go hamujà. ¸àcznie obie klasy genów odpowiadajà za wi´kszoÊç zachodzàcych w ludzkich nowotworach nie kontrolowanych proliferacji komórek. Gdy protoonkogeny ulegnà mutacji, stajà si´ rakotwórczymi (kancerogennymi) onkogenami, które nap´dzajà nadmierne namna˝anie si´ komórek. Mutacje w protoonkogenie mogà powodowaç, ˝e produkuje on zbyt du˝o kodowanego przez siebie bia∏ka, które stymuluje wzrost, lub nadmiernie aktywne jego odmiany. Natomiast geny supresorowe (supresory nowotworów) przyczyniajà si´ do nowotworzenia, gdy wskutek mutacji zostanà zinaktywowane. Wynikajàca z tego utrata funkcjonalnych bia∏ek supresorowych pozbawia komórk´ g∏ównych hamulców, które zapobiegajà niew∏aÊciwemu wzrostowi. Aby nastàpi∏ rozwój nowotworu, muszà zajÊç mutacje w kilku genach kontrolujàcych wzrost komórek. W zapoczàtkowaniu procesu nowotworowego mogà równie˝ braç udzia∏ zmienione postacie jeszcze innych klas genów, umo˝liwiajàc proliferujàcej komórce inwazyjnoÊç lub rozprzestrzenianie si´ (dawanie przerzutów) w organizmie. Zak∏ócenie sygnalizacji Podstawowy trop w wyjaÊnieniu, w jaki sposób protoonkogeny i geny supresorowe biorà udzia∏ w kancerogenezie, nasun´∏y wyniki badaƒ nad rolà, jakà w komórce odgrywajà normalne odpowiedniki tych genów. Po prawie dwóch dziesi´cioleciach wysi∏ków uczonych funkcje genetyczne tych genów znamy obecnie niezwykle szczegó∏owo. Wiele protoonkogenów koduje bia∏ka szlaków molekularnych, na których zewn´trzne sygna∏y stymulujàce wzrost przekazywane sà do wn´trza komórki. Wzrost komórki zostaje rozregulowany, gdy mutacja w jednym z jej protoonkogenów pobudza podstawowy szlak stymulujàcy wzrost, utrzymujàc go w ciàg∏ej aktywnoÊci, podczas gdy powinien byç on nieczynny. Te szlaki wewnàtrz komórki otrzymujà i przetwarzajà sygna∏y stymulujàce wzrost wysy∏ane przez inne komórki w tkance. Proces przekazywania sygna∏ów z komórki do komórki zaczyna si´ zwykle wtedy, gdy jedna z nich uwalnia czynniki wzrostowe. Bia∏ka te przemieszczajà si´ nast´pnie w przestrzeniach mi´dzy komórkami i wià˝à ze swoistymi receptorami (czàsteczkami pe∏niàcymi funkcj´ anten) na powierzchni innych pobliskich komórek. Receptory w zewn´trznej b∏onie komórek docelowych tkwià jednym koƒcem w przestrzeni pozakomórkowej, a drugim – we wn´trzu komórki, w jej cytoplazmie. Gdy czynnik stymulujàcy wzrost wià˝e si´ z receptorem, ten z kolei przekazuje sygna∏ proliferacyjny do bia∏ek w cytoplazmie. One wysy∏ajà nast´pnie sygna∏y stymulujàce jeszcze innym bia∏kom szlaku sygna∏owego, który koƒczy si´ w sercu komórki, tj. w jej jàdrze. W jàdrze bia∏ka zwane czynnikami trans- krypcyjnymi odpowiadajà na sygna∏ aktywacjà zespo∏ów genów, które prowadzà komórk´ przez jej cykl ˝yciowy. Niektóre onkogeny zmuszajà komórki do nadprodukcji czynników wzrostowych. Mi´saki i glejaki (nowotwory z∏oÊliwe odpowiednio tkanki ∏àcznej i komórek glejowych, czyli nienerwowych podporowych komórek mózgu) uwalniajà nadmierne iloÊci p∏ytkopochodnego czynnika wzrostowego (platelet-derived growth factor – PDGF). Liczne inne rodzaje nowotworów wydzielajà nadmiar transformujàcego czynnika wzrostowego typu alfa (transforming growth factor alfa – TGFa). Czynniki te dzia∏ajà zwykle na pobliskie komórki, ale co wa˝niejsze, mogà one tak˝e zawracaç i trafiaç z powrotem do tej samej komórki, która je produkuje, i nap´dzaç jej proliferacj´. Zidentyfikowano tak˝e onkogenne wersje genów receptorów. Nieprawid∏owe receptory kodowane przez takie onkogeny wysy∏ajà ciàg sygna∏ów proliferacyjnych do cytoplazmy komórki nawet wówczas, gdy brak jest czynników wzrostowych naglàcych do replikacji. Na przyk∏ad komórki raka piersi cz´sto majà na swej powierzchni czàsteczki receptora Erb-B2, które zachowujà si´ w ten w∏aÊnie sposób. Jeszcze inne onkogeny w nowotworach ludzkich zak∏ócajà te stopnie kaskady sygna∏owej, które znajdujà si´ RAK INWAZYJNY RAK PRZEDINWAZYJNY 4 Komórki dotkni´te mutacjami sà coraz bardziej nieprawid∏owe pod wzgl´dem wzrostu i wyglàdu. JeÊli nowotwór nie naruszy∏ jeszcze granic mi´dzy tkankami, mówimy, ˝e jest to rak in situ (rak przedinwazyjny). Nowotwór ten mo˝e pozostaç w takim stanie bardzo d∏ugo, ale w niektórych komórkach czasami zachodzà dodatkowe mutacje (niebieski). 5 Gdy zmiany genetyczne umo˝liwià nowotworowi rozpocz´cie inwazji na tkank´ znajdujàcà si´ poni˝ej i rozsiewanie komórek do krwi lub limfy, nowotwór jest w pe∏ni z∏oÊliwy. Zdradzieckie komórki mogà doprowadzaç do powstawania w organizmie nowych guzów (przerzutów); a przerzuty te prowadziç do Êmierci wskutek zniszczenia narzàdów wa˝nych dla ˝ycia. NACZYNIE W¸OSOWATE ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 33 PODSTAWOWE MECHANIZMY SZLAK HAMUJÑCY Prawid∏owa komórka Czynnik wzrostowy (sygna∏ „start") Sàsiednie komórki wydzielajà czynniki stymulujàce wzrost Czynnik wzrostowy nie wià˝e si´ z receptorem Czynnik hamujàcy (sygna∏ „stop” ) Receptory na powierzchni komórki Sàsiednie komórki wydzielajà czynniki hamujàce wzrost Przekaênikowe bia∏ka cytoplazmatyczne Receptor Czynniki transkrypcyjne Receptor mimo to si´ aktywuje Komórka si´ dzieli, mimo ˝e nie jest stymulowana czynnikami wzrostowymi z zewnàtrz Jàdro DNA Bia∏ka uruchamiajàce podzia∏ komórkowy Zegar cyklu komórkowego decyduje, czy komórka ma si´ podzieliç Bia∏ka hamujàce podzia∏ komórkowy PRZYK¸AD NIEPRAWID¸OWOÂCI OBSERWOWANEJ W NOWOTWORACH NA SZLAKU STYMULUJÑCYM Brak przekaênikowej czàsteczki w cytoplazmie Przerwanie sygnalizacji Komórka