2014_patomorf_lek_wykl_09_wybrane_ch

patomorfologia wykład 9
morfologiczne wykładniki zakażeń
Patomorfologia
atypowe zapalenia płuc
Wykład 9
wirusowe zapalenia wątroby
prof hab. n. med. Andrzej Marszałek
[stłuszczenie (+niealkoholowe) wątroby]
Zakażenie – wywoływane reakcje
•  zapalenia ropne
•  z tworzeniem ziarniniaków (komórki
jednojądrowe)
•  zmiany cytopatyczno-cytoproliferacyjne
•  zmiany martwicze
•  zapalenie przewlekłe oraz włóknienie
Zakażenie – wywoływane reakcje
•  z tworzeniem ziarniniaków
(komórki jednojądrowe)
Zakażenie – wywoływane reakcje
•  zapalenia ropne
–  najczęściej bakterie ropotwórcze
Zakażenie – wywoływane reakcje
•  zmiany cytopatyczno-cytoproliferacyjne
Herpes virus
1
Zakażenie – wywoływane reakcje
•  zmiany cytopatyczno-cytoproliferacyjne
Zakażenie – wywoływane reakcje
•  zmiany martwicze
Molluscum contagiosum
Zakażenie – wywoływane reakcje
•  zapalenie przewlekłe oraz włóknienie
kategorie czynników zakaźnych
•  priony
•  wirusy
•  bakterie
•  Chlamydie, Rickettsie, Mycoplasmy
•  grzyby
•  “parazyty”
“atypowe” zapalenie płuc
•  Mycoplasma pneumonia
•  Wirusy
– 
– 
– 
– 
– 
• 
• 
• 
• 
• 
RSV
Parainfluenza
Adenovirus
Influenza
inne
Chlamydia pneumonia
Chlamydia psittaci
Legionella pneumophila
Coxiella burnetti (Q fever pneumonia)
Francisella tularensis (Tularemia)
Czynniki ryzyka
•  Mycoplasma + Chlamydia
–  droga kropelkowa
–  duże skupiska (np. szkoły)
•  Legionellae
–  w układach zawierających wodę:
* prysznice
* pralnie
* systemy chłodzące
* sztuczna wentylacja
* klimatyzacja
2
Czynniki ryzyka
Mycoplasma pneumoniae
:
•  młodzi i zdrowi
•  palenie tytoniu
•  POChP
•  osłabienie odporności (sterydy, HIV+)
•  bakteria Gram uj (bez ściany bakteryjnej)
•  częsty powód atypowego zapalenia płuc
(dzieci, dorośli è 2-30%)
•  czasem endemicznie co 4 do 7 lat
Mycoplasma pneumoniae
klinika:
•  choroba objawowa/bezobjawowa
•  początek powolny (dni – tygodnie)
•  objawy grypo-podobne
•  czasem dodatkowo objawy ze strony:
OUN, skórne, stawowe, przewód pokarmowy
•  przyczyny i wykładniki uszkodzenia
wątroby
•  ogólnoustrojowe konsekwencje
uszkodzenia wątroby
CHOROBY (ZAKAŹNE)
WĄTROBY
hepatitis
3
hepatitis (1)
HAV
•  Zakażenia wątroby są
najczęściej przenoszone drogą
pozajelitową
•  wirusy są odpowiedzialne za
większość zakażeń :
• 
• 
• 
• 
–  HAV, HBV, HCV, HDV, HEV,
HGV
–  EBV (→ mononucleoza
zakaźna)
–  CMV
–  żółta gorączka
–  różyczka
–  wirusy adeno
–  wirusy herpes
–  Zakażenia enterovirus
infection
•  inne:
– 
– 
– 
– 
– 
– 
gruźlica proswkowa
malaria
staphylococci
salmonellosis
candida
amebiasis
virus picorna
łagodne, samoograniczające
śmiertelność ±0.1% (alkohol, inne zakażenia)
endemiczne → zła higiena i zachowania sanitarne (część
zakażeń wywołana spożyciem surowych/STEAMED owoców
morza)
•  w 25% klinicznie wyraźne ostre zapalenie wątroby
•  szerzenie się drogą fekalno-oralną (wirus jest nieobecny w
ślinie, ani w nasieniu, ani w moczu)
HBV (1)
HBV (2)
•  wirus hepadna
•  występuje jako: ostre lub przewlekłe (także z marskością) lub
jako piorunujące lub jako koinfekcja z HDV
•  zapalenie przewlekłe → nosiciel → aktywna replikacja wirusa
•  HBV jest kancerogenem → rak wątrobowokomorkowy
•  350 mln nosicieli na świecie (75% w Azji i strefie Północnego
Pacyfiku)
•  istnieją szczepionki
•  w czasie zakażenia wirus obecny we wszystkich płynach
ustrojowych (z wyjątkiem stolca)
•  możliwa transmisja pionowa (głównie: Afryka i Azja
Południowo-Wschodnia)
•  HBcAg – antygen ”core” – antygen nukleokapsydu
•  HBeAg – antygen ”e” – precore i core → replikacja
HDV
HCV
•  ...