si´ dzieli, poniewa˝ sygna∏y hamujàce nie mogà dotrzeç do jàdra PRZYK¸AD NIEPRAWID¸OWOÂCI NA SZLAKU HAMUJÑCYM SZLAKI SYGNALIZACYJNE W PRAWID¸OWEJ KOMÓRCE przenoszà informacje kontrolujàce wzrost z zewn´trznej powierzchni komórki do wn´trza jàdra. MieÊci si´ tam aparat molekularny zwany zegarem cyklu komórkowego, który zbiera informacje i decyduje, czy komórka powinna si´ podzieliç. Komórki rakowe cz´sto namna˝ajà si´ nadmiernie, poniewa˝ z powodu mutacji genetycznych szlaki stymulujàce (zielony) wysy∏ajà zbyt du˝o sygna∏ów „start”, albo szlaki hamujàce (czerwony) nie mogà przekazywaç sygna∏ów „stop”. Szlak stymulujàcy staje si´ hiperaktywny, gdy wskutek mutacji jakiegokolwiek jego komponentu, na przyk∏ad receptora czynnika wzrostowego (ramka z lewej), autonomicznie wysy∏a informacje stymulujàce, nie czekajàc na komend´ „start” od swoich poprzedników na szlaku. Odwrotnie, szlaki hamujàce zostajà zamkni´te, gdy jakiÊ komponent, na przyk∏ad przekaênik cytoplazmatyczny, wypada (ramka z prawej), przez co ∏aƒcuch sygnalizacyjny p´ka. w cytoplazmie. Najlepiej poznane onkogeny tego rodzaju nale˝à do rodziny ras. Bia∏ka kodowane przez prawid∏owe geny ras przekazujà sygna∏y stymulujàce od receptorów czynnika wzrostowego do innych bia∏ek w dó∏ szlaku. Jednak˝e bia∏ka kodowane przez zmutowane wersje tych genów stale nap´dzajà podzia∏y, nawet gdy nie sà przynaglane przez receptory czynnika wzrostowego. Nadmiernie aktywne bia∏ka Ras znaleziono w oko∏o 1/4 nowotworów ludzkich z rakiem jelita grubego, trzustki i p∏uca w∏àcznie. (Raki sà najcz´stszà postacià nowotworów; wywodzà si´ z komórek nab∏onkowych, które wyÊcie∏ajà jamy cia∏a i tworzà zewn´trznà warstw´ skóry.) Poznano tak˝e takie onkogeny, na przyk∏ad z rodziny myc, które zmieniajà aktywnoÊç czynników transkrypcyjnych w jàdrze. Normalnie komórki wytwarzajà czynniki transkrypcyjne Myc 34 ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 wy∏àcznie po stymulacji czynnikami wzrostowymi – stykajàcymi si´ z powierzchnià komórki. Bia∏ka Myc aktywujà geny, które zmuszajà komórk´ do wzrostu. Jednak˝e w wielu typach nowotworów, zw∏aszcza nowotworów tkanki krwiotwórczej, iloÊç bia∏ka Myc utrzymuje si´ stale na wysokim poziomie, nawet wtedy gdy nie ma czynników wzrostowych. Odkrycie mapy szlaków, które przenoszà sygna∏y proliferacji z powierzchni komórki do jej jàdra, to nie tylko satysfakcja intelektualna. Poniewa˝ szlaki te pobudzajà namna˝anie komórek z∏oÊliwych, stanowià atrakcyjny obiekt dla naukowców poszukujàcych nowych typów leków przeciwnowotworowych. W wyniku tych ekscytujàcych odkryç kilka firm farmaceutycznych pracuje ju˝ nad lekami, majàcymi wy∏àczaç receptory czynników wzrostowych stale nadajàce sygna∏y. Przy- najmniej trzy inne firmy zmierzajà do opracowania zwiàzków, które blokowa∏yby syntez´ wadliwych bia∏ek Ras. Obie grupy zwiàzków wstrzymujà nadmierne wysy∏anie sygna∏ów w komórkach nowotworowych w hodowli, ale ich przydatnoÊci w zahamowaniu wzrostu guzów u zwierzàt i ludzi jeszcze nie wykazano. Hamowanie genów supresorowych Nadmierna stymulacja maszynerii odpowiedzialnej za wzrost nie wystarcza, aby komórki prawid∏owe sta∏y si´ z∏oÊliwe. Muszà one tak˝e znaleêç sposób unikni´cia albo zignorowania sygna∏ów hamujàcych, wysy∏anych przez normalne komórki z sàsiednich tkanek. Informacje hamujàce odbierane przez normalnà komórk´ docierajà do jàdra (podobnie jak sygna∏y stymulujàce) przez szlaki molekularne. W komór- DIMITRY SCHIDLOVSKY SZLAK STYMULUJÑCY kach nowotworowych szlaki te mogà byç zniszczone, umo˝liwiajàc komórce zignorowanie silnych zazwyczaj sygna∏ów hamujàcych docierajàcych do powierzchni komórki. W wielu rodzajach komórek rakowych najwa˝niejsze komponenty tych szlaków (czyli bia∏ka – przyp. t∏um.) kodowane przez geny supresory sà nieobecne albo nieaktywne. Wzrost ró˝nych rodzajów komórek prawid∏owych zatrzymuje czynnik sekrecyjny, zwany transformujàcym czynnikiem wzrostowym typu beta (transforming growth factor beta – TGF-b). Niektóre komórki raka jelita grubego stajà si´ niewra˝liwe na TGF-b wskutek inaktywacji genu, który koduje receptor powierzchniowy dla tego czynnika. W niektórych rakach trzustki inaktywacji ulega gen DPC4, którego produkt bia∏kowy dzia∏a na szlaku poni˝ej receptora czynnika wzrostowego. Liczne inne nowotwory sà pozbawione genu p15 kodujàcego bia∏ko, które w odpowiedzi na sygna∏ TGF-b wy∏àcza mechanizm prowadzàcy komórk´ poprzez cykl ˝yciowy. Bia∏ka supresorowe mogà ograniczaç proliferacj´ komórki tak˝e w inny sposób. Niektóre blokujà na przyk∏ad przep∏yw sygna∏ów przez szlaki stymulujàce wzrost. Jedno z takich bia∏ek jest produktem genu NF-1. Ta czàsteczka, znajdujàca si´ w cytoplazmie, przechwytuje bia∏ko Ras, zanim wyda ono instrukcje decydujàce o wzroÊcie komórki. A zatem komórki, którym brak genu NF-1, sà pozbawione istotnej przeciwwagi dla bia∏ka Ras i nara˝one na nie kontrolowanà proliferacj´. Ró˝ne badania wykaza∏y, ˝e wprowadzenie genu supresorowego do komórek nowotworowych (które go nie majà) mo˝e im przywracaç w pewnym stopniu „normalnoÊç”. Tego typu odpowiedê nasuwa pomys∏ zwalczania raka przez wyposa˝enie komórek nowotworowych w nietkni´te wersje genów supresorowych, które komórki te utraci∏y podczas rozwoju nowotworu. Na drodze stojà jednak przeszkody techniczne wcià˝ utrudniajàce terapi´ genowà wielu chorób. Obecne metody nie pozwalajà na dostarczenie genów do du˝ej cz´Êci komórek guza. Dopóki nie pokona si´ tych problemów, zastosowanie terapii genowej do leczenia raka pozostanie bardzo pociàgajàcà, ale nierealnà ideà. Niektóre geny warunkujàce podatnoÊç na raka eny zwane protoonkogenami kodujà bia∏ka, które stymulujà podzia∏ komórek: zmuG towane postacie tych genów (zwanych wówczas onkogenami) dajà bia∏ka o zwi´kszonej aktywnoÊci, w wyniku czego komórki nadmiernie proliferujà. Geny supresorowe nowotworów kodujà bia∏ka, które hamujà podzia∏ komórek. Mutacje genów supresorowych powodujà, ˝e ich bia∏ka sà nieaktywne, co pozbawia komórki niezb´dnych ograniczeƒ w proliferacji. Badacze nadal usi∏ujà wyjaÊniç swoiste funkcje wielu genów supresorowych nowotworów. ONKOGENY Geny czynników wzrostowych i ich receptorów PDGF Koduje czynnik wzrostowy p∏ytek krwi. Bierze udzia∏ w powstawaniu glejaków (rodzaj nowotworów mózgu) erb-B Koduje receptor naskórkowego czynnika wzrostowego. Bierze udzia∏ w powstawaniu glejaków zarodziowych (nowotwór mózgu) i raka piersi erb-B2 Zwany tak˝e HER-2 lub neu. Koduje receptor czynnika wzrostowego. Bierze udzia∏ w powstawaniu raków piersi, Êlinianek, jajnika RET Koduje receptor czynnika wzrostowego. Bierze udzia∏ w powstawaniu raka tarczycy Geny przekaêników cytoplazmatycznych na stymulujàcych szlakach sygnalizacyjnych Ki-ras N-ras Geny czynników transkrypcyjnych aktywujàcych geny pobudzajàce wzrost c-myc Bierze udzia∏ w powstawaniu bia∏aczek i raków piersi, ˝o∏àdka, p∏uca N-myc Bierze udzia∏ w powstawaniu nerwiaków zarodziowych (nowotwór komórek nerwowych) i glejaków zarodziowych L-myc Bierze udzia∏ w powstawaniu raka p∏uca Geny kodujàce inne rodzaje czàsteczek Bcl-2 Bcl-1 MDM2 W ciàgu ostatnich 5 lat dzi´ki przekonujàcym dowodom ustalono miejsca przeznaczenia wszystkich stymulujà- Koduje bia∏ko, które w warunkach prawid∏owych zapobiega apoptozie komórek. Bierze udzia∏ w powstawaniu folikularnej postaci ch∏oniaka typu B Zwany tak˝e PRAD1. Koduje cyklin´ D1, stymulujàcy komponent zegara cyklu komórkowego. Bierze udzia∏ w powstawaniu raków piersi oraz g∏owy i szyi Koduje bia∏ko antagonist´ bia∏ka supresorowego p53. Bierze udzia∏ w powstawaniu mi´saków (nowotworów tkanki ∏àcznej) i innych nowotworów GENY SUPRESOROWE NOWOTWORÓW Geny bia∏ek cytoplazmatycznych APC DPC4 NF-1 NF-2 Bierze udzia∏ w powstawaniu raków jelita grubego i ˝o∏àdka Koduje czàsteczk´ przekaênika na szlaku sygnalizacyjnym hamujàcym podzia∏ komórkowy. Bierze udzia∏ w powstawaniu raka trzustki Koduje bia∏ko, które hamuje aktywnoÊç bia∏ka stymulujàcego Ras. Bierze udzia∏ w powstawaniu nerwiako-w∏ókniaków i feochromocytoma (nowotwory obwodowego systemu nerwowego) oraz bia∏aczki szpikowej Bierze udzia∏ w powstawaniu oponiaków i ependymoma (nowotwory mózgu) oraz schwannoma (nowotwory wywodzàce si´ z komórek os∏aniajàcych nerwy obwodowe) Geny bia∏ek jàdrowych MTS1 RB p53 WT1 Pora˝ony zegar Bierze udzia∏ w powstawaniu raków p∏uca, jajnika, jelita grubego, trzustki Bierze udzia∏ w powstawaniu bia∏aczek Koduje bia∏ko p16, komponent hamujàcy zegar cyklu komórkowego. Bierze udzia∏ w powstawaniu wielu ró˝nych rodzajów nowotworów Koduje bia∏ko pRB, g∏ówny hamulec cyklu komórkowego. Bierze udzia∏ w powstawaniu siatkówczaków oraz nowotworów koÊci, raków p´cherza moczowego, piersi i drobnokomórkowego raka p∏uca Koduje bia∏ko p53, które mo˝e zatrzymaç podzia∏ komórkowy i indukowaç samobójczà Êmierç komórek nieprawid∏owych. Bierze udzia∏ w powstawaniu wielu ró˝nych rodzajów nowotworów Bierze udzia∏ w powstawaniu guza Wilmsa w nerkach Geny bia∏ek o nie znanej jeszcze lokalizacji komórkowej BRCA1 BRCA2 VHL Bierze udzia∏ w powstawaniu raków piersi i jajnika Bierze udzia∏ w powstawaniu raków piersi Bierze udzia∏ w powstawaniu raka nerki ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 35 PODSTAWOWE MECHANIZMY cych i hamujàcych szlaków w komórce. Zbiegajà si´ one w molekularnym aparacie jàdra komórkowego, który cz´sto jest okreÊlany jako zegar cyklu komórkowego. Regulacyjny zegar podejmuje decyzje oraz nadzoruje ich wykonanie i najwyraêniej dostaje ob∏´du we wszystkich rodzajach ludzkich nowotworów z∏oÊliwych. W komórce prawid∏owej integruje on otrzymywane przez nià sygna∏y regulujàce wzrost, a nast´pnie decyduje, czy powinna ona przejÊç przez swój cykl ˝yciowy. JeÊli odpowiedê jest pozytywna, zegar kieruje tym procesem. Zegar cyklu komórkowego i rak i´kszoÊç, a byç mo˝e wszystkie ludzkie nowotwory rosnà nie tylko z powodu zaburzeƒ na szlakach sygnalizacyjnych w komórkach, lecz tak˝e wskutek rozregulowania tzw. zegara cyklu komórkowego. Zegar – na który sk∏adajà si´ wspó∏dzia∏ajàce ze sobà bia∏ka obecne w jàdrze komórkowym – normalnie integruje informacje docierajàce ze szlaku stymulujàcego i hamujàcego. JeÊli przewa˝ajà pierwsze z nich, zegar programuje przejÊcie komórki przez cykl wzrostu i podzia∏u. PrzejÊcie przez cztery fazy cyklu komórkowego (a) jest nap´dzane w du˝ej mierze podnie- W sieniem poziomu bia∏ek zwanych cyklinami: najpierw cykliny typu D, nast´pnie E, A i w koƒcu B. Kluczowym momentem cyklu jest tzw. punkt restrykcyjny (R) póênej fazy G1: wówczas zapada decyzja, czy komórka ukierunkuje si´ na ukoƒczenie cyklu. Aby komórka mog∏a przejÊç przez punkt R i wejÊç w faz´ S, molekularny prze∏àcznik musi byç przestawiony z pozycji „wy∏àczony” na pozycj´ „w∏àczony”. Prze∏àcznik pracuje w nast´pujàcy sposób (b): Gdy wzrasta poziom cykliny D i póêniej cykliny E, bia∏ka te ∏àczà si´ z cyklinozale˝nymi kina- a c FAZY CYKLU KOMÓRKOWEGO ZEGAR CYKLU