•  wirus pozbawiony zdolności replikacyjnych
•  zakażenie równoczasowe lub nadkażenie:
•  hepacivirus (flaviviride)
•  główna przyczyna chorób watroby
•  zakażenia: przeoczenia krwi, narkotyki dożylne,
kontakty seksualne (??)
•  w czasie porodu (ale ryzyko 4-10x mniejsze niż dla HBV)
•  faza ostra zwykle nie obserwowana
•  u większości pacjentów prowadzi do zakażenia przewlekłego
→ u 20% prowadzi do marskości
•  przetrwałe zakażenie lub przewlekłe zapalenie wątroby
•  anty-HCV obecne u 50% pacjentów z HCC
–  ostra łagodna lub postać piorunująca
–  praktyczne brak przewlekłości zapalenia
•  nadkażenie:
–  choroba ostra/poważna (u ”zdrowych” nosicieli HBV)
–  łagodne hepatitis HBV → nawet w postać piorunującą
–  choroba przewlekła i postępująca (80% przypadków)
•  HBsAg – antygen ”surface” – glikoproteina otoczki
•  polimeraza DNA – odwrotna transkryptaza (działa poprzez
pośrednie postacie RNA)
•  HBx – białko z regionu X – wymagane przy replikacji wirusa,
aktywator transkrypcji – odgrywa rolę w kancerogenezie
•  faza proliferacyjna → episomal HBV-DNA, HBsAg i HBcAg
(+MHC klasy I) u aktywacja cztotokszcynzch komrek T CD8+
•  faza integracyjna → wirusowe DNA włączane w geneom
gospodarza u kancerogeneza?
4
HEV
zespoły kliniczno-morfologiczne
• 
• 
• 
• 
•  ostre zakażenie bezobjawowe
•  ostre objawowe zakażenie z wyzdrowieniem
caliciviridae
tzw. zakażenie „water-born” u dorosłych w średnim wieku
samo-ograniczające; bez stany przewlkełego
epidemiczne występowanie: Azja, subkontynent indyjski
(częstsze niż HAV), Afryka Subsaharyjska, Meksyk
•  przypadki śmiertelne u ciężarnych (20%)
–  z zółtaczką
–  bez zółtaczki
•  przewlekłe zapalenie wątroby
•  piorunujące zapalenie wątroby
•  nosicielstwo
–  bez klinicznych oznak choroby
–  z klinicznymi wykładnikami przewlekłego zapalenie
ostre objawowe zakażenie z
wyzdrowieniem
ostre zakażenie objawowe
•  niewielkie ↑ transaminaz osoczowych
•  obecność przeciwciał przeciwirusowych
•  wywoływane przez wszytskie rodzaje wirusow
•  rzadkie w HCV
•  stadia:
–  faza I – okres inkubacji
–  faza II – objawowa przedżółtaczkowa
•  zmęczenie, osłabienie, nudności, utrata apetytu (objawy stałe)
•  utrata masy ciała, niewielka gorączka, bóle głowy, bóle mięśni i
stawów, bóle, biegunka (czasami)
•  gorączka, pokrzywka, bóle stawowe (SERUM SICKNESS-LIKE →
Ag-Ab; HBV)
–  faza III – objawowa żółtaczkowa
•  głównie hiperbilirubinemia (związana)
•  typowa u dorosłych z: HAV, w 50% HBV , czasem w HCV
–  faza IV – zdrowienie
Przewlekłe zapalenie wątroby
piorunujące zapalenie wątroby
•  objawy + laboratoryjne (biochemiczne i/lub serologiczne)
wykładniki stałej lub nawracającej choroby wątroby przez
minimum 6 misięcy + histologicznie udokumentowane
zapalenie i martwica
•  może prowadzić do marskości
•  klinicznie:
• 
• 
–  zmęczenie (najczęsciej),
–  osłabienie, utrata apetytu, niewielka żółtaczka
•  nosicielstwo (pacjenci z namnażaniem wirusa)
–  bez lub z małymi efektami klinicznymi/histologicznymi
–  laboratoryjne lub histologiczne wykładniki przewlekłej choroby