KOMÓRKOWEGO W AKCJI Sygna∏y z sàsiednich komórek stymulujàce wzrost Poczàtek cyklu Komórka dzieli si´ (mitoza) Komórka powi´ksza si´ i produkuje nowe bia∏ka M Komórka przygotowuje si´ do mitozy G2 G1 Faza spoczynkowa Komórka replikuje swój DNA R S G0 Sygna∏y z sàsiednich komórek hamujàce wzrost Punkt restrykcyjny: komórka decyduje, czy nadal odpoczywaç, czy wejÊç w cykl p27 b Cyklina D* MOLEKULARNY PRZE¸ÑCZNIK 2 1 Cyklina D lub E Aktywne pRB (hamulec g∏ówny) ATP Reszta fosforanowa 3 Nieaktywny czynnik transkrypcyjny Aktywny czynnik transkrypcyjny Gen Kompleks aktywny Cyklinozale˝na kinaza 36 ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 Kompleks cykliny D z CDK4/6 Cyklinozale˝ne kinazy 4* lub 6 (CDK4/6) Bia∏ka potrzebne do przejÊcia przez cykl komórkowy p15* Transformujàcy czynnik wzrostowy beta (inhibitor) Wczesna G1 Nieaktywne pRB FAZY CYKLU KOMÓRKOWEGO Nieaktywne bia∏ko pRB Cykl komórkowy sk∏ada si´ z czterech faz. W fazie G1 (gap 1 – przerwa 1) komórka zwi´ksza swojà mas´ i przygotowuje si´ do kopiowania (replikacji) DNA. Replikacja zachodzi w fazie na- st´pnej zwanej S (synthesis – synteza) i umo˝liwia komórce precyzyjne podwojenie jej zestawu chromosomów. Gdy chromosomy sà ju˝ zduplikowane, nast´puje druga przerwa zwana G2, zami – CDK (1). Zaktywowane w ten sposób kinazy (dzia∏ajàce jako cz´Êç kompleksu cyklina–kinaza) odbierajà reszty fosforanowe (2) z czàsteczek ATP (adenozynotrifosforanu) i przenoszà je na bia∏ko zwane pRB – g∏ówny hamulec zegara cyklu komórkowego. Nieufosforylowane bia∏ko pRB aktywnie blokuje cykl (trzymajàc prze∏àcznik w pozycji „wy∏àczony”) dzi´ki wychwytywaniu innych bia∏ek zwanych czynnikami transkrypcyjnymi. Jednak gdy kompleksy cyklinokinazowe dodadzà do bia∏ka pRB odpowiednià iloÊç reszt fosforanowych, hamulec puszcza (3; na dole); uwalnia czynniki transkrypcyjne zdolne teraz oddzia∏ywaç z genami (3; u gó- Uszkodzenie DNA lub brak tlenu w czasie której komórka przygotowuje si´ do fazy M (mitosis – mitoza). Podczas mitozy powi´kszona komórka macierzysta ostatecznie dzieli si´ na pó∏, na dwie komórki potomne, z których ry). Uwolnione czynniki wzmagajà produkcj´ ró˝nych bia∏ek potrzebnych do kontynuowania cyklu komórkowego. Na rycinie (c) prze∏àcznik ten pokazano w Êrodowisku oddzia∏ywaƒ czàsteczkowych, które regulujà cykl komórkowy. Prze∏àcznik w pozycji „w∏àczony” (a wi´c takiej, w której hamulec podzia∏ów jest zwolniony) widoczny jest na schemacie ponad punktem R. W niektórych ludzkich nowotworach wyst´puje nadmierna aktywnoÊç bia∏ek stymulujàcych, takich jak cyklina D, cyklina E i CDK4. Udokumentowano tak˝e inaktywacj´ ró˝nych bia∏ek inhibitorowych, na przyk∏ad p53 (nieobecnego albo nieaktywnego w ponad po∏owie wszystkich rodzajów nowotworów), pRB, p16 i p15. Cz´stym wynikiem jakiejkolwiek z tych zmian jest rozregulowanie zegara cyklu komórkowego i w nast´pstwie nadmierna proliferacja komórek. Samobójstwo komórki (apoptoza) p53* MDM2 p21 Cyklina E* Bia∏ka zaanga˝owane w syntez´ DNA Kompleks cykliny E z CDK2 Synteza DNA CDK2 CDC25A Uwolnione czynniki transkrypcyjne Podzia∏ komórki Cyklina A Kompleks cykliny A z CDK1 Aktywne bia∏ko pRB* w kompleksie z nieaktywnymi czynnikami transkrypcji (g∏ówny hamulec) p16* Cyklina B Kompleks cykliny B z CDK1 CDK1 zielony AktywnoÊç, która stymuluje podzia∏ komórkowy G∏ówny szlak prowadzàcy do podzia∏u komórkowego Zewn´trzny sygna∏, który stymuluje podzia∏ komórkowy AktywnoÊç, która powstrzymuje podzia∏ komórkowy Sygna∏ pozytywny (zwi´kszajàcy iloÊç lub aktywnoÊç okreÊlonych czàsteczek), Zewn´trzny sygna∏, który powstrzymuje podzia∏ komórkowy Sygna∏ negatywny (zmniejszajàcy iloÊç lub aktywnoÊç okreÊlonych czàsteczek) P´tla zwrotna czerwony * Mutacje lub rozregulowanie dzia∏ania genów tych bia∏ek znaleziono w ludzkich komórkach nowotworowych Póêna G1 S G2 M R ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 37 PODSTAWOWE MECHANIZMY MERRYN MACVILLE i THOMAS REID National Center for Human Genome Research, NIH ka˝da jest wyposa˝ona w kompletny zestaw chromosomów. Komórki potomne natychmiast wchodzà w faz´ G1 i mogà ponownie przejÊç ca∏y cykl albo te˝ zatrzymaç go na jakiÊ czas lub na sta∏e. Zegar cyklu komórkowego programuje ten szczegó∏owo opracowany ciàg zdarzeƒ za pomocà rozmaitych czàsteczek. Dwa podstawowe komponenty zegara, cykliny i cyklinozale˝ne kinazy (CDK – cyclin-dependent kinases), asocjujà ze sobà i inicjujà wejÊcie w poszczególne fazy cyklu komórkowego. Na myÊlne zakoƒczenie ró˝nych faz cyklu. Komórki raka piersi cz´sto produkujà nadmiar cykliny D i cykliny E. W wielu przypadkach czerniaka komórki skóry tracà gen kodujàcy inhibitorowe bia∏ko p16. Po∏owa wszystkich typów ludzkich nowotworów traci funkcjonalne bia∏ko p53. W raku szyjki macicy – indukowanym przez infekcj´ komórek wirusem brodawczaka ludzkiego – zarówno bia∏ko pRB, jak i bia∏ko p53 sà cz´sto unieczynnione, co eliminuje dwa najbardziej podstawowe ograniczniki zegara cyklu komórkowego. W rezul- takà ewentualnoÊç wyposa˝y∏ komórki w pewne systemy zabezpieczajàce przed nie kontrolowanymi podzia∏ami. Dodatkowe mutacje w genetycznym wyposa˝eniu komórki mogà jednak pokonywaç nawet te mechanizmy, przyczyniajàc si´ do nowotworzenia. Uszkodzenie zabezpieczeƒ Jeden z takich systemów obecny w ka˝dej ludzkiej komórce sk∏ania jà do pope∏nienia samobójstwa (wejÊcia w apoptoz´) w przypadku uszkodzenia KOMÓRKA PRAWID¸OWA 8 9 10 11 12 13 14 15 9 10 11 12 13 14 15 KOMÓRKA RAKOWA 8q 8q 8 Kopie skrócone CHROMOSOMY LUDZKIE w normalnej dzielàcej si´ komórce (u góry) wyst´pujà w postaci identycznych par; na ilustracji widoczne sà chromosomy od 8 do 18. Natomiast chromosomy z komórki raka szyjki macicy wykazujà liczne nieprawid∏owoÊci (na dole). Na przyk∏ad w chromosomie 8 widaç trzy zaburzenia – zwi´kszenie liczby kopii, utrat´ materia∏u genetycznego przez niektóre kopie i po∏àczenie nie nale˝àcych do siebie segmentów powsta∏ych na skutek uprzedniego p´kni´cia (chromosom 8 najbardziej na prawo). Utrata kopii, tak jak w chromosomie 13, jest tak˝e powszechna. Obrazy chromosomów otrzymano dzi´ki kariotypowaniu widmowemu – nowej metodzie analizy chromosomów (komputerowa analiza widma Êwiat∏a emitowanego przez sondy fluorescencyjne rozpoznajàce swoiste regiony chromosomów – przyp. t∏um.). przyk∏ad podczas fazy G1 cykliny typu D wià˝à si´ z CDK4 lub CDK6, a powsta∏e kompleksy czàsteczkowe dzia∏ajà na czàsteczk´ silnego inhibitora wzrostu – bia∏ka zwanego pRB. Dzia∏anie to znosi hamujàcy efekt pRB i umo˝liwia komórce wejÊcie w póênà faz´ G1, a nast´pnie w faz´ S [b na poprzedniej stronie]. ZdolnoÊç komórki do przejÊcia ca∏ego cyklu mogà ograniczaç ró˝ne bia∏ka hamujàce, wÊród nich p15 (wspomniane wczeÊniej) i p16. Blokujà one aktywnoÊç kinaz zale˝nych od cykliny D i w ten sposób uniemo˝liwiajà przejÊcie komórki z fazy G1 do fazy S. Inny inhibitor cyklinozale˝nych kinaz, bia∏ko p21, mo˝e dzia∏aç w ciàgu ca∏ego cyklu komórkowego. Znajduje si´ ono pod kontrolà bia∏ka supresorowego p53, które monitoruje „stan zdrowia” komórki, integralnoÊç jej chromosomalnego DNA i po- 38 ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 tacie we wszystkich tych przypadkach zegar si´ rozregulowuje i ignoruje wszelkie zewn´trzne sygna∏y nakazujàce mu zatrzymanie. JeÊli naukowcy zdo∏ajà opracowaç sposób zablokowania cyklin i cyklinozale˝nych kinaz uczestniczàcych w cyklu komórkowym, b´dzie mo˝na powstrzymaç rakowaciejàce komórki przed podzia∏em. Dotychczas opisa∏em dwa sposoby, które pozwalajà naszym prawid∏owym tkankom hamowaç proliferacj´ komórek i unikaç nowotworzenia. Zapobiegajà one nadmiernemu namna˝aniu komórek albo pozbawiajàc komórk´ czynników stymulujàcych wzrost, albo zalewajàc jà czynnikami, które ten wzrost hamujà. Jednak˝e jak widzimy, komórki na drodze do rakowacenia cz´sto wymykajà si´ spod kontroli, same si´ stymulujà i g∏uchnà na sygna∏y hamujàce. Organizm cz∏owieka przygotowany na podstawowych komponentów zegara lub rozregulowania systemów kontrolnych. Apoptoz´ mo˝e na przyk∏ad indukowaç uszkodzenie chromosomalnego DNA. Co wi´cej, ostatnie wyniki wielu prac z ró˝nych laboratoriów wskazujà, ˝e takà odpowiedê mo˝e tak˝e wywo∏ywaç uaktywnienie onkogenu lub unieczynnienie genu supresorowego. Rozpad uszkodzonej komórki jest dla niej samej niekorzystny, ale ma znaczenie dla organizmu jako ca∏oÊci: potencjalne niebezpieczeƒstwo ze strony kancerogennych mutacji jest daleko wi´ksze ni˝ niewielka cena p∏acona za utrat´ jednej komórki. Pojawiajàce si´ w naszych tkankach guzy nowotworowe wydajà si´ zatem wywodziç z rzadko wyst´pujàcej, genetycznie uszkodzonej komórki, której w jakiÊ sposób uda∏o si´ uniknàç realizacji programu apoptozy wbudowanego w jej obwód kontrolny. Rozwijajàce si´ komórki rakowe wynalaz∏y kilka sposobów unikni´cia samobójczej Êmierci. W ró˝nych rodzajach komórek nowotworowych inaktywacja bia∏ka p53 (które pe∏niàc wiele funkcji, pomaga m.in. w indukcji apoptozy) zmniejsza szanse, ˝e genetycznie uszkodzone komórki zostanà wyeliminowane. Komórki rakowe mogà tak˝e produ- kowaç nadmierne iloÊci bia∏ka Bcl-2, które skutecznie chroni przed apoptozà. Obecnie naukowcy uÊwiadomili sobie, ˝e ta zdolnoÊç komórek do unikni´cia apoptozy nara˝a pacjentów nie tylko na niebezpieczeƒstwo rozrostu guza, ale i na to, ˝e stanie si´ on oporny na leczenie. Przez wiele lat uwa˝ano, ˝e terapia radiacyjna i liczne leki zabijajà z∏oÊliwe komórki bezpoÊrednio, wywo∏ujàc rozleg∏e uszkodzenia w ich DNA. Obecnie wiemy, ˝e takie post´powanie cz´sto tylko nieznacznie uszkadza DNA. Niemniej tak dotkni´te komórki „stwier- 16 17 18 16 17 18 dzajà”, ˝e uszkodzenie nie mo˝e byç ∏atwo naprawione i pope∏niajà samobójstwo. Oznacza to, ˝e komórki rakowe zdolne uniknàç apoptozy b´dà znacznie mniej podatne na leczenie oraz ˝e terapia pozwalajàca przywróciç komórkom zdolnoÊç do samobójstwa mog∏aby niszczyç nowotwór, podnoszàc efektywnoÊç dotychczasowych strategii walki z rakiem poprzez radio- i chemioterapi´. NieÊmiertelnoÊç komórek W nasze komórki wbudowany jest tak˝e drugi mechanizm zabezpieczajàcy je przed nie kontrolowanymi podzia∏ami, ca∏kiem odmienny od programu apoptozy. Liczy on i ogranicza liczb´ wszystkich podzia∏ów, jakie komórka przechodzi w ciàgu ca∏ego swojego ˝ycia. Znaczna cz´Êç wiedzy o tym mechanizmie pochodzi z badaƒ nad komórkami hodowanymi na p∏ytkach Petriego. Komórki pobrane z zarodka mysiego lub ludzkiego, hodowane in vitro, mniej wi´cej podwajajà swà populacj´ ka˝dego dnia. Ale po pewnej przewidywalnej liczbie podzia∏ów – 50 do 60 w przypadku komórek ludzkich – zatrzymujà si´; mówimy wtedy, ˝e komórki zaczynajà si´ starzeç. Tak w∏aÊnie si´ dzieje, jeÊli tylko majà one nienaruszone geny RB i p53. Natomiast komórki, które prze˝y∏y inaktywujàce mutacje w jednym z tych genów, kontynuujà podzia∏y. Takie prze˝ywajàce, ciàgle dzielàce si´ komórki osiàgajà w koƒcu drugà faz´ zwanà kryzysem, w której przewa˝ajàca