ale bez objawów lub wykładników zaburzenia funkcji
–  choroba z objawami klinicznymi
• 
Rozwój encefalopatii wątrobowej w ciągu 2-3 tygodni od wystąpienia objawów
niewydolności wątroby → śmiertelność 20-90%
wywoływane przez:
–  HAV (?), HBV (!),
–  Leki i uszkodzenie chemiczne (acetaminofen, isoniazyd, halotan, metyldopa,
antidepresanty (inhibitory MAO)
–  mykotoksyny (Amanita phalloides)
–  inne:
•  niedokrwienie, zamknięcie żył wątrobowych
•  naciek nowotworowy, choroba Wilsona, hypertermia, drobnokropelkowe
stłuszczenie wątroby (ciężarnych)
morfologia:
–  martwica (cała wątroba lub niektóre obszary) → masa wątroby 500-700g
–  osłabienie, utrata apetytu, niewielka żółtaczka
5
stłuszczenie wątroby
stłuszczenie wątroby
•  nagromadzenie triglicerydów (TG) jako
kropli tłuszczowych w hepatocytach
–  dostarczania > zużywania
–  re-synteza > wydzielania
–  nieprawidłowe tworzenie lipoprotein
–  niewydolność wydzielania VLDL
stłuszczenie wątroby
•  Microvesicular (drobnokropelkowe)
→ ostre „toksyczne” uszkodzenie (rzadziej
występuje):
–  zespół Reyea
–  ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych
–  Jamaican vomiting sickness
–  leki (np.: kwas walproinowy, tetracyklina
–  toksyny: żółty fosfor, DDT; aflatoksyny, CCl4,
hypoxia/anoxia
stłuszczenie wątroby
•  przyczyny:
–  Nadmierne spożycie alkoholu
–  otyłość
–  NIDDM
–  inne:
• 
• 
• 
• 
• 
• 
kwashiorkor
substancje hepatoksycze i chemiczne
zabiegi chirurgiczne
Choroby przewlekłe
zespół Reya
hypoxia/anoxia
stłuszczenie wątroby
•  Macrovesicular (jedna duża wakuola)
→ uszkodzenie przewlekłe:
–  alkohol, choroba alkoholowa
–  DM
–  otyłość
–  niedożywienie biakowo-kaloryczne (kwashiorkor)
–  całkowite żywienie pozajelitowe
–  jejuno-ileal bypass
–  choroby przewlekłe: UC, pancreatitis, zaostrzona
niewydolność serca ,
–  leki: metotreksat, aspirina, vit. A, glukokortykoidy,
amiodaron, syntetyczne estrogeny
alkoholowa choroba wątroby
•  w USA ok. 7% populacji to alkoholicy
45%
25%
10%
20%
•  niewielkie stłuszczenie – zwłaszcza
hepatocyty tzw. centrilobularne
•  to zjawisko całkowicie odwracalne
6
alkoholowa choroba wątroby
•  stłuszczenie wątroby
•  alcoholic hepatitis
– 
– 
– 
– 
obrzmienie hepatocytów i ich martwica
ciałka Malloriego
reakcja neutrofilowa
włóknienie
Stłuszczenie wątroby – klinika
• 
• 
• 
• 
• 
•  marskość
bezobjawowo (niewielka tkliwość)
powiększenie wątroby (nawet do 3 x N)
żółtaczka (może wystąpić)
nadciśnienie wrotne (bardzo rzadko)
po hepatoksynach: jak w hepatitis
fulminans (encefalopatia wątrobowa,
znaczne ⇑ czasu protrombinowego,
⇑ aminotransferaz, żółtaczka)
•  HCC
stłuszczenie wątroby – diagnostyka
zespół Reyea
• 
•  CT
•  USG
•  MRI
mogą być obserwowane zmiany sugerujące
stłuszczenie
• 
biopsja wątroby (skala + do ++++)
• 
• 
wymioty + postępujące uszkodzenie OUN +
uszkodzenie wątroby + hipoglikemia
przyczyna? (salicylaty/wirusy/leki)
zaburzenia czynnościowe mitochondriów
(⇓aktywności enzymów mitochondrialnych)
• 
• 
• 
• 
• 
tylko dzieci poniżej 15 r.ż.