ich liczba ginie. Zdarza si´ jednak, ˝e jakaÊ przypadkowa komórka z tej wymierajàcej populacji przetrwa kryzys i zyska zdolnoÊç do namna˝ania si´ w nieskoƒczonoÊç. Komórki takie i ich potomstwo stajà si´ nieÊmiertelne. Wynika z tego, ˝e istnieje mechanizm zliczajàcy liczb´ pokoleƒ, przez które populacja komórek ju˝ przesz∏a. W ciàgu ostatnich kilku lat naukowcy wykryli jego molekularne elementy. To segmenty DNA na koƒcu chromosomów, zwane telomerami, decydujà o liczbie podzia∏ów komórkowych i w odpowiednim czasie inicjujà proces starzenia i kryzysu. W ten sposób ograniczajà one zdolnoÊç populacji komórkowych do nie kontrolowanej ekspansji [patrz: Carol W. Greider i Elizabeth H. Blackburn, „Telomery, telomeraza i rak”; Âwiat Nauki, kwiecieƒ 1996]. Kapturki telomerowe niczym plastikowe koƒcówki sznurowade∏ chronià koƒce chromosomów przed uszkodzeniem. W wi´kszoÊci komórek cz∏owieka telomery nieznacznie si´ skracajà podczas ka˝dego podwajania si´ chromosomów zachodzàcego w fazie S cyklu komórkowego. Skrócenie si´ telomerów poni˝ej pewnej wartoÊci progowej jest sygna∏em nakazujàcym komórkom wejÊcie w okres starzenia. JeÊli komórki wcià˝ b´dà si´ dzieliç, dalsze skracanie si´ telomerów mo˝e w koƒcu wywo∏aç kryzys; po nadmiernym ich skróceniu chromosomy w komórce zacznà si´ ∏àczyç ze sobà albo p´kaç, wprowadzajàc chaos genetyczny majàcy dla komórki Êmiertelne skutki. JeÊli w komórkach nowotworowych telomerowy system liczenia podzia∏ów funkcjonuje prawid∏owo, ich namna˝anie zostaje wstrzymane na d∏ugo, zanim guz osiàgnie du˝e rozmiary. Niebezpiecznej ekspansji guza zapobiega program starzenia lub, jeÊli komórka ominie t´ blokad´, zamieszanie w chromosomalnym porzàdku wyst´pujàce w fazie kryzysu. Jednak podczas rozwoju wi´kszoÊci komórek nowotworowych aktywacja genu kodujàcego enzym zwany telomerazà niweczy nadzieje na skutecznoÊç tej ostatniej linii obrony. Telomeraza, praktycznie nieobecna w wi´kszoÊci zdrowych komórek, ale wyst´pujàca prawie we wszystkich ko- mórkach nowotworowych, systematycznie odbudowuje segmenty telomerowe, które podczas ka˝dego cyklu komórkowego sà zwykle przycinane i odrzucane. W ten sposób enzym ten zapewnia zachowanie telomerów w ich nienaruszonej postaci, dzi´ki czemu komórki mogà dzieliç si´ w nieskoƒczonoÊç. NieÊmiertelnoÊç komórek – konsekwencja tego procesu – mo˝e byç groêna z kilku powodów. Przede wszystkim pozwala guzom osiàgaç du˝e rozmiary. Daje tak˝e komórkom przedrakowym i rakowym czas na akumulacj´ dodatkowych mutacji, co zwi´ksza ich zdolnoÊç do namna˝ania si´, inwazyjnoÊci i w koƒcu do przerzutowania. Z punktu widzenia komórki rakowej produkcja jednego enzymu jest racjonalnym sposobem obalenia bariery ÊmiertelnoÊci. Ale zale˝noÊç od jednego enzymu mo˝e byç tak˝e jej pi´tà Achillesowà. Gdyby uda∏o si´ zablokowaç telomeraz´ w komórkach rakowych, ich telomery mog∏yby znowu skracaç si´ przy ka˝dym podziale, popychajàc je w faz´ kryzysu i Êmierci. Z tego powodu liczne firmy farmaceutyczne usi∏ujà opracowaç lek skierowany przeciw telomerazie. Dlaczego pojawiajà si´ wczeÊniej Zwykle potrzeba kilkudziesi´ciu lat, aby powstajàcy guz zdo∏a∏ zgromadziç wszystkie mutacje niezb´dne do jego nowotworowego, z∏oÊliwego wzrostu. Jednak˝e u niektórych ludzi czas rozwoju nowotworu jest wyraênie skrócony; zapadajà oni na pewne rodzaje nowotworów z∏oÊliwych kilkadziesiàt lat wczeÊniej ni˝ wi´kszoÊç populacji. W jaki sposób dochodzi do przyspieszenia procesu nowotworowego? W wielu przypadkach mo˝na to wyt∏umaczyç odziedziczeniem od któregoÊ z rodziców zmutowanego genu powodujàcego raka. Gdy zap∏odniona komórka jajowa zaczyna swe podzia∏y, zestawy genów z plemnika i komórki jajowej sà kopiowane i rozdzielane do wszystkich komórek nowego organizmu. Wtedy rzadkie na ogó∏ zdarzenie – mutacja w kluczowym genie kontrolujàcym wzrost – staje si´ powszechna, poniewa˝ zostaje wszczepiona we wszystkie komórki cia∏a, a nie tylko w niektóre, przypadkowo dotkni´te takim defektem. Innymi s∏owy, proces tworzenia si´ nowotworu przeskakuje jedno ze swych wczesnych, powoli zachodzàcych stadiów i w rezultacie jako ca∏oÊç ulega przyspieszeniu. W konsekwencji rozwój guza, który zwykle trwa ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 39 PODSTAWOWE MECHANIZMY FUNDACJA NA RZECZ CHORYCH Z NOWOTWORAMI KRWI PRZY INSTYTUCIE HEMATOLOGII I TRANSFUZJOLOGII I TY MO˚ESZ Wyobraê sobie nast´pujàce zdarzenie: TONIE CZ¸OWIEK! JesteÊ jedynym Êwiadkiem wypadku. Co robisz? Ryzykujàc ˝ycie rzucasz si´ do wody! URATOWAå A teraz wyobraê sobie sal´ szpitalnà. Le˝y w niej cz∏owiek chory na bia∏aczk´. On te˝ ginie! Szansà dla niego jest bardzo kosztowne leczenie. Tylko ono mo˝e uratowaç mu ˝ycie. Czy ofiarowujàc swój dar zechcesz daç mu szans´? Chorych z nowotworami krwi jest coraz wi´cej! Ofiarowujàc swój dar – ofiarowujesz komuÊ ˝ycie! ˚YCIE ul. Chocimska 4; Numer konta: 00-957 Warszawa PKO BP XIII O/Warszawa tel./fax: 0-22-6460417 1632-21018-132-3 40 ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 30–40 lat, mo˝e si´ zakoƒczyç w ciàgu jednego lub dwóch dziesi´cioleci. JeÊli takie zmutowane geny b´dà przekazywane z pokolenia na pokolenie, wielu cz∏onkom rodziny zagrozi ryzyko wczesnego rozwoju nowotworu. Dramatycznym przyk∏adem jest tu dziedziczna postaç raka jelita grubego. Wi´kszoÊç przypadków tej choroby pojawia si´ sporadycznie, w wyniku przypadkowych zdarzeƒ genetycznych zachodzàcych w ciàgu ˝ycia danego cz∏owieka. Jednak w niektórych rodzinach wiele osób zapada na wczeÊnie wyst´pujàce raki jelita grubego, które sà zaprogramowane dziedziczonym genem. W sporadycznych przypadkach raka rzadko wyst´pujàca mutacja w nab∏onkowej komórce jelita wycisza (czyli unieczynnia) gen supresorowy APC. W wyniku podzia∏ów zmutowanej komórki powstaje ∏agodny polip, który mo˝e w koƒcu przekszta∏ciç si´ w z∏oÊliwego raka. Jednak w niektórych rodzinach defektywne formy genu APC mogà przechodziç z rodziców na dzieci. U cz∏onków takich rodzin setki lub nawet tysiàce polipów jelitowych rozwijajà si´ w ciàgu pierwszych 10 lat ˝ycia i istnieje du˝e prawdopodobieƒstwo, ˝e niektóre z nich ulegnà transformacji do raków. Lista nowotworów wyst´pujàcych w obr´bie rodzin, wiàzanych dziÊ bezpoÊrednio z dziedziczeniem zmutowanych genów supresorowych, stale roÊnie. Na przyk∏ad wrodzona defektywna wersja genu kodujàcego bia∏ko pRB cz´sto prowadzi u dzieci do rozwoju raka oka – siatkówczaka (retinoblastoma); w póêniejszym okresie ˝ycia mutacje te sà odpowiedzialne za podwy˝szone ryzyko zachorowania na mi´saka koÊciopochodnego (nowotworu z∏oÊliwego koÊci). Odziedziczenie zmutowanej wersji genu supresorowego p53 prowadzi do zachorowania na nowotwory o ró˝nym umiejscowieniu; chorob´ t´ nazwano zespo∏em Li-Fraumeni (cz´Êciowo od nazwiska Fredericka Li, wspó∏autora artyku∏u „Co powoduje raka?”, strona 50). Wyizolowane ostatnio geny BRCA1 i BRCA2 odpowiadajà – jak si´ wydaje – za wi´kszoÊç tzw. rodzinnych raków gruczo∏u mlecznego2, w tym a˝ za 20% wszystkich przedmenopauzalnych raków piersi w USA, a tak˝e znacznà cz´Êç rodzinnych raków jajnika3. Niekiedy wczesne wyst´powanie nowotworów mo˝na wyjaÊniç odziedziczeniem mutacji, które znajdujà si´ w innych klasach genów. Jak zaznaczy∏em wczeÊniej, wi´kszoÊç ludzi nie zapada na nowotwór do póênego okresu ˝ycia albo nie choruje nigdy, poniewa˝ przychodzi na Êwiat z nienaruszonym zestawem genów. W ciàgu ˝ycia jednak nasze geny sà atakowane przez czynniki rakotwórcze pochodzàce ze Êrodowiska, a tak˝e przez substancje chemiczne produkowane w naszych w∏asnych komórkach. B∏´dy genetyczne mogà powstawaç te˝ wtedy, gdy enzymy replikujàce DNA podczas cyklu komórkowego mylà si´ w kopiowaniu. W wi´kszoÊci przypadków sà one szybko korygowane przez z∏o˝ony system naprawczy, który dzia∏a w ka˝dej komórce. JeÊli jednak system naprawczy si´ myli i nie potrafi ich usunàç, uszkodzenie staje si´ trwa∏à mutacjà w jednym z genów tej komórki oraz wszystkich jej komórek potomnych. Wysoka sprawnoÊç systemu naprawczego jest jednym z powodów, dla którego up∏ywa zwykle wiele dziesi´cioleci, zanim wszystkie mutacje niezb´dne do nowotworzenia przypadkowo zgromadzà si´ w pojedynczej komórce. Niektóre defekty dziedziczne sà jednak zdolne przyspieszyç rozwój nowotworu w szczególnie podst´pny sposób: zaburzajà one dzia∏anie bia∏ek naprawiajàcych uszkodzenia DNA. W wyniku tego mutacje, które normalnie gromadzà si´ powoli, zaczynajà wyst´powaç z alarmujàcà cz´stoÊcià w ca∏ym DNA komórek. WÊród takich uszkodzonych genów nieuchronnie sà i te, które kontrolujà namna˝anie si´ komórek. Tak dzieje si´ na przyk∏ad w przypadku innego wrodzonego raka jelita grubego: dziedzicznego, niepolipowatego raka jelita. Dotkni´te nim osoby produkujà defektywnà form´ bia∏ka odpowiedzialnego za napraw´ uszkodzeƒ pope∏nionych podczas kopiowania przez aparat replikacyjny DNA. Wskutek tego komórki jelita grubego nie mogà skutecznie usuwaç uszkodzeƒ DNA, dlatego te˝ gromadzà one mutacje znaczenie szybciej, co przyspiesza o dziesi´ciolecie lub dwa rozwój nowotworu. Ludzie dotkni´ci innym rakiem rodzinnym – zespo∏em tzw. skóry pergaminowatej barwnikowej (Xeroderma pigmentosum) – odziedziczyli defektywnà kopi´ genu, który steruje naprawà uszkodzeƒ DNA indukowanych promieniami ultrafioletowymi. Tacy pacjenci podatni sà na liczne rodzaje raka skóry wywo∏anego promieniowaniem s∏onecznym. Podobnie komórki ludzi urodzonych z defektywnym genem ATM majà trudnoÊci z rozpoznawaniem obecnoÊci pewnych uszkodzeƒ DNA i z urucha- mianiem odpowiedniej reakcji naprawczej. U takich osób ∏atwiej dochodzi do chorób degeneracyjnych uk∏adu nerwowego, zaburzeƒ w tworzeniu naczyƒ krwionoÊnych, cz´Êciej te˝ wyst´pujà u nich nowotwory. Niektórzy naukowcy sàdzà, ˝e a˝ 10% zachorowaƒ na wrodzonego raka piersi mo˝e byç spowodowane dziedziczeniem uszkodzonych kopii tego genu. W ciàgu nast´pnego dziesi´ciolecia lista genów warunkujàcych podatnoÊç na nowotwory zapewne gwa∏townie wzroÊnie za przyczynà programu Human Genome Project – Projektu Poznania Ludzkiego Genomu (którego celem jest zidentyfikowanie ka˝dego genu w komórce ludzkiej). Wraz z rozwojem coraz pot´˝niejszych narz´dzi do analizy DNA wiedza o tych genach pozwoli nam przewidzieç, którym cz∏onkom rodzin podatnych na nowotwory grozi wysokie ryzyko, a którzy szcz´Êliwym trafem odziedziczyli nietkni´te ich kopie. Co oprócz proliferacji Chocia˝ posiedliÊmy ju˝ ogromnà wiedz´ o genetycznych uwarunkowaniach nie kontrolowanej proliferacji komórek, wcià˝ bardzo ma∏o wiemy o mutacjach genów uczestniczàcych w póêniejszych stadiach rozwoju nowotworu. Chodzi szczególnie o te geny, które umo˝liwiajà komórkom nowotworowym wp∏yw na rozwój od˝ywiajàcych je naczyƒ krwionoÊnych, inwazj´ przyleg∏ych tkanek i przerzutowanie do odleg∏ych miejsc cia∏a. Jednak˝e badania w tych dziedzinach posuwajà si´ szybko naprzód. (Judah Folkman w artykule „Atak na uk∏ad krwionoÊny guza” na