1-3 dni po zakażeniu górnych dróg
oddechowych (grypa, ospa wietrzna)
wymioty + stupor → drgawki → śpiączka
żółtaczka → niewielka lub brak
śmiertelność 50%
niealkoholowe stłuszczenie wątroby
niealkoholowe stłuszczenie wątroby
• 
• 
• 
• 
→ obraz patologiczny przypomina
zmiany poalkoholowe, ALE występuje
u pacjentów nie nadużywających
alkoholu;
→ zmiany od zwykłego stłuszczenia
do steatohepatitis, znacznego
zwłóknienia i marskości;
→ trzeba różnicować z wtórnymi
przyczynami stłuszczeń;
czynniki ryzyka:
–  otyłość
[30-100%]
[↑ ryzyka 4.6x]
–  typ 2 DM (NIDDM)
[10-75%]
–  hiperlipidemia
[20-92%]
[hiperTG > hiperChol]
–  u części dzieci z DM typu 1
7
niealkoholowe stłuszczenie wątroby
niealkoholowe stłuszczenie wątroby
• 
• 
patogeneza:
–  ???
–  oporność na insulinę
• 
• 
bez objawów
hepatomegalia (najczęstszy objaw)
zmęczenie i osłabienie
uczucie pełności w jamie brzusznej lub
uczucie dyskomfortu po stronie prawej
–  acanthosis nigricans – czasami
–  ↓ PLTs (zwykle jeśli występuje kryptogenna
marskość wątroby)
zmiany histologiczne:
⇒ nie do odróżnienia ze zmianami
poalkoholowymi
– 
– 
– 
– 
– 
– 
– 
obraz kliniczny:
– 
– 
– 
– 
stłuszczenie
mieszane nacieki komórkowe (ale nie w przestrzeniach wrotnych)
zmiany balonowate w hepatocytach
martwica
zwyrodnienie glikogenowe jąder
„hialina” Malloriego
włóknienie
marskość wątroby
• 
• 
marskość wątroby
włóknienie mostkujące
guzki miąższowe (regeneracja)
– 
– 
• 
zaburzenie architektury wątroby
– 
• 
< 3mm → mikrokoguzkowa
> 3mm → makroguzkowa
np. unaczynienia → czynnościowe omijanie hepatocytów
etiologia:
– 
– 
– 
– 
– 
– 
alkohol → 60-70%
hepatitis viralis → 10%
choroby dróg żółciowych → 5-10%
pierwotna hemochromatoza → 5%
choroba Wilsona i niedobór α1-AT → rzadko
kryptogenna → 10%
Marskość wątroby
Marskość wątroby
• 
• 
patogeneza:
– 
zastępowanie kolagenu IV przez I i III
(w obszarze przestrzeni Dissego)
• 
Kolagen jest produkowany przez komórki Ito (komórki
gwiaździste) pobudzane głównie przez komórki Kupffera
(makrofagi)
– 
– 
– 
– 
TNF, lymphotoksyna, IL-1
(→ przewlekłe zapalenie)
TGF-β, PDGF, produkty peroksydacji lipidów
(→ komórki Kupffera i komórki śródbłonka, także komórki nabłonka
dróg żółciowych i hepatocyty)
uszkodzenia (poprzerywanie) ECM
(→ metalloproteinazy i kolagenezy wydzielane przez komórki Ito)
pobudzanie komórek Ito
(→ toksyny)
patogeneza:
– 
• 
przebudowa unaczynienia wątroby
(→ m.in. zaburzenia wydzielania przez hepatocyty:
albuminy, czynniki krzepnięcia, lipoproteiny)
zespoły kliniczne:
– 
– 
– 
– 
– 
bez lub z anoreksją,
utrata masy ciała,
osłabienie,
osteoporoza,
wyniszczenie
8