stronie 122 przedstawia genialnà zdolnoÊç komórek nowotworowych do pobudzania rozwoju w∏asnej sieci dostarczajàcej krew; Erkki Ruoslahti opisuje proces powstawania przerzutów w artykule „Jak rozsiewa si´ rak?” na stronie 42.) Daleko nam jeszcze do przedstawienia w szczegó∏ach „historii naturalnej” wielu ludzkich nowotworów od ich powstania do gro˝àcego cz∏owiekowi Êmiercià koƒca. Biografie te b´dà pisane w j´zyku genów i czàsteczek. W ciàgu najbli˝szych 10 lat poznamy z niezwyk∏à precyzjà nast´pstwo zdarzeƒ, które sk∏adajà si´ na ewolucj´ normalnych komórek do ich wysoce z∏oÊliwych, inwazyjnych potomków. Byç mo˝e zaczniemy wtedy rozumieç, dlaczego niektóre umiejscowione masy komórek nowotworowych nigdy nie zmieniajà swojego charakteru nowotworu ∏agodnego, nieinwazyjnego, w przeciwieƒstwie do nowotworów z∏oÊliwych, agresywnych. Takie ∏agodne nowotwory mo˝na znaleêç prawie w ka˝dym narzàdzie organizmu. Prawdopodobnie b´dziemy mogli równie˝ zrozumieç, dlaczego pewne zmutowane geny przyczyniajà si´ do powstawania tylko okreÊlonych rodzajów nowotworów. Na przyk∏ad zmutowana wersja genu supresorowego RB (który koduje inhibitorowe bia∏ko pRB) pojawia si´ cz´sto w siatkówczaku, raku p´cherza moczowego i drobnokomórkowym raku p∏uca, ale rzadko wyst´puje w rakach piersi i rakach jelita grubego. Jest wysoce prawdopodobne, ˝e wiele tych tajemnic rozwià˝à badania w dziedzinie biologii rozwoju (embriologii). Przecie˝ to w∏aÊnie geny kierujàce rozwojem zarodkowym sà póêniej, w naszym doros∏ym ˝yciu, êród∏em nowotworów z∏oÊliwych. Jedno jest ju˝ pewne: iloÊç informacji o przyczynach powstawania nowotworów zebranych w ciàgu ostatnich dwóch dziesi´cioleci nie ma sobie równej w historii badaƒ biomedycznych. Niektóre elementy tej wiedzy zosta∏y ju˝ wykorzystane do stworzenia molekularnych narz´dzi wykrywania i okreÊlania agresywnoÊci niektórych typów nowotworów [patrz: David Sidransky, „Post´p w wykrywaniu raka”, strona 74]. Mimo doÊç dobrej wiedzy na temat procesu nowotworowego nowe podejÊcia lecznicze wcià˝ jeszcze sà zawodne. Jednà z przyczyn tego jest fakt, ˝e komórki nowotworowe tylko nieznacznie ró˝nià si´ od prawid∏owych; w czasie transformacji nowotworowej zaledwie niewielka cz´Êç z dziesiàtków tysi´cy genów w komórce ulega uszkodzeniu. Tak wi´c sprzymierzeniec i z∏oÊliwy przeciwnik sà utkani z podobnego materia∏u i ka˝dy atak skierowany przeciwko wrogowi mo˝e w takim samym stopniu uszkodziç wartoÊciowe, normalne tkanki. Jednak˝e nasze szanse na wygranà rosnà. Ró˝nice mi´dzy komórkami normalnymi a nowotworowymi sà mo˝e subtelne, ale naprawd´ istniejà. A te unikalne cechy guzów nowotworowych stanowià doskona∏y obiekt interwencji za pomocà nowo opracowanych leków [patrz: Terapie jutra, strona 107]. Obecnie takie metody sà wcià˝ w stadium poczàtkowym, lecz wkrótce odejdziemy od metody prób i b∏´dów i zamiast dokonywaç przypadkowych odkryç zaczniemy racjonalnie opracowywaç leki, projektujàc je tak, by trafia∏y w precyzyjnie wybrane cele. Mam nadziej´, ˝e pierwsze dziesi´ciolecie nowego wieku przyniesie takie metody leczenia raka, jakie nawet nie Êni∏y si´ wczeÊniejszym pokoleniom. Wytrwa∏e inwestowanie narodu amerykaƒskiego w podstawowe badania nad rakiem zostanie hojnie wynagrodzone. T∏umaczy∏ Mieczys∏aw Chorà˝y Przypisy t∏umacza: 1 Rak (cancer) w znaczeniu ogólnym jest synonimem nowotworu z∏oÊliwego. W Êcis∏ym, medycznym znaczeniu termin „rak” (∏ac. carcinoma) okreÊla nowotwory z∏oÊliwe pochodzenia nab∏onkowego (nab∏oniaki) w odró˝nieniu od mi´saków, którym to terminem okreÊla si´ nowotwory z∏oÊliwe pochodzenia ∏àcznotkankowego. Guz (tumor; po grecku onkos, stàd „onkologia”) oznacza ogólnie „nowotwór” bez bli˝szego precyzowania pochodzenia i z∏oÊliwoÊci. W j´zyku polskim wiele nazw poszczególnych rodzajów nowotworów zosta∏o utworzonych od nazw ∏aciƒskich, np. „glioma”, „feochromocytoma” itd. 2 Gruczo∏ mleczny kobiety (i innych ssaków) ma termin anatomiczny „sutek”. Ogólnie stosuje si´ termin „pierÊ”, stàd rak piersi i sutka u˝ywane sà wymiennie. 3 W Êwietle ostatnich badaƒ wysoki odsetek dziedzicznych mutacji genu BRCA1 odpowiedzialnych za podwy˝szone ryzyko raka piersi stwierdza si´ w populacji ˚ydówek aszkenazyjskich. WÊród kobiet nie-˚ydówek odsetek ten jest znacznie mniejszy. Informacje o autorze Literatura uzupe∏niajàca ROBERT A. WEINBERG jest cz∏onkiem zespo∏u Whitehead Institute for Biomedical Research i profesorem biologii w Massachusetts Institute of Technology, w którym uzyska∏ doktorat z biologii w 1969 roku. Jego laboratorium przyczyni∏o si´ do wyizolowania pierwszego ludzkiego onkogenu i pierwszego ludzkiego genu supresorowego nowotworów. Weinberg jest cz∏onkiem National Academy of Sciences. Zdoby∏ wiele nagród za wyjaÊnienie genetyki raka, ostatnio G.H.A. Clowes Memorial Award nadanà przez American Association for Cancer Research. Jest to jego czwarty artyku∏ w Scientific American. CANCER: SCIENCE AND SOCIETY. J. Cairns; W.H. Freeman, 1978. GENES AND THE BIOLOGY OF CANCER. H. Varmus i R. A. Weinberg; Scien- tific American Library (dystrybucja: W. H. Freeman), 1993. THE MULTISTEP NATURE OF CANCER. B. Vogelstein i K. W. Kinzler, Trends in Genetics, vol. 9, nr 4, ss. 138-141, IV/1993. J. M. Bishop, Genes and Development, vol. 9, nr 11, ss. 1309-1315, 1 VI 1995. ONCOGENES. Wyd. II. G. M. Cooper; Jones and Bartlett Publishers, Boston, 1995. CANCER: THE RISE OF THE GENETICS PARADIGM. ÂWIAT NAUKI Listopad 1